MX2008014208A - Acidos carboxilicos sustituidos con 4,5-difenil-pirimidinil-oxi o -mercapto, metodo para la produccion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a ácidos carboxílicos sustituidos con 4,5-difenil-pirimidinil-oxi o -mercapto y sus sales fisiológicamente toleradas; la invención se refiere también a compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula I) en la que R1, R2, R3 n, m. V, W, X e Y, tienen los significados establecidos, y a sus sales fisiológicamente toleradas; dichos compuestos son adecuados para el tratamiento de la diabetes.

Description

ACIDOS CARBOXILICOS SUSTITUIDOS CON 4.5-DIFEN1L-PIRIMIDINIL-OXI O -MERCAPTO, METODO PARA LA PRODUCCION Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a ácidos carboxílicos sustituidos con 4,5-difenilpirimidiniloxi o mercapto y a sus sales fisiológicamente toleradas. Se han descrito compuestos de estructura similar en la técnica anterior (véase la solicitud de patente internacional WO 2004/029204). La invención se basó en el objeto de proveer compuestos que exhiban un efecto terapéuticamente utilizable. El objeto fue en particular encontrar nuevos compuestos adecuados para el tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes. La invención se refiere por lo tanto a compuestos de fórmula I: I en la que los significados son R1 , R2, independientemente uno del otro, alquilo (CrC6), O-alquilo (d-C6), NH2, NHalquilo (C C4), N[alquilo (C C4)]2, OH, CN, F, Cl, Br, O-fenilo, CF3, OCF3 u OCH3, donde el alquilo puede estar sustituido una o más veces con F, Cl, Br o CN; n 0, 1 , 2, 3, 4 0 5; m 0, 1 , 2, 3, 4 0 5; V O, S, SO o SO2; W enlace, alquileno (C1-C7), alquenileno (C2-C7) o alquinileno (C2-C7), donde alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar sustituidos una o más veces con R3; X anillo de cicloalquilo (C3-C12) mono-, bi- o tri-cíclico, en el que el anillo de cicloalquilo puede estar sustituido una o más veces con R4; Y enlace, alquileno (C1-C4), alquenileno (C2-C4) o alquinileno (C2-C4), donde alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar sustituidos una o más veces con R3; R3 NH2, NHalquilo (C C ), N[alquilo (Ci-C4)]2, F, Cl, Br, CN, OH, O-alquilo (C1-C6), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-Ce) o alquinilo (C2-C6), donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br o CN; R4 F, Cl, Br, CN, alquilo (CrC4) u O-alquilo (C1-C4), donde el alquilo puede estar sustituido una o más veces con F, Cl, Br o CN; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se le da preferencia a compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales tienen los siguientes significados: R1 , R2, independientemente uno del otro, alquilo (C1-C6), O-alquilo (Cr C6), NH2, NHalquilo (CrC4), Níalquilo (C C4)]2, OH, CN, F, Cl, Br, O-fenilo, CF3, OCF3 u OCH3, donde el alquilo puede estar sustituido una o más veces con F, Cl, Br o CN; n 0, 1 , 2, 3, 4 0 5; m 0, 1 , 2, 3, 4 0 5; V O, S o SO; W enlace, alquileno (C1-C7), alquenileno (C2-C7) o alquinileno (C2-C7), donde alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar sustituidos una o más veces con R3; X anillo de cicloalquilo (C3-C12) mono-, bi- o tri-cíclico, en el que el anillo cicloalquilo puede estar sustituido una o más veces con R4; Y enlace, alquileno (Ci-C4), alquenileno (C2-C4) o alquinileno (C2-C4), donde alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar sustituidos una o más veces con R3; R3 NH2, NHalquilo (C C4), N[alquilo (Ci-C4)]2, F, Cl, Br, CN, OH, O-alquilo (CrC6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o álquinilo (C2-C6), donde alquilo, alquenilo y álquinilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br o CN; R4 F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4) u O-alquilo (C C4), donde alquilo puede estar sustituido una o más veces con F, Cl, Br o CN; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I, en la que uno o más radicales tienen los siguientes significados: R1 , R2, independientemente uno del otro, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C C6), OH, CN, F, Cl, Br, O-fenilo, CF3, OCF3 u OCH3; ? 0, 1 , 2, 3, 4 0 5; m 0, 1 , 2, 3, 4 0 5; V O o S; W enlace o alquileno (C-i-C7); X anillo de cicloalquilo (C3-C12) mono-, bi- o tri-cíclico, en el que el anillo cicloalquilo puede estar sustituido una o más veces con R4; Y enlace o alquileno (C1-C4); R4 F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4) u O-alquilo (C C4); y sus sales fisiológicamente toleradas. Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I, en la que uno o más radicales tienen los siguientes significados: R1 , R2, independientemente uno del otro, alquilo (C^-C6), O-alquilo (Ci- C6), OH, CN, F, Cl, Br, O-fenilo, CF3, OCF3 u OCH3; n 0; m 0; V O o S; W enlace o alquileno (CrC7); X anillo de cicloalquilo (C3-C12) mono- o bi-cíclico; Y enlace o alquileno (C1-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas. Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, pueden todos, independientemente unos de otros, tener el significado expuesto y ser idénticos o diferentes.

Los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno en los radicales W, Y R1 , R2, R3 y R4 pueden ser de cadena lineal o ramificada. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la forma de sus sales, racematos, mezclas racémicas y enantiómeros y diastereómeros puros y mezclas de los mismos. Las sales fisiológicamente toleradas, debido a que su solubilidad en agua es mayor que aquella de los compuestos iniciales o básicos, son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales pueden tener un anión o catión fisiológicamente tolerado. Las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Se prefiere particularmente la sal hidrocloruro en el uso para propósitos médicos. Las sales básicas fisiológicamente toleradas adecuadas son sales de amonio, sales de metal alcalino (como sales de sodio y potasio), sales de metal alcalino térreo (como sales de magnesio y calcio), sales de zinc, y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina, arginina, colina, meglumina o etilendiamina.

Las sales con un anión o catión fisiológicamente no tolerado están también dentro del marco de la invención como intermedios útiles para preparar o purificar sales fisiológicamente toleradas y/o para usos en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, aplicaciones in vitro. Un aspecto adicional de la presente invención consiste en profármacos de los compuestos de la invención. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo a un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser ellos mismos activos o no serlo. Los compuestos de la invención pueden existir también en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de acuerdo con la invención están dentro del marco de la invención y son un aspecto adicional de la misma. Todas las referencias a "el (los) compuesto(s) de fórmula (I)" se denominan en lo sucesivo como compuesto(s) de la fórmula (I) según se describe en la presente memoria, y sus sales y solvatos según se describe en la presente memoria. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales fisiológicamente toleradas representan productos farmacéuticos ideales para el tratamiento de concentraciones de lípidos elevadas en la sangre, el síndrome metabólico, diabetes, resistencia a insulina, desrregulación de LDL, HDL y VLDL o trastornos cardiovasculares y trastornos del metabolismo de lípidos, especialmente hiperlipidemia.

El(los) compuesto(s) de la fórmula (I) pueden ser administrados también en combinación con ingredientes activos adicionales. La cantidad de un compuesto de fórmula (I) necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo, el compuesto específico elegido, el uso que se tenga como fin, el modo de administración y el estado clínico del paciente. Generalmente, la dosis diaria está en el intervalo de 0,1 mg a 100 mg (típicamente de 0,1 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 0,1-10 mg/kg/día. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, por ejemplo, entre 0,01 y 100 mg, típicamente entre 0,02 y 50 mg. Para la profilaxis o terapia de los estados mencionados anteriormente, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente se usan en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. El vehículo debe, desde ya, ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición n no ser perjudicial para la salud del paciente. El vehículo debe ser un sólido o un líquido o ambos y preferiblemente se formula con el compuesto como una dosis única, por ejemplo como un comprimido, que puede contener entre 0,05% y 95% en peso del ingrediente activo. Otras sustancias farmacéuticamente activas pueden a su vez estar presentes, incluyendo otros compuestos de fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son aquellas adecuadas para administración oral y peroral (por ejemplo sublingual), aunque el modo de administración más adecuado depende de cada caso individual en la naturaleza y gravedad de la condición que se ha de tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula (I) que se use en cada caso. Las formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y jugo gástrico. Revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden tener la forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos o comprimidos para chupar, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula (I); en forma de polvos ó granulos; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el principio activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o gránulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden producir por compresión del compuesto en forma libremente fluyente tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, cuando sea adecuado, mezclado con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o más) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s), en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de fórmula (I) con un aroma, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.

COMBINACIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con una o más de otras sustancias farmacológicamente activas que tienen, por ejemplo, efectos beneficiosos sobre las alteraciones o trastornos metabólicos frecuentemente asociados. Ejemplos de dichos medicamentos son 1. medicamentos que reducen la glucosa en la sangre, antidiabéticos, 2. ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias 3. medicamentos antiateroscleróticos, 4. agentes antiobesidad, 5. ingredientes activos antiinflamatorios 6. principios activos para el tratamiento de tumores malignos 7. ingredientes activos antitrombóticos, 8. ingredientes activos para el tratamiento de la hipertensión arterial, 9. principios activos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y 10. ingredientes activos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones causadas o asociadas con la diabetes. Se pueden combinar con los compuestos de la invención de la fórmula I, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del principio activo se puede producir por administración separada de los principios activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de principios activos. Otros ejemplos de ingredientes activos adecuados para productos de combinación son en particular: Todos los antidiabéticos que se mencionan en la Rote Liste 2006, capítulo 12; todos los agentes reductores del peso/supresores del apetito que se mencionan en la Rote Liste 2006, capítulo 1 ; todos los agentes reductores de lípidos mencionados en la Rote Liste 2006, capítulo 58. Se pueden combinar con el compuesto de la invención de la fórmula I, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo se puede producir por administración separada de los ingredientes activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de ingredientes activos. La mayoría de los ingredientes activos listados más abajo se describen en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, Farmacopea de EE.UU., Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964 o aquellos descritos en la publicación internacional WO2005005477 (Novo Nordisk), insulinas de acción rápida (véase US 6.221 .633), insulinas inhalables tales como, por ejemplo, Exúbera® o insulinas orales tales como, por ejemplo, IN-105 (Nobex) u Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, exenatida, liraglutida o aquellos que se han descrito en la publicación internacional WO98/08871 o WO2005027978 de Novo Nordisk A/S, en WO01/04156 de Zealand o en WOOO/34331 de Beaufour-Ipsen, acetati de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), e ingredientes activos hipoglucémicos oralmente eficaces. Los ingredientes activos hipoglucémicos oralmente eficaces incluyen preferiblemente sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de glucógeno-fosforilasa, antagonistas de glucagón, activadores de glucoquinasa, inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), inhibidores de glutamina fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), agonistas de GLP-1 , agentes para abrir los canales de potasio, tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, el transporte de glucosa y la reabsorción de glucosa, inhibidores de 11B-HSD1 , inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B), moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2 (SGLT1 , SGLT2), compuestos que alteran el metabolismo de lípidos, como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, compuestos que aumentan la termogénesis, moduladores de PPAR y RXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de HMGCoA reductasa tales como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina o L-659699. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech, WO2005042692), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497) o con los compuestos descritos en los documentos internacionales WO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), WO2005062824 (Merck & Co.) o WO2005061451 y WO2005061452 (AstraZeneca AB). En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR gamma tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570, R-483 o CS-01 1 (rivoglitazona). En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR alfa tales como, por ejemplo, GW9578, GW-590735, K-1 1 1 , LY-674, KRP-101 o DRF-10945. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR alfa/gamma mixto tal como, por ejemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o como se describe en los documentos PCT/US 00/1 1833, PCT/US 00/1 1490, DE10142734.4 o en J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR delta tal como, por ejemplo, GW-501516. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra junto con metaglidasen o con MBX-2044 u otros agonistas/antagonistas parciales de PPAR gamma. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato o bezafibrato. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757 o aquellos descritos en el documento WO2005085226. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de CETP tales como, por ejemplo, torcetrapib o JTT-705. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de absorción de ácido biliar (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221 .897 o WOOO/61568), tal como, por ejemplo, HMR 1741 o aquellos descritos en los documentos DE 10 2005 033099.1 y DE 10 2005 033100.9. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un absorbente polimérico de ácidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina o colesevelam. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512), tal como, por ejemplo, HMR1 171 , HMR1586 o aquellos descritos en la patente WO2005097738. En una forma de realización, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Omacor® (ácidos grasos omega-3; ésteres etílicos de ácido eicosapentanoico y de ácido docosahexanoico muy concentrados). En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimibe. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antioxidante tal como, por ejemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, ß-caroteno o selenio. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una vitamina tal como, por ejemplo, vitamina B6 o vitamina B12. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de lipoproteína lipasa tal como, por ejemplo, ibrolipim (NO-1886). En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ATP citrato liasa tal como, por ejemplo, SB-204990.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa tal como, por ejemplo, BMS-188494 o como se describe en el documento WO2005077907. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de lipoproteína(a) tal como, por ejemplo, gemcabeno (CI-1027). En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor de HM74A tal como, por ejemplo, ácido nicotínico. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat o cetilistat (ATL-962). En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con insulina. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una sulfonilurea tales como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina. En otra realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida o nateglinida. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una tiazolidinadiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de la Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidina-diona. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una inhibidor de a-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un principio activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, como por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, p. ej. en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de glucógeno fosforilasa tal como, por ejemplo, PSN-357 o FR-258900 o aquellos descritos en los documentos WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31 o WO2005067932. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con antagonistas del receptor de glucagón tal como, por ejemplo, A-770077, NNC-25-2504 o como se describe en los documentos WO2004100875 o WO2005065680. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con activadores de glucocinasa, tales como, por ejemplo, RO-4389620, LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-1 10, GKA-50 o aquellos descritos, por ejemplo, por Prosidion en los documentos WO2004072031 , WO2004072066, WO 05103021 o WO 06016178, por Roche en los documentos WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US 04067939 o WO 04052869, por Novo Nordisk en los documentos EP 1532980, WO 03055482, WO 04002481 , WO 05049019, WO 05066145 o WO 05123132, por Merck/Banyu en los documentos WO 03080585, WO03097824, WO 04081001 , WO 05063738 o WO 05090332, por Eli Lilly en los documentos WO 04063194, o por Astra Zeneca en los documentos WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801 , WO 05054200, WO 05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 o WO 05121 1 10. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de gluconeogénesis, como por ejemplo FR-225654. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de fructosa- 1 ,6-bisfosfatasa (FBPasa), como por ejemplo CS-917. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), como, por ejemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res., 54 (12), 835 (2004)). En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2004101528. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) tales como, por ejemplo, vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431 ), saxagliptin (BMS-4771 18), GSK-823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200, GW-825964X o como se describe en los documentos WO2003074500, WO2003106456, WO200450658, WO2005058901 , WO2005012312, WO2005012308, PCT/EP2005/007821 , PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 o DE 10 2005 012873.4. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de 1 1 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (1 1 B-HSD1 ), tales como, por ejemplo, BVT-2733 o aquellos descritos, por ejemplo, en los documentos WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO20041 12779, WO20041 13310, WO2004103980, WO20041 12784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO200401 1410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251 , WO2004056744, WO2004065351 , WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71 , WO2004089896, WO2005016877 o WO2005097759. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO200119830-31 , WO2001 17516, WO2004506446, WO2005012295, PCT/EP2005/005311 , PCT/EP2005/005321 , PCT/EP2005/007151 , PCT/EP2005/ o DE 10 2004 060542.4. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2 (SGLT1 , SGLT2), como, por ejemplo, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 y SAR 7226 o como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630 o por A. L. Handlon en Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(1 1 ), 1531 - 540. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de lipasa sensible a hormonas (HSL) como se describe, por ejemplo, en el documento WO2005073199. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC) tales como, por ejemplo, aquellos descritos en los documentos W0199946262, WO200372197, WO2003072197 o WO2005044814. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), tal como, por ejemplo, aquellos descritos en el documento WO2004074288.

En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de glucógeno sintasa cinasa 3 beta (GSK-3 beta), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2005222220, WO2005085230, PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727 o WO20040461 17. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con un inhibidor de proteína cinasa C beta (PKC beta), tal como, por ejemplo, ruboxistaurina. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de receptor de endotelina A tal como, por ejemplo, avosentan (SPP-301 ). En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de "1-kappaB cinasa" (inhibidores IKK), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553 o WO2005097129. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de glucocorticoides, como aquellos descritos, por ejemplo, en el documento WO2005090336. En una realización adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamina-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone y Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558); anAntagonistas de NPY tales como, por ejemplo, hidrocloruro de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}amida del ácido naftaleno-1-sulfónico (CGP 71683A); péptido YY 3-36 (PYY3-36) o compuestos análogos tales como, por ejemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado con albúmina de suero humano vía Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que se conjuga in vivo a la albúmina del suero) o aquellos descritos en el documento WO2005080424; antagonistas del receptor de cannabinoides 1 tales como, por ejemplo, rimonabant, SR147778 o aquellos descritos, por ejemplo, en los documentos EP 0656354, WO 00/15609, WO02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO20041 11033-34, WO20041 1038-39, WO2005016286, WO2005007111 , WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509 o WO2005077897; agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico; (WO 01/91752)) o LB53280, LB53279, LB53278 o THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 o aquellos que se describen en los documentos WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391 , WO20041 12793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050 24636, US20050130988, US20040167201 , WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901 , WO200501921 , WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251 , EP1538159, WO2004072076 o WO2004072077; antagonistas del receptor de orexina (p. ej. hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A) o aquellos descritos, por ejemplo, en los documentos WO200196302, WO200185693, WO2004085403 o WO2005075458); agonistas del receptor de histamina H3 (p. ej. sal del ácido 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1 -ona oxálico (WO 00/63208) o aquellos descritos en los documentos WO200064884, antagonistas de CRF (p. ej. [2-metil-9-(2,4,6-trimet¡lfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)); antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina); agonistas de urocortina; agonistas de ß3 (tales como, por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-¡ndol-6-iloxi)etilamino]etanol (WO 01/83451)); agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos); antagonistas del receptor de MCH (hormona concentradora de la melanina) (tales como, por ejemplo, NBI-845, A-761 , A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 , GW-803430 o compuestos tales como aquellos descritos en los documentos WO2003/15769, WO2005085200, WO2005019240, WO200401 438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2003033476, WO2002006245, WO2002002744, WO2003004027 o FR2868780); agonistas de CCK-A (tales como, por ejemplo, sal del ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525), SR-146 31 (WO 0244150) o SSR- 25180); inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina); compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo, documento WO 00/71549); agonistas del receptor de 5-HT, p. ej. sal del ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-¡l)piperazina oxálico (WO 01/091 1 1 ); agonistas del receptor de 5-HT2C (tales como, por ejemplo, APD-356, BVT-933 o aquellos descritos en los documentos WO200077010, WO20077001 -02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304 o WO2005082859); antagonistas del receptor de 5-HT6 como aquellos descritos, por ejemplo, en el documento WO2005058858; agonistas del receptor de bombesina (agonistas de BRS-3); antagonistas del receptor de galanina; hormona del crecimiento (p. ej. hormona del crecimiento humana o AOD-9604); compuestos que liberan la hormona del crecimiento (terc-butil 6-benciloxi-1 -(2-diisopropil-aminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato (WO 01/85695)); antagonistas del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (antagonistas de grelina) tales como, por ejemplo, A-778193 o aquellos descritos en el documento WO2005030734; agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884); moduladores de proteína 2 ó 3 desacoplante; agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. "Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity". Drugs de the Future (2001 ), 26(9), 873-881 ); agonistas de DA (bromocriptina o doprexina); inhibidores de lipasa/amilasa (como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 00/40569); inhibidores de diacilglicerol O-aciltransferasas (DGATs) como se describe, por ejemplo, en los documentos US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491 , WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492 o WO2005013907; inhibidores de ácido graso sintasa (FAS) tales como, por ejemplo, C75 o aquellos descritos en el documento WO2004005277; oxintomodulina; oleoil-estrona o agonistas del receptor de la hormona tiroides tales como, por ejemplo: KB-2115 o aquellos descritos en los documentos WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421 o WO2005092316. En una forma de realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión no Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622. En una realización de la invención, el ingrediente activo adicional es dexanfetamina o anfetamina. En una realización de la invención, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina.

En otra forma de realización de la invención, el otro ingrediente activo es sibutramina. En una realización de la invención, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agentes que confieren voluminosidad, preferiblemente agentes que confieren voluminosidad insolubles (véase, por ejemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; y otros, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main). La combinación con Caromax® es posible en una preparación o por administración separada de los compuestos de la fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® se puede administrar en forma de productos alimenticios, tales como, por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli. Se ha de entender que todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente una o más de otras sustancias farmacológicamente activas se considerará dentro de la protección conferida por la presente invención.

CS-011 Rivoglitazona K-111 30 20 24 KB-2115 20 La invención se refiere también a ambas mezclas de estereoisómeros de la fórmula I y a los estereoisómeros puros de la fórmula I, y mezclas de diastereomeros de la fórmula I y diastereomeros puros. La separación de las mezclas tiene lugar cromatográficamente. Los ejemplos que se ofrecen a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla. 7 S -(CH2)5- - trans 8 S -(CH2)4- - trans 9 0 -(CH2)4- - trans -CH(Et)- 10 0 - (CH2)r trans La actividad de los compuestos se ensayó de la manera siguiente: ENSAYO FLIPR IN VITRO CON CÉLULAS RECOMBINANTES QUE EXPRESAN GPCR GPR40 Los ensayos se llevaron a cabo con la técnica FLIPR ("Lectora de Placas con Imágenes de Fluorescencia", Molecular Devices Corp.). Para este fin, se determinaron los cambios inducidos por los antagonistas en la concentración intracelular de Ca2+ en células HEK293 recombinantes que expresaban GPCR GPR40. Para las investigaciones, se sembraron células en placas de microvaloración de 96 pocilios (60 000 células/pocilio) y se dejaron desarrollar durante una noche. Se extrajo el medio y las células se incubaron en tampón que contenía el tinte fluorescente fluo-4. Después de esta carga con tinte, las células se lavaron, se añadió sustancia de prueba, y se midieron los cambios en la concentración de Ca2+ intracelular en el instrumento FLIPR. Los resultados se presentan como el cambio en porcentaje en relación al control (0%: sin añadir sustancia de ensayo; 100%: se añadió ácido linoleico de referencia 10 µ?). Tabla 2: Actividad biológica Es obvio a partir de la tabla que los compuestos de la fórmula I aumentan la actividad en el receptor de GPR40 y, por lo tanto, son muy adecuados para el tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes. Los compuestos de la fórmula I aumentan la liberación de insulina (véase Itoh et al., Nature 422, 173-176). Los compuestos de la fórmula I pueden también mostrar un efecto correspondiente en el receptor de GPR120. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar materiales de partida adecuados de la fórmula II II en la que LG puede ser un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno, O-mesilato, O-tosilato, O-triflato o S02Me, y n, m, R1 y R2 tienen los significados anteriormente mencionados, con compuestos de la fórmula III, III en la que OR5 es un grupo protector adecuado para éster y V es un átomo de oxígeno o azufre, y W, X e Y tienen los significados anteriormente mencionados, bajo la influencia de bases inorgánicas y orgánicas adecuadas tales como, por ejemplo, Na2C03, Cs2C03, K2C03, NaH, DBU, DBN o terc-butóxido de potasio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, tolueno o tetra hidrofura no, para producir los compuestos de la fórmula IV.

IV Los compuestos de la fórmula general IV en la que V es un átomo de azufre se pueden oxidar por métodos conocidos en la bibliografía a sulfóxidos o sulfonas.

Si el grupo protector para éster no ha sido eliminado bajo las condiciones de reacción, el grupo protector para éster se elimina subsiguientemente por métodos conocidos a partir de la bibliografía para producir los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I, en donde V corresponde a un átomo de oxígeno, pueden también prepararse haciendo reaccionar materiales de partida adecuados de la fórmula V (las síntesis se conocen lo suficiente en la bibliografía), V en la que R1 y R2 tienen los significados anteriormente definidos, con alcoholes de la fórmula general VI VI bajo condiciones de Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis 1981 , 1-28) para producir compuestos de la fórmula general IV en donde V es un átomo de oxígeno. Por condiciones de Mitsunobu se entiende también el uso de trifenilfosfina perfluorada y variantes de perfluoro-azo-dicarboxilato que se han descrito únicamente en bibliografía posterior (S. Dandapani, D.P. Curran, Tetrahedron 2002, 58 (20), 3855-3864). La subsiguiente escisión del éster para producir los compuestos de la fórmula I tiene lugar por métodos conocidos en la bibliografía. También es posible hacer reaccionar compuestos de la fórmula general II con compuestos de la fórmula general IX IX en presencia de bases adecuadas tales como, por ejemplo, Na2C03, CS2CO3, K2CO3, NaH, DBU, DBN ó terc-butóxido de potasio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano o tetrahidrofurano, para producir los compuestos de la fórmula X.

X Los compuestos de la fórmula general X se pueden hacer reaccionar en disolventes clorados tales como, por ejemplo, di-, tri- y tetraclorometano en presencia de catalizadores de metátesis que contienen rutenio o molibdeno con ésteres acrílicos de la fórmula general XI XI para producir compuestos de la fórmula general XII.

XII La ciclopropanación del éster acrílico se puede llevar a cabo por métodos conocidos de la bibliografía tal como, por ejemplo con yoduro de trimetiisulfoxonio en dimetilsulfóxido e hidruro de sodio como base, para producir compuestos de la fórmula general XIII.

La escisión del éster respectivo por métodos estándar conduce a compuestos de la fórmula general XIV.

XIV A continuación se describe con detalle la preparación de algunos ejemplos, y los demás compuestos de la fórmula I se obtuvieron de manera análoga: Sección experimental: Ejemplo 1 Ácido (1 S,3R)-3-(4,5-difenilpirimidin-2-iloximetil)ciclohexanocarboxilico F-36009-136-C Se añadieron 94 mg (2,34 mmol) de hidruro de sodio (suspensión en aceite) a una disolución de 178 mg (1 ,03 mmol) de metil (1 S,3R)-3-hidroximetilciclohexanocarboxilato en 5 mi de dimetilfromamida a 0°C. Después de 30 minutos, se añadió una disolución de 250 mg (0,94 mmol) de 2-cloro-4,5-difenilpirimidina en 2 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y luego se calentó a 60°C durante 2 horas. El disolvente se concentró en alto vacío y el residuo se mezcló con agua y diclorometano. Después de la acidificación con HC1 1 N, se extrajo la fase acuosa con diclorometano, se secó y se concentró. La mezcla bruta se purificó sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo (gradiente 0% a 25% en 40 minutos, luego iscrático durante 20 minutos). Se obtuvieron 55 mg (15%) del producto deseado. MS: m/z = 775,6 (2M-H).

Ejemplo 2 Ácido cis-(4,5-difenilpirimidin-2-iloximetil)ciclohexanocarboxílico F-36009-136-B Se obtuvo ácido cis-(4,5-difenilpirimidin-2-iloximetil)ciclohexanocarboxílico en analogía al ejemplo 1 a partir de metil cis-4-hidroximetilciclohexano-1-carboxilato y 2-cloro-4,5-difenilpirimidina. MS: m/z = 775,6 (2M-H).

Ejemplo 3 Ácido cis-3-(4,5-difenilpirimidin-2-iloximetil)-ciclopentanocarboxílico F-36009-136-A Se obtuvo ácido cis-3-(4,5-difenilpirimidin-2-iloximetil)ciclopentanocarboxílico en analogía al ejemplo 1 a partir de metil cis- 3-hidroximetilciclopentano-1 -carboxilato y 2-cloro-4,5-difenilpirimid¡na. MS: m/z = 747,5 (2M-H).

Ejemplo 4 Ácido cis/trans-4-(4,5-difenilpirimidin-2-iloximetil)ciclohexanocarboxilico F-36141 -087-1 Se disolvieron 316 rrig (2 mmol) de ácido cis/trans-4-hidroximetilciclohexanocarboxílico en 5 mi de dioxano, y se añadieron 120 mg (3 mmol, 60%) de hidruro de sodio. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 266 mg (1 mmol) de 2-cloro-4,5-difenilpirimidina. Después de 48 horas a 90°C, la mezcla se evaporó y se absorbió en acetato de etilo. La disolución se lavó con disolución parcialmente saturada de bicarbonato sódico y disolución saturada de dihidrógenofosfato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice con un gradiente de heptano a heptano/acetato de etilo (1 :1 ). Se obtuvieron 30 mg (8%) del producto deseado. MS: m/z = 389,2 (M + H).

Ejemplo 5 Ácido [3-(4,5-difenilpirimidin-2-ilsulfanil)adamantan-1-il]ácético F-36141 -090-1 Se mezclaron 125 mg (0,55 mmol) de ácido (3-mercaptoadamantan-1-il)acético en 2 mi de dimetilformamida con 123 µ? de DBU (0,83 mmol) y 72 mg (0,27 mmol) de 2-cloro-4,5-difenilpirim¡dina y se agitó a 70°C durante 4 horas y a 90°C durante 2 horas. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (método A). Se obtuvieron 55 mg (45%) del producto deseado. MS: m/z = 457,4 (M + H). Ejemplo 6 Ácido (1S)-3-(4,5-difenilpirimidin-2-iloxi)ciclohexanocarboxílico Metil (1S)-3-(4,5-difenilpirimidin-2-iloxi)ciclohexanocarbox¡lato F-36009-147 Se añadieron 1 ,5 g (2,12 mmol) de difenilperfluorodecilfosfina a una disolución de 280 mg (1 ,76 mmol) de metil (1S,3R)-3-hidroxiciclohexanocarboxilato en 2 mi de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, se añadieron 525 mg (2,12 mmol) de 4,5-difeniÍpirimidin-2-ol y 2 mi de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó nuevamente durante 30 minutos. Se añadió lentamente una disolución de 1 ,77 g (2,12 mmol) de bis-(perfluorononil)-azodicarboxilato en 2 mi de tetrahidrofurano gota a gota (reacción exotérmica) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. No fue posible transformar la suspensión en una disolución añadiendo 1 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se filtró con succión (el precipitado corresponde a 408 mg de 4,5-difenilpirimidin-2-ol). El filtrado se filtró dos veces a través de un cartucho FluoroFlash y se lavó con metanol/agua = 4/1 , y el filtrado se concentró. El residuo se separó sobre una columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, 10 minutos 100% heptano, gradiente de 0% a 45% acetato de etilo en 45 minutos). Se obtuvieron 28 mg (4%) del producto deseado. MS: m/z = 389,1 (M + H). Ácido (1S)-3-(4,5-difenilpirimidin-2-iloxi)ciclohexanocarboxílico F-36468-043-A Se mezclaron 28 mg (0,07 mmol) de metil (1S)-3-(4,5-difenilpirimidin-2-iloxi)ciclohexanocarboxilato con 360 µ? de tetrahidrofurano y 360 µ? de disolución acuosa de hidróxido de litio 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido sulfúrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se obtuvieron 17 mg (64%) del producto deseado. MS: m/z = 375,5 (M + H).

Ejemplo 7 Ácido 2-[5-(4,5-difenilpirimidin-2-ilsulfanil)pentil]ciclopropanocarboxílíco F-36341 -077-1 S-6-heptenil tioacetato Se mezclaron 3,4 g (19,2 mmol) de 6-hepten¡l-1 -bromuro en 15 mi de dimetilformamida con 2,4 g (21 mmol) de tioacetato de potasio y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se absorbió en 50 mi de MTBE y se lavó con disolución saturada de NaCI. Al secado sobre sulfato de sodio le siguió concentración, y el residuo se empleó sin purificación en la etapa siguiente. 2-hept-6-enilsulfanil-4,5-difenilpirimidina El producto bruto de S-6-heptenil tioacetato se disolvió en 80 mi de metanol y se desgaseó. A la adición de 2,7 g (20 mmol) de carbonato de potasio le siguió la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas y la eliminación de todos los constituyentes volátiles a vacío. Se disolvieron 3,2 g (12 mmol) de 2-cloro-4,5-difenilpirimidina en 45 mi de dimetilformamida desgaseada y se añadieron al residuo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se absorbió en 200 mi de MTBE y se lavó con disolución saturada de NaCI. Al secado sobre sulfato de sodio le siguió la concentración y purificación del residuo sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo (10:1 ). Se obtuvieron 2,9 g (67%) del producto deseado. MS: m/z = 361 ,5 (M + H). terc-butil (8-(4,5-difenilpirimidin-2-ilsulfanil)oct-2-enoato Se desgasean cautelosamente 361 mg (1 mmol) de 2-hept-6- en¡lsulfanil-4,5-difenilpirimid¡na y 384 mg (3 mmol) de terc-butil acrilato en 3 mi de diclorometano, se mezclan con 80 mg de catalizador Grubbs II y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El residuo después de la evaporación de los constituyentes volátiles se purifica sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo (10:1 ). Se obtienen 346 mg (75%) del producto deseado. MS: m/z = 461 ,6 (M + H). terc-butil 2-[5-(4,5-difenilpirimidin-2-ilsulfanil)pentil]ciclopropanocarboxilato Se mezclaron 148 mg (0,675 mmol, 1 ,35 eq.) de yoduro de trimetilsulfoxonio en 3 mi de dimetil sulfóxido con 26 mg de hidruro de sodio (60%) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió terc-Butil (8-(4,5-difenilpirimidin-2-ilsulfanil)oct-2-enoato disuelto en 1 mi de dimetilsulfóxido y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se absorbió en acetato de etilo, se lavó con disolución saturada de NaCI y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó después de la concentración sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo (10:1 ). Se obtuvieron 96 mg (40%) del producto deseado. MS: m/z = 475,7 (M + H). Ácido 2-[5-(4,5-difenilpirimidin-2-ilsulfanil)pentil]-ciclopropanocarboxílico Se disolvieron 96 mg (0,2 mmol) de terc-butil 2-[5-(4,5-difenilpirimidin-2- ilsulfanil)pentil]-ciclopropano-carboxilato en una mezcla de 2 mi de diclorometano y 2 mi de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo después de la eliminación de todos los constituyentes volátiles a vacío se purificó por HPLC preparativa (método A). Se obtuvieron 60 mg (87%) del producto deseado. MS: m/z = 419,14 (M + H).

Ejemplo 8 Ácido 2-[5-(4,5-difenilpirimidin-2-ilsulfanil)pentil]ciclopropanocarboxílico F-36341 -084-1 Se obtuvo ácido 2-[5-(4,5-difenilpirimidin-2-ilsulfanil)pentil]ciclopropanocarboxílico en analogía al ejemplo 7 a partir de 5-hexenil-1 -bromuro y 2-cloro-4,5-difenilpirimidina. MS: m/z = 405,13 (M + H).

Ejemplo 9 Ácido 2-[4-(4,5-difenilpirimid¡n-2-ilox¡)butil]ciclopropanocarboxílico F-36341 -088-1 2-hex-5-eniloxi-4,5-difen¡lpirimidina Se mezclaron 1 ,50 g (15 mmol) de 5-hexen-1-ol, disueltos en 30 mi de dioxano, con 600 mg (60%, 15 mmol) de hidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la adición de 1 ,7 g (7,5 mmol) de 2-cloro-4,5-difenilpirimidina le siguió agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. A la absorción en MTBE y el lavado con disolución saturada de NaCI les siguió el secado sobre sulfato sódico y evaporación. El residuo se purificó sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo (15:1). Se obtuvieron 1 ,93 g (77%) del producto deseado. MS: m/z = 331 ,1 (M + H). Se obtuvo adicionalmente ácido 2-[4-(4,5-difenilpirimidin-2-iloxi)butil]ciclopropanocarboxílico en analogía al ejemplo 7. MS: m/z = 389,1 (M + H).

Ejemplo 10 Ácido 2-[3-(4,5-difenilpirimidin-2-iloxi)pentil]ciclo-propanocarboxílico F-36341 -095-1 Se obtuvo ácido 2-[3-(4,5-difenilpirimidin-2-iloxi)pentil]ciclopropanocarboxílico en analogía al ejemplo 9 a partir de 6-hepten-1-ol y 2-c!oro-4,5-difenilpirimidina. MS: m/z = 403,6 (M + H).

Método A: Fase estacionaria: Col YMC Jsphere 33 x 2 Gradiente: (ACN + TFA al 0,05%):(H2O + TFA al 0,05%) de 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min) Caudal 1 ml/min

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula I I en la que los significados son R1 , R2, independientemente uno del otro, alquilo (C1-C6), O-alquilo (Ci- C6), NH2, NH-alquilo (C C4), N[alquilo (C,-C4)]2, OH, CN, F, Cl, Br, O-fenilo, CF3, OCF3 o OCH3, donde el alquilo puede estar sustituido una o más veces con F, Cl, Br o CN; n 0, 1 , 2, 3, 4 0 5; m 0, 1 , 2, 3, 4 6 5; V O, S, SO o S02; W enlace, alquileno (CrC7), alquenileno (C2-C7) o alquinileno (C2-C7), donde alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar sustituidos una o más veces con R3; X anillo cicloalquilo (C3-C12) mono, bi o tricíclico, en el que el anillo cicloalquilo puede estar sustituido una o más veces con R4; Y enlace, alquileno (C1-C4), alquenileno (C2-C4) o alquinileno (C2-C4), donde alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar sustituidos una o más veces con R3; R3 NH2) NH alquilo (C C4), N[alquilo (d-C4)]2, F, Cl, Br, CN, OH, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (C Ce), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), donde el alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br o CN; R4 F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4) o O-alquilo (C1-C4), donde el alquilo puede estar sustituido una o más veces con F, Cl, Br o CN; y sus sales fisiológicamente toleradas.
2. 2.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en el que los significados son R1 , R2, independientemente uno del otro, alquilo (CrC6), O-alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (C C4), N[alquilo (CrC4)]2, OH, CN, F, Cl, Br, O-fenilo, CF3, OCF3 o OCH3, donde el alquilo puede estar sustituido una o más veces con F, Cl, Br o CN; n 0, 1 , 2, 3, 4 0 5; m 0, 1, 2, 3, 4 0 5; V O, S o SO; W enlace, alquileno (CrC7), alquenileno (C2-C7) o alquinileno (C2-C7), donde alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar sustituidos una o más veces con R3; X anillo cicloalquilo (C3-C12) mono, bi o tricíclico, en el que el anillo cicloalquilo puede estar sustituido una o más veces con R4; Y enlace, alquileno (C1-C4), alquenileno (C2-C4) o alquinileno (C2-C4), donde alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar sustituidos una o más veces con R3; R3 NH2, NH alquilo (C C4), N[alquilo (Ci-C4)]2, F, Cl, Br, CN, OH, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), donde el alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br o CN; R4 F, Cl, Br, CN, alquilo (C C4) o O-alquilo (CrC4), donde el alquilo puede estar sustituido una o más veces con F, Cl, Br o CN; y sus sales fisiológicamente toleradas.
3. 3.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en el que los significados son R1 , R2, independientemente uno del otro, alquilo (C1-C6), O-alquilo (d-C6), OH, CN, F, Cl, Br, O-fenilo, CF3, OCF3 o OCH3; n 0, 1 , 2, 3, 4 0 5; m 0, 1 , 2, 3, 4 0 5; Y O o S; W enlace o alquileno (C1-C7); X anillo cicloalquilo (C3-C12) mono, bi o tricíclico, en el que el anillo cicloalquilo puede estar sustituido una o más veces con R4; Y enlace o alquileno (C1-C4); R4 F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4) o O-alquilo (C1-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.
4. 4.- Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los significados son R1 , R2, independientemente uno del otro, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (Ci-C6), OH, CN, F, Cl, Br, O-fenilo, CF3, OCF3 o OCH3; n 0; m 0; V O o S; W enlace o alquileno (C-i-C7); X anillo cicloalquilo (C3-C12) mono o bicíclico; Y enlace o alquileno (Ci-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.
5. 5.- Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como producto farmacéutico.
6. 6. - Un producto farmacéutico que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4.
7. 7. - Un producto farmacéutico que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un ingrediente activo adicional.
8. 8.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende como ingrediente activo adicional uno o más antidiabéticos, ingredientes activos hipoglucémicos, inhibidores de HMGCoA reductasa, inhibidores de absorción de colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, agonistas de PPAR delta, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de absorción de ácido biliar, inhibidores de CETP, adsorbentes de ácido biliar polimérico, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de la lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de la lipoproteína (a), agonistas del receptor de HM74A, inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón, activadores de glucocinasa, inhibidores de gluconeogénesis, inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), inhibidores de glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa, inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 , inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1B, moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2, inhibidores de lipasa sensible a hormonas, inhibidores de acetil-CoA carboxilasa, inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinasa, inhibidores de glucógeno sintasas cinasa-3 beta, inhibidores de la proteína cinasa C beta, antagonistas del receptor de endotelina A, inhibidores de I kappaB cinasa, moduladores del receptor de glucocorticoides, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, antagonistas del receptor de CB1 , agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de recaptación de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos que liberan la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA, inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.
9. 9.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para elaborar un medicamento para reducir la glucosa en la sangre.
10. 10. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para elaborar un medicamento para el tratamiento de la diabetes.
11. 11. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para elaborar un medicamento para incrementar la liberación de insulina.
12. 12.- Un procedimiento para elaborar un producto farmacéutico que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende mezclar el ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y convertir esta mezcla a una forma adecuada para administración.