JP2009536628A - ４，５−ジフェニル−ピリミジニル置換カルボン酸類、それらの製造方法及び医薬品としての使用。 - Google Patents

４，５−ジフェニル−ピリミジニル置換カルボン酸類、それらの製造方法及び医薬品としての使用。 Download PDF

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Abstract

本発明は、４，５−ジフェニル−ピリミジニル置換カルボン酸類及び生理学的に
許容されるそれらの塩に関する。本発明は、また式（Ｉ）、ここで、Ｒ１、Ｒ２、
ｎ、ｍ及びＸは本明細書に定義した通りである、の化合物類及び生理学的に許容さ
れるそれらの塩に関する。該化合物は、例えば、糖尿病の治療に適切である。
【化１】

Description

本発明は、４，５−ジフェニルピリミジニル−置換カルボン酸類及びその生理学的に許容される塩に関する。
同様の構造の化合物は、先行技術で公表されている（国際公開公報第２００４／０２９２０４号参照）。
本発明は、治療上活用可能な効果を示す化合物を提供する目的に基づく。本目的は、特に、高血糖症及び糖尿病の治療に適切な新規化合物を見出すことである。
従って、本発明は、式Ｉ：
Figure 2009536628
 式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、 ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで、１回又はそれ以上置換されても良く；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｘは、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニレンであり、ここで、アルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；そして、
Ｒ３は、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良い；の化合物、及び生理学的に許容されるその塩に関する。
好ましくは、式Ｉの化合物であって、１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｘは、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニレンであり、ここで、アルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；そして、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル又はアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良い；
を有する化合物、及び生理学的に許容されるその塩である。
特に好ましくは、式Ｉの化合物であって、１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；
ｎは、０、１、２であり；
ｍは、０、１、２であり；そして、
Ｘは、（Ｃ4−Ｃ10）−アルキニレンである；
を有する化合物、及び生理学的に許容されるその塩である。
式Ｉの化合物において、基又は置換基が２回以上現れる場合、それらは、全て互いに独立に、記載された意味を有し、同一であっても又は異なっていても良い。
基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３における、アルキル、アルキニル、アルキレン及びアルキニレン基は、直鎖状であっても又は分枝鎖状であっても良い。
本発明は、式Ｉの化合物であって、その塩、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋エナンチオマー及びジアステレオマー並びにそれらの混合物の形態にある式Ｉの化合物に関する。
生理学的に許容される塩は、その水に対する溶解度が、最初の又は基本化合物のそれより大きいので、医学用途に特に適切である。これらの塩は、生理学的に許容されるアニオン又はカチオンを有さなければならない。適切な生理学的に許容される本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸などの無機酸の塩、及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。塩素塩は、医学目的に特に好ましく用いられる。
適切な生理学的に許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、（ナトリウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）、亜鉛塩、及びトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、アルギニン、コリン、メグルミン又はエチレンジアミンの塩である。
生理学的に非許容性のアニオン又はカチオンとの塩も、また生理学的に許容される塩の製造又は精製用、及び／又は非治療用途、例えば、インビトロ用途での有用な中間体として、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の更なる態様は、本発明の化合物のプロドラッグである。その様なプロドラッグはインビボで代謝され、本発明の化合物を生成する。これらのプロドラッグは、それ自身活性であるか、そうでなくても良い。
本発明の化合物は、また種々の多形体として、例えば、非晶性及び結晶性多形体として存在することもできる。本発明の化合物の全ての多形体は、本発明の範囲内に属し、そして本発明の更なる態様でもある。
これ以降の「式（Ｉ）の化合物」に関する全ての言及は、本明細書で記載された式（Ｉ）の化合物、及び本明細書で記載されたそれらの塩及び溶媒和物を意味する。
式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容されるその塩は、血中の脂質濃度の上昇、メタボリック症候群、糖尿病、インスリン耐性、ＬＤＬ、ＨＬＤ及びＶＬＤＬの異常調節又は心臓血管障害、及び脂質代謝障害特に高脂血症の治療のための理想的な薬剤を代表している。式（Ｉ）の化合物は、また更なる活性成分と組み合わせて投与することができる。
目的とする生物学的効果を得るために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多くの要因、例えば、選択された特定の化合物、使用する意図、投与方法及び患者の臨床状態に依存する。日用量は、一般に、１日当たり及び体重１キログラム当たり０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲（通常、０．１ｍｇから５０ｍｇ）であり、例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤又はカプセル剤には、例えば、０．０１から１００ｍｇ、通常は０．０２から５０ｍｇ含まれる。上記の状態を予防又は治療するためには、式（Ｉ）の化合物は、化合物そのものを使用しても良いが、それは容認できる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。担体は、もちろん、組成物の他の成分との適合性があり、患者の健康には害を及ぼさないという意味において容認できるものでなければならない。担体は、固体若しくは液体又はその両者であってもよく、単回投与量分の化合物と製剤化され、例えば、０．０５質量％から９５質量％の活性成分を含有する錠剤として製剤化されるのが好ましい。式(Ｉ)の他の化合物を含めて、さらに他の薬学的に活性な物質が存在してもよい。本発明の医薬組成物は、基本的には、成分を薬理学的に許容される担体及び／又は賦形剤と混合することから成る、公知の製薬方法の１つによって製造することが出来る。
最も適切な投与方法は、個々の症例において治療する疾患の性質及び重篤度、並びに個々の症例で使用される式（Ｉ）の化合物の性質に依存するが、本発明の医薬組成物は、経口及び口内（例えば舌下の) 投与に適切なものである。被覆製剤及び被覆徐放製剤もまた本発明の枠内に属する。酸耐性及び胃液耐性の製剤が好ましい。胃液耐性の適切な被覆剤には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメタクリル酸並びにメチルメタクリレートのアニオン性ポリマーが含まれる。
経口投与用の適切な医薬品は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、可舐（suckable） 錠剤又は錠剤などの別々な単位の形態であってもよく、それらの各々は既定の量の式（Ｉ）の化合物を、粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液として、又は水中油もしくは油中水のエマルジョンとして含む。これらの組成物は、既に述べたように、活性成分と担体（１種又はそれ以上の更なる成分から成ってもよい）を接触させる工程を含む如何なる適切な製薬方法によって製造してもよい。組成物は、一般に、活性成分と液体及び／又は微粉末化した固体の担体を均一且つ均質に混合することによって製造され、生成物はその後必要に応じて成形される。従って、例えば、錠剤は、本化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１種またはそれ以上の追加の成分と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動性の形態の本化合物を、必要に応じて結合剤、流動促進剤、不活性な稀釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性／分散剤と適切な機械で混合し、打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態で且つ不活性な液体稀釈剤で加湿された本化合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。
口内（舌下）投与に適切な医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物と香味料、通常はショ糖及びアラビア又はトラガントゴムを含む可舐（suckable） 錠剤、及び本化合物がゼラチン及びグリセリン又はショ糖並びにアラビアゴムなどの不活性な基材に含まれているトローチ剤が含まれる。
他の医薬品との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は、例えば、代謝障害若しくはしばしばそれに付随する疾患に有益な効果を有する１種又はそれ以上のさらなる薬理学的活性物質と組み合わせて投与することができる。その様な医薬品の例として、
１．血糖値を低下させる医薬品、抗糖尿病薬；
２．異常脂質血症の治療のための活性成分；
３．抗アテローム硬化性医薬品；
４．抗肥満薬；
５．抗炎症活性成分；
６．悪性腫瘍治療のための活性成分；
７．抗血栓活性成分；
８．高血圧の治療のための活性成分；
９．心不全の治療のための活性成分；及び
１０．糖尿病又は糖尿病に関連して起こる合併症の治療及び／又は予防のための活性成分；
がある。
これらは、特に効果を相乗的に改善するために、式Ｉの本発明の化合物と組み合わせる事が出来る。活性成分の組み合わせの投与は、患者への活性成分の別々の投与によって、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する配合剤の形態の投与によって行うことができる。
配合剤に適切な活性成分の更なる例は、具体的には、Rote Liste 2006（第１２章）で述べられている全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006（第１章）で述べられている全てのやせ薬／食欲抑制剤；Rote Liste 2006（第５８章）で述べられている全ての脂質低下剤である。これらは、特に効果を相乗的に改善するために、式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることが出来る。活性成分の組み合わせは、患者への活性成分の個別の投与によって、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する配合剤の形態で投与できる。以下に述べる活性成分の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
抗糖尿病薬としては、インスリン及びインスリン誘導体の、例えば、Lantus（登録商標）（www.lantus.com を参照）又はＨＭＲ−１９６４若しくは国際公開公報第２００５００５４７７号（Novo Nordisk）に記載されているもの、速効性インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号を参照）、吸入可能なインスリンの、例えば、Exubera（登録商標）など、又は経口インスリンの、例えば、ＩＮ−１０５（Nobex）若しくはOral-lynTM（Generex Biotechnology）など、ＧＬＰ−１誘導体の、例えば、エキセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/Sの国際公開公報第９８／０８８７１号又は国際公開公報第２００５０２７９７８号、Zealandの国際公開公報第０１／０４１５６号又はBeaufour-Ipsenの国際公開公報第００／３４３３１号に開示されているものなど、酢酸プラムリンチド（Symlin;Amylin Pharmaceuticals）、及び経口で有効な血糖降下活性成分が挙げられる。
経口で有効な血糖降下活性成分として、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の調節剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、Novo Nordisk ASの国際公開公報第９７／２６２６５号及び同第９９／０３８６１号に開示されているようなカリウム・チャネル・オープナー、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の促進に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコースの取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収の調節剤、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送担体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）の調節剤、抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分のような脂質代謝を変える化合物、食物摂取を減らす化合物、熱産生を高める化合物、ＰＰＡＲ及びＲＸＲ調節剤、そしてβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が挙げられる。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９のようなＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート;Forbes Medi-Tech，国際公開公報第２００５０４２６９２号)、ＭＤ−０７２７（Microbia Inc.、国際公開公報第２００５０２１４９７号）などのコレステロール吸収阻害剤との組み合わせで、又は国際公開公報第２００２０６６４６４号（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）、国際公開公報第２００５０６２８２４号（Merck & Co.）若しくは国際公開公報第２００５０６１４５１号並びに国際公開公報第２００５０６１４５２号（AstraZeneca AB）に記載されているような化合物との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ ２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）などのＰＰＡＲγアゴニストとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１又はＤＲＦ−１０９４５などのＰＰＡＲαアゴニストとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ムラグリタザール、エサグリタザール、ナベグリタザール、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７、又はＰＣＴ米国特許第第００／１１８３３号、ＰＣＴ米国特許第第００／１１４９０号及びドイツ特許第１０１４２７３４．４号に記載されているもの、又はJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載されているものなどの混合ＰＰＡＲα／γアゴニストとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６のようなＰＰＡＲδアゴニストとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、メタグリダセンとの組み合わせ、又はＭＢＸ−２０４４若しくは他の部分ＰＰＡＲγアゴニスト／アンタゴニストとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートなどのフィブラートとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又は国際公開公報第２００５０８５２２６号に記載されているものなどのＭＴＰ阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブ又はＪＴＴ−７０５のようなＣＥＴＰ阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ １７４１又はドイツ特許第１０２００５０３３０９９．１号及びドイツ特許第１０２００５０３３１００．９号に記載されているものなどの胆汁酸吸収阻害剤（例えば、米国特許第６,３４５,７４４号、米国特許第６,２２１,８９７号又は国際公開公報第００／６１５６８号を参照）との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムのようなポリマー性胆汁酸吸着体との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ−１１７１、ＨＭＲ−１５８６又は国際公開公報第２００５０９７７３８号に記載されているものなどのＬＤＬ受容体誘導因子（米国特許第６,３４２,５１２号を参照）との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、Omacor（登録商標）（ω−３脂肪酸；高度に濃縮されたエイコサペンタエン酸のエチルエステル及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル）との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミブのようなＡＣＡＴ阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチン又はセレンなどの抗酸化剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２などのビタミンとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）のようなリポタンパク質リパーゼ調節剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４又は国際公開公報第２００５０７７９０７号に記載のようなスクアレン合成酵素阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン (ＣＩ−１０２７)のようなリポタンパク質 (a)アンタゴニストとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ニコチン酸のようなＨＭ７４Ａ受容体アゴニストとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）のようなリパーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、インスリンとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどのスルホニル尿素との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンのようなビグアニドとの組み合わせで投与される。
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド又はナテグリニドのようなメグリチニドとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research Foundationの国際公開公報第９７／４１０９７号に開示されている化合物、具体的には５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンなどのチアゾリジンジオンとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのようなβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、前記の２つ以上の化合物との組み合わせで、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７若しくはＦＲ−２５８９００、又は国際公開公報第２００３０８４９２２号、国際公開公報第２００４００７４５５号、国際公開公報第２００５０７３２２９−３１号若しくは国際公開公報第２００５０６７９３２号に記載されているものの様なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４又は国際公開公報第２００４１００８７５号もしくは国際公開公報第２００５０６５６８０号に記載されている様なグルカゴン受容体アンタゴニストとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＲＯ−４３８９６２０、ＬＹ−２１２１２６０（国際公開公報第２００４０６３１７９号）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は、例えば、Prosidionの国際公開公報第２００４０７２０３１号、国際公開公報第２００４０７２０６６号、国際公開公報第０５１０３０２１号もしくは国際公開公報第０６０１６１７８号に記載されているもの、Rocheの国際公開公報第０００５８２９３号、国際公開公報第００１８３４６５号、国際公開公報第００１８３４７８号、国際公開公報第００１８５７０６号、国際公開公報第００１８５７０７号、国際公開公報第０１０４４２１６号、英国特許第０２３８５３２８号、国際公開公報第０２００８２０９号、国際公開公報第０２０１４３１２号、国際公開公報第０２４６１７３号、国際公開公報第０２４８１０６号、ドイツ特許第１０２５９７８６号、国際公開公報第０３０９５４３８号、米国特許第０４０６７９３９号若しくは国際公開公報第０４０５２８６９号に記載されているもの、Novo Nordiskの欧州特許第１５３２９８０号、国際公開公報第０３０５５４８２号、国際公開公報第０４００２４８１号、国際公開公報第０５０４９０１９号、国際公開公報第０５０６６１４５号若しくは国際公開公報第０５１２３１３２号に記載されているもの、Merck/Banyuの国際公開公報第０３０８０５８５号、国際公開公報第０３０９７８２４号、国際公開公報第０４０８１００１号、国際公開公報第０５０６３７３８号若しくは国際公開公報第０５０９０３３２号に記載されているもの、Eli Lillyの国際公開公報第０４０６３１９４号に記載されているもの、又はAstra Zenecaの国際公開公報第０１０２０３２７号、国際公開公報第０３０００２６２号、国際公開公報第０３０００２６７号、国際公開公報第０３０１５７７４号、国際公開公報第０４０４５６１４号、国際公開公報第０４０４６１３９号、国際公開公報第０５０４４８０１号、国際公開公報第０５０５４２００号、国際公開公報第０５０５４２３３号、国際公開公報第０５０５６５３０号、国際公開公報第０５０８０３５９号、国際公開公報第０５０８０３６０号若しくは国際公開公報第０５１２１１１０号に記載されているものなどのグルコキナーゼ活性化剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ−２２５６５４のような糖新生阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７のようなフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（FBPase）の阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８（D. -O. Lee et al., Arzneim. -Forsch. Drug Res.54(12), 835(2004)）のようなグルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の調節剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００４１０１５２８号に記載されているようなグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、又は国際公開公報第２００３０７４５００号、国際公開公報第２００３１０６４５６号、国際公開公報第２００４５０６５８号、国際公開公報第２００５０５８９０１号、国際公開公報第２００５０１２３１２号、国際公開公報第２００５０１２３０８号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００７８２１号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００８００５号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００８００２号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００８００４号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００８２８３号、ドイツ特許第１０ ２００５ ０１２８７４．２号若しくはドイツ特許第１０２００５０１２８７３．４号に記載されているようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３、又は、例えば国際公開公報第２００１９００９０−９４号、国際公開公報第２００３４３９９９号、国際公開公報第２００４１１２７８２号、国際公開公報第２００３４４０００号、国際公開公報第２００３４４００９号、国際公開公報第２００４１１２７７９号、国際公開公報第２００４１１３３１０号、国際公開公報第２００４１０３９８０号、国際公開公報第２００４１１２７８４号、国際公開公報第２００３０６５９８３号、国際公開公報第２００３１０４２０７号、国際公開公報第２００３１０４２０８号、国際公開公報第２００４１０６２９４号、国際公開公報第２００４０１１４１０号、国際公開公報第２００４０３３４２７号、国際公開公報第２００４０４１２６４号、国際公開公報第２００４０３７２５１号、国際公開公報第２００４０５６７４４号、国際公開公報第２００４０６５３５１号、国際公開公報第２００４０８９３６７号、国際公開公報第２００４０８９３８０号、国際公開公報第２００４０８９４７０−７１号、国際公開公報第２００４０８９８９６号、国際公開公報第２００５０１６８７７号もしくは国際公開公報第２００５０９７７５９号に記載されているもののような、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００１１９８３０−３１号、国際公開公報第２００１１７５１６号、国際公開公報第２００４５０６４４６号、国際公開公報第２００５０１２２９５号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００５３１１号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００５３２１号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００７１５１号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／号又はドイツ特許第１０２００４０６０５４２．４号に記載されているような、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ ２２６８及びＳＡＲ ７２２６、又は、例えば、国際公開公報第２００４００７５１７号、国際公開公報第２００４５２９０３号、国際公開公報第２００４５２９０２号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００５９５９号、国際公開公報第２００５０８５２３７号、日本特許第２００４３５９６３０号に記載されている、若しくはA.L.HandlonによってExpart Opin.Ther. Patents (2005)15(11)、 1531-1540に記載されているような、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）の調節剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００５０７３１９９号に記載されているような、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第１９９９４６２６２号、国際公開公報第２００３７２１９７号、国際公開公報第２００３０７２１９７号又は国際公開公報第２００５０４４８１４号に記載されているような、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００４０７４２８８号に記載されているような、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、米国特許第２００５２２２２２０号、国際公開公報第２００５０８５２３０号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００５３４６号、国際公開公報第２００３０７８４０３号、国際公開公報第２００４０２２５４４
号、国際公開公報第２００３１０６４１０号、国際公開公報第２００５０５８９０８号、米国特許第２００５０３８０２３号、国際公開公報第２００５００９９９７号、米国特許第２００５０２６９８４号、国際公開公報第２００５０００８３６号、国際公開公報第２００４１０６３４３号、欧州特許第１４６００７５号、国際公開公報第２００４０１４９１０号、国際公開公報第２００３０７６４４２号、国際公開公報第２００５０８７７２７号又は国際公開公報第２００４０４６１１７号に記載されているような、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ−３β）の阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンのような、プロテインキナーゼＣβ（ＰＫＣβ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（ＳＰＰ−３０１）のようなエンドセリンＡ受容体アンタゴニストとの組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００１０００６１０号、国際公開公報第２００１０３０７７４号、国際公開公報第２００４０２２５５３号又は国際公開公報第２００５０９７１２９号に記載されているような「Ｉ−κＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００５０９０３３６号に記載されているような、グルココルチコイド受容体の調節剤との組み合わせで投与される。
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は:
ＣＡＲＴ調節剤（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A.et al.: Hormone and Metabolic Research(2001), 33(9)、554-558を参照）；
例えば、ナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド・塩酸塩（ＣＧＰ−７１６８３Ａ）の様な、ＮＰＹアンタゴニスト；
例えば、ＣＪＣ−１６８２（ヒト血清アルブミンがＣｙｓ３４を介して結合したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（生体内で血清アルブミンと結合するＰＹＹ３−３６の誘導体）又は国際公開公報第２００５０８０４２４号に記載されたものなどの、ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）若しくは類縁化合物；
例えば、リモナバント、ＳＲ−１４７７７８、又は、例えば、欧州特許第０６５６３５４号、国際公開公報第００／１５６０９号、国際公開公報第０２／０７６９４９号、国際公開公報第２００５０８０３４５号、国際公開公報第２００５０８０３２８号、国際公開公報第２００５０８０３４３号、国際公開公報第２００５０７５４５０号、国際公開公報第２００５０８０３５７号、国際公開公報第２００１７０７００号、国際公開公報第２００３０２６６４７−４８号、国際公開公報第２００３０２７７６号、国際公開公報第２００３０４０１０７号、国際公開公報第２００３００７８８７号、国際公開公報第２００３０２７０６９号、米国特許第６,５０９,３６７号、国際公開公報第２００１３２６６３号、国際公開公報第２００３０８６２８８号、国際公開公報第２００３０８７０３７号、国際公開公報第２００４０４８３１７号、国際公開公報第２００４０５８１４５号、国際公開公報第２００３０８４９３０号、国際公開公報第２００３０８４９４３号、国際公開公報第２００４０５８７４４号、国際公開公報第２００４０１３１２０号、国際公開公報第２００４０２９２０４号、国際公開公報第２００４０３５５６６号、国際公開公報第２００４０５８２４９号、国際公開公報第２００４０５８２５５号、国際公開公報第２００４０５８７２７号、国際公開公報第２００４０６９８３８号、米国特許第２００４０２１４８３７号、米国特許第２００４０２１４８５５号、米国特許第２００４０２１４８５６号
、国際公開公報第２００４０９６２０９号、国際公開公報第２００４０９６７６３号、国際公開公報第２００４０９６７９４号、国際公開公報第２００５０００８０９号、国際公開公報第２００４０９９１５７号、米国特許第２００４０２６６８４５号、国際公開公報第２００４１１０４５３号、国際公開公報第２００４１０８７２８号、国際公開公報第２００４０００８１７号、国際公開公報第２００５０００８２０号、米国特許第２００５０００９８７０号、国際公開公報第２００５００９７４号、国際公開公報第２００４１１１０３３−３４号、国際公開公報第２００４１１０３８−３９号、国際公開公報第２００５０１６２８６号、国際公開公報第２００５００７１１１号、国際公開公報第２００５００７６２８号、米国特許第２００５００５４６７９号、国際公開公報第２００５０２７８３７号、国際公開公報第２００５０２８４５６号、国際公開公報第２００５０６３７６１−６２号、国際公開公報第２００５０６１５０９号若しくは国際公開公報第２００５０７７８９７号に記載されたものなどの、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジルｌ−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（国際公開公報第０１／９１７５２号））；又はＬＢ−５３２８０、ＬＢ−５３２７９、ＬＢ−５３２７８、又はＴＨＩＱ、ＭＢ−２４３、ＲＹ−７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、又は国際公開公報第２００５０６０９８５号、国際公開公報第２００５００９９５０号、国際公開公報第２００４０８７１５９号、国際公開公報第２００４０７８７１７号、国際公開公報第２００４０７８７１６号、国際公開公報第２００４０２４７２０号、米国特許第２００５０１２４６５２号、国際公開公報第２００５０５１３９１号、国際公開公報第２００４１１２７９３号、国際米国特許第２００５０２２２０１４号、米国特許第２００５０１７６７２８号、米国特許第２００５０１６４９１４号、米国特許第２００５０１２４６３６号、米国特許第２００５０１３０９８８号、米国特許第２００４０１６７２０１号、国際公開公報第２００４００５３２４号、国際公開公報第２００４０３７７９７号、国際公開公報第２００５０４２５１６号、国際公開公報第２００５０４０１０９号、国際公開公報第２００５０３０７９７号、米国特許第２００４０２２４９０１号、国際公開公報第２００５０１９２１号、国際公開公報第２００５０９１８４号、国際公開公報第２００５０００３３９号、欧州特許第１４６００６９号、国際公開公報第２００５０４７２５３号、国際公開公報第２００５０４７２５１号、欧州特許第１５３８１５９号、国際公開公報第２００４０７２０７６号若しくは国際公開公報第２００４０７２０７７号に記載されているもの；
オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素・塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は、例えば、国際公開公報第２００１９６３０２号、国際公開公報第２００１８５６９３号、国際公開公報第２００４０８５４０３号もしくは国際公開公報第２００５０７５４５８号に記載されているもの)；
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン・シュウ酸塩（国際公開公報第００／６３２０８号） 、又は国際公開公報第２０００６４８８４号、国際公開公報第２００５０８２８９３号に記載されているもの）；
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（国際公開公報第００／６６５８５号））；
ＣＲＦ−ＢＰアンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）；
ウロコルチンアゴニスト；
β３アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール・塩酸塩（国際公開公報第０１／８３４５１号））；
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０、 又は国際公開公報第２００３／１５７６９号、国際公開公報第２００５０８５２００号、国際公開公報第２００５０１９２４０号、国際公開公報第２００４０１１４３８号、国際公開公報第２００４０１２６４８号、国際公開公報第２００３０１５７６９号、国際公開公報第２００４０７２０２５号、国際公開公報第２００５０７０８９８号、国際公開公報第２００５０７０９２５号、国際公開公報第２００４０３９７８０号、国際公開公報第２００３０３３４７６号、国際公開公報第２００２００６２４５号、国際公開公報第２００２００２７４４号、国際公開公報第２００３００４０２７号もしくはフランス特許第２８６８７８０号に記載されている様な化合物）；
ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸・トリフルオロ酢酸塩（国際公開公報第９９／１５５２５号）、ＳＲ−１４６１３１（国際公開公報第０２４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０など）；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン）；
混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば、国際公開公報第００／７１５４９号）；
５−ＨＴ受容体アゴニスト、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン・シュウ酸塩（国際公開公報第０１／０９１１１号）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３５６、ＢＶＴ−９３３、又は、国際公開公報第２０００７７０１０号、国際公開公報第２００７７００１−０２号、国際公開公報第２００５０１９１８０号、国際公開公報第２００３０６４４２３号、国際公開公報第２００２４２３０４号若しくは国際公開公報第２００５０８２８５９号に記載されているもの）；
例えば、国際公開公報第２００５０５８８５８号に記載されている様な５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；
ボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（第三級ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピル−アミノエチルエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（国際公開公報第０１／８５６９５号））；
例えば、Ａ−７７８１９３又は国際公開公報第２００５０３０７３４号に記載されているものなどの、成長ホルモン分泌促進剤受容体アンタゴニスト (グレリンアンタゴニスト)；
ＴＲＨアゴニスト（例えば、欧州特許第０４６２８８４号を参照）；
脱共役タンパク質２又は３調節剤；
レプチンアゴニスト（例えば、Lee，Daniel W.；Leinung,Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia．Leptin agonist as a potential approach to the treatment of obesity（肥満治療への可能性のある取り組みとしてのレプチンアゴニスト）, Drug of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照)；
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン又はドプレキシン（Doprexin））；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、国際公開公報第００／４０５６９号に記載されているもの）；
例えば、米国特許第２００４／０２２４９９７号、国際公開公報第２００４０９４６１８号、国際公開公報第２０００５８４９１号、国際公開公報第２００５０４４２５０号、国際公開公報第２００５０７２７４０号、日本特許第２００５２０６４９２号又は国際公開公報第２００５０１３９０７号に記載されている様な、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤；
例えば、Ｃ７５又は国際公開公報第２００４００５２７７号に記載されているものの様な、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤；
オキシントモジュリン；
例えば、ＫＢ−２１１５又は国際公開公報第２００５８２７９号、国際公開公報第２００１７２６９２号、国際公開公報第２００１９４２９３号、国際公開公報第２００３０８４９１５号、国際公開公報第２００４０１８４２１号若しくは国際公開公報第２００５０９２３１６号に記載されているものの様な、オレオイル−エストロン又は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト；
との組み合わせで投与される。
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はレプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”，Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10),1615-1622 を参照。
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はデクスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
本発明の別の実施態様において、更なる活性成分はシブトラミンである。
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、充填剤、好ましくは不溶性の充填剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）（Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)を参照）；Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Mainが提供しているイナゴマメ含有製品である）との組み合わせで投与される。Caromax（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤内に入れることも出来るし、又は式Ｉの化合物及びCaromax（登録商標）を別々に投与することによっても可能である。これに関連して、Caromax（登録商標）は、例えば、ベーカリー製品又はミューズリーバーのような食品の形態で投与することもできる
本発明の化合物と、１つ又はそれ以上の前記の化合物、及び場合により、更に１つ又はそれ以上の薬理学的に活性な物質との全ての適切な組み合わせは、本発明により与えられた保護の範囲内にあるものとみなされることは理解されるであろう。
Figure 2009536628
Figure 2009536628
Figure 2009536628
Figure 2009536628
Figure 2009536628
本発明は、更に、式Ｉの立体異性体の混合物及び式Ｉの純粋な立体異性体並びに式Ｉのジアステレオマーの混合物及び純粋なジアステレオマーに関する。混合物の分離はクロマトグラフィーで行われる。
以下詳細に記述する実施例は、本発明を説明するために提供されるものであるが、それらを限定するものではない。
Figure 2009536628
化合物の活性は以下のように試験した：
ＧＰＣＲ−ＧＰＲ４０を発現する組み換え細胞によるインビトロＦＬＩＰＲアッセイ
機能検定のアッセイは、ＦＬＩＰＲ方法（「Fluorescence Imaging Plate Reader」（Molecular Devices Corp.））を用いて行った。このため、ＧＰＣＲ−ＧＰＲ４０を発現する組み換えＨＥＫ２９３細胞における、アゴニストで誘起される細胞内Ｃａ2+濃度の変化を測定した。
その検討のため、細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートに播種（６０,０００細胞／ウェル）し、一夜生育させた。培地を除去し、細胞を、蛍光色素fluo-4を含む緩衝液中でインキュベートした。この色素負荷の後、細胞を洗浄し、被験物質を添加して細胞内Ｃａ2+濃度の変化をＦＬＩＰＲ機器で測定した。結果は、コントロール（０％：被験物質無添加；１００％：１０μＭの対照アゴニストのリノール酸添加）と対比したパーセント変化として示した。
Figure 2009536628
表から明らかなように、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ４０受容体を活性化し、従って、高血糖症及び糖尿病の治療に極めて適切である。インスリン放出は、式Ｉの化合物によって増加する（Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176を参照）。
式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１２０受容体に対しても対応する効果を示す可能性がある。
式Ｉの化合物は、例えば、式ＩＩ：化合物と、式ＩＩＩの化合物であって：
Figure 2009536628
 式中、
ＬＧは、例えば、ハロゲン又はＯ−トリフラートなどの脱離基であっても良く；そして
Ｒ１及びＲ２は、上記の意味を有する；
の適切な出発物質を、式ＩＩＩ：
Figure 2009536628
 式中、
Ｙは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニレン、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニレン、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、シクロアルキル、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ３は、上記で述べた意味を有し；そして、
Ｒ４は、Sonogashira反応において、一般式ＩＶ：
Figure 2009536628
 の化合物を得るために一般に通常用いられるエステル保護基である；
の化合物と反応することによって製造することができる。
Sonogashira反応条件は、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウムアセテート、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、炭素上パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、パラジウムジベンジリデンアセトンなどの触媒；銅（Ｉ）ヨージドなどの銅（Ｉ）化学種；例えば、トリフェニルホスフィン及びトリ−ｔ−ブチルホスフィンのようなリガンド；そして塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン及びピペリジンの様なアミンの、無溶媒又は、例えば、ジメチルホルムアアミド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランの様な適切な溶媒の存在下での使用を意味する。これらの合成は、また触媒及びリガンドなしで、水酸化ナトリウム、例えば、ポリエチレングリコール又はｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロミドの様な相転移触媒及び溶媒としての水を用いて、マイクロ波加熱器内で（N. E. Leadbeater, Org. Lett. 2003, 5, 3919）、又は水中での炭酸ナトリウム及びテトラブチルアンモニウムブロミドを用いて（E. Van der Eycken etal., Eur. J. Org. Chem. 2003, (24), 4713-4716）、好都合に実施できる。
芳香族化合物に三重結合を導入する更なる方法は、亜鉛触媒によるNegishiカップリング反応（例：E.-I. Negishi et al. Org. Lett. 2001, 3 (20), 3111-3113）である。
一般式ＩＶの化合物は、エステルの存在下、例えば、炭素上パラジウムを触媒として用いた三重結合の選択的還元法により、一般式Ｖ又はＶＩ、ここで、Ｙは上記の意味に対応する、の二重結合又は単結合へ転換することができる。
Figure 2009536628
一般式ＩＶ、Ｖ又はＶＩのエステル保護基は、文献で良く知られた方法により脱離され、Ｘが（Ｃ2−Ｃ10）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）−アルケニレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニレン、（Ｃ4−Ｃ8）−アルケニレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル（Ｃ4−Ｃ10）−アルケニレン又は（Ｃ4−Ｃ10）−アルキニレンである式Ｉの化合物を生成する。存在するいかなる二重結合又は三重結合も反応中選択的に保護され、一般式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＩの化合物を与える。これらの方法は、文献中に適切に説明されている。
一般式Ｉの化合物は、また鉄介在のカップリング反応により、一般式ＩＩの化合物へ、Furstnerらにより刊行された条件（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856）により製造することができる。この場合、ＴＨＦ又はジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が、共溶媒としてＮ−アルキル化ピペリドン及びピロリドン又はＤＭＰＵなどの環状尿素、又は代わりにＨＭＰＡの存在下で用いられる。一般に、全ての鉄（ＩＩＩ）塩、特に、鉄（ＩＩＩ）アセトニルアセトナートを用いることができる。
一般式ＶＩＩ：
Figure 2009536628
 式中、
Ｗは、結合又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレンである；
の化合物はGrignard試薬として用いられ、文献で公知の方法により生成することができる。
一般式ＩＩ及びＶＩＩの化合物から生成することができる一般式ＶＩＩＩの化合物は、ジ−、トリ−及びテトラクロロメタンの様な塩素化溶媒中、ルテニウム又はモリブデン含有メタセシス触媒の存在下、一般式ＩＸ：
Figure 2009536628
 式中、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルに対応し；そして、
アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良い；
のアクリル酸エステルと反応し、一般式Ｘの化合物を与える。
文献に開示された従来法による、一般式Ｘのアクリル酸エステルの還元及びエステル保護基の脱離により、一般式ＸＩ：
Figure 2009536628
 式中、
Ｗ及びＲ５は上記の意味を有する；
の化合物を与える。
以下にいくつかの実施例の製造を詳細に説明するが、その他の式Ｉの化合物は、同様にして得られた。
実験の部：
〔実施例１〕
７−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イル）−５−ヘキシン酸
５−ヘキシン酸（７８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０７当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４ｍｇ、０．０４当量）を、２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（５ｍｌ）溶液に加え、そして混合物を５０℃で１時間撹拌した。蒸発後の残留物を、分取型ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。所望の生成物（１０ｍｇ、３％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
〔実施例２〕
７−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イル）−６−ヘプチン酸
６−ヘプチン酸（８８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０７当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４ｍｇ、０．０４当量）を、２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（５ｍｌ）溶液に加え、そして混合物を５０℃で１時間撹拌した。蒸発後の残留物を分取型ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。所望の生成物（６ｍｇ、３％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
〔実施例３〕
８−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イル）オクタン酸
２−ヘプタ−７−エニル−４，５−ジフェニルピリミジン
適切なGrignard試薬を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のマグネシウム削りくず（３６７ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の６−ヘプテニルブロミドから生成した。２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＮ−メチルピロリドン（３ｍｌ）、鉄（ＩＩＩ）アセトニルアセトナート（８０ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。Grignard試薬を、暗褐色が継続して現れるまで赤色溶液に加えた。１Ｎの塩酸（２０ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。未精製の混合物をシリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル（１０：１）を用いて精製した。所望の生成物（８６３ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．４（Ｍ＋Ｈ）。
８−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イル）オクタ−２−エン酸ベンジル
２−ヘプタ−７−エニル−４，５−ジフェニルピリミジン（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びアクリル酸ベンジル（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、注意深く脱気した。Grubbs II触媒（１８ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた後、室温で１８時間撹拌した。蒸発後の残留物を分取型ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。所望の生成物（８３ｍｇ、２９％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．６（Ｍ＋Ｈ）。
８−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イル）オクタン酸
（８−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イル）オクタ−２−エン酸ベンジル（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ）を加えた。水素圧（２ｂａｒ）下で、６．５時間水素化反応を行った。濾過して触媒を除去し、次いで濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、所望の生成物（２３ｍｇ、３４％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．４（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：
固定相：Col YMC Jsphere ３３×２ｍｍ；
傾斜溶離液：（ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）：５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）；
流量：１ｍｌ／ｍｉｎ；

Claims (11)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009536628
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、 ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで、１回又はそれ以上置換されても良く；
    ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
    ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
    Ｘは、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニレンであり、ここで、アルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；そして、
    Ｒ３は、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良い］の化合物、及び生理学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；
    ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
    ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
    Ｘは、（Ｃ4−Ｃ10）−アルキニレンであり、ここで、アルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；そして、
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良い；
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、及び生理学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；
    ｎは、０、１、２であり；
    ｍは、０、１、２であり；そして、
    Ｘは、（Ｃ4−Ｃ10）−アルキニレンである；
    請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、及び生理学的に許容されるその塩。
  4. 調合薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. １つ又はそれ以上の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む調合薬。
  6. １つ又はそれ以上の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、及び少なくとも１種の更なる活性成分を含む調合薬。
  7. 更なる活性成分として１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着体、ＬＤＬ受容体誘導因子、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質 (a)アンタゴニスト、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼの活性化剤、糖新生の阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の調節剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼの阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの阻害剤、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１又は２の調節剤、ＧＰＲ４０の調節剤、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βの阻害剤、プロテインキナーゼＣβの阻害剤、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、ＩκＢキナーゼの阻害剤、グルココルチコイド受容体の調節剤、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ−ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２又は３調節剤、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、ＲＸＲ調節剤もしくはＴＲ−βアゴニスト又はアンフェタミンを含む、請求項６に記載の調合薬。
  8. 血糖を降下させる医薬品を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  9. 糖尿病を治療する医薬品を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. インスリン放出を増加させる医薬品を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の１つ又はそれ以上を含む調合薬の製造方法であって、活性成分を薬学的に適切な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適切な形態に変換することを含む製造方法。
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