JP2009516714A - 高脂血症を治療するためのヒドロキシ置換ジフェニルアゼチジノン - Google Patents

高脂血症を治療するためのヒドロキシ置換ジフェニルアゼチジノン Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】
Figure 2009516714

（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、指定される通りに定義される）の化合物およびそれらの生理学的に適合可能な塩に関する。本化合物は、例えば、低脂血症（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ）薬物として適切である。

Description

本発明は、ヒドロキシ官能基で置換されているジフェニルアゼチジノンおよびそれらの生理学的に許容される塩に関する。
低吸収性のジフェニルアゼチジノンおよび高脂血症を治療するためのそれらの使用は、既に記載されている（ＰＣＴ／ＥＰ０３／０５８１６、ＰＣＴ／ＥＰ０３／０５８１５およびＰＣＴ／ＥＰ０３／０５８１６）。
本発明は、治療に利用可能な脂質低下作用を示すさらなる化合物を提供する目的に基づいた。本目的は、特に、先行技術に記載される化合物と比較して、より低い肝臓レベルを示す新規な化合物を見いだすことである。より低い肝臓レベルは、肝臓に対するストレスを低減し、そしてより薬物−薬物相互作用を小さくすることが可能となる。
本目的は、２’’位に追加のヒドロキシ官能基を有する化合物によって達成される。
従って、本発明は、式Ｉ：
Figure 2009516714
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ30）−アルキレン−（ＬＡＧ）n（ここで、ｎは１〜５であり得、そして該アルキレン基の１個またはそれ以上のＣ原子は−Ｓ（Ｏ）n−（ｎ＝０〜２）、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（フェニル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル）−、−Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）1-10−ＣＯＯＨ）−、−Ｎ（ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）−、−Ｎ（ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル）、Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）0-10−アリール）、−Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）0-10−ヘテロアリール）、−ＮＨ−または３回までＲ７で置換されているアリール基もしくはヘテロアリール基、または４回までＲ７で置換されている（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられていてもよい）；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキル基中の１個またはそれ以上の、または全ての水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり得、そして該フェニル基は、２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり得、該フェニル環は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）であり；
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキル基中の１個またはそれ以上の、または全ての水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり得、そして該フェニル基は、２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり得、該アリール環は、１〜３回Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）であり；
ＬＡＧが、２〜９個のヒドロキシ官能基で置換されているＣ4−Ｃ10−脂環式基または２〜１０個のヒドロキシ官能基で置換されているＣ2−Ｃ10−脂肪族基（ここで、各場合において、１個またはそれ以上のヒドロキシ官能基は、−ＮＨＲ８基で置き換えられていてもよい）；
アミノ酸残基、２〜９個のアミノ酸からなるオリゴペプチド残基；
非環式、単環式または二環式のトリアルキルアンモニウム基、非環式、単環式または二環式のトリアルキルアンモニウムアルキル基（ここで、３個までの炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）（ｎ＝０−２）で置き換えられていてもよい）；Ｎ−アルキル化複素環式芳香族化合物（例えば、イミダゾリウムまたはピリジニウム）；
−Ｏ−（ＳＯ2）−ＯＨ；−（ＣＨ2）0-10−ＳＯ3Ｈ；−（ＣＨ2）0-10−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）0-10−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）0-10−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）；−（ＣＨ2）0-10−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨＯＨ）；−ＮＲ８−Ｃ（＝ＮＲ９）（ＮＲ１０Ｒ１１）；（ここで、ｎは１〜５であり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−フェニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり得る）である；
（ここで基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つは、（Ｃ1−Ｃ30）−アルキレン−（ＬＡＧ）n（ここで、ｎは１〜５であり得、そして該アルキレン基の１個またはそれ以上のＣ原子は、−Ｓ（Ｏ）n−（ｎ＝０−２）、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（フェニル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル）−、−Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）1-10−ＣＯＯＨ）−、−Ｎ（ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）−、−Ｎ（ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル）、Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）0-10−アリール）、−Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）0-10−ヘテロアリール）、−ＮＨ−または３回までＲ７で置換されているアリール基もしくはヘテロアリール基、または４回までＲ７で置換されている（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられていてもよい）の意味を常に有していなければならない）。
基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つが、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキレン−（ＬＡＧ）（ここで、該アルキレン基の１個またはそれ以上のＣ原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）1-10−ＣＯＯＨ）−、または−ＮＨ−または３回までＲ７で置換されているアリール基もしくはヘテロアリール基または４回までＲ７で置換されている（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられていてもよい）の意味を有する、式Ｉの化合物が好ましい。
基Ｒ１またはＲ３の１つが、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキレン−（ＬＡＧ）（ここで、該アルキレン基の１個またはそれ以上のＣ原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ3）−または−ＮＨ−または３回までＲ７で置換されているアリール基もしくはヘテロアリール基、または４回までＲ７で置換されている（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられていてもよい）の意味を有する、式Ｉの化合物が特に好ましい。
基Ｒ１またはＲ３の１つが、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン−（ＬＡＧ）；（ここで、該アルキレン基の１個またはそれ以上のＣ原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＮＨ−または３回までＲ７で置換されているアリール基もしくはヘテロアリール基、または４回までＲ７で置換されている（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられていてもよい）の意味を有する、式Ｉの化合物が非常に特に好ましい。
基Ｒ１またはＲ３の１つが、−Ｏ−ＣＨ2−アリール−ＣＨ2−（ＬＡＧ）、−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−（ＬＡＧ）、−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ2−（ＬＡＧ）、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル−（ＬＡＧ）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−（ＬＡＧ）または−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−（ＬＡＧ）の意味を有する、式Ｉの化合物がなおより好ましい。
基Ｒ１またはＲ３の１つが、−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−（ＬＡＧ）、−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ2−（ＬＡＧ）、−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル−（ＬＡＧ）、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−（ＬＡＧ）または−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−（ＬＡＧ）の意味を有する、式Ｉの化合物がさらに好ましい。
基Ｒ１またはＲ３の１つが、ヘテロシクロアルキル基として１，４−ピペラジンジイル基：
Figure 2009516714
 を有する、式Ｉの化合物がさらに好ましい。
基ＬＡＧが、硫酸塩残基（−Ｏ−ＳＯ3Ｈ）、スルホン酸残基（−ＳＯ3Ｈ）、単環式もしくは二環式のシクロアルキル基（ここで、１個またはそれ以上の炭素は、窒素で置き換えられていてもよい）または単環式もしくは二環式のトリアルキルアンモニウムアルキル基である、式Ｉの化合物がさらに好ましい。
単環式または二環式のトリアルキルアンモニウム基とは、単環式または二環式のシクロアルキル基（ここで、１個またはそれ以上の炭素は、窒素で置き換えられていてもよく、そして窒素はさらに水素および陽電荷を保有する）を意味する。
例えば、以下：
Figure 2009516714
 のような基（ここで、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜１０であり得、そして１個またはそれ以上のＣＨ2基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n（ｎは０〜２であり得る）、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−フェニルまたはＮ−ＣＨ2−フェニルで置き換えられていてもよい）である。
単環式または二環式のトリアルキルアンモニウムアルキル基とは、単環式または二環式のシクロアルキル基（ここで、１個またはそれ以上の炭素は、窒素で置き換えられていてもよく、そして窒素はさらにアルキル基および陽電荷を保有する）を意味する。
例えば、以下：
Figure 2009516714
 のような基（ここで、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜１０であり得、そして１個またはそれ以上のＣＨ2基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n（ｎは０〜２であり得る）、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−フェニルまたはＮ−ＣＨ2−フェニルで置き換えられていてもよく、そしてＡｌｋ1は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である）である。
Ｎ−アルキル化複素環式芳香族化合物とは、例えば、以下：
Figure 2009516714
 のような基（ここで、ｎは、０〜１０であり得、そしてＡｌｋ1は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である）を意味する。
薬学的に受容可能な塩は、水への溶解度が最初のまたは基本的な化合物よりも大きいために、特に医療用に適切である。これらの塩は、薬学的に受容可能なアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の適切な薬学的に受容可能な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸の塩、ならびに、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸のような有機酸の塩が挙げられる。医療目的に使用するのに含塩素塩が特に好ましい。適切な薬学的に受容可能な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）、亜鉛塩ならびにトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）の塩、ジエタノールアミンの塩、リシンの塩、アルギニンの塩、コリンの塩、メグルミンの塩またはエチレンジアミンの塩が挙げられる。
薬学的に受容可能でないアニオンまたはカチオンを含む塩は、同様に、薬学的に受容可能な塩の製造もしくは精製のため、および／または非治療的適用（例えば、インビトロ適用）での使用のための有用な中間体として本発明の文脈に属する。
本発明のさらなる局面は、本発明の化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自体が活性であってもなくてもよい。
本発明の化合物はまた、種々の多形形態（例えば、無定形および結晶性の多形形態）として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の枠内に属し、そして本発明のさらなる局面である。
本明細書中以下の「式Ｉの化合物」への全ての言及は、上記の式Ｉの化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体をいう。
式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩および生理学的に機能的な誘導体は、脂質代謝異常（特に、高脂血症）を治療するのに理想的な医薬となる。同様に、式Ｉの化合物は、血清コレステロール値に影響を与え、そして動脈硬化性の徴候を予防および治療するのに適切である。
式（Ｉ）の化合物をまた、さらなる有効成分と組み合わせて投与することができる。
所望の生物学的効果を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多数の因子（例えば、選択した特定の化合物、意図する使用、投与様式および患者の臨床状態）に依存する。一般に、日用量は、１日あたり体重１キログラムにつき０.１ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には０.１ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲、例えば０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤またはカプセル剤は、例えば、０.０１〜１００ｍｇ、典型的には０.０２〜５０ｍｇを含み得る。薬学的に受容可能な塩の場合、上記質量データは、塩から誘導されたジフェニルアゼチジノンイオンの質量に基づく。上記状態の予防または治療のため、式（Ｉ）の化合物は、化合物それ自体として使用し得るが、受容可能な担体を含む医薬組成物の形態であることが好ましい。言うまでもなく、担体は、組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという点で受容可能でなければならない。担体は、固体または液体またはその両方であり得、化合物を含む単回用量として（例えば、有効成分の０.０５質量％〜９５質量％を含み得る錠剤として）処方することが好ましい。同様に、さらなる式（Ｉ）の化合物を含む他の薬理活性物質が存在してもよい。本発明の医薬組成物は、公知の製薬方法の１つによって製造することができ、これは、本質的に、成分を薬理学的に受容可能な担体および／または賦形剤と混合することからなる。
本発明の医薬組成物は、経口（ｏｒａｌ）投与および口内（ｐｅｒｏｒａｌ）投与（例えば、舌下投与）に適切なものであるが、最も適切な投与様式は、各々の個々の場合において、処置される状態の性質および重症度、ならびに各場合に使用される式（Ｉ）の化合物の性質に依存する。コーティングされた製剤およびコーティングされた徐放性製剤がまた、本発明の枠内に属する。酸耐性および胃液耐性の製剤が好ましい。胃液耐性の適切なコーティングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオンポリマーが挙げられる。
経口投与に適切な医薬化合物は、別個の単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤、口内留置型錠剤または錠剤）の形態であり得、これらの各々は、式（Ｉ）の化合物の所定の量を、粉末もしくは顆粒として；水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として含む。これらの組成物は、すでに述べたように、有効成分および担体（これは１種またはそれ以上のさらなる成分からなり得る）を接触させる工程を包含する任意の適切な製薬方法によって製造され得る。この組成物は一般に、有効成分を液体担体および／または微粉固体担体と均一かつ均質に混合することによって製造され、その後必要ならば製品が形成される。従って、例えば、錠剤は、この化合物の粉末または顆粒を、場合によって１種またはそれ以上のさらなる成分とともに圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）の化合物を、場合によって結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または１種（もしくはそれ以上）の界面活性剤／分散剤と適切な機械中で混合して錠剤化することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態であり、そして不活性液体希釈剤で湿潤化された化合物を適切な機械中で成形することによって製造することができる。
口内（舌下）投与に適切な医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を、着香剤（通常、ショ糖、およびアラビアゴムまたはトラガカント）とともに含む口内留置型錠剤、ならびにこの化合物を不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセロールまたはショ糖およびアラビアゴム）中に含むトローチ剤を包含する。
組み合わせ製品に適切なさらなる有効成分は以下である：Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２００５，ｃｈａｐｔｅｒ １２に記載される全ての抗糖尿病薬；Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２００５，ｃｈａｐｔｅｒ １に記載される全てのやせ薬／食欲抑制剤；Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２００５，ｃｈａｐｔｅｒ ５８に記載される全ての高脂血症治療薬。これらは、特に相乗的に効果を向上させるために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせられ得る。有効成分の組み合わせは、患者に有効成分を別々に投与するか、または複数の有効成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態のいずれかで投与され得る。本明細書中以下に記載されるほとんどの有効成分は、ＵＳＰ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ，ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ２００１に開示されている。
抗糖尿病薬としては、以下が挙げられる：インスリンおよびインスリン誘導体（例えば、Ｌａｎｔｕｓ(R)（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍを参照のこと）またはＨＭＲ １９６４またはＷＯ２００５００５４７７（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）に記載されるもの））、即効性インスリン（ＵＳ ６,２２１,６３３を参照のこと）、吸入可能インスリン（例えば、Ｅｘｕｂｅｒａ(R）または経口インスリン（例えば、ＩＮ−１０５（Ｎｏｂｅｘ）もしくはＯｒａｌ−ｌｙｎTM（Ｇｅｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））、ＧＬＰ−１誘導体（例えば、エクセナチド、リラグルチドまたはＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／ＳのＷＯ９８／０８８７１もしくはＷＯ２００５０２７９７８に開示されるもの、ＺｅａｌａｎｄのＷＯ０１／０４１５６に開示されるもの、またはＢｅａｕｆｏｕｒ−ＩｐｓｅｎのＷＯ００／３４３３１に開示されるもの）、酢酸プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ；Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）および有効な経口血糖降下有効成分。
好ましい有効な経口血糖降下有効成分としては、以下が挙げられる：
スルホニル尿素、
ビグアニド、
メグリチニド、
オキサジアゾリジンジオン、
チアゾリジンジオン、
グルコシダーゼインヒビター、
グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビター
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼアクチベーター、
フルクトース−１，６−ビスホスファターゼのインヒビター、
グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレータ、
グルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）のインヒビター、
ＧＬＰ−１アゴニスト、
カリウムチャネル開口薬（例えば、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／ＳのＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示されるもの）、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）のインヒビター、
インスリン増感剤、
糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素のインヒビター、
グルコース摂取、グルコース輸送およびグルコース再吸収のモジュレータ、
１１β−ＨＳＤ１のインヒビター、
タンパク質チロシンリン酸化酵素−１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）のインヒビター、
ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１または２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレータ、
脂質代謝を変える化合物（例えば、抗高脂血症（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ）有効成分および抗脂血症（ａｎｔｉｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）有効成分）、
食物摂取を減少させる化合物、
熱発生を増大させる化合物、
ＰＰＡＲおよびＰＸＲモジュレータならびに
β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する有効成分。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンまたはＬ−６５９６９９のようなＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート（ｃａｍｐｅｓｔｅｒｏｌ ａｓｃｏｒｂｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ、ＷＯ２００５０４２６９２）、ＭＤ−０７２７（Ｍｉｃｒｏｂｉａ Ｉｎｃ．、ＷＯ２００５０２１４９７）のようなコレステロール吸収インヒビターまたはＷＯ２００２０６６４６４（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）またはＷＯ２００５０６２８２４（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）またはＷＯ２００５０６１４５１およびＷＯ２００５０６１４５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ）に記載されるような化合物と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ ２６２５７０、Ｒ−４８３またはＣＳ−０１１（リボグリタゾン）のようなＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１、ＤＲＦ−１０９４５のようなＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、マルグリタザー（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ナベグリタザール（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７またはＰＣＴ／ＵＳ００／１１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ００／１１４９０、ＤＥ１０１４２７３４．４もしくはＪ．Ｐ．Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２８（５），２４４−２５１，２００５に記載されるような混合型ＰＰＡＲα／γアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ５０１５１６のようなＰＰＡＲδアゴニストと組み合わせて投与される。本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、メタグリダセン（ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）またはＭＢＸ−２０４４または他の部分ＰＰＡＲγアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブレート、クロフィブレートまたはベザフィブレートのようなフィブレートと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＷＯ２００５０８５２２６に記載されるもののようなＭＴＰインヒビターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブまたはＪＴＴ−７０５のようなＣＥＴＰインヒビターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ １７４１またはＤＥ １０ ２００５ ０３３０９９．１およびＤＥ １０ ２００５ ０３３１００．９に記載されるもののような胆汁酸吸収インヒビター（例えば、ＵＳ ６,２４５,７４４、ＵＳ ６,２２１,８９７またはＷＯ００／６１５６８を参照のこと）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミンまたはコレセベラムのようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ １１７１、ＨＭＲ １５８６またはＷＯ２００５０９７７３８に記載されるもののようなＬＤＬレセプターインデューサー（ＵＳ ６,３４２,５１２を参照のこと）と組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｏｍａｃｏｒ(R)（オメガ−３脂肪酸；エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の高濃度エチルエステル）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）のようなＡＣＡＴインヒビターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチンまたはセレニウムのような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６またはビタミン１２のようなビタミンと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ｉｂｒｏｌｉｐｉｍ）（ＮＯ−１８８６）のようなリポタンパク質リパーゼモジュレータと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼインヒビターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４またはＷＯ２００５０７７９０７に記載されるようなスクアレンシンテターゼインヒビターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）（ＣＩ−１０２７）のようなリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ニコチン酸のようなＨＭ７４Ａレセプターアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、オーリスタットまたはセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）のようなリパーゼインヒビターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニドまたはナテグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＷＯ９７／４１０９７に開示される化合物、特に、５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ）フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトールまたはアカルボーズのようなα−グルコシダーゼインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドのようなβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する有効成分と組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、１つより多い上記化合物と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボーズ、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７もしくはＦＲ−２５８９００またはＷＯ２００３０８４９２２、ＷＯ２００４００７４５５、ＷＯ２００５０７３２２９−３１もしくはＷＯ２００５０６７９３２に記載されるもののようなグリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４またはＷＯ２００４１００８７５もしくはＷＯ２００５０６５６８０に記載されるようなグルカゴンレセプターアンタゴニストと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ２００４０６３１７９）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０または、例えば、ＷＯ２００４０７２０３１もしくはＷＯ２００４０７２０６６もしくはＷＯ２００５０８０３６０に記載されるもののようなグルコキナーゼのアクチベータと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ−２２５６５４のような糖新生のインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７のようなフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８（Ｄ．−Ｏ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．：Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．５４ （１２），８３５（２００４））のようなグルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレータと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００４１０１５２８に記載されるようなグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４ＸまたはＷＯ２００３０７４５００、ＷＯ２００３１０６４５６、ＷＯ２００４５０６５８、ＷＯ２００５０５８９０１、ＷＯ２００５０１２３１２、ＷＯ２００５／０１２３０８、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７８２１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００５、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００４、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８２８３、ＤＥ １０ ２００５ ０１２８７４．２もしくはＤＥ １０ ２００５ ０１２８７３．４に記載されるようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３または、例えば、ＷＯ２００１９００９０−９４、ＷＯ２００３４３９９９、ＷＯ２００４１１２７８２、ＷＯ２００３４４０００、ＷＯ２００３４４００９、ＷＯ２００４１１２７７９、ＷＯ２００４１１３３１０、ＷＯ２００４１０３９８０、ＷＯ２００４１１２７８４、ＷＯ２００３０６５９８３、ＷＯ２００３１０４２０７、ＷＯ２００３１０４２０８、ＷＯ２００４１０６２９４、ＷＯ２００４０１１４１０、ＷＯ２００４０３３４２７、ＷＯ２００４０４１２６４、ＷＯ２００４０３７２５１、ＷＯ２００４０５６７４４、ＷＯ２００４０６５３５１、ＷＯ２００４０８９３６７、ＷＯ２００４０８９３８０、ＷＯ２００４０８９４７０−７１、ＷＯ２００４０８９８９６、ＷＯ２００５０１６８７７、ＷＯ２００５０９７７５９に記載されるもののような１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）のインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００１１９８３０−３１、ＷＯ２００１１７５１６、ＷＯ２００４５０６４４６、ＷＯ２００５０１２２９５、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３１１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３２１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７１５１、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／またはＤＥ １０ ２００４ ０６０５４２．４に記載されるようなタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ ２２６８およびＳＡＲ ７２２６または、例えば、ＷＯ２００４００７５１７、ＷＯ２００４５２９０３、ＷＯ２００４５２９０２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５９５９、ＷＯ２００５０８５２３７、ＪＰ２００４３５９６３０もしくはＡ．Ｌ．Ｈａｎｄｌｏｎ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００５）１５（１１），１５３１−１５４０に記載されるようなナトリウム依存性グルコーストランスポーター１または２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレータと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ４０のモジュレータと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００５０７３１９９に記載されるようなホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）および／またはホスホリパーゼのインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ１９９９４６２６２、ＷＯ２００３７２１９７、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００５０４４８１４に記載されるもののようなアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００４０７４２８８に記載されるもののようなホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００５０８５２３０、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３４６、ＷＯ２００３０７８４０３、ＷＯ２００４０２２５４４、ＷＯ２００３１０６４１０、ＷＯ２００５０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５０００８３６、ＷＯ２００４１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４０１４９１０、ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００５０８７７２７またはＷＯ２００４０４６１１７に記載されるようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ＧＳＫ−３β）のインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシストーリンのようなプロテインキナーゼＣβ（ＰＫＣβ）のインヒビターと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（ａｖｏｓｅｎｔａｎ）（ＳＰＰ−３０１）のようなエンドセリンＡレセプターアンタゴニストと組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００４０２２５５３またはＷＯ２００５０９７１２９に記載されるような「Ｉ−κＢキナーゼ」のインヒビター（ＩＫＫインヒビター）と組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００５０９０３３６に記載されるもののようなグルココルチコイドレセプターのモジュレータと組み合わせて投与される。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は以下と組み合わせて投与される：ＣＡＲＴモジュレータ（「Ｃｏｃａｉｎｅ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｉｎ ｍｉｃｅ」Ａｓａｋａｗａ，Ａ，ｅｔ ａｌ．：Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１），３３（９），５５４−５５８を参照のこと）；
ＮＰＹアンタゴニスト（例えば、ナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ））；
ペプチドＹＹ ３−３６（ＰＹＹ３−３６）または類似の化合物（例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンと結合体化したＰＹＹ３−３６）またはＣＪＣ−１６４３（インビボで血清アルブミンと結合体化するＰＹＹ３−３６の誘導体）またはＷＯ２００５０８０４２４に記載されるようなもの）；
カンナビノイドレセプター１アンタゴニスト（例えば、リモナバント、ＳＲ１４７７７８または、例えば、ＥＰ ０６５６３５４、ＷＯ００／１５６０９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ２００５０８０３４５、ＷＯ２００５０８０３２８、ＷＯ２００５０８０３４３、ＷＯ２００５０７５４５０、ＷＯ２００５０８０３５７、ＷＯ２００１７０７００、ＷＯ２００３０２６６４７−４８、ＷＯ２００３０２７７６、ＷＯ２００３０４０１０７、ＷＯ２００３００７８８７、ＷＯ２００３０２７０６９、ＵＳ６,５０９,３６７、ＷＯ２００１３２６６３、ＷＯ２００３０８６２８８、ＷＯ２００３０８７０３７、ＷＯ２００４０４８３１７、ＷＯ２００４０５８１４５、ＷＯ２００３０８４９３０、ＷＯ２００３０８４９４３、ＷＯ２００４０５８７４４、ＷＯ２００４０１３１２０、ＷＯ２００４０２９２０４、ＷＯ２００４０３５５６６、ＷＯ２００４０５８２４９、ＷＯ２００４０５８２５５、ＷＯ２００４０５８７２７、ＷＯ２００４０６９８３８、ＵＳ２００４０２１４８３７、ＵＳ２００４０２１４８５５、ＵＳ２００４０２１４８５６、ＷＯ２００４０９６２０９、ＷＯ２００４０９６７６３、ＷＯ２００４０９６７９４、ＷＯ２００５０００８０９、ＷＯ２００４０９９１５７、ＵＳ２００４０２６６８４５、ＷＯ２００４１１０４５３、ＷＯ２００４１０８７２８、ＷＯ２００４０００８１７、ＷＯ２００５０００８２０、ＵＳ２００５０００９８７０、ＷＯ２００５００９７４、ＷＯ２００４１１１０３３−３４、ＷＯ２００４１１０３８−３９、ＷＯ２００５０１６２８６、ＷＯ２００５００７１１１、ＷＯ２００５００７６２８、ＵＳ２００５００５４６７９、ＷＯ２００５０２７８３７、ＷＯ２００５０２８４５６、ＷＯ２００５０６３７６１−６２、ＷＯ２００５０６１５０９、ＷＯ２００５０７７８９７に記載されるようなもの）；
ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））またはＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８もしくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１またはＷＯ２００５０６０９８５、ＷＯ２００５００９９５０、ＷＯ２００４０８７１５９、ＷＯ２００４０７８７１７、ＷＯ２００４０７８７１６、ＷＯ２００４０２４７２０、ＵＳ２００５０１２４６５２、ＷＯ２００５０５１３９１、ＷＯ２００４１１２７９３、ＷＯＵＳ２００５０２２２０１４、ＵＳ２００５０１７６７２８、ＵＳ２００５０１６４９１４、ＵＳ２００５０１２４６３６、ＵＳ２００５０１３０９８８、ＵＳ２００４０１６７２０１、ＷＯ２００４００５３２４、ＷＯ２００４０３７７９７、ＷＯ２００５０４２５１６、ＷＯ２００５０４０１０９、ＷＯ２００５０３０７９７、ＵＳ２００４０２２４９０１、ＷＯ２００５０１９２１、ＷＯ２００５０９１８４、ＷＯ２００５０００３３９、ＥＰ１４６００６９、ＷＯ２００５０４７２５３、ＷＯ２００５０４７２５１、ＥＰ１５３８１５９、ＷＯ２００４０７２０７６、ＷＯ２００４０７２０７７に記載されるようなもの；
オレキシンレセプターアンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イルウレア塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）または、例えば、ＷＯ２００１９６３０２、ＷＯ２００１８５６９３、ＷＯ２００４０８５４０３、ＷＯ２００５０７５４５８に記載されるようなもの）；
ヒスタミンＨ３レセプターアゴニスト（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８）またはＷＯ２０００６４８８４、ＷＯ２００５０８２８９３に記載されるようなもの）；
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））；
ＣＲＦ ＢＰ アンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）；
ウロコルチンアゴニスト；
β３アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））；
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）レセプターアンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０またはＷＯ２００３／１５７６９、ＷＯ２００５０８５２００、ＷＯ２００５０１９２４０、ＷＯ２００４０１１４３８、ＷＯ２００４０１２６４８、ＷＯ２００３０１５７６９、ＷＯ２００４０７２０２５、ＷＯ２００５０７０８９８、ＷＯ２００５０７０９２５、ＷＯ２００４０３９７８０、ＷＯ２００３０３３４７６、ＷＯ２００２００６２４５、ＷＯ２００２００２７４４、ＷＯ２００３００４０２７、ＦＲ２８６８７８０に記載される化合物）；
ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５）、ＳＲ−１４６１３１（ＷＯ０２４４１５０）またはＳＳＲ−１２５１８０）；
セロトニン再取込インヒビター（例えば、デクスフェンフルラミン）；
混合型セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物（例えば、ＷＯ００／７１５４９）；
５−ＨＴレセプターアゴニスト（例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１））；
５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３５６またはＢＶＴ−９３３またはＷＯ２０００７７０１０、ＷＯ２００７７００１−０２、ＷＯ２００５０１９１８０、ＷＯ２００３０６４４２３、ＷＯ２００２４２３０４、ＷＯ２００５０８２８５９に記載されるようなもの）；
ＷＯ２００５０５８８５８に記載されるような５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト；
ボンベシンレセプターアゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；
ガラニンレセプターアンタゴニスト；
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモンまたはＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（ＷＯ０１／８５６９５））；
成長ホルモン分泌促進レセプターアンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）（例えば、Ａ−７７８１９３またはＷＯ２００５０３０７３４に記載されるようなもの）；
ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ ０ ４６２ ８８４を参照のこと）；
脱共役タンパク質２モジュレータまたは脱共役タンパク質３モジュレータ；
レプチンアゴニスト（例えば、Ｌｅｅ，Ｄａｎｉｅｌ Ｗ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ，Ｍａｔｔｈｅｗ Ｃ．；Ｒｏｚｈａｖｓｋａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ（２００１），２６（９），８７３−８８１を参照のこと）；
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、Ｄｏｐｒｅｘｉｎ）；
リパーゼ／アミラーゼインヒビター（例えば、ＷＯ００／４０５６９）；
例えば、ＵＳ２００４／０２２４９９７、ＷＯ２００４０９４６１８、ＷＯ２０００５８４９１、ＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ２００５０７２７４０、ＪＰ２００５２０６４９２またはＷＯ２００５０１３９０７に記載されるようなジアシルグリセロールＯ−アシルトランフェラーゼ（ＤＧＡＴｓ）のインヒビター；
脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）のインヒビター（例えば、Ｃ７５またはＷＯ２００４００５２７７に記載されるようなもの）；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エストロン；または
甲状腺ホルモンレセプターアゴニスト（例えば、ＫＢ−２１１５またはＷＯ２００５８２７９、ＷＯ２００１７２６９２、ＷＯ２００１９４２９３、ＷＯ２００３０８４９１５、ＷＯ２００４０１８４２１、ＷＯ２００５０９２３１６に記載されるようなもの）。
本発明の１つの実施形態において、他の有効成分は、レプチンである；例えば「Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ｌｅｐｔｉｎ」，Ｓａｌｖａｄｏｒ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｇｏｍｅｚ−Ａｍｂｒｏｓｉ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｆｒｕｈｂｅｃｋ，Ｇｅｍａ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（２００１），２（１０），１６１５−１６２２を参照のこと。
１つの実施形態において、さらなる有効成分は、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
１つの実施形態において、さらなる有効成分は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
別の実施形態において、さらなる有効成分は、シブトラミンである。
１つの実施形態において、さらなる有効成分は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、充填剤、好ましくは不溶性充填剤と組み合わせて投与される（例えば、イナゴマメ／Ｃａｒｏｍａｘ(R)（Ｚｕｎｆｔ Ｈ Ｊ；ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｒｏｂ ｐｕｌｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ、ＡＤＶＡＮＣＥＳ ＩＮ ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１ Ｓｅｐ−Ｏｃｔ）、１８（５）、２３０〜６）を参照のこと）。Ｃａｒｏｍａｘは、Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ ＆ Ｆｏｏｄ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ＧｍｂＨ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ Ｈｏｃｈｓｔ、６５９２６ Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎから提供されるイナゴマメ含有製品である）。Ｃａｒｏｍａｘ(R)との組み合わせは、式Ｉの化合物およびＣａｒｏｍａｘ(R)を１つの製剤中に含むか、またはこれらを別々に投与することによって可能である。これに関して、Ｃａｒｏｍａｘ(R)はまた、食品（例えば、パン製品またはミューズリーバー）の形態で投与することができる。
１種またはそれ以上の上記の化合物および場合により、１種またはそれ以上のさらなる薬理活性物質と本発明の化合物との全ての適切な組み合わせが、本発明によって与えられる保護の範囲内にあるとみなされることが理解されるだろう。
Figure 2009516714
Figure 2009516714
Figure 2009516714
Figure 2009516714
Figure 2009516714
さらに、本発明は、式Ｉの立体異性体混合物および式Ｉの純粋な立体異性体、ならびに式Ｉのジアステレオマー混合物および純粋なジアステレオマーの両方に関する。混合物は、クロマトグラフィー手段によって分離される。
以下の構造：
Figure 2009516714
 を有する式Ｉのラセミ化合物および純粋な鏡像体化合物が好ましい。
使用されるアミノ保護基は、好ましくは、接触水添によって除去し得るベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、弱酸によって除去し得る２−（３，５−ジメチルオキシフェニル）プロピル（２）オキシカルボニル（Ｄｄｚ）またはトリチル（Ｔｒｔ）基、３Ｍ塩酸のような酸によって除去し得るｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）基および第二級アミンによって除去し得る９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。
さらに、本発明は、式Ｉのジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
Figure 2009516714
Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｙ’、Ｗ’、Ｚ’は、互いに独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは結合であり得、そしてＬＡＧは、本明細書上記の意味を有し得る。
化合物ＩＩの−（ＣＨ2）0-1−Ｙ−Ｗ−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ25）−アルキレン−Ｈはまた、代替的に、他の２つのフェニル環の一方に結合し得る。
式Ｉの化合物の製造方法は、例えば、式ＩＩのアミン化合物またはヒドロキシ化合物と適切な方法で保護された活性化カルバメート、または適切な方法で保護されたα，ωジオール、または適切な方法で保護されたα，ωハロアルコール、またはアルキル化剤とを反応させることを包含する（３’または２’’位のヒドロキシ官能基は適切な方法で保護され得る）。存在し得る保護基の除去後、式ＩＩの化合物を、例えば、硫酸モノアミドを形成するために、さらなる工程においてＬＡＧ基と結合し得る。
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するのに役立つが、実施例に記載された生成物および実施態様に本発明を限定しない。
Figure 2009516714
２，２，７−トリメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン ２
Figure 2009516714
 ４−メチルサリチル酸１（２００ｇ、１.３１ｍｏｌ）を、アセトン（２ｌ）および無水酢酸（４００ｍｌ）に溶解する。アルゴン雰囲気下、０℃の濃硫酸（５０ｍｌ）を滴下する。反応溶液を０℃で９０分間撹拌する。次いで、アセテート（約１ｌ）を蒸留して取り出し、そして残留物をｎヘプタン／酢酸エチル（４：１）（１ｌ）および水（１ｌ）と混合する。水層を分離して取り出し、そしてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（４：１）（１ｌ）でもう一度抽出する。回収した有機層を１０％ 強水酸化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で２回洗浄し、シリカゲル（２５０ｍｌ）に通して濾過し、そして濃縮する。油状の残留物を少量のｎ−ヘプタンに溶解し、そして種結晶を入れる。結晶性のアセトニド２（１３７.５ｇ）を得る。
７−ブロモメチル−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン３
アセトニド２（１００ｇ、０.５２ｍｏｌ）をテトラクロロメタン（１ｌ）に溶解する。過酸化ベンゾイル（６ｇ）を添加し、次いで、還流下２時間沸騰させる。これを室温まで冷却し、そしてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（３：１）（５００ｍｌ）で希釈する。この溶液をシリカゲルに通して濾過し、そして乾燥状態までではないが濃縮する（溶媒残留物（約５０ｍｌ））。この溶液を−３０℃で一晩放置する。沈殿した生成物を吸引して濾過して取り出し、そして少量の過酸化物をなお含む結晶性の臭化ベンジル３（６９.５ｇ）を得る。
２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イルメチルアセテート ４
Figure 2009516714
 臭化ベンジル３（５５ｇ、０.２０ｍｏｌ）をＤＭＦ（５５０ｍｌ）に溶解する。酢酸ナトリウム（３０ｇ、０.３７ｍｏｌ）の添加後、混合物を一晩放置する。後処理のために、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（２：１）（７００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）を添加する。水層を分離して取り出し、そして有機層をＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、シリカゲルに通して濾過し、そして濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４：１〜２：１）によって精製し、そして無定形生成物４（２２.９ｇ）を得る。
２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル安息香酸メチル ５
Figure 2009516714
 化合物４（３０ｇ、０.１２ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に懸濁する。撹拌しながら、１Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（３００ｍｌ）を滴下すると、この間に透明溶液が簡単に形成される。３０分間撹拌した後、溶液を１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３２０ｍｌ）で酸性化し（溶液は無色となる）、そして得られたＮａＣｌを少量のシリカゲルで除去する。残留物を濃縮した後、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（２：１）（１００ｍｌ）に懸濁する。この溶液を再び、シリカゲルに通して濾過し、そしてｎ−ヘプタン／酢酸エチル混合物で洗浄する。溶媒を蒸発させ、粗生成物５（１８.１ｇ）を得る。
２−ベンジルオキシ−４−ベンジルオキシメチル安息香酸メチル ６
Figure 2009516714
 粗生成物５（１８.１ｇ）をＤＭＦ（３６０ｍｌ）および臭化ベンジル（３６ｍｌ）に溶解する。氷浴中冷却しながら、ＮａＨ（液体パラフィン中５５％懸濁液として）（全量で１５ｇ）を数回に分けて添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。メタノール（４ｍｌ）を慎重に滴下し、過剰なＮＡＨおよびＢｎＢｒを摩砕する。１５分後、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（３：１）（１ｌ）を添加し、そして混合物を水で３回抽出する。有機層をシリカゲルに通して濾過し、そして濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎヘプタン／酢酸エチル ６：１〜２：１）によって精製する。ペルベンジル化（ｐｅｒｂｅｎｚｙｌａｔｅｄ）生成物６（２１.４ｇ）得る。
（２−ベンジルオキシ−４−ベンジルオキシメチルフェニル）メタノール ７
Figure 2009516714
 メチルエステル６（２１.４ｇ、５９.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７０ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却する。０℃の１Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液をゆっくりと滴下し、そして混合物を０℃で１５分間撹拌する。酢酸エチル（３ｍｌ）を添加することによって、過剰な水素化アルミニウムリチウムを分解する。十分に濾過し得る沈殿物を得るために、水（４ｍｌ）、１０％強水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）および水（８ｍｌ）を連続して慎重に添加する。沈殿物をシリカゲルに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで濃縮する。粗生成物７（１９.７ｇ）を得る。
２−ベンジルオキシ−４−ベンジルオキシメチルベンズアルデヒド ８
Figure 2009516714
 粗生成物７（１９.７ｇ）をＤＭＳＯ（３００ｍｌ）および無水酢酸（１５０ｍｌ）に溶解し、そして室温で１８時間放置する。次いで、この反応溶液をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、シリカゲルに通して濾過し、そして濃縮する。残りの無水酢酸をトルエンと共に蒸発させて除去し、そして粗生成物としてアルデヒド８（１９.２ｇ）を得る。
（２−ベンジルオキシ−４−ベンジルオキシメチルベンジリデン）−（４−フルオロフェニル）アミン １０
Figure 2009516714
 アルデヒド８（１９.２ｇ）およびｐ−フルオロアニリン９（Ｆｌｕｋａ）（１０ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）を、トルエン（３００ｍｌ）と共に排水器を用いて２時間沸騰させ、この間、トルエン（約１００ｍｌ）を留去する。残りのトルエンを回転エバポレーターで濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ２：１＋１％ トリエチルアミン）によって精製し、イミン１０（２５ｇ）を得る。
３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ベンジルオキシメチルフェニル）−（４−フルオロフェニルアミノ）メチル］−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン １２
Figure 2009516714
 オキサゾリジノン１１（５.０ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２.１ｍｌ）と共に、塩化メチレン（５０ｍｌ）中に溶解し、そしてアルゴン下、０℃に冷却する。１Ｍ ＴｉＣｌ4／塩化メチレン溶液（８.８ｍｌ）をゆっくりとこの溶液に滴下する。混合物を５分間２０℃で温め、次いで−３０℃まで冷却する。−３０℃で、イミン１０（５.４ｇ、１２.７ｍｍｎｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５ｍｌ）を滴下し、そして混合物を−３０℃で３０分間撹拌する。反応溶液を水（１００ｍｌ）で抽出する。有機層をシリカゲル（１００ｍｌ）に通して濾過する。水層を再びｎ−ヘプタン／酢酸エチル（２：１）（８０ｍｌ）で抽出し、そして有機層を使用して、始めに濾過したシリカゲルを洗浄する。有機層を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ４：１〜２：１）によって精製する。生成物１２（４.３４ｇ）を得る。
４−（２−ベンジルオキシ−４−ベンジルオキシメチルフェニル）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン １３
Figure 2009516714
 化合物１２（４.３４ｇ、４.８ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）に溶解する。ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）（３.４ｍｌ）を滴下し、そして混合物を０℃まで冷却する。ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（１.７ｍｌ）の添加後、混合物を室温まで温め、そして室温で１時間撹拌する。反応溶液をシリカゲルに通して濾過し、そして酢酸エチルで洗浄する。蒸留によって溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ４：１〜２：１）によって精製し、そしてβ−ラクタム１３（２.２７ｇ）を得る。
１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）アゼチジン−２−オン １４
Figure 2009516714
 ラクタム１３（２.２５ｇ、３.０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、そして活性炭上の１０％ Ｐｄ（１ｇ）で６ｂａｒの水素下、３時間水素化する。パラジウム／活性炭を少量のシリカゲルで除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ４：１〜２：１）によって精製する。生成物１４（６４０ｍｇ）を得る。
４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−ヒドロキシベンジルピペラジン−１−カーボネート １５
Figure 2009516714
 化合物１４（６９０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（０.５ｍｌ）およびジ−Ｓｕ−ＣＯ（Ｆｌｕｋａ）（５００ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）を連続して添加し、そして混合物を室温で３０分間放置する。次いで、反応溶液をピペラジン（１ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に滴下し、そして混合物を１時間撹拌する。不均一な反応溶液をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア１００／７／１次いで３０／５／１次いで３０／１０／３）で直接精製し、そして無色の無定形固体として、生成物１５（５９０ｍｇ）を得る。
４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシベンジルピペラジン−１−カーボネート １６
Figure 2009516714
 化合物１５（５８０ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解する。２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）の添加後、均一な溶液を室温で１６時間放置する。次いで、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（３０／１０／３０）混合物を添加することによって、溶液を塩基性化し、次いで濃縮する。残留物を少量の３０／５／１に懸濁し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１次いで３０／１０／３）によって精製し、そして無定形固体として分子量５５１.６０（Ｃ30Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：５５２.２４（Ｍ＋Ｈ+）の化合物１６（４００ｍｇ）を得る。
４−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−スルファミン酸アンモニウム １７（実施例Ａ)
Figure 2009516714
 化合物１６（５６０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却する。トリメチルアミン−三酸化硫黄複合体（１ｇ）の添加後、混合物を０℃で２時間撹拌する。塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／１０／３（１０ｍｌ）を添加することによって、反応を止め、そして懸濁液を少量のシリカゲルに通して濾過し、そして塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／１０／３で洗浄する。残留物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／５／１次いで３０／１０／３次いで３０／１５／５）によって精製する。無定形の固体として、分子量６３１.２０（Ｃ30Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ8Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ-）：６２９.７９（Ｍ−Ｈ-）の化合物１７（５８０ｍｇ）を得る。
４−（４−ブロモメチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン １８
Figure 2009516714
 ベンジルアルコール１４（１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、そして−４０℃に冷却する。トリフェニルホスフィンジブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１８０ｍｇ）を添加し、そして−４０℃で２０分間撹拌する。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＣｌ水溶液で３回洗浄し、少量のシリカゲルに通して濾過し、そして濃縮し、粗生成物（１００ｍｇ）を得る。この粗生成物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、そして２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）を添加する。室温で１８時間後、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水層を除去した後、重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、少量のシリカゲルに通して濾過し、そして濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ２：１〜１：２）によって精製する。臭化ベンジル１８（５０ｍｇ）を得る。
１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（２−ヒドロキシ−４−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）アゼチジン−２−オン １９
Figure 2009516714
 臭化物１８（４０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解する。ピペラジン（５０ｍｇ）を添加し、室温で１時間撹拌する。懸濁液を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／５／１次いで３０／１０／３）によって精製する。アミン１９（４２ｍｇ）を得る。
４−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−スルファミン酸アンモニウム（実施例Ｂ）
Figure 2009516714
 実施例Ａの合成と同様にして、化合物１９（３８ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）を反応させ、そして無定形固体として分子量５８７.１１（Ｃ29Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ6Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５８６.１１（Ｍ−Ｈ-）の実施例Ｂ（３０ｍｇ）を得る。
４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシベンジル４−メチルピペラジン−１−カーボネート ２０
Figure 2009516714
 化合物１５および１６の合成と同様にして、ベンジルアルコール１４（２００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を反応させ、そして無定形固体としてメチルピペラジン２０（９０ｍｇ）を得る。
４−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシベンジルオキシカルボニル）−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムヨージド（実施例Ｃ）
Figure 2009516714
 化合物２０（８０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、そして８０℃まで加熱する。ヨウ化メチル（０.８ｍｌ）をこの溶液に滴下し、そして混合物を８０℃で１時間撹拌する。沈殿した生成物を濾過し、トルエンで洗浄し、そして無色で固体の分子量５８０.２６（Ｃ32Ｈ36Ｆ2Ｎ3Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５８０.１２（Ｍ+）のアンモニウム塩実施例Ｃ（７２ｍｇ）を得る。
４−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシベンジルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピリジニウムヨージド（実施例Ｄ）
Figure 2009516714
 化合物実施例Ｃの合成と同様にして、ベンジルアルコール１４（１３５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を反応させ、無色の固体として分子量５８８.２３（Ｃ33Ｈ32Ｆ2Ｎ3Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５８８.３６（Ｍ+）のアンモニウム塩実施例Ｄ（５３ｍｇ）を得る。
Figure 2009516714
２−ベンジルオキシ−４−ニトロ安息香酸ベンジル２１
Figure 2009516714
 ４−ニトロサリチル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７５ｇ、４１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｌ）および臭化ベンジル（１９０ｍｌ）に溶解する。Ｋ2ＣＯ3（２００ｇ）を添加した後、懸濁液を室温で１６時間激しく撹拌する。反応溶液を酢酸エチル（１ｌ）および水（１ｌ）と共に１５分間撹拌する。水層を分離して取り出し、そして有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、シリカゲルに通して濾過し、そして生成物が結晶化し始めるまで濃縮する。結晶を吸引濾取し（７０ｇ）、そしてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（４：１）で洗浄する。母液の濃縮する際、結晶のさらなる画分を分離して除く（これは２回以上繰り返すことができる）。全量で１３２ｇの結晶性生成物２１を得る。
２−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド２３
Figure 2009516714
 化合物７および８の合成と同様にして、芳香族ニトロ化合物２１（１３２ｇ、３６３ｍｍｏｌ）を反応させ、そして無色の固体としてアルデヒド２３を得る。
（２−ベンジルオキシ−４−ニトロベンジリデン）−（４−フルオロフェニル）アミン ２４
Figure 2009516714
 イミン１０の合成と同様にして、アルデヒド２３（２２.１ｇ、８６ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン９（１２.０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を反応させ、そして結晶性固体としてイミン２４を得る。
４−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン ２６
Figure 2009516714
 化合物１２および１３の製造方法と同様にして、イミン２４（２７.５ｇ、７８.５ｍｍｏｌ）およびオキサゾリジノン１１（６２.２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）から、無定形固体としてβ−ラクタム２６（２４ｇ）を得る。
４−（４−アミノ−２−ベンジルオキシフェニル）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン ２７
Figure 2009516714
 化合物１３の水素化と同様にして、２６（２４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を反応させ、そして無定形固体としてアニリン２７（１３.２ｇ）を得る。
ピペラジン−１−炭酸｛４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−ヒドロキシフェニル｝アミド ２８
Figure 2009516714
 アミン１５の合成と同様にして、アニリン２７（７００ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）を反応させ、そして無定形固体として２８（３４７ｍｇ）を得る。
ピペラジン−１−炭酸（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェニル）アミド ２９
Figure 2009516714
 化合物１６の合成と同様にして、ピペラジン誘導体２８（３３７ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を反応させ、無定形固体として分子量５３６.５８（Ｃ29Ｈ30Ｆ2Ｎ4Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：５３７.１３（Ｍ＋Ｈ+）の２９（２１７ｍｇ）を得る。
４−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−スルファミン酸アンモニウム ３０（実施例Ｅ）
Figure 2009516714
 実施例Ａの合成と同様にして、化合物２９（３７０ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を反応させ、そして無定形固体として、分子量６１６.１８（Ｃ29Ｈ30Ｆ2Ｎ4Ｏ7Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：１２３３.２８（２Ｍ＋Ｈ+）のスルファミド３０（実施例Ｅ）（３４３ｍｇ）を得る。
４−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン ３１
Figure 2009516714
 化合物１６の合成と同様にして、化合物２７（２.５ｇ、３.８ｍｍｏｌ）をシリル脱保護し、そして無定形固体としてアニリン３１（１.２３ｇ）を得る。
（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェニル）スルファミン酸アンモニウム（実施例Ｆ）
Figure 2009516714
 化合物３０の合成と同様にして、トリメチルアミン−二酸化硫黄複合体（１２０ｍｇ）を用いてアニリン３１（４４ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を硫酸化し、そして無定形固体として分子量５０４.１２（Ｃ24Ｈ22Ｆ2Ｎ2Ｏ6Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５０３.２５（Ｍ−Ｈ-）のスルファミド実施例Ｆ（２１ｍｇ）を得る。
２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェニル）アミド（実施例Ｇ）
Figure 2009516714
 アニリン３１（５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびペンタ−Ｏ−アセチルグルコン酸（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解する。ＥＤＣ（１５０ｍｇ）およびＨＯＢｔ（７５ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌する。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、続いてＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、シリカゲルに通して濾過し、そして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１〜０：１）によって精製する。得られた生成物（６５ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）を添加する。室温で３０分後、混合物を０.５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨで中和し、そして濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／５／１次いで３０／１０／３次いで３０／１５／５）によって精製する。無定形固体として分子量６０２.５９（Ｃ30Ｈ32Ｆ2Ｎ2Ｏ9）；ＭＳ（ＥＳＩ-）：６０１.４０（Ｍ−Ｈ-）の糖誘導体実施例Ｇ（４０ｍｇ）を得る。
１−［（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェニルカルバモイル）メチル］−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンヨージド（実施例Ｈ）
Figure 2009516714
 実施例Ｇの合成のための説明と同様にして、アニリン３１（５４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびヨード酢酸（１５０ｍｇ）をＥＤＣ／ＨＯＢｔを用いてカップリングし、ヨウ化物（４０ｍｇ）を得る。これをトルエン（５ｍｌ）および塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解する。ＤＡＢＣＯ（２００ｍｌ）を添加し、続いて８０℃で１時間撹拌する。沈殿物を吸引濾取し、そして分子量５７７.２６（Ｃ32Ｈ35Ｆ2Ｎ4Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５７７.２０（Ｍ+）のトリアルキルアンモニウムアルキル塩実施例Ｈを得る。
Figure 2009516714
２，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド ３３
Figure 2009516714
 ２１の合成と同様にして、ＤＭＦ（８００ｍｌ）中で臭化ベンジル（１００ｍｌ）およびＫ2ＣＯ3（２００ｇ）を用いて、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド３２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５０ｇ、３６２ｍｍｏｌ）をペルベンジル化し、そして結晶性生成物３３（９６ｇ）を得る。
（２，４−ジベンジルオキシベンジリデン）−（４−フルオロフェニル）アミン ３４
Figure 2009516714
 イミン１０の合成と同様にして、アルデヒド３３（６.１ｇ、１.９ｍｍｏｌ）を４−フルオロアニリン９（３.０ｇ、２.７ｍｍｏｌ）と反応させ、そして結晶性のイミン３４（６.０ｇ）を得る。
３−［２−［（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−（４−フルオロフェニルアミノ）メチル］−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン ３５
Figure 2009516714
 化合物１２の合成と同様にして、オキサゾリジノン１１（５.０ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）およびイミン３４（８.０ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）を反応させ、そして無定形固体としてイミン付加化合物３５（７.５ｇ）を得る。
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン ３６
Figure 2009516714
 β−ラクタム１３の合成と同様にして、３５（２８.４ｇ、３２.２ｍｍｏｌ）を環化し、そして無定形固体としてラクタム３６（１３.１ｇ）を得る。
４−（２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン ３７
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン ３８、
４−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン ３９
Figure 2009516714
 化合物３６の部分水素化により、生成物３７：３８：３９の５.３：１.７：１混合物を得る。完全水素化により、ジフェノール３８を定量的に得ることができる。ラクトン３６（１３.１ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、そして５ｂａｒの水素下、Ｐｄ／Ｃ（１０％／Ｐｄ）（２ｇ）で３時間水素化する。生成混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：１〜１：２）により分画する。生成物３９が始めに溶出し、次いで３７、そして最も極性のある化合物として３８が溶出する。全て無定形固体として、３７（５.３ｇ）、３８（１.７ｇ）および３９（１.０ｇ）を得る。
３−ベンジルオキシ−４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルピペラジン−１−カーボネート ４０
Figure 2009516714
 化合物１５の合成と同様にして、フェノール３７（１.０ｇ、１.６ｍｍｏｌ）をジ−ＳＵ−ＣＯ（１.０ｇ）と反応させ、そしてピペラジン誘導体４０（３８７ｍｇ）および出発物質３７（４０５ｍｇ）（これは、カルボニル基のフェノール側に対するピペラジンの攻撃によって、中間体から形成される）を得る。
ピペラジン−１−炭酸｛４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−ヒドロキシフェニル｝アミド ４１
Figure 2009516714
 化合物１４の水素化方法と同様にして、化合物４０（３７０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）をベンジル脱保護し、そして無定形固体としてピペラジン誘導体４１（３１０ｍｇ）を得る。
４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェニルピペラジン−１−カーボネート ４２
Figure 2009516714
 化合物４１（３１０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液で脱保護し（化合物１６と同様にして）、そして無定形固体として分子量５３７.５７（Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：５３８.１８（Ｍ＋Ｈ+）のピペラジン誘導体４２（１２４ｍｇ）を得る。
４−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェノキシカルボニル）ピペラジン−１−スラファミン酸アンモニウム ４３（実施例Ｉ）
Figure 2009516714
 化合物１７の合成と同様にして、４２（７０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）をＳＯ3−トリメチルアミン複合体と反応させる。無定形固体として分子量６１７.１６（Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ8Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：１２３５.０５（２Ｍ＋Ｈ+）のスルファミド誘導体４３（実施例Ｉ）（７７ｍｇ）を得る。
４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェニル４−メチルピペラジン−１−カーボネート、化合物７０
Figure 2009516714
 化合物４２の製造と同様にして、化合物７０の合成を行う。メチルピペラジンをピペラジンの代わりに使用する。分子量５５１.６０（Ｃ30Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：１１０３.０８（２Ｍ＋Ｈ+）。
４−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェノキシカルボニル）−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムヨージド、実施例Ｊ
Figure 2009516714
 化合物実施例Ｃの合成と同様にして、化合物７０（５６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）をヨウ化メチルを用いて四級化し、そして無色の固体として分子量５６６.２４（Ｃ31Ｈ34Ｆ2Ｎ3Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５６６.４８（Ｍ+）のアンモニウム塩実施例Ｊ（６２ｍｇ）を得る。
３−｛３−ベンジルオキシ−４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝プロピル硫酸アンモニウム ４４
Figure 2009516714
 フェノール３７（１.２１ｇ、１.９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解する。１，３−プロパンジオール環状硫酸エステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３.０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４.５ｇ）を添加し、続いて室温で２時間撹拌する。反応溶液を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で弱酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、次いで塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（３０／５／１）で塩基性化し、そして濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア １００／７／１次いで３０／５／１次いで３０／１０／３）によって精製し、そしてアンモニウム塩４４（１.０８ｇ）を得る。
３−｛４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−ヒドロキシフェノキシ｝プロピル硫酸アンモニウム ４５
Figure 2009516714
 ４４（１.０７ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中、５ｂａｒの水素下、Ｐｄ／Ｃ（１０％ Ｐｄ）（２００ｍｇ）で２時間水素化し、そして粗生成物４５（９７９ｍｇ）を得る。
３−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル硫酸アンモニウム、実施例Ｋ
Figure 2009516714
 粗生成物４５（１.５ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）および２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）の混合物中に１８時間放置する。溶液を塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（３０／１０／３）（５０ｍｌ）で希釈し（溶液はまだ塩基性である）、そして濃縮する。残留物を３０／５／１に懸濁し、そして少量のシリカゲルに通して濾過し、３０／１０／３で洗浄し、そして濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／５／１次いで３０／１０／３次いで３０／１５／５）によって分離する。分子量５６３.１４（Ｃ27Ｈ27Ｆ2ＮＯ8Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：１１２７.１４（２Ｍ＋Ｈ+）のアンモニウム塩実施例Ｋ（１.０３ｇ）を得る。
（４−ヨードブトキシメチル）ベンゼン ４６
Figure 2009516714
 ４−ベンジルオキシ−１−ブタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０ｇ、５５.５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解する。これを激しく撹拌しながら連続して、イミダゾール（６ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７ｇ、６４ｍｍｏｌ）次いでヨウ化物（１７ｇ、６７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を添加し、そして有機層が濃くなるまでヨウ化物を添加する。過剰なヨウ化物を１０％ 強チオ硫酸塩溶液で還元し、そして有機層を分離して取り出し、ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、シリカゲルに通して濾過し、次いで濃縮する。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを分離して取り出し、そして母液を濃縮する。粗生成物４６（１５.８ｇ）を得る。
４−［２−ベンジルオキシ−４−（４−ベンジルオキシブトキシ）フェニル］−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン ４７
Figure 2009516714
 化合物４４の合成と同様にして、フェノール３７（０.５ｇ、０.７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中、ヨウ化物４６（７００ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６５０ｍｇ）でアルキル化し、そして無定形固体として４７（３００ｍｇ）を得る。
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン ４８
Figure 2009516714
 ４７（３００ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）中、５ｂａｒの水素下、Ｐｄ／Ｃ（１０％ Ｐｄ）（６０ｍｇ）で１８時間水素化する。フラッシュクロマトグラフィーにより、アルコール４８（１５５ｍｇ）を得る。
４−｛４−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキシアゼチジン−２−イル］−３−ヒドロキシフェノキシ｝ブチル硫酸アンモニウム ４９
Figure 2009516714
 ４８（１５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解する。トリメチルアミン−三酸化硫黄複合体（１７０ｍｇ）を添加し、続いて室温で１時間撹拌する。次いで、混合物をメタノール（１０ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）で希釈し、そして濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア３０／５／１次いで３０／１０／３）に通し、そして硫酸塩４９（１５０ｍｇ）を得る。
４−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェノキシ）ブチル硫酸アンモニウム、実施例Ｌ
Figure 2009516714
 化合物実施例Ｋの合成と同様にして、４９（１５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）をＴＢＤＭＳ−脱保護し、そして分子量５７７.１９（Ｃ28Ｈ29Ｆ2ＮＯ8Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：５７８.２６（Ｍ＋Ｈ+）の硫酸塩Ｌ（６９ｍｇ）を得る。
４−［２−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモブタ−２−エニルオキシ）フェニル］−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン ５０
Figure 2009516714
 フェノール３７（２００ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、１，４−ジブロモ−２−ブテン（６００ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６００ｍｇ）でアルキル化し、そして臭化物５０（２２０ｍｇ）を得る。
４−［２−ベンジルオキシ−４−（４−イミダゾール−１−イルブタ−２−エニルオキシ）フェニル］−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン ５１
Figure 2009516714
 ５０（２１０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（４００ｍｇ）を添加した後、６０℃で１時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア １００／７／１次いで３０／５／１）によって精製する。生成物５１（１５５ｍｇ）を得る。
１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−［２−ヒドロキシ−４−（４−イミダゾール−１−イルブトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン、化合物７１
Figure 2009516714
 実施例Ｋの合成と同様にして、５１（１５５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、ベンジル化し、そしてシリル脱保護し、そして分子量５４７.６１（Ｃ31Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：５４８.２３（Ｍ＋Ｈ+）のイミダゾール誘導体７１（７５ｍｇ）を得る。
３−［４−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージド、実施例Ｍ
Figure 2009516714
 ７１（５５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に溶解する。ヨウ化メチル（２ｍｌ）を添加し、続いて８０℃の温度の油浴中、還流下に３時間沸騰させる。沈殿した生成物を吸引して濾過して取り出し、無色の固体として分子量５６２.２５（Ｃ32Ｈ34Ｆ2Ｎ3Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２.１１（Ｍ+）の実施例Ｍ（４６ｍｇ）を得る。
４−［４−ベンジルオキシ−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ）フェニル］−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン ５３
Figure 2009516714
 フェノール３９（１.０ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、ＳＥＭＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０.８ｍｌ）およびＫ2ＣＯ3（１.２ｇ）と反応させ、そしてＳＥＭ保護フェノール５３（１.３ｇ）を得る。
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン ５４
Figure 2009516714
 化合物１４の合成と同様にして、５３（１.１ｇ、１.４ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃで水素化し、そしてフェノール５４（０.９ｇ）を得る。
４−［４−（４−ブロモメチルベンジルオキシ）−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ）フェニル］−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン ５５
Figure 2009516714
 フェノール５４（０.９ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、ｐ−キシレンジブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２.５ｇ、９.５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２.５ｇ）と反応させ、そして臭化物５５（０.６ｇ）を得る。
４−［４−（４−ブロモメチルベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン ５６
Figure 2009516714
 ５５（０.６ｇ、０.７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解する。２Ｎ ＨＣｌ水溶液（６ ｍｌ）を添加し、続いて６０℃で７時間加熱する。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水層を分離して取り出し、そして有機層をＮａＣＯ3溶液で２回洗浄し、少量のシリカゲルに通して濾過し、そして濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ．ヘプタン／酢酸エチル １：１）によって分離し、そして脱保護臭化物５６（３４０ｍｇ）を得る。
１−［４−（４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝−３−ヒドロキシフェノキシメチル）ベンジル］−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド、実施例Ｎ
Figure 2009516714
 ５６（１２２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、そしてＤＡＢＣＯ（１５０ｍｇ）と共に８０℃で２時間撹拌する。沈殿した生成物を吸引濾取し、そしてトルエンで洗浄し、そして分子量６４０.３０（Ｃ38Ｈ40Ｆ2Ｎ3Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６４０.３８（Ｍ+）のトリアルキルアンモニウムアルキル塩実施例Ｎ（１３８ｍｇ）を得る。
Figure 2009516714
ベンジル｛４−［（２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］ベンジル｝カルバメート ５９
Figure 2009516714
 イミン１０の合成と同様にして、アルデヒド５７（８ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびアニリン５８（粗生成物）（１０ｇ）を反応させ、そして結晶性生成物５９（６.５ｇ）を得る。
ベンジル｛４−［１−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチルアミノ］ベンジルカルバメート ６０
Figure 2009516714
 化合物１２の合成と同様にして、オキサゾリジノン１１（２.５ｇ、７.０ｍｍｏｌ）およびイミン５９（３.０ｇ、６.２ｍｍｏｌ）を反応させ、そして生成物６０（１.７８ｇ）および回収した前駆体１１（１.５ｇ）を得る。
ベンジル（４−｛２−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝ベンジル）カルバメート ６１
Figure 2009516714
 β−ラクタム１３の合成と同様にして、６０（１.７８ｇ、１.９ｍｍｏｌ）を環化し、そして生成物６１（８８０ｍｇ）を得る。
１−（４−アミノメチルフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン ６２
Figure 2009516714
 実施例Ｏの合成と同様にして、６１（８６０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）をベンジル化し、そしてシリル脱保護し、そして無定形固体としてβ−ラクタム６２（３００ｍｇ）を得る。
１１−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサノイルアミノ）ウンデカン酸４−［３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルアミド、実施例Ｏ
Figure 2009516714
 実施例Ｇと同様にして、ベンジルアミン６２（６０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、酸６３（２００ｍｇ）、ＥＤＣ（１５０ｍｇ）およびＨＯＢｔ（７５ｍｇ）と反応させ（室温で１６時間）、そしてアシル化実施例Ｏ（５０ｍｇ）を得る。この中間体をＭｅＯＨ／ＮａＯＭｅで脱保護し、そして無定形固体として分子量８１１.９５（Ｃ43Ｈ58ＦＮ3Ｏ11）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：８１２.４２（Ｍ＋Ｈ+）の糖誘導体実施例Ｏ（２９ｍｇ）を単離する。
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル｛４−［３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジル｝カルバメート ６４
Figure 2009516714
 ６２（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、そしてジ−Ｓｕ−ＣＯ（１００ｍｇ）と共に室温で１時間撹拌する。反応溶液を濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：２次いで０：１）によって精製し、６４（６０ｍｇ）を得る。
１−［２−（４−｛４−［３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルカルバモイル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド、実施例Ｐ
Figure 2009516714
 ６４（６０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解する。そしてピペラジン誘導体６５（４０ｍｇ）および１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０.３ｍｌ）を添加し、続いて室温で４時間撹拌する。反応溶液を１ｍｌまで濃縮し、ＤＭＦ（１ｍｌ）で希釈し、そして分取用ＨＰＬＣによって精製する。分子量７１５.３６（Ｃ39Ｈ48ＦＮ6Ｏ6）；ＭＳ（ＥＳＩ）：７１５.３４（Ｍ+）のアンモニウム実施例Ｐ（２３ｍｇ）を得る。
下記の方法により、本発明の式Ｉの化合物の効果について試験した：
マウス、ラットまたはハムスターの糞便中排泄物に基づくコレステロール吸収＋3Ｈ−タウロコール酸排泄に及ぼす影響
ＮＭＲＩマウス、ウィスター系（Ｗｉｓｔａｒ）ラットまたはゴールデンシリアン（Ｇｏｌｄｅｎ Ｓｙｒｉａｎ）ハムスター（ｎ＝４〜６の群）を、標準餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ、Ｌａｇｅ（Ｌｉｐｐｅ））を与え、代謝ケージ中に保持する。放射性トレーサ（14Ｃ−コレステロール）を投与する前の午後から動物を絶食させ、そして金網格子に順応させる。
さらに、試験餌（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ(R)２０、Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ中14Ｃ−コレステロール）を経口投与する２４時間前に3Ｈ−ＴＣＡ（タウロコール酸）（例えば１μＣｉ／マウス〜５μＣｉ／ラット）を皮下注射することで、動物を標識する。
コレステロール吸収試験：０.２５ｍｌ／マウスのＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ(R)２０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ）（コレステロール（０.１ｍｇ）中に14Ｃ−コレステロール（０.２５μＣｉ）を混ぜる）を、強制経口投与する。
試験物質を０.５％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ）／５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）または適切なビヒクル中で別々に調製する。試験物質の投与量は、０.５ｍｌ／マウスである。試験餌（14Ｃコレステロールで標識されたＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ）の直前に試験物質を経口投与する（コレステロール吸収試験）。
糞便を２４時間収集する：２４時間後、14Ｃ−コレステロールおよび3Ｈタウロコール酸（ＴＣＡ）の糞便排泄を測定する。
肝臓を摘出し、均質化し、そしてオキシメート（ｏｘｉｍａｔｅ）（ｍｏｄｅｌ ３０７、Ｐａｃｋａｒｄ）中でアリコートを燃焼させ、摂取され／吸収された14Ｃ−コレステロールの量を測定する。
評価：
糞便試料：
合計重量を測定し、水を用いて物質を所定の体積にし、次いで均質化し、そしてアリコートを乾燥させ、そしてオキシメート（放射性標識試料の燃焼用ｍｏｄｅｌ ３０７、Ｐａｃｋａｒｄ）中で燃焼させる。放射性3Ｈ−Ｈ2Ｏおよび14Ｃ−ＣＯ2の量を、排泄された3Ｈ−タウロコール酸または14Ｃ−コレステロールの量に外挿する（二重同位体技術）。用量−効果曲線からの用量としてのＥＤ200値を、同時に処置した対照群と比較してＴＣＡまたはコレステロールの排泄が二倍になる用量として内挿する。
肝臓試料：
肝臓に摂取された14Ｃ−コレステロールの量は、対照群（ビヒクル処置）に対する投与した物質の用量の関数として評価する。ＥＤ50値を、肝臓への14Ｃ−コレステロールの摂取が、対照群と比較して半分（５０％）になる用量として用量−効果曲線から内挿する。
以下のＥＤ50値（肝臓値；マウス）は、本発明の式Ｉの化合物の活性を示す。
Figure 2009516714
式Ｉの化合物は、消化管からのコレステロールの摂取を非常に効果的に阻害することが、表からわかる。
ハムスターモデル：
シリアンハムスター（ｎ＝５〜９の群）に０.１％コレステロールを補った標準餌（ｓｓｎｉｆｆ，Ｓｏｅｓｔ Ｇｅｒｍａｎｙ）を与える。試験物質を０.５％／メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ）／５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）または別の適切なビヒクル中で調製し、そして少なくとも３投薬量を１２日間連続して１日に１回強制経口投与する。１２日目に、動物を深い麻酔にかけ大動脈から採血する。Ｇｅｒｍａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙのガイドラインに従って、Ｒｏｃｈｅ製の標準キットを使用して、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドについて血清を分析する。偽薬処置対照動物と比較して、ＬＤＬ−コレステロール減少についてのＥＤ50値を、用量−効果曲線の標準ロジスティックモデルを使用して算出した。
ハムスター実験からのデータ：
以下のＥＤ50値（血清ＬＤＬコレステロール値；ハムスター［ｍｇ／ｋｇ］）は、本発明の式Ｉの化合物の活性を示す：
Figure 2009516714
肝臓露呈：
２’’位にヒドロキシル官能基を有していない対応する化合物と比較して、本発明の化合物の肝臓露呈を、雄性ウィスター系ラットにおいてインビボで研究した。ケタミン／ミダゾラム （ケタミン ８０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．＋ ミダゾラム ５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔したラットは、白線で開腹術を受け、次いで生成物を十二指腸内に投与される。この間、胃への生成物の直接逆流の防止を試みる。実験の間中、動物は麻酔下にある。実験が終わり、２時間後、物質を測定するために肝臓を解剖して取り出す。肝臓のホモジェネート中の物質レベルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定する。この目的のために、内部標準の存在下、アセトニトリルを添加することによって、初めにタンパク質を沈殿させる。上清の一部を適切な緩衝液と混合し、そして混合物のアリコートを注入する。分析対象物および内部標準のピーク面積により、測定結果を評価する。
結果：
体重１ｋｇあたり１０ｍｇを経口投与した後の肝臓のＣmax値（Ｌ）は以下の通りである。
Figure 2009516714
本発明の化合物は、明瞭に低い肝臓レベルを示し、従って肝臓に対するストレスを低減させることが、これらのデータからわかる。

Claims (14)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009516714
     の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
    上記式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ30）−アルキレン−（ＬＡＧ）n（ここで、ｎは１〜５であり得、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上のＣ原子は−Ｓ（Ｏ）n−（ｎ＝０〜２）、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（フェニル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル）−、−Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）1-10−ＣＯＯＨ）−、−Ｎ（ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）−、−Ｎ（ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル）、Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）0-10−アリール）、−Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）0-10−ヘテロアリール）、−ＮＨ−または３回までＲ７で置換されているアリール基もしくはヘテロアリール基、または４回までＲ７で置換されている（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられていてもよい）；
    Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上の、または全ての水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
    Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてフェニル基は、２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；
    ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり得、フェニル環は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）であり；
    Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上の、または全ての水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
    Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてフェニル基は、２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；
    ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり得、該アリール環は、１〜３回Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）であり；
    ＬＡＧが、２〜９個のヒドロキシ官能基で置換されているＣ4−Ｃ10−脂環式基または２〜１０個のヒドロキシ官能基で置換されているＣ2−Ｃ10−脂肪族基（ここで、各場合において、１個またはそれ以上のヒドロキシ官能基は、−ＮＨＲ８基で置き換えられていてもよい）；
    アミノ酸残基、２〜９個のアミノ酸からなるオリゴペプチド残基；
    非環式、単環式または二環式のトリアルキルアンモニウム基、非環式、単環式または二環式のトリアルキルアンモニウムアルキル基（ここで３個までの炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）（ｎ＝０〜２）で置き換えられていてもよい）；Ｎ−アルキル化複素環式芳香族化合物（例えば、イミダゾリウムまたはピリジニウム）；
    −Ｏ−（ＳＯ2）−ＯＨ；−（ＣＨ2）0-10−ＳＯ3Ｈ；−（ＣＨ2）0-10−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）0-10−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）0-10−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）；−（ＣＨ2）0-10−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨＯＨ）；−ＮＲ８−Ｃ（＝ＮＲ９）（ＮＲ１０Ｒ１１）；（ここで、ｎは１〜５であり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−フェニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであってもよい）であり；
    ここで基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つは、（Ｃ1−Ｃ30）−アルキレン−（ＬＡＧ）n［ここで、ｎは１〜５であり得、そしてアルキレン基の１個またはそれ以上のＣ原子は、−Ｓ（Ｏ）n−（ｎ＝０〜２）、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（フェニル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル）−、−Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）1-10−ＣＯＯＨ）−、−Ｎ（ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）−、−Ｎ（ＣＯ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル）、Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）0-10−アリール）、−Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）0-10−ヘテロアリール）、−ＮＨ−または３回までＲ７で置換されているアリール基もしくはヘテロアリール基、または４回までＲ７で置換されている（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられていてもよい］の意味を常に有さなければならない。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキレン−（ＬＡＧ）（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上のＣ原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）1-10−ＣＯＯＨ）−または−ＮＨ−または３回までＲ７で置換されているアリール基もしくはヘテロアリール基、または４回までＲ７で置換されている（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられていてもよい）；
    Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上の、または全ての水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
    Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてフェニル基は、２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；
    ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり得、フェニル環は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）であり；
    Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上の、または全ての水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
    Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてフェニル基は、２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；
    ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり得、アリール環は、１〜３回Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）であり；
    ＬＡＧが、２〜９個のヒドロキシ官能基で置換されているＣ4−Ｃ10−脂環式基または２〜１０個のヒドロキシ官能基で置換されているＣ2−Ｃ10−脂肪族基（ここで、各場合において、１個またはそれ以上のヒドロキシ官能基は、−ＮＨＲ８基で置き換えられていてもよい）；
    アミノ酸残基、２〜９個のアミノ酸からなるオリゴペプチド残基；
    非環式、単環式または二環式のトリアルキルアンモニウム基、非環式、単環式または二環式のトリアルキルアンモニウムアルキル基（ここで、３個までの炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）（ｎ＝０〜２）で置き換えられていてもよい）；Ｎ−アルキル化複素環式芳香族化合物（例えば、イミダゾリウムまたはピリジニウム）；
    −Ｏ−（ＳＯ2）−ＯＨ；−（ＣＨ2）0-10−ＳＯ3Ｈ；−（ＣＨ2）0-10−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）0-10−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）0-10−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）；−（ＣＨ2）0-10−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨＯＨ）；−ＮＲ８−Ｃ（＝ＮＲ９）（ＮＲ１０Ｒ１１）；（ここで、ｎは１〜５であり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−フェニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり得る）であり；
    ここで基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つは、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキレン−（ＬＡＧ）n［ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上のＣ原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（ＣＯ−（ＣＨ2）1-10−ＣＯＯＨ）−、−ＮＨ−または３回までＲ７で置換されているアリール基もしくはヘテロアリール基、または４回までＲ７で置換されている（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられていてもよい］の意味を常に有さなければならない；
    請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩。
  3. Ｒ１、Ｒ３が、互いに独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ12）−アルキレン−（ＬＡＧ）［ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上のＣ原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ3）−または−ＮＨ−または３回までＲ７で置換されているアリール基もしくはヘテロアリール基、または４回までＲ７で置換されている（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられていてもよく、常に、基Ｒ１およびＲ３の一方はＨの意味を有し、そして他方は（Ｃ1−Ｃ12）−アルキレン−（ＬＡＧ）の意味を有する］であり；
    Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がＨであり；
    Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル基中の１個またはそれ以上の、または全ての水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
    Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり得、そしてフェニル基は、２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；
    ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり得、アリール環は、１〜３回Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）であり；
    ＬＡＧが、２〜９個のヒドロキシ官能基で置換されているＣ4−Ｃ10−脂環式基または２〜１０個のヒドロキシ官能基で置換されているＣ2−Ｃ10−脂肪族基（ここで、各場合において、１個またはそれ以上のヒドロキシ官能基は、−ＮＨＲ８基で置き換えられていてもよい）；
    アミノ酸残基、２〜９個のアミノ酸からなるオリゴペプチド残基；
    非環式、単環式または二環式のトリアルキルアンモニウム基、非環式、単環式または二環式のトリアルキルアンモニウムアルキル基（ここで、３個までの炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）（ｎ＝０〜２）で置き換えられていてもよい）；Ｎ−アルキル化複素環式芳香族化合物（例えば、イミダゾリウムまたはピリジニウム）；
    −Ｏ−（ＳＯ2）−ＯＨ；−（ＣＨ2）0-10−ＳＯ3Ｈ；−（ＣＨ2）0-10−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）0-10−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）0-10−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）；−（ＣＨ2）0-10−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨＯＨ）；−ＮＲ８−Ｃ（＝ＮＲ９）（ＮＲ１０Ｒ１１）；（ここで、ｎは１〜５であり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−フェニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり得る）である；
    請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩。
  4. ＬＡＧが、−（ＣＨ2）0-10−Ｏ−（ＳＯ2）−ＯＨ、−（ＣＨ2）0-10−ＳＯ3Ｈまたは単環式または二環式のトリアルキルアンモニウムアルキル基（ここで、３個までの炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）n（ｎ＝０〜２）で置き換えられていてもよい）である；請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩。
  5. 医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. １種またはそれ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
  7. １種またはそれ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１種のさらなる有効成分を含む医薬。
  8. さらなる有効成分として、１種またはそれ以上の、抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター、コレステロール吸収インヒビター、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰインヒビター、胆汁酸吸収インヒビター、ＭＴＰインヒビター、ＣＥＴＰインヒビター、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ＬＤＬレセプターインデューサー、ＡＣＡＴインヒビター、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼインヒビター、ＡＴＰクエン酸リアーゼインヒビター、スクアレンシンテターゼインヒビター、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、ＨＭ７４Ａレセプターアゴニスト、リパーゼインヒビター、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、β細胞に作用する有効成分、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルカゴンレセプターアンタゴニスト、グルコキナーゼのアクチベータ、糖新生のインヒビター、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼのインヒビター、グルコーストランスポーター４のモジュレータ、グルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼのインヒビター、ジペプチジルペプチダーゼＩＶのインヒビター、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂのインヒビター、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１もしくは２のモジュレータ、ＧＰＲ４０モジュレータ、ホルモン感受性リパーゼのインヒビター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼのインヒビター、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼのインヒビター、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βのインヒビター、プロテインキナーゼＣβのインヒビター、エンドセリンＡレセプターアンタゴニスト、ＩκＢキナーゼのインヒビター、グルココルチコイドレセプターのモジュレータ、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取込インヒビター、混合型セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２もしくは３のモジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、Ｄｏｐｒｅｘｉｎ）、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、ＰＰＡＲモジュレータ、ＲＸＲモジュレータまたはＴＲ−βアゴニストまたはアンフェタミンを含む請求項７に記載の医薬。
  9. 血糖を低下させる医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. ＩＩ型糖尿病を治療する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 脂質代謝異常および糖質代謝異常を治療する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  12. 動脈硬化性の徴候を治療する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  13. インスリン耐性を治療する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  14. １種またはそれ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬の製造方法であって、有効成分と薬学的に適切な坦体とを混合し、そしてこの混合物を投与に適切な形態に変換することを包含する方法。
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