KR20140015371A - 광학적 활성 디히드로벤조푸란 유도체 제조 방법 - Google Patents

광학적 활성 디히드로벤조푸란 유도체 제조 방법 Download PDF

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KR20140015371A
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미츠타카 고토
다케시 가지와라
히로유키 마에다
다카히로 고니시
미사요 세라
유이치로 곤도
세이지 야마사키
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 광학적 활성 디히드로벤조푸란 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 등의 광학적 활성 형태의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00323

[식 중, 각각의 기호는 명세서에서 정의한 바와 같음].

Description

광학적 활성 디히드로벤조푸란 유도체 제조 방법 {PRODUCTION METHOD OF OPTICALLY ACTIVE DIHYDROBENZOFURAN DERIVATIVE}
본 발명은 광학적 활성 디히드로벤조푸란 유도체 등의 제조 방법에 관한 것이다.
당뇨병 등의 예방 또는 치료용 약물로서 유용한 GPR40 수용체 아고니스트로서 광학적 활성 디히드로벤조푸란 고리를 갖는 화합물 (예를 들어, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산), 및 이의 제조 방법 (WO2008/001931).
상기 언급한 화합물은 광학적 활성 디히드로벤조푸란 고리를 가지며, 광학적 활성 디히드로벤조푸란 유도체의 편리한 제조 방법이 요구되고 있다. 따라서, 광학적 활성 디히드로벤조푸란 유도체 등의 제조 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명자는 광범위한 연구를 수행하여 편리하고 높은 입체선택성을 갖는 광학적 활성 디히드로벤조푸란 유도체의 제조 방법을 발견하였으며, 이로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (I) 로서 또한 지칭함) 을:
Figure pct00001
[식 중, 각각의 기호는 하기 정의한 바와 같음],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하여, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (II) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태:
Figure pct00002
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임]
를 제조하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (X) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00003
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임];
[2] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (III) 으로서 또한 지칭함) 을 리간드로서 포함하는 제조 방법:
Figure pct00004
[식 중, RA1, RA2, RA3 및 RA4 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기임];
[3] 상기 언급한 [1] 또는 [2] 에 있어서, R1 이 히드록시기인 제조 방법;
[4] 상기 언급한 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 하기를 추가하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (IVa1) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태:
Figure pct00005
[식 중,
RB1a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C7 -13 아르알킬기이고;
RB4 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기임], 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (IVb1) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태:
Figure pct00006
[식 중,
RB2a 는 수소 원자 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고;
RB3a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
RB5 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고;
RB6 은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이거나;
RB3a 및 RB5 는 임의로는, 인접한 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리 (상기 4- 내지 6-원 고리는 임의로는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합됨) 를 형성하거나;
RB5 및 RB6 은 임의로는, 인접한 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리를 형성함];
[5] 상기 언급한 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 하기 식으로 나타내는 화합물의 염의 유기 염기가:
Figure pct00007
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
하기의 것인 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00008
[식 중,
RB1a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C7 -13 아르알킬기이고;
RB4 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기임], 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00009
[식 중,
RB2a 는 수소 원자 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고;
RB3a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
RB5 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고;
RB6 은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이거나;
RB3a 및 RB5 는 임의로는, 인접한 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리 (상기 4- 내지 6-원 고리는 임의로는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합됨) 를 형성하거나;
RB5 및 RB6 은 임의로는, 인접한 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리를 형성함];
[6] 상기 언급한 [2] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, RA1, RA2, RA3 및 RA4 가 각각 이소프로필기인 제조 방법;
[7] 상기 언급한 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 착물 (이하, 화합물 (V) 로서 또한 지칭함) 인 제조 방법:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[식 중,
L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수임];
[8] 상기 언급한 [4] 또는 [5] 에 있어서, RB1a, RB2a 및 RB3a 가 각각 페닐기이고,
RB4 및 RB5 가 각각 독립적으로 C1 -6 알킬기이고,
RB6 이 수소 원자인 제조 방법;
[9] 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태의 염 (이하, 화합물 (VI) 로서 또한 지칭함) 으로서:
Figure pct00010
[식 중, X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임],
이때, 상기 염의 유기 염기가 하기의 것인 염:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00011
[식 중,
RB1a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C7 -13 아르알킬기이고;
RB4 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기임], 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00012
[식 중,
RB2a 는 수소 원자 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고;
RB3a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
RB5 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고;
RB6 은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이거나;
RB3a 및 RB5 는 임의로는, 인접한 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리 (상기 4- 내지 6-원 고리는 임의로는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합됨) 를 형성하거나;
RB5 및 RB6 은 임의로는, 인접한 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리를 형성함];
[10] 상기 언급한 [9] 에 있어서, 하기 식으로 나타내는 염:
Figure pct00013
(이하, 화합물 (VIIa) 로서 또한 지칭함);
[11] 상기 언급한 [9] 에 있어서, 하기 식으로 나타내는 염:
Figure pct00014
(이하, 화합물 (VIIb) 로서 또한 지칭함);
[12] 하기 식으로 나타내는 루테늄 착물:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[식 중,
L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수임];
[13] 상기 언급한 [9] 에 따른 염을 에스테르화하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (VIII) 으로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00015
[식 중, R2 는 C1 -6 알콕시기이고; 다른 기호는 상기 정의한 바와 같음];
[14] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (IX) 로서 또한 지칭함) 을:
Figure pct00016
[식 중, Y 는 이탈기임],
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (VIIIa) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태:
Figure pct00017
[식 중, R3 은 하기 정의한 바와 같음]
와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00018
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임];
[15] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00019
[식 중, Y 는 이탈기임];
[16] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (XI) 로서 또한 지칭함) 을 전환시켜:
Figure pct00020
,
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00021
[식 중, Y 는 이탈기임]
을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법 :
Figure pct00022
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임];
[17] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (XII) 로서 또한 지칭함) 을:
Figure pct00023
[식 중, 각각의 기호는 하기 정의한 바와 같음],
팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (XIII) 로서 또한 지칭함) 과 반응시켜:
Figure pct00024
[식 중, Z 는 할로겐 원자임],
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (XIV) 로서 또한 지칭함):
Figure pct00025
[식 중, R4 는 포르밀기 또는 히드록시메틸기임]
을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00026
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임];
[18] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00027
[식 중, Z 는 할로겐 원자임];
[19] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 하기 단계를 포함하는 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00028
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하여, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태를 제조하는 단계:
Figure pct00029
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음];
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00030
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
Figure pct00031
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
Figure pct00032
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]; 및
(3) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 전환시켜:
Figure pct00033
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
Figure pct00034
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음];
[20] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (XV) 로서 또한 지칭함) 을:
Figure pct00035
[식 중, 각각의 기호는 하기 정의한 바와 같음],
전이 금속 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00036
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임];
[21] 분말 X-선 회절에 의해 약 19.24±0.2, 18.79±0.2, 6.35±0.2, 5.37±0.2, 4.91±0.2 및 4.83±0.2 옹스트롬의 격자 간격 (d) 에서 특징적 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 결정;
[22] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00037
[식 중, 각각의 기호는 하기 정의한 바와 같음],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00038
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임];
[23] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00039
,
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (VIIIb) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태:
Figure pct00040
[식 중,
R3 은 하기 정의한 바와 같고;
XL 은 이탈기임]
와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00041
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임];
[24] 상기 언급한 [1] 내지 [9] 및 [13] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [14] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[25] 상기 언급한 [1] 내지 [9] 및 [13] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [16] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[26] 상기 언급한 [1] 내지 [9] 및 [13] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [17] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[27] 상기 언급한 [1] 내지 [9] 및 [13] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [14] 및 [16] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[28] 상기 언급한 [1] 내지 [9] 및 [13] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [14] 및 [17] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[29] 상기 언급한 [1] 내지 [9] 및 [13] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [16] 및 [17] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[30] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 상기 언급한 [16] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[31] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 상기 언급한 [17] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[32] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 상기 언급한 [16] 및 [17] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[33] 상기 언급한 [16] 에 있어서, 상기 언급한 [17] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[34] 상기 언급한 [24] 내지 [29] 중 어느 하나에 있어서, 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태를 리간드로서 포함하는 제조 방법:
Figure pct00042
[식 중, RC1, RC2, RC3 및 RC4 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기임];
[35] 상기 언급한 [34] 에 있어서, RC1, RC2, RC3 및 RC4 가 각각 독립적으로 메틸기인 제조 방법;
[36] 하기 식으로 나타내는 루테늄 착물:
RuCl2(La)(dmf)n (Va)
[식 중,
La 는 1,2-비스(2,5-디에틸포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태, 또는 1,2-비스(2,5-디메틸포스포라노)에탄의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수임] 등.
또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1A] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00043
[식 중, 각각의 기호는 하기 정의한 바와 같음],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00044
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임];
[2A] 상기 언급한 [1A] 에 있어서, 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 화합물을 리간드로서 포함하는 제조 방법:
Figure pct00045
[식 중, RA1, RA2, RA3 및 RA4 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기임];
[3A] 상기 언급한 [1A] 또는 [2A] 에 있어서, R1 이 히드록시기인 제조 방법;
[4A] 상기 언급한 [1A] 내지 [3A] 중 어느 하나에 있어서, 하기를 추가하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (IVa) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태:
Figure pct00046
[식 중, RB1 은 임의 치환된 C6 -14 아릴기임], 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (IVb) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태:
Figure pct00047
[식 중, RB2 및 RB3 은 각각 독립적으로 임의 치환된 C6 -14 아릴기임];
[5A] 상기 언급한 [1A] 내지 [4A] 중 어느 하나에 있어서, 하기 식으로 나타내는 화합물의 염의 유기 염기가:
Figure pct00048
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
하기의 것인 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00049
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음], 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00050
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음];
[6A] 상기 언급한 [2A] 내지 [5A] 중 어느 하나에 있어서, RA1, RA2, RA3 및 RA4 가 각각 이소프로필기인 제조 방법;
[7A] 상기 언급한 [1A] 내지 [6A] 중 어느 하나에 있어서, 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 착물인 제조 방법:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[식 중,
L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수임];
[8A] 상기 언급한 [4A] 또는 [5A] 에 있어서, RB1, RB2 및 RB3 이 각각 독립적으로 페닐인 제조 방법;
[9A] 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태의 염:
Figure pct00051
[식 중, X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임] 으로서,
상기 염의 유기 염기가 하기의 것인 염:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00052
[식 중, RB1 은 임의 치환된 C6 -14 아릴기임], 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00053
[식 중, RB2 및 RB3 은 각각 독립적으로 임의 치환된 C6 -14 아릴기임];
[10A] 상기 언급한 [9A] 에 있어서, 하기 식으로 나타내는 염:
Figure pct00054
;
[11A] 상기 언급한 [9A] 에 있어서, 하기 식으로 나타내는 염:
Figure pct00055
;
[12A] 하기 식으로 나타내는 루테늄 착물:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[식 중,
L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수임];
[13A] 상기 언급한 [9A] 에 따른 염을 에스테르화하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00056
[식 중,
R2 는 C1 -6 알콕시기이고;
다른 기호는 상기 정의한 바와 같음];
[14A] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00057
[식 중, Y 는 할로겐 원자임],
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00058
[식 중, 각각의 기호는 하기 정의한 바와 같음]
와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00059
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임];
[15A] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00060
[식 중, Y 는 할로겐 원자임];
[16A] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00061
을 할로겐화하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
Figure pct00062
[식 중, Y 는 할로겐 원자임];
[17A] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00063
[식 중, R4 는 하기 정의한 바와 같음],
팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00064
[식 중, Z 는 할로겐 원자임]
과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
Figure pct00065
[식 중, R4 는 포르밀기 또는 히드록시메틸기임];
[18A] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00066
[식 중, Z 는 할로겐 원자임];
[19A] 상기 언급한 [14A] 에 있어서, 하기 단계를 포함하는 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00067
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하여, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태를 제조하는 단계:
Figure pct00068
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음];
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00069
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00070
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]
과 반응시켜, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
Figure pct00071
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]; 및
(3) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 할로겐화하여:
Figure pct00072
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
Figure pct00073
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음];
[20A] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00074
[식 중, 각각의 기호는 하기 정의한 바와 같음],
전이 금속 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00075
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임];
[21A] 분말 X-선 회절에 의해 약 19.24±0.2, 18.79±0.2, 6.35±0.2, 5.37±0.2, 4.91±0.2 및 4.83±0.2 옹스트롬의 격자 간격 (d) 에서 특징적 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 결정;
[22A] 상기 언급한 [1A] 의 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00076
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음];
[23A] 상기 언급한 [16A] 의 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00077
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음];
[24A] 상기 언급한 [17A] 의 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00078
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음];
[25A] 상기 언급한 [14A] 에 있어서, 상기 언급한 [1A] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[26A] 상기 언급한 [14A] 에 있어서, 상기 언급한 [16A] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[27A] 상기 언급한 [14A] 에 있어서, 상기 언급한 [17A] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[28A] 상기 언급한 [14A] 에 있어서, 상기 언급한 [1A] 및 [16A] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[29A] 상기 언급한 [14A] 에 있어서, 상기 언급한 [1A] 및 [17A] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[30A] 상기 언급한 [14A] 에 있어서, 상기 언급한 [16A] 및 [17A] 의 단계를 포함하는 제조 방법; 등.
또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1B] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00079
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하여, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00080
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임]
를 제조하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00081
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임];
[2B] 상기 언급한 [1B] 에 있어서, 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 화합물을 리간드로서 포함하는 제조 방법:
Figure pct00082
[식 중, RA1, RA2, RA3 및 RA4 는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬기임];
[3B] 상기 언급한 [1B] 또는 [2B] 에 있어서, R1 이 히드록시기인 제조 방법;
[4B] 상기 언급한 [1B] 내지 [3B] 중 어느 하나에 있어서, 하기를 추가하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00083
[식 중,
RB1a 가 C6 -14 아릴기 또는 C7 -13 아르알킬기이고;
RB4 가 C1 -6 알킬기임], 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00084
[식 중,
RB2a 는 수소 원자 또는 C6 -14 아릴기이고;
RB3a 는 C6 -14 아릴기 또는 C1 -6 알킬기이고;
RB5 는 C1 -6 알킬기 또는 C6 -14 아릴기이고;
RB6 은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기임];
[5B] 상기 언급한 [1B] 내지 [4B] 중 어느 하나에 있어서, 하기 식으로 나타내는 화합물, 이의 염의 유기 염기가:
Figure pct00085
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임],
하기의 것인 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00086
[식 중,
RB1a 는 C6 -14 아릴기 또는 C7 -13 아르알킬기이고;
RB4 는 C1 -6 알킬기임], 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00087
[식 중,
RB2a 는 수소 원자 또는 C6 -14 아릴기이고;
RB3a 는 C6 -14 아릴기 또는 C1 -6 알킬기이고;
RB5 는 C1 -6 알킬기 또는 C6 -14 아릴기이고;
RB6 은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기임];
[6B] 상기 언급한 [2B] 내지 [5B] 중 어느 하나에 있어서, RA1, RA2, RA3 및 RA4 가 각각 이소프로필기인 제조 방법;
[7B] 상기 언급한 [1B] 내지 [6B] 중 어느 하나에 있어서, 루테늄 착물을 하기 식으로 나타내는 제조 방법:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[식 중,
L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수임];
[8B] 상기 언급한 [4B] 또는 [5B] 에 있어서, RB1a, RB2a 및 RB3a 가 각각 페닐기이고, RB4 및 RB5 가 각각 독립적으로 C1 -6 알킬기이고, RB6 이 수소 원자인 제조 방법;
[9B] 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태의 염으로서:
Figure pct00088
[식 중, X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임],
상기 염의 유기 염기가 하기의 것인 염:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00089
[식 중,
RB1a 는 C6 -14 아릴기 또는 C7 -13 아르알킬기이고;
RB4 는 C1 -6 알킬기임], 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00090
[식 중,
RB2a 는 수소 원자 또는 C6 -14 아릴기이고;
RB3a 는 C6 -14 아릴기 또는 C1 -6 알킬기이고;
RB5 은 C1 -6 알킬기 또는 C6 -14 아릴기이고;
RB6 은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기임];
[10B] 상기 언급한 [9B] 에 있어서, 하기 식으로 나타내는 염:
Figure pct00091
;
[11B] 상기 언급한 [9B] 에 있어서, 하기 식으로 나타내는 염:
Figure pct00092
;
[12B] 하기 식으로 나타내는 루테늄 착물:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[식 중,
L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수임];
[13B] 상기 언급한 [9B] 에 따른 염을 에스테르화하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00093
[식 중,
R2 는 C1 -6 알콕시기이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임];
[14B] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00094
[식 중, Y 는 이탈기임],
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00095
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임]
와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00096
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임] ;
[15B] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00097
[식 중, Y 는 이탈기임];
[16B] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00098
을 전환시켜, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00099
[식 중, Y 는 이탈기임]
을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00100
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임];
[17B] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00101
[식 중, R4 는 포르밀기 또는 히드록시메틸기임],
팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00102
[식 중, Z 는 할로겐 원자임]
과 반응시켜, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00103
[식 중, R4 는 포르밀기 또는 히드록시메틸기임]
을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00104
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임];
[18B] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00105
[식 중, Z 는 할로겐 원자임];
[19B] 상기 언급한 [14B] 에 있어서, 하기 단계를 포함하는 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00106
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하여, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태를 제조하는 단계:
Figure pct00107
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임];
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00108
[식 중, R4 는 포르밀기 또는 히드록시메틸기임],
팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
Figure pct00109
[식 중, Z 는 할로겐 원자임],
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
Figure pct00110
[식 중, R4 는 포르밀기 또는 히드록시메틸기임]; 및
(3) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00111
을 전환시켜, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
Figure pct00112
[식 중, Y 는 이탈기임]:
[20B] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00113
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임],
전이 금속 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00114
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임];
[21B] 분말 X-선 회절에 의해 약 19.24±0.2, 18.79±0.2, 6.35±0.2, 5.37±0.2, 4.91±0.2, 4.83±0.2, 4.49±0.2, 3.84±0.2 및 3.74±0.2 옹스트롬의 격자 간격 (d) 에서 특징적 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 결정;
[22B] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00115
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00116
[식 중, R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임];
[23B] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00117
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00118
[식 중,
R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기이고;
XL 은 이탈기임]
와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00119
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임];
[24B] 상기 언급한 [1B] 내지 [9B] 및 [13B] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [14B] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[25B] 상기 언급한 [1B] 내지 [9B] 및 [13B] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [16B] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[26B] 상기 언급한 [1B] 내지 [9B] 및 [13B] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [17B] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[27B] 상기 언급한 [1B] 내지 [9B] 및 [13B] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [14B] 및 [16B] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[28B] 상기 언급한 [1B] 내지 [9B] 및 [13B] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [14B] 및 [17B] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[29B] 상기 언급한 [1B] 내지 [9B] 및 [13B] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [16B] 및 [17B] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[30B] 상기 언급한 [14B] 에 있어서, 상기 언급한 [16B] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[31B] 상기 언급한 [14B] 에 있어서, 상기 언급한 [17B] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[32B] 상기 언급한 [14B] 에 있어서, 상기 언급한 [16B] 및 [17B] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[33B] 상기 언급한 [16B] 에 있어서, 상기 언급한 [17B] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[34B] 상기 언급한 [24B] 내지 [29B] 중 어느 하나에 있어서, 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태를 리간드로서 포함하는 제조 방법:
Figure pct00120
[식 중, RC1, RC2, RC3 및 RC4 는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬기 또는 C6 -14 아릴기임];
[35B] 상기 언급한 [34B] 에 있어서, RC1, RC2, RC3 및 RC4 가 각각 독립적으로 메틸기인 제조 방법;
[36B] 하기 식으로 나타내는 루테늄 착물:
RuCl2(La)(dmf)n (Va)
[식 중,
La 는 1,2-비스(2,5-디에틸포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태, 또는 1,2-비스(2,5-디메틸포스포라노)에탄의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수임]; 등.
또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1C] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00121
[식 중,
R1 은 히드록시기이고;
X 는 히드록시기임],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하여, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00122
[식 중,
R1 은 히드록시기이고;
X 는 히드록시기임]
를 제조하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00123
[식 중, R3 은 히드록시기임];
[2C] 상기 언급한 [1C] 에 있어서, 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 화합물을 리간드로서 포함하는 제조 방법:
Figure pct00124
[식 중, RA1, RA2, RA3 및 RA4 는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬기임];
[3C] 상기 언급한 [1C] 또는 [2C] 에 있어서, 하기를 추가하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00125
[식 중,
RB1a 는 C6 -14 아릴기이고;
RB4 는 C1 -6 알킬기임], 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00126
[식 중,
RB2a 는 수소 원자 또는 C6 -14 아릴기이고;
RB3a 는 C6 -14 아릴기이고;
RB5 는 C1 -6 알킬기이고;
RB6 은 수소 원자임];
[4C] 상기 언급한 [1C] 내지 [3C] 중 어느 하나에 있어서, 하기 식으로 나타내는 화합물의 염의 유기 염기가:
Figure pct00127
[식 중,
R1 은 히드록시기이고;
X 는 히드록시기임],
하기의 것인 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00128
[식 중,
RB1a 는 C6 -14 아릴기이고;
RB4 는 C1 -6 알킬기임], 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00129
[식 중,
RB2a 는 수소 원자 또는 C6 -14 아릴기이고;
RB3a 는 C6 -14 아릴기이고;
RB5 는 C1 -6 알킬기이고;
RB6 은 수소 원자임];
[5C] 상기 언급한 [2C] 내지 [4C] 중 어느 하나에 있어서, RA1, RA2, RA3 및 RA4 가 각각 이소프로필기인 제조 방법;
[6C] 상기 언급한 [1C] 내지 [5C] 중 어느 하나에 있어서, 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 착물인 제조 방법:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[식 중,
L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수임];
[7C] 상기 언급한 [3C] 또는 [4C] 에 있어서, RB1a, RB2a 및 RB3a 가 각각 페닐기인 제조 방법;
[8C] 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태의 염으로서:
Figure pct00130
[식 중, X 는 히드록시기임],
상기 염의 유기 염기가 하기의 것인 염:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00131
[식 중,
RB1a 는 C6 -14 아릴기이고;
RB4 는 C1 -6 알킬기임], 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00132
[식 중,
RB2a 는 수소 원자 또는 C6 -14 아릴기이고;
RB3a 는 C6 -14 아릴기이고;
RB5 는 C1 -6 알킬기이고;
RB6 은 수소 원자임];
[9C] 상기 언급한 [8C] 에 있어서, 하기 식으로 나타내는 염:
Figure pct00133
;
[10C] 상기 언급한 [8C] 에 있어서, 하기 식으로 나타내는 염:
Figure pct00134
;
[11C] 하기 식으로 나타내는 루테늄 착물:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[식 중,
L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수임];
[12C] 상기 언급한 [8C] 에 따른 염을 에스테르화하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00135
[식 중,
R2 는 C1 -6 알콕시기이고;
X 는 히드록시기임];
[13C] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00136
[식 중, Y 는 이탈기 (바람직하게는, 할로겐 원자 또는 임의 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시기) 임],
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00137
[식 중, R3 은 히드록시기임]
와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00138
[식 중, R3 은 히드록시기임];
[14C] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00139
[식 중, Y 는 이탈기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 또는 임의 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시기) 임];
[15C] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00140
을 전환시켜, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00141
[식 중, Y 는 이탈기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 또는 임의 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시기) 임]
을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00142
[식 중, R3 은 히드록시기임];
[16C] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00143
[식 중, R4 는 포르밀기임],
팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00144
[식 중, Z 는 할로겐 원자임]
과 반응시켜, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00145
[식 중, R4 는 포르밀기임]
을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00146
[식 중, R3 은 히드록시기임];
[17C] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00147
[식 중, Z 는 할로겐 원자임];
[18C] 상기 언급한 [13C] 에 있어서, 하기 단계를 포함하는 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00148
[식 중,
R1 은 히드록시기이고;
X 는 히드록시기임],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하여, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태를 제조하는 단계:
Figure pct00149
[식 중,
R1 은 히드록시기이고;
X 는 히드록시기임];
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00150
[식 중, R4 는 포르밀기임],
팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00151
[식 중, Z 는 할로겐 원자임]
과 반응시켜, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
Figure pct00152
[식 중, R4 는 포르밀기임]; 및
(3) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00153
을 전환시켜, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
Figure pct00154
[식 중, Y 는 이탈기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 또는 임의 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시기) 임];
[19C] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00155
[식 중, R3 은 히드록시기임],
전이 금속 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00156
[식 중, R3 은 히드록시기임];
[20C] 분말 X-선 회절에 의해 약 19.24±0.2, 18.79±0.2, 6.35±0.2, 5.37±0.2, 4.91±0.2, 4.83±0.2, 4.56±0.2, 4.49±0.2, 4.12±0.2, 3.84±0.2, 3.80±0.2 및 3.74±0.2 옹스트롬의 격자 간격 (d) 에서 특징적 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 결정;
[21C] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00157
[식 중,
R1 은 히드록시기이고;
X 는 히드록시기임],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
[식 중,
R1 은 히드록시기이고;
X 는 히드록시기임];
[22C] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00159
,
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00160
[식 중,
R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기이고;
XL 은 이탈기 (바람직하게는, 임의 할로겐화된 C1 -6 알킬술포닐옥시기) 임]
와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
Figure pct00161
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기임];
[23C] 상기 언급한 [1C] 내지 [8C] 및 [12C] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [13C] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[24C] 상기 언급한 [1C] 내지 [8C] 및 [12C] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [15C] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[25C] 상기 언급한 [1C] 내지 [8C] 및 [12C] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [16C] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[26C] 상기 언급한 [1C] 내지 [8C] 및 [12C] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [13C] 및 [15C] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[27C] 상기 언급한 [1C] 내지 [8C] 및 [12C] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [13C] 및 [16C] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[28C] 상기 언급한 [1C] 내지 [8C] 및 [12C] 중 어느 하나에 있어서, 상기 언급한 [15C] 및 [16C] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[29C] 상기 언급한 [13C] 에 있어서, 상기 언급한 [15C] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[30C] 상기 언급한 [13C] 에 있어서, 상기 언급한 [16C] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[31C] 상기 언급한 [13C] 에 있어서, 상기 언급한 [15C] 및 [16C] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[32C] 상기 언급한 [15C] 에 있어서, 상기 언급한 [16C] 의 단계를 포함하는 제조 방법;
[33C] 상기 언급한 [23C] 내지 [28C] 중 어느 하나에 있어서, 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태를 리간드로서 포함하는 제조 방법:
Figure pct00162
[식 중, RC1, RC2, RC3 및 RC4 는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬기 또는 C6 -14 아릴기임];
[34C] 상기 언급한 [33C] 에 있어서, RC1, RC2, RC3 및 RC4 가 각각 독립적으로 메틸기인 제조 방법;
[35C] 하기 식으로 나타내는 루테늄 착물:
RuCl2(La)(dmf)n (Va)
[식 중,
La 는 1,2-비스(2,5-디에틸포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태, 또는 1,2-비스(2,5-디메틸포스포라노)에탄의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수임]; 등.
본 발명의 제조 방법으로, 광학적 활성 디히드로벤조푸란 유도체를 편리하고 높은 입체선택성으로 제조할 수 있다.
도 1 은 실시예 21 의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2 는 참조예 11 의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 3 은 참조예 12 의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
식 (I) ~ (XV) 에서의 각각의 기호의 정의를 하기에서 상세히 설명한다.
본 명세서에서, "할로겐 원자" 는, 다르게 명기하지 않는 한, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에서, "C1 -3 알킬렌디옥시기" 는, 다르게 명기하지 않는 한, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 의미한다.
본 명세서에서, "C1 -6 알킬기" 는, 다르게 명기하지 않는 한, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 의미한다.
본 명세서에서, "C1 -6 알콕시기" 는, 다르게 명기하지 않는 한, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 의미한다.
본 명세서에서, "C6 -14 아릴기" 는, 다르게 명기하지 않는 한, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸, 바이페닐릴 등을 의미한다.
RA1, RA2, RA3 및 RA4 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이다.
RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 예는 C1 -10 알킬기, C2 -10 알케닐기, C2 -10 알키닐기, C3 -10 시클로알킬기, C3 -10 시클로알케닐기, C4 -10 시클로알카디에닐기, C6 -14 아릴기, C7 -13 아르알킬기, C8 -13 아릴알케닐기 등을 포함한다.
C1 -10 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다. 이들 중에서, C1 -6 알킬기가 바람직하다.
C2 -10 알케닐기의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등을 포함한다. 이들 중에서, C2 -6 알케닐기가 바람직하다.
C2 -10 알키닐기의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등을 포함한다. 이들 중에서, C2 -6 알키닐기가 바람직하다.
C3 -10 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다. 이들 중에서, C3 -6 시클로알킬기가 바람직하다.
C3 -10 시클로알케닐기의 예는 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일 등을 포함한다. 이들 중에서, C3 -6 시클로알케닐기가 바람직하다.
C4 -10 시클로알카디에닐기의 예는 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등을 포함한다. 이들 중에서, C4 -6 시클로알카디에닐기가 바람직하다.
상기 언급한 C3 -10 시클로알킬기, C3 -10 시클로알케닐기 및 C4 -10 시클로알카디에닐기 각각은 벤젠 고리와 융합되어 융합된 고리기를 형성할 수 있다. 융합된 고리기의 예는 인다닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 등을 포함한다.
상기 언급한 C3 -10 시클로알킬기, C3 -10 시클로알케닐기 및 C4 -10 시클로알카디에닐기 각각은 C7 -10 브릿지 연결된 (bridged) 탄화수소기일 수 있다. C7 -10 브릿지 연결된 탄화수소기의 예는 바이시클로[2.2.1]헵틸(노르보르닐), 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[3.2.2]노닐, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[4.2.1]노닐, 바이시클로[4.3.1]데실, 아다만틸 등을 포함한다.
또한, 상기 언급한 C3 -10 시클로알킬기, C3 -10 시클로알케닐기 및 C4 -10 시클로알카디에닐기 각각은 C3 -10 시클로알칸, C3 -10 시클로알켄 또는 C4 -10 시클로알카디엔과 스피로 고리기를 형성할 수 있다. C3 -10 시클로알칸, C3 -10 시클로알켄 및 C4 -10 시클로알카디엔의 예는 상기 언급한 C3 -10 시클로알킬기, C3 -10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기에 상응하는 고리를 포함한다. 스피로 고리기의 예는 스피로[4.5]데칸-8-일 등을 포함한다.
C6 -14 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸, 바이페닐릴 등을 포함한다. 이들 중에서, C6 -12 아릴기가 바람직하다.
C7 -13 아르알킬기의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸, 바이페닐릴메틸 등을 포함한다.
C8 -13 아릴알케닐기의 예는 스티릴 등을 포함한다.
상기 언급한 "탄화수소기" 로서 예시된 C1 -10 알킬기, C2 -10 알케닐기 및 C2 -10 알키닐기는 임의로는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 7 개 (바람직하게는, 1 내지 3 개) 치환기를 갖는다.
이러한 치환기의 예는 하기를 포함한다:
(1) C3 -10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실);
(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸);
(a) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
(3) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴);
(a) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
(4) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 비(非)방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐);
(a) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알콕시기,
(d) 할로겐 원자, 및
(e) 옥소기;
(5) 하기에서 선택되는 치환기(들) 에 의해 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 아미노기;
(a) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐기,
(c) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(d) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(e) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기에 의해 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 카르바모일기, 및
(f) 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴);
(6) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐기;
(7) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 C1 -6 알콕시-카르보닐기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -6 알콕시기,
(c) C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및
(d) 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로푸릴);
(8) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐);
(9) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기에 의해 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 카르바모일기;
(10) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기에 의해 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 티오카르바모일기;
(11) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기에 의해 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 술파모일기;
(12) 카르복시기;
(13) 히드록시기;
(14) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 C1 -6 알콕시기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) C1 -6 알콕시기,
(d) 1 내지 3 개 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 에 의해 임의 치환된 C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1 -6 알킬기 및 C1 -6 알콕시-카르보닐기에서 선택되는 치환기(들) 에 의해 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 아미노기,
(f) 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로푸릴), 및
(g) C3 -10 시클로알킬기;
(15) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C2 -6 알케닐옥시기 (예를 들어, 에테닐옥시);
(16) C7 -13 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시);
(17) C6 -14 아릴옥시기 (예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시);
(18) C1 -6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, tert-부틸카르보닐옥시);
(19) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 C6 -14 아릴-카르보닐기 (예를 들어, 벤조일);
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기;
(20) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐);
(21) 머캅토기;
(22) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오);
(a) 할로겐 원자, 및
(b) C1 -6 알콕시-카르보닐기;
(23) C7 -13 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오);
(24) C6 -14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오);
(25) 시아노기;
(26) 니트로기;
(27) 할로겐 원자;
(28) C1 -3 알킬렌디옥시기;
(29) C1 -3 알킬렌옥시기 (예를 들어, 메틸렌옥시, 에틸렌옥시);
(30) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예를 들어, 피라졸릴카르보닐, 피라지닐카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 티아졸릴카르보닐);
(31) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 C3 -10 시클로알콕시기 (예를 들어, 시클로프로폭시, 시클로펜틸옥시);
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 및
(b) C1 -6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
등. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
또한, 상기 언급한 "탄화수소기" 로서 예시된 C3 -10 시클로알킬기, C3 -10 시클로알케닐기, C4 -10 시클로알카디에닐기, C6 -14 아릴기, C7 -13 아르알킬기 및 C8 -13 아릴알케닐기는 임의로는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 3 개 치환기를 갖는다.
이러한 치환기의 예는 하기를 포함한다:
(1) 상기 언급한 C1 -10 알킬기 등에 대한 치환기로서 예시된 기;
(2) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1 -6 알콕시기, 및
(f) C1 -6 알킬기에 의해 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 아미노기;
(3) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 C2 -6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐);
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1 -6 알콕시기, 및
(f) C1 -6 알킬기에 의해 임의로는 단일- 또는 이중-치환된 아미노기;
(4) 하기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된 C7 -13 아르알킬기 (예를 들어, 벤질);
(a) 1 내지 3 개 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1 -6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) C1 -6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
등. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
RA1, RA2, RA3 및 RA4 는 바람직하게는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬기, 보다 바람직하게는, 독립적으로 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 보다 더 바람직하게는, 이소프로필이다.
R1 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기이다.
R1 에 대한 "임의 치환된 C1 -6 알콕시기" 의 "C1 -6 알콕시기" 는 임의로는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 3 개 치환기를 갖는다. 이러한 치환기의 예는 RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 로서 예시된 C1 -10 알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들을 포함한다.
R1 은 바람직하게는 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기, 보다 바람직하게는, 히드록시기 또는 메톡시, 보다 더 바람직하게는, 히드록시기이다.
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기이다.
X 에 대한 "임의 치환된 C1 -6 알콕시기" 의 예는 R1 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알콕시기" 와 유사한 것들을 포함한다.
X 는 바람직하게는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기, 보다 바람직하게는, 히드록시기이다.
RB1 은 임의 치환된 C6 -14 아릴기이다.
RB2 및 RB3 은 각각 독립적으로 임의 치환된 C6 -14 아릴기이다.
RB1, RB2 또는 RB3 에 대한 "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 의 "C6 -14 아릴기" 는 임의로는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 3 개 치환기를 갖는다. 이러한 치환기의 예는 RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 로서 예시된 C3 -10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들을 포함한다.
RB1, RB2 및 RB3 은 각각 바람직하게는 페닐이다.
L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이다.
La 는 1,2-비스(2,5-디에틸포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태, 또는 1,2-비스(2,5-디메틸포스포라노)에탄의 광학적 활성 형태이다.
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이다.
n 은 1 또는 그 이상의 정수이다.
R2 는 C1 -6 알콕시기이다.
R2 는 바람직하게는 메톡시이다.
Y 는 이탈기이다.
Y 에 대한 상기 언급한 이탈기의 예는 할로겐 원자, 임의 할로겐화된 C1 -6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시), 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C6 -10 아릴술포닐옥시기 [예를 들어, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 및 니트로기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기를 임의로 갖는 C6 -10 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시) 등; 특정예는 페닐술포닐옥시, m-니트로페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등을 포함함], 아실옥시기 (예를 들어, 트리클로로아세톡시, 트리플루오로아세톡시) 등을 포함한다.
Y 는 바람직하게는 할로겐 원자, 또는 임의 할로겐화된 C1 -6 알킬술포닐옥시기, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이다. Y 는 보다 바람직하게는 할로겐 원자이다.
Y 는 가장 바람직하게는 염소 원자이다.
R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기이다.
R3 에 대한 "임의 치환된 C1 -6 알콕시기" 의 예는 R1 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알콕시기" 와 유사한 것들을 포함한다.
R3 은 바람직하게는 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기, 보다 바람직하게는, 히드록시기 또는 메톡시이다.
R4 는 포르밀기 또는 히드록시메틸기이다.
Z 는 할로겐 원자이다.
Z 는 바람직하게는 브롬 원자이다.
본 발명에서 바람직한 구현예는 하기와 같다.
[제조 방법 (A-1)]
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법으로서:
Figure pct00163
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 임],
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00164
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 임],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하는 방법.
[제조 방법 (A-2)]
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법으로서:
Figure pct00165
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 임],
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00166
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 임],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하며, 상기 언급한 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 화합물을 리간드로서 포함하는 방법:
Figure pct00167
[식 중, RA1, RA2, RA3 및 RA4 는 각각 이소프로필기임].
[제조 방법 (A-3)]
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법으로서:
Figure pct00168
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 임],
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00169
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 임],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하며, 상기 언급한 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 착물인 방법:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[식 중,
L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수임].
[제조 방법 (B-1)]
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법으로서:
Figure pct00170
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, C1 -6 알콕시기) 임],
하기 단계를 포함하는 방법;
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00171
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 임],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 함으로써 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태를 제조하는 단계:
Figure pct00172
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 임]; 및
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00173
[식 중, Y 는 이탈기임],
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태와 반응시키는 단계:
Figure pct00174
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, C1 -6 알콕시기) 임].
[제조 방법 (B-2)]
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법으로서:
Figure pct00175
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, C1 -6 알콕시기) 임],
하기 단계를 포함하는 방법;
(1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00176
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 임],
루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 함으로써 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태를 제조하는 단계:
Figure pct00177
[식 중,
R1 은 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 이고;
X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, 히드록시기) 임]; 및
(2) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure pct00178
,
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태와 반응시키는 단계:
Figure pct00179
[식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기 (바람직하게는, C1-6 알콕시기) 이고;
XL 은 이탈기 (바람직하게는, 임의 할로겐화된 C1 -6 알킬술포닐옥시기) 임].
식 (I), (II), (IVa1), (IVb1), (IVa), (IVb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 및 (XV) 로 나타내는 화합물의 염의 예는 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다.
금속 염의 바람직한 예 바람직한 예는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등; 알루미늄 염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함하고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
상기 언급한 염 중에서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
하기에서, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (XVI) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태의 제조 방법을 설명한다:
Figure pct00180
[식 중, R 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임].
R 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C1 -6 알콕시기" 의 예는 R1 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C1 -6 알콕시기" 와 유사한 것들을 포함한다.
다르게 명기하지 않는 한, 하기 반응 모식도에서 화합물에서의 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다. 반응 모식도에서 각각의 화합물은 반응을 저해하지 않는 것이면 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 상기 언급한 염과 유사한 것들이다.
각각의 단계에서 수득한 화합물은 또한 반응 혼합물에서 미정제 생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있다. 이는 또한 통상적 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 방법에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (XVI) 은, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (XVII) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태를:
Figure pct00181
(XVII)
[식 중, R 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기이고, X1 은 이탈기, 또는 히드록시기임],
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (XVIII) 로서 또한 지칭함) 과 반응시켜 제조된다:
Figure pct00182
[식 중, Y1 은 이탈기, 또는 히드록시기임].
X1 이 이탈기인 경우, Y1 은 히드록시기이고, X1 이 히드록시기인 경우, Y1 은 이탈기이다.
상기 언급한 X1 에 대한 이탈기의 예는 할로겐 원자, 임의 할로겐화된 C1 -6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시), 임의로는 치환기(들) 를 갖는 C6 -10 아릴술포닐옥시기 [예를 들어, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 및 니트로기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기를 임의로 갖는 C6 -10 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시) 등; 특정예는 페닐술포닐옥시, m-니트로페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등을 포함함], 아실옥시기 (예를 들어, 트리클로로아세톡시, 트리플루오로아세톡시) 등을 포함한다.
X1 이 이탈기로서 사용되는 경우, 예를 들어, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (이하, 화합물 (XVIIa) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태를 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜 제조될 수 있는 트리플루오로메탄술포닐옥시가 바람직하다:
Figure pct00183
[식 중, R 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임].
이러한 반응은 일반적으로 용매 중에서 수행되며, 반응을 촉진하기에 편리한 염기가 추가될 수 있다. 용매의 예는 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 에테르 예컨대 에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 방향족 아민 예컨대 피리딘 등; 물 등을 포함하고, 이는 적절한 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 언급한 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 탄산수소염 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 탄산염 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등; 아세테이트 예컨대 나트륨 아세테이트 등; 3 차 아민 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등; 방향족 아민 예컨대 피리딘, 피콜린, N,N-디메틸아닐린 등; 등을 포함한다. 사용할 염기의 양은, 예를 들어, 화합물 (XVIIa) 1 mol 당 약 0.5 - 약 100 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 10 mol 이다.
사용할 트리플루오로메탄술폰산 무수물의 양은 화합물 (XVIIa) 1 mol 당 일반적으로 약 0.5 - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 3 mol 이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ - 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ - 약 50℃ 이고 반응 시간은 일반적으로 약 1 분 - 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 - 약 16 시간이다.
상기 언급한 Y1 에 대한 이탈기의 예는 X1 에 대한 상기 언급한 이탈기와 유사한 것들을 포함한다.
Y1 은 바람직하게는 이탈기로서 사용되며, 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시가 보다 바람직하다. Y1 은 보다 바람직하게는 할로겐 원자이고, 가장 바람직하게는 염소 원자이다.
Y1 은 가장 바람직하게는 염소 원자이고, X1 은 가장 바람직하게는 히드록시기이다.
화합물 (XVII) 의 제조를 하기에서 설명한다.
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00184
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
하기 반응 모식도 1 에서 나타낸 바와 같이, 화합물 (II) 는 화합물 (I) 을 비대칭 수소화 반응을 거치게 함으로써 제조될 수 있다.
반응 모식도 1
Figure pct00185
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
비대칭 수소화 반응은 바람직하게는 비대칭 촉매로서 루테늄 착물의 존재 하에 수행된다. 보다 바람직하게는, 이는 바람직하게는 염기의 존재 하에 수행된다.
루테늄 착물의 특정예는 하기에서 인용된 것들을 포함한다 (하기 착물에서, L 은 광학적 활성 디포스핀 리간드이고, Ar 은 임의로는 치환기(들) 를 갖는 벤젠이고, Tf 는 트리플루오로메탄술포닐이고, nbd 는 노르보나디엔이고, Ph 는 페닐이고, Ac 는 아세틸이고, Et 는 에틸이고, dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고, 2-메틸알릴은
Figure pct00186
3-2-메틸알릴이고, n 은 1 또는 그 이상의 정수임).
[RuCl2(L)]n, [RuBr2(L)]n, [RuI2(L)]n, [Ru(OAc)2(L)], [Ru(O2CCF3)2(L)], (NH2Me2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3], (NH2Et2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3], (NH2Me2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3], (NH2Et2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3], (NH2Me2)[{RuI(L)}2(μ-I)3], (NH2Et2)[{RuI(L)}2(μ-I)3], [Ru2Cl4(L)2(NEt3)], [RuCl2(L)(dmf)n], [Ru(2-메틸알릴)2(L)], [RuCl(Ar)(L)]Cl, [RuCl(Ar)(L)]Br, [RuCl(Ar)(L)]I, [RuCl(Ar)(L)]OTf, [RuCl(Ar)(L)]ClO4, [RuCl(Ar)(L)]PF6, [RuCl(Ar)(L)]BF4, [RuCl(Ar)(L)]BPh4, [RuBr(Ar)(L)]Cl, [RuBr(Ar)(L)]Br, [RuBr(Ar)(L)]I, [RuI(Ar)(L)]Cl, [RuI(Ar)(L)]Br, [RuI(Ar)(L)]I, [Ru(L)](OTf)2, [Ru(L)](BF4)2, [Ru(L)](ClO4)2, [Ru(L)](PF6)2, [Ru(L)](BPh4)2, [RuH(L)2]Cl, [RuH(L)2]OTf, [RuH(L)2]BF4, [RuH(L)2]ClO4, [RuH(L)2]PF6, [RuH(L)2]BPh4, [RuH(CH3CN)(L)]Cl, [RuH(CH3CN)(L)]OTf, [RuH(CH3CN)(L)]BF4, [RuH(CH3CN)(L)]ClO4, [RuH(CH3CN)(L)]PF6, [RuH(CH3CN)(L)]BPh4, [RuCl(L)]OTf, [RuCl(L)]BF4, [RuCl(L)]ClO4, [RuCl(L)]PF6, [RuCl(L)]BPh4, [RuBr(L)]OTf, [RuBr(L)]BF4, [RuBr(L)]ClO4, [RuBr(L)]PF6, [RuBr(L)]BPh4, [RuI(L)]OTf, [RuI(L)]BF4, [RuI(L)]ClO4, [RuI(L)]PF6, [RuI(L)]BPh4
이들 중에서, [RuCl2(L)(dmf)n] 이 바람직하다.
상기 언급한 광학적 활성 디포스핀의 예는 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (이하, 때때로 BINAP 로서 축약함); BINAP 의 나프틸 고리 상에 C1-6 알킬기, C6 -14 아릴기 등과 같은 치환기를 갖는 BINAP 유도체, 예를 들어, 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-6,6'-디메틸-1,1'-바이나프틸; BINAP 의 부분 수소화된 나프틸 고리를 갖는 BINAP 유도체, 예를 들어, 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-5,6,7,8,5',6',7',8'-옥타히드로-1,1'-바이나프틸 (H8 BINAP); BINAP 의 인 원자 상 하나의 벤젠 고리 상에 C1 -6 알킬기 등과 같은 1 내지 5 개 치환기를 갖는 BINAP 유도체, 예를 들어, 2,2'-비스-(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프틸 (tol-BINAP), 2,2'-비스[비스(3,5-디메틸페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸 (자일 (xyl)-BINAP); 2,2'-비스(디시클로헥실포스피노)-6,6'-디메틸-1,1'-바이페닐 (BICHEP), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-6,6'-디메톡시바이페닐 (MeO-BIPHEP), 2,3-비스(디페닐포스피노)부탄 (CHIRAPHOS), 1-시클로헥실-1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (CYCPHOS), 1,2-비스[(2-메톡시페닐)페닐포스피노]에탄 (DIPAMP), 1,2-비스(디페닐포스피노)프로판 (PROPHOS), 2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄 (SKEWPHOS), 1-[1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에틸렌디아민 (BPPFA), 1-치환-3,4-비스(디페닐포스피노)피롤리딘 (DEGPHOS), 2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (DIOP), 치환-1,2-비스포스포라노벤젠 (DuPHOS), 치환-1,2-비스포스포라노에탄 (BPE), 5,6-비스-(디페닐포스피노)-2-노르보르넨 (NORPHOS), N,N'-비스(디페닐포스피노)-N,N'-비스(1-페닐에틸)에틸렌디아민 (PNNP), 2,2'-디페닐포스피노-1,1'-바이시클로펜틸 (BICP), 4,12-비스(디페닐포스피노)-[2,2]-파라시클로판 (PhanePHOS), N-치환-N-디페닐포스피노-1-[2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸아민 (BoPhoz), 1-[2-(2-치환 포스피노)페로세닐]에틸-2-치환 포스핀 (Josiphos), 1-[2-(2'-2-치환 포스피노페닐)페로세닐]에틸-2-치환 포스핀 (Walphos), 2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-1,1'-비스(2-치환 포스피노)페로센 (Mandyphos), 2-치환 포스피노-2-[α-(N,N-디메틸아미노)-o-2-치환 포스피노페닐-메틸]페로센 (Taniaphos), 1,1-비스(2-치환-포스포타노)페로센 (FerroTANE), 7,7'-비스(디페닐포스피노)-3,3',4,4'-테트라히드로-4,4'-디메틸-8,8'-바이(2H-1,4-벤족사진) (Solphos) 등을 포함한다. 상기 언급한 광학적 활성 리간드 중에서, 치환-1,2-비스포스포라노벤젠 (DuPHOS), 치환-1,2-비스포스포라노에탄 (BPE) 등이 바람직하다.
치환-1,2-비스포스포라노에탄 (BPE) 중에서, 하기 식으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (IIIa) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태가 바람직하다:
Figure pct00187
[식 중, RC1, RC2, RC3 및 RC4 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기임].
RC1, RC2, RC3 또는 RC4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예는 상기 언급한 RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들을 포함한다. RC1, RC2, RC3 및 RC4 는 각각 독립적으로 바람직하게는 메틸기 또는 페닐기이다. 이들 중에서, 메틸기가 가장 바람직하다.
치환-1,2-비스포스포라노벤젠 (DuPHOS) 이 보다 바람직하다. 치환-1,2-비스포스포라노벤젠 (DuPHOS) 중에서, 화합물 (III) 의 광학적 활성 형태가 보다 바람직하다.
하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
Figure pct00188
식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
RA1, RA2, RA3 및 RA4 는 각각 독립적으로 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이다. 이들 중에서, 에틸기 또는 이소프로필기가 바람직하고, 이소프로필기가 가장 바람직하다. 화합물 (III) 의 광학적 활성 형태의 가장 바람직한 예는 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이다.
루테늄 착물의 가장 바람직한 예는 화합물 (V) 를 포함한다.
하기 식:
[RuCl2(L)(dmf)n] (V)
로 나타내는 착물에서,
L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이고;
dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
n 은 1 또는 그 이상의 정수이다.
n 은 바람직하게는 1 내지 4 이다.
화합물 (V) 가 촉매로서 사용되는 경우, n 에 있어서 상이한 화합물 (V) 가 혼합물의 형태로 사용될 수 있다.
화합물 (II) 의 S 형태 제조를 위해서, RA1, RA2, RA3 및 RA4 가 메틸기 또는 에틸기인 화합물 (III) 의 광학적 활성 형태가 광학적 활성 디포스핀 리간드인 경우, 화합물 (III) 의 광학적 활성 형태는 바람직하게는 S 형태이고, RA1, RA2, RA3 및 RA4 가 이소프로필기인 화합물 (III) 의 광학적 활성 형태가 광학적 활성 디포스핀 리간드인 경우, 화합물 (III) 의 광학적 활성 형태는 바람직하게는 R 형태이다. 화합물 (II) 의 S 형태 제조를 위해서, RC1, RC2, RC3 및 RC4 가 메틸기인 화합물 (IIIa) 가 광학적 활성 디포스핀 리간드인 경우, 화합물 (IIIa) 의 광학적 활성 형태는 바람직하게는 S 형태이고; RC1, RC2, RC3 및 RC4 가 페닐기인 화합물 (IIIa) 의 광학적 활성 형태가 광학적 활성 디포스핀 리간드인 경우, 화합물 (IIIa) 의 광학적 활성 형태는 바람직하게는 R 형태이다.
화합물 (II) 의 R 형태 제조를 위해서, RA1, RA2, RA3 및 RA4 가 메틸기 또는 에틸기인 화합물 (III) 의 광학적 활성 형태가 광학적 활성 디포스핀 리간드인 경우, 화합물 (III) 의 광학적 활성 형태는 바람직하게는 R 형태이고, RA1, RA2, RA3 및 RA4 가 이소프로필기인 화합물 (III) 의 광학적 활성 형태가 광학적 활성 디포스핀 리간드인 경우, 화합물 (III) 의 광학적 활성 형태는 바람직하게는 S 형태이다. 화합물 (II) 의 R 형태의 제조를 위해서, RC1, RC2, RC3 및 RC4 가 메틸기인 화합물 (IIIa) 가 광학적 활성 디포스핀 리간드인 경우, 화합물 (IIIa) 의 광학적 활성 형태는 바람직하게는 R 형태이고; RC1, RC2, RC3 및 RC4 가 페닐기인 화합물 (IIIa) 의 광학적 활성 형태가 광학적 활성 디포스핀 리간드인 경우, 화합물 (IIIa) 의 광학적 활성 형태는 바람직하게는 S 형태이다.
광학적 활성 디포스핀 및 금속 공급원이 되는 루테늄 착물로부터 공지된 방법에 의해 제조되고, 공지된 방법 (예를 들어, 농축, 용매 추출, 분별법, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피) 에 의해 단리되거나 정제된 루테늄 착물이 사용될 수 있다.
추가로, 루테늄 착물은 광학적 활성 디포스핀 및 금속 공급원이 되는 루테늄 착물을 반응 시스템에 추가함으로써 또한 제조될 수 있다.
사용되는 루테늄 착물의 양은 반응 용기, 반응 형태 등에 따라 가변적이지만, 예를 들어, 화합물 (I) 1 mol 당 약 0.1 - 약 0.00001 mol 이다.
이러한 반응에 사용되는 염기로서, 무기 염기 또는 유기 염기가 사용될 수 있다.
무기 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화세슘 등; 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 리튬 메톡시드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 리튬 에톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 리튬 프로폭시드, 나트륨 프로폭시드, 칼륨 프로폭시드, 리튬 이소프로폭시드, 나트륨 이소프로폭시드, 칼륨 이소프로폭시드, 칼륨 tert-부톡시드 등; 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 티오알콕시드 예컨대 나트륨 티오메톡시드 등; 탄산염 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등; 탄산수소염 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 아세테이트 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등; 포스페이트 예컨대 트리칼륨 포스페이트, 나트륨 포스페이트 등; 모노히드로겐 포스페이트 예컨대 칼륨 모노히드로겐 포스페이트, 나트륨 모노히드로겐 포스페이트 등; 등을 포함한다.
유기 염기의 예는 지방족 아민 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 시클로헥실아민, 에틸렌디아민 등; 방향족 아민 예컨대 피리딘, 피콜린, N,N-디메틸아닐린 등; 등을 포함한다.
특정한 무기 염기로서, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨 모노히드로겐 포스페이트 및 트리칼륨 포스페이트가 바람직하고; 유기 염기로서, 지방족 아민이 보다 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (I) 1 mol 당 약 0.01 내지 약 100 mol, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mol 이다.
이러한 반응은 일반적으로 용매 중에서 실행된다. 상기 용매는 반응에 대해 불활성이고 출발 화합물 및 촉매를 가용화할 수 있는 것이면 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들어, 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, 자일렌 등; 지방족 탄화수소 예컨대 헵탄, 헥산 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 벤질 알코올 등; 니트릴 예컨대 아세토니트릴 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등, 등이 사용될 수 있다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합물로 사용될 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 알코올이고, 메탄올이 특히 바람직하다.
상기 언급한 용매는 바람직하게는 건조 및 탈기 후 반응에 대해 사용된다.
사용되는 용매의 양은 화합물 (I) 의 용해도 등에 따라 적절히 결정된다. 예를 들어, 알코올 (바람직하게는 메탄올) 이 용매로서 사용되는 경우, 반응은 거의 용매 없이 또는 화합물 (I) 에 대해 100-배 이상 중량으로의 용매 중에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 화합물 (I) 에 대해 약 2- 내지 약 50-배 중량으로의 용매가 바람직하게 사용된다.
수소화는 또한 임의의 배치 유형 및 연속 유형 반응에 의해 수행될 수 있다. 상기 수소화는 수소의 존재 하에 수행되며, 수소압은 예를 들어 0.01 - 200 atm, 바람직하게는 1 - 15 atm 이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ - 100℃, 바람직하게는 0 - 80℃, 보다 바람직하게는 10 - 50℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.1 - 72 시간, 바람직하게는 1 - 48 시간이다.
비대칭 환원 반응에 의해 수득한 화합물 (II) 는 공지된 방법 (예를 들어, 분별 재결정화, 키랄 컬럼 방법, 부분입체이성질체 염 방법) 에 의해 정제될 수 있다. 높은 광학 순도를 갖는 식 (II) 로 나타낸 화합물의 염을 수득하기 위해서는, 부분입체이성질체 염 방법에 의한 재결정화에 의한 정제가 바람직하다.
식 (II) 에 의해 나타낸 화합물의 부분입체이성질체 염의 형성을 위한 염기로서, 예를 들어 광학적 활성 유기 염기 화합물이 사용될 수 있다. 광학적 활성 유기 염기 중에서,
(1) 하기 식으로 나타내는 광학적 활성 아민 화합물 (이하, 화합물 (IVa1) 로서 또한 지칭함):
Figure pct00189
(IVa1)
[식 중,
RB1a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C7 -13 아르알킬기이고;
RB4 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기임]; 또는
(2) 하기 식으로 나타내는 광학적 활성 아미노알코올 화합물 (이하, 화합물 (IVb1) 로서 또한 지칭함):
Figure pct00190
[식 중,
RB2a 는 수소 원자 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고; RB3a 는 임의 치환된 C6-14 아릴기 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고; RB5 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고; RB6 은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이거나; RB3a 및 RB5 는 임의로는, 인접한 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리 (상기 4- 내지 6-원 고리는 임의 치환된 벤젠 고리와 임의로 융합됨) 를 형성하거나; RB5 및 RB6 은 임의로는, 인접한 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리를 형성함]
이 바람직하다.
RB1a 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 의 예는 RB1 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 와 유사한 것들을 포함한다.
RB1a 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C7 -13 아르알킬기" 의 C7 -13 아르알킬기의 예는 RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시된 "C7 -13 아르알킬기" 와 유사한 것들을 포함한다. RB1a 에 대한 "임의 치환된 C7 -13 아르알킬기" 는 치환가능한 위치(들) 에서 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다. 이러한 치환기의 예는 RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시된 상기 언급한 C7 -13 아르알킬기 등이 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들을 포함한다.
RB4 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C1 -6 알킬기" 의 치환기의 예는 RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시된 상기 언급한 C1 -10 알킬기 등이 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들을 포함한다.
RB3a 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 의 예는 RB1 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 와 유사한 것들을 포함한다.
RB3a 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C1 -6 알킬기" 의 치환기의 예는 RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시된 상기 언급한 C1 -10 알킬기 등이 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들을 포함한다.
RB2a 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 의 예는 RB1 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 와 유사한 것들을 포함한다.
RB5 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C1 -6 알킬기" 의 치환기의 예는 RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시된 상기 언급한 C1 -10 알킬기 등이 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들을 포함한다.
RB5 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 의 예는 RB1 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 와 유사한 것들을 포함한다.
RB6 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 C1 -6 알킬기" 의 치환기의 예는 RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시된 상기 언급한 C1 -10 알킬기 등이 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들을 포함한다.
상기 언급한 RB3a 및 RB5 가 인접한 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리를 형성하는 경우, 화합물 (IVb1) 은 예를 들어, 하기 식으로 나타내는 화합물이다:
Figure pct00191
[식 중,
고리 A, 고리 B 및 고리 C 는 임의 치환되고;
다른 기호는 상기 정의한 바와 같음].
고리 A, 고리 B 및 고리 C 가 임의로 갖는 치환기의 예는 RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시된 상기 언급한 C1 -10 알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들을 포함한다.
인접한 탄소 원자와 함께 RB3a 및 RB5 에 의해 임의로 형성된 상기 언급한 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리가 임의 치환된 벤젠 고리와 추가로 융합되어 융합 고리를 형성하는 경우, 화합물 (IVb1) 은 예를 들어, 하기 식으로 나타내는 화합물이다:
Figure pct00192
[식 중,
고리 D, 고리 E, 고리 F, 고리 G, 고리 H 및 고리 I 는 각각 독립적으로 치환기(들) 를 임의로 갖고;
다른 기호는 상기 정의한 바와 같음].
고리 D, 고리 E, 고리 F, 고리 G, 고리 H 및 고리 I 가 임의로 갖는 치환기의 예는 RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시된 상기 언급한 C1 -10 알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들을 포함한다.
인접한 탄소 원자와 함께 상기 언급한 RB3a 및 RB5 에 의해 형성된 4- 내지 6-원 고리로서, 고리 B 및 고리 C 가 바람직하고, 인접한 탄소 원자와 함께 상기 언급한 RB3a 및 RB5 에 의해 형성된 융합된 폴리사이클로서, 고리 E, 고리 F, 고리 H 및 고리 I 가 바람직하다.
RB5 및 RB6 이 인접한 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리를 형성하는 경우, 화합물 (IVb1) 은 예를 들어, 하기 식으로 나타내는 화합물이다:
Figure pct00193
[식 중,
고리 J, 고리 K, 및 고리 L 은 임의로는 치환기(들) 를 갖고;
다른 기호는 상기 정의한 바와 같음].
고리 J, 고리 K 및 고리 L 이 임의로 갖는 치환기의 예는 RA1, RA2, RA3 또는 RA4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시된 상기 언급한 C1 -10 알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들을 포함한다.
인접한 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 RB5 및 RB6 에 의해 형성된 4- 내지 6-원 고리로서, 고리 K 및 고리 L 이 바람직하다.
화합물 (IVa1) 의 바람직한 예는 1-페닐프로필아민, 1-메틸-3-페닐프로필아민 및 화합물 (IVa) 를 포함한다.
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00194
식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
RB1 로서, 페닐기 및 p-톨릴기가 바람직하고, 페닐기가 보다 바람직하다.
화합물 (IVb1) 의 바람직한 예는 2-아미노-1,2-디페닐에탄올, 시스-1-아미노인단-2-올, α,α-디페닐-2-피롤리딘 메탄올 및 화합물 (IVb) 를 포함한다.
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00195
식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
RB2 및 RB3 은 각각 바람직하게는 페닐기이다.
화합물 (II) 의 S 형태를 제조하기 위한 광학적 활성 아민 화합물로서, 화합물 (IVa1) 의 바람직한 특정예는 (R)-1-페닐에틸아민, (R)-1-(p-톨릴)에틸아민, (R)-1-페닐프로필아민 및 (S)-1-메틸-3-페닐프로필아민을 포함한다. 이들 중에서, 가장 바람직한 것은 (R)-1-페닐에틸아민이다.
화합물 (II) 의 S 형태를 제조하기 위한 광학적 활성 아미노알코올 화합물로서, 화합물 (IVb1) 의 바람직한 특정예는 (1R,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, (S)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올, (1S,2R)-시스-1-아미노인단-2-올 및 (R)-α,α-디페닐-2-피롤리딘 메탄올을 포함한다. 이들 중에서, 가장 바람직한 것은 (S)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올이다.
화합물 (II) 의 R 형태를 제조하기 위한 광학적 활성 아민 화합물로서, 화합물 (IVa1) 의 바람직한 특정예는 (S)-1-페닐에틸아민, (S)-1-(p-톨릴)에틸아민, (S)-1-페닐프로필아민 및 (R)-1-메틸-3-페닐프로필아민을 포함한다. 이들 중에서, 가장 바람직한 것은 (S)-1-페닐에틸아민이다.
화합물 (II) 의 R 형태를 제조하기 위한 광학적 활성 아미노알코올 화합물로서, 화합물 (IVb1) 의 바람직한 특정예는 (1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, (R)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올, (1R,2S)-시스-1-아미노인단-2-올 및 (S)-α,α-디페닐-2-피롤리딘 메탄올을 포함한다. 이들 중에서, 가장 바람직한 것은 (R)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올이다.
부분입체이성질체 염 방법에 의한 화합물 (II) 의 결정화는 일반적으로 용매 중에서 수행된다. 이러한 용매는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, 자일렌 등; 지방족 탄화수소 예컨대 헵탄, 헥산 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 벤질 알코올 등; 니트릴 예컨대 아세토니트릴 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등, 물 등이 사용된다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합물로 사용될 수 있다. 혼합된 용매로서, 메탄올-디메틸 술폭시드-톨루엔, 메탄올-물-톨루엔 또는 메탄올-물-이소프로필 에테르가 바람직하다.
부분입체이성질체 염 방법에 의한 결정화는 필요에 따라 반복적으로 수행될 수 있다.
식 (II) 에 의해 나타내는 화합물의 부분입체이성질체 염으로서, [(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (1R)-1-페닐에틸아민 염, 하기 식으로 나타내는 염:
Figure pct00196
이 바람직하다.
식 (II) 로 나타내는 화합물의 부분입체이성질체 염의 또 다른 바람직한 예는 [(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (S)-2-아미노-1,1-디페닐프로판-1-올 염, 하기 식으로 나타내는 염:
Figure pct00197
이다.
식 (I) 에 의해 나타내는 상기 언급한 화합물의 염은 부분입체이성질체 염의 결정화에 사용된 광학적 활성 유기 염기와의 염일 수 있으며, 상기 염은 단리되고 반응 모식도 1 의 비대칭 수소화를 거친다.
식 (I) 에 의해 나타내는 화합물의 염의 바람직한 광학적 활성 유기 염기는 화합물 (IVa) 및 화합물 (IVb) 이다.
부분입체이성질체 염의 결정화에 사용되는 광학적 활성 유기 염기는 반응 모식도 1 의 비대칭 수소화 반응 전에 반응 시스템에 추가될 수 있다. 이러한 경우, 이는 또한 비대칭 수소화 반응에 필요한 염기를 치환하는 염기로서 사용될 수 있다. 비대칭 수소화 반응에 의해 수득한 광학적 활성 화합물 (II) 는 직접 결정화에 의해 광학적 활성 부분입체이성질체 염으로서 단리될 수 있다.
화합물 (II) 의 R1 이 히드록시기인 경우, 이는 에스테르화 반응에 의해 화합물 (VIII) 로 전환될 수 있다.
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
Figure pct00198
식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
에스테르화 반응은 공지된 방법에 의해, 예를 들어 산의 존재 하에 화합물 (II) 를 C1 -6 알코올과 반응시켜 수행될 수 있다.
이러한 반응은 종종 용매 없이 수행된다. 용매가 사용되는 경우, 예를 들어 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 에테르 예컨대 에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 등이 사용될 수 있다. 이들은 적절한 혼합물로 사용될 수 있다. 바람직한 것은 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 등이다.
상기 반응에 사용된 산의 예는 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 등), 인산, 술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등), 루이스산 (예를 들어, 염화알루미늄, 염화주석, 브롬화아연 등) 등을 포함한다. 필요한 경우, 이의 둘 이상의 종류를 혼합물로 사용할 수 있다. 사용되는 산의 양은 용매의 종류, 및 기타 반응 조건에 따라 가변적이다. 이는 화합물 (II) 1 mol 당 일반적으로 약 0.1 mol 이상이고, 산은 또한 용매로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 것은 황산이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ - 약 150℃, 바람직하게는 약 30℃ - 약 100℃ 이고 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 - 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 - 약 4 시간이다.
이러한 반응은 화합물 (II) 가 염인 경우에도 용이하게 수행될 수 있다.
X 가 히드록시이고 R2 가 메톡시인 화합물 (VIII) 이 가장 바람직하다.
화합물 (VIII) 의 가장 바람직한 제조예를 하기 반응 모식도 2 에 나타낸다.
반응 모식도 2
Figure pct00199
하기 언급한 실시예에서 상세히 설명한 바와 같이, 화합물 (2-4) 는 예를 들어 [Heterocycles, No. 41, p. 647-650, 1995] 에서 기재된 방법에 의해, 화합물 (2-1) 및 화합물 (2-2) 로부터 화합물 (2-3) 을 통해 합성될 수 있다.
화합물 (XVIII) 의 제조 방법을 하기에 설명한다.
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00200
식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
화합물 (XIV) 는 하기 반응 모식도 3 에서 나타낸 방법에 의해 합성될 수 있다.
반응 모식도 3
Figure pct00201
식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
단계 3-1
화합물 (3-1) 이 염기의 존재 하에 화합물 (3-2) 와 반응하여 화합물 (XIII) 이 수득된다.
상기 반응에 사용되는 용매는 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들어, 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피페리돈 등, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포릭 아미드, 디메틸이미다졸리디논 등이 사용될 수 있다. 이들 중에서, 상기 언급한 아미드가 바람직하다. 이들 중 하나 이상의 종류를 적절한 비율로 혼합하고 사용할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매의 양은 화합물 (3-1) 에 대해 1- 내지 100-배 중량, 바람직하게는 3- 내지 50-배 중량, 보다 바람직하게는 5- 내지 20-배 중량이다.
염기로서, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 토금속 수산화물 예컨대 수산화바륨 등; 알칼리 금속 탄산염 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등; 알칼리 금속 탄산수소염 예컨대 탄산수소나트륨 등; 알칼리 금속 포스페이트 예컨대 트리칼륨 포스페이트 등; 아세테이트 예컨대 나트륨 아세테이트, 암모늄 아세테이트 등; 방향족 아민 예컨대 피리딘, 루티딘 등; 3 차 아민 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등; 알칼리 금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 아미드 예컨대 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등; 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등; 유기 리튬 예컨대 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등, 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 알칼리 금속 탄산염이 특히 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (3-1) 1 mol 당 일반적으로 약 1 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 mol 이다.
사용되는 화합물 (3-2) 의 양은 화합물 (3-1) 1 mol 당 일반적으로 약 0.5 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 mol 이다.
반응 온도는 일반적으로 -20 - 200℃, 바람직하게는 0 - 150℃, 보다 바람직하게는 50 - 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 5 분 - 100 시간, 바람직하게는 30 분 - 120 시간이다.
Z 는 바람직하게는 브롬 원자이다.
단계 3-2
화합물 (XIV) 는 화합물 (XIII) 및 화합물 (XII) 를 커플링 반응을 거치게 함으로써 수득될 수 있다.
상기 커플링 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에 실행된다. 염기로서, 예를 들어 알칼리 금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 토금속 수산화물 예컨대 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨 등; 알칼리 금속 탄산염 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등; 알칼리 금속 탄산수소염 예컨대 탄산수소나트륨, 칼륨 탄산수소염 등; 알칼리 금속 포스페이트 예컨대 트리칼륨 포스페이트 등; 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등; 유기 염기 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센 등; 유기 리튬 예컨대 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등; 금속 아미드 예컨대 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등, 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 포스페이트 및 유기 염기가 특히 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (XIII) 1 mol 당 일반적으로 약 1 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 mol 이다.
사용되는 화합물 (XII) 의 양은 화합물 (XIII) 에 대해 일반적으로 약 0.9 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 mol 이다.
커플링 반응은 반응에 대해 불활성인 용매를 사용하여 유리하게 수행된다. 이러한 용매는 반응을 진행시키는 것이면 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 등; 에테르 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄 등; 에스테르 예컨대 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 등; 탄화수소 예컨대 n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등; 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 술포란; 헥사메틸포스포르아미드; 물 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 상기 언급한 아미드 및 술폭시드가 바람직하다. 이들 중 하나 이상의 종류를 적절한 비율로 혼합하고 사용할 수 있다. 혼합 용매로서, 아미드-물 및 술폭시드-물이 특히 바람직하다.
이러한 반응에 대해 사용되는 용매의 양은 화합물 (XIII) 에 대해 1- 내지 100-배 중량, 바람직하게는 3- 내지 50-배 중량, 특히 5- 내지 20-배 중량이다.
커플링 반응에 대해 사용되는 팔라듐 촉매로서, 팔라듐-포스핀 착물이 언급될 수 있다. 이의 예는 (2'-디-tert-부틸포스피노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐 (II) 아세테이트, 알릴클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐 (II), 알릴클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐 (II), 알릴클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐 (II), 비스(아세테이토)트리페닐포스핀 팔라듐 (II), 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐 (0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴(1,4-나프토퀴논)팔라듐 (0) 이량체, [P,P-1,3-비스(디이소프로필포스피노)프로판][P-1,3-비스(디이소프로필포스피노)프로판]팔라듐 (0), 비스(2-메틸알릴)팔라듐 클로라이드 이량체, 1,2-비스(페닐술피닐)에탄 팔라듐 (II) 아세테이트, 비스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오나토)팔라듐 (II), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0), 비스(트리시클로헥실부틸포스핀)팔라듐 (0), 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸-2-일리덴(1,4-나프토퀴논)팔라듐 (0) 이량체, 비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 (0), 클로로(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐 (II), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐 (II), 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐 (II), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐 (II), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐 (II), 클로로(디-2-노르보르닐포스피노)(2'-디메틸아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐 (II), 클로로(디-2-노르보르닐-포스피노)(2-디메틸아미노메틸페로센-1-일)팔라듐 (II), 클로로[(1,2,3
Figure pct00202
-3-페닐-2-프로페닐][1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐 (II), 클로로[(1,2,3
Figure pct00203
-3-페닐-2-프로페닐][1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐 (II), 크로틸팔라듐 클로라이드 이량체, 트랜스-디(μ-아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴-포스피노)벤질]디팔라듐 (II), 디(아세테이토)디시클로헥실페닐포스핀 팔라듐 (II), 디아세테이토비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 디아민 팔라듐 (II), 디벤질리덴아세톤 팔라듐 (0) 포스포아다만탄 에틸 실리카, 디-μ-브로모비스(트리-tert-부틸포스피노)디팔라듐 (I), 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센]팔라듐, 디클로로[(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸]팔라듐 (II), 디클로로[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸]팔라듐 (II), 디클로로[2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸]팔라듐 (II), 디클로로(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐 (II), 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 (II), 디클로로(1,3-비스(디페닐포스피노)프로판)팔라듐 (II), 디클로로(1,1'-비스(디이소프로필포스피노)페로센)팔라듐 (II), 디클로로비스(트리시클로헥실포스피노)팔라듐 (II), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨루일포스핀)팔라듐 (II), 디클로로[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐]팔라듐 (II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐 (II) 등을 포함한다.
또한, 동시 존재하는 팔라듐 공급원 및 포스핀 화합물이 반응 수행을 위한 팔라듐 촉매로서 사용될 수 있다. 팔라듐 공급원으로서, 담체 상의 팔라듐 또는 팔라듐 착물이 사용될 수 있다.
팔라듐을 지지하기 위한 담체로서, 활성탄, 알루미나, 탄산칼슘 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 활성탄이 바람직하다.
담체 상 지지된 팔라듐으로서, 팔라듐 금속, 수산화팔라듐 등이 언급될 수 있다.
담체 상 팔라듐 및 포스핀 화합물이 동시 존재하는 경우, 포스핀 화합물로서, 디클로로(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄), 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 상기 언급한 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸이 바람직하다.
팔라듐 착물로서, 염화팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 디벤질리덴아세톤 팔라듐 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 염화팔라듐이 특히 바람직하다.
팔라듐 착물 및 포스핀 화합물이 동시 존재하는 경우, 포스핀 화합물로서, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 디-tert-부틸(메틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트, 벤질-디-1-아다만틸포스핀, 1-(2-메톡시페닐)-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-피롤, 1-(2-메톡시페닐)-2-(디시클로헥실포스피노)-1H-피롤, 1-페닐-2-(디시클로헥실포스피노)-1H-피롤, 1-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-인돌, 1-페닐-2-(디시클로헥실포스피노)-1H-인돌, 1-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-피롤, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐, 나트륨 2'-(디시클로헥실포스피노)-2,6-디메톡시바이페닐-3-술포네이트, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디이소프로폭시바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐, 2-(디페닐포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스[비스(3,5-디메틸포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 비스[2-(디페닐포스피노)페닐]에테르 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 상기 언급한 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐, 나트륨 2'-(디시클로헥실포스피노)-2,6-디메톡시바이페닐-3-술포네이트, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디이소프로폭시바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸바이페닐 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸이 바람직하다.
사용되는 금속 촉매의 양은 화합물 (XIII) 1 mol 당 일반적으로 약 0.000001 내지 약 5 mol, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 0.2 mol 이다. 산소에 대해 불안정한 금속 촉매가 이러한 반응에 대해 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 불활성 기체 (예를 들어, 아르곤 기체 또는 질소 기체) 스트림 중에서 수행된다.
반응 온도는 일반적으로 -10 - 250℃, 바람직하게는 0 - 150℃, 보다 바람직하게는 40℃ - 100℃ 이다. 반응 시간은 금속 촉매, 염기 및 용매의 종류, 반응 온도 등에 따라 가변적이지만, 일반적으로 1 분 - 200 시간, 바람직하게는 30 분 - 100 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 - 20 시간이다.
R4 는 바람직하게는 포르밀기이다.
R4 가 포르밀기인 경우, 화합물 (XI) 은 화합물 (XIV) 를 환원 반응을 거치게 함으로써 제조될 수 있다.
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00204
식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
환원 반응은 일반적으로 통상적 방법에 따라 환원제를 사용하여 실행된다. 환원제로서, 예를 들어 금속 수소화물 예컨대 수소화알루미늄, 디이소부틸수소화알루미늄, 트리부틸틴 수소화물 등; 금속 수소화물 착물 화합물 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 수소화알루미늄 등; 보란 착물 예컨대 보란 테트라히드로푸란 착물, 보란 디메틸술피드 착물 등; 알킬 보란 예컨대 텍실보란, 디시아밀보란 등; 디보란; 금속 예컨대 아연, 알루미늄, 주석, 철 등; 알칼리 금속 예컨대 나트륨, 리튬 등/액체 암모니아 (버치 (Birch) 환원) 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 상기 언급한 금속 수소화물 착물 화합물이 바람직하다.
사용되는 환원제의 양은 환원제의 종류에 따라 적절히 결정된다. 예를 들어, 사용되는 금속 수소화물, 금속 수소화물 착물 화합물, 보란 착물, 알킬 보란 또는 디보란의 양은 화합물 (XIV) 1 mol 당 일반적으로 약 0.1 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5 mol, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 3 mol 이다. 사용되는 금속 (버치 환원에 사용된 알칼리 금속 함유) 의 양은 화합물 (XIV) 1 mol 당 일반적으로 약 1 내지 약 20 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 mol 이다.
환원 반응은 반응에 대해 불활성인 용매를 사용하여 유리하게 실행된다. 용매는 반응을 진행시키는 것이면 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들어 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 포화 탄화수소 예컨대 시클로헥산, 헥산 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등; 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등; 물, 이의 혼합 용매 등이 바람직하다. 이들 중에서, 상기 언급한 알코올이 바람직하다. 이들 중 하나 이상의 종류를 적절한 비율로 혼합하고 사용할 수 있다.
이러한 반응에 대해 사용되는 용매의 양은 화합물 (XIV) 에 대해 1- 내지 100-배 중량, 바람직하게는 2- 내지 50-배 중량, 보다 바람직하게는 3- 내지 20-배 중량이다.
반응 온도는 일반적으로 -20 - 100℃, 바람직하게는 0 - 80℃, 보다 바람직하게는 10 - 40℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 시약 또는 용매에 따라 가변적이지만, 일반적으로 1 분 내지 20 시간, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.
이탈기 Y 가 할로겐 원자인 화합물 (IX) 는 화합물 (XI) 을 할로겐화제와 반응시켜 제조될 수 있다.
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00205
식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
할로겐화제의 예는 티오닐 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 인 트리브로마이드 등을 포함한다.
사용되는 할로겐화제의 양은 화합물 (XI) 1 mol 당 일반적으로 약 1 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 mol, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 3 mol 이다.
화합물 (XI) 와 할로겐화제의 반응은 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 실행된다. 반응에 대해 불활성인 용매의 예는 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 에스테르 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등; 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등; 등을 포함한다. 이들 중에서, 상기 언급한 아미드가 바람직하다. 이들 중 하나 이상의 종류를 적절한 비율로 혼합하고 사용할 수 있다. 대안적으로는, 할로겐화제를 과량으로 사용하여 용매를 대체할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -20 - 100℃, 바람직하게는 0 - 80℃, 보다 바람직하게는 10 - 40℃ 이다. 반응 시간은 사용하는 시약 또는 용매에 따라 가변적이지만, 일반적으로 1 분 - 20 시간, 바람직하게는 10 분 - 5 시간이다.
화합물 (IX) 의 이탈기 Y 가 메탄술포닐옥시기인 경우, 메탄술포닐 클로라이드와 같은 시약이 사용될 수 있고; p-톨루엔술포닐옥시기인 경우, p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 시약이 사용될 수 있으며; 트리플루오로아세톡시기인 경우, 트리플루오로아세트산 무수물 등과 같은 시약이 사용될 수 있다.
반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
염기로서, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 토금속 수산화물 예컨대 수산화바륨 등; 알칼리 금속 탄산염 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등; 알칼리 금속 탄산수소염 예컨대 탄산수소나트륨 등; 알칼리 금속 포스페이트 예컨대 트리칼륨 포스페이트 등; 아세테이트 예컨대 나트륨 아세테이트, 암모늄 아세테이트 등; 방향족 아민 예컨대 피리딘, 루티딘 등; 3 차 아민 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등; 알칼리 금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 아미드 예컨대 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등; 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등; 유기 리튬 예컨대 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등, 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 3 차 아민 예컨대 트리에틸아민 등이 바람직하다.
사용되는 시약의 양은 화합물 (XI) 1 mol 당 일반적으로 약 1 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 mol, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 3 mol 이다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (XI) 1 mol 당 일반적으로 약 1 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 mol, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 3 mol 이다.
화합물 (XI) 및 시약의 반응은 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 수행된다. 반응에 대해 불활성인 용매의 예는 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 에스테르 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등; 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등; 등을 포함한다. 이들 중에서, 상기 언급한 에테르가 바람직하다. 이들 중 하나 이상의 종류를 적절한 비율로 혼합하고 사용할 수 있다. 과량의 시약을 또한 용매로서 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -20 - 100℃, 바람직하게는 0 - 80℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 시약 또는 용매에 따라 가변적이지만, 일반적으로 1 분 - 20 시간, 바람직하게는 10 분 - 5 시간이다.
하기의 반응 모식도 4 에서 나타내는 바와 같이, 화합물 (X) 는 화합물 (IX) 를 화합물 (VIIIa) 와 반응시켜 제조될 수 있다.
R3 은 바람직하게는 메톡시기이고, Y 는 바람직하게는 염소 원자이다.
반응 모식도 4
Figure pct00206
식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
염기로서, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 토금속 수산화물 예컨대 수산화바륨 등; 알칼리 금속 탄산염 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등; 알칼리 금속 탄산수소염 예컨대 탄산수소나트륨 등; 알칼리 금속 포스페이트 예컨대 트리칼륨 포스페이트 등; 아세테이트 예컨대 나트륨 아세테이트, 암모늄 아세테이트 등; 방향족 아민 예컨대 피리딘, 루티딘 등; 3 차 아민 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등; 알칼리 금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 아미드 예컨대 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등; 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등; 유기 리튬 예컨대 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등, 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 상기 언급한 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 포스페이트가 바람직하다.
사용되는 화합물 (VIIIa) 의 양은 화합물 (IX) 에 대해 일반적으로 약 0.2 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 mol, 보다 바람직하게는 약 0.9 내지 약 2 mol 이다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (XI) 1 mol 당 일반적으로 약 0.2 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 mol, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 2 mol 이다.
반응은 유리하게는 반응에 대해 불활성인 용매를 사용하여 실행된다. 용매는 반응을 진행시키는 것이면 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들어 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 포화 탄화수소 예컨대 시클로헥산, 헥산 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등; 케톤 예컨대 아세톤, 에틸 메틸 케톤 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등이 있다. 이들 중에서, 상기 언급한 에테르, 아미드 및 니트릴이 바람직하다. 이들 중 하나 이상의 종류를 적절한 비율로 혼합하고 사용할 수 있다.
이러한 반응에 대해 사용되는 용매의 양은 화합물 (IX) 에 대해 1- 내지 100-배 중량, 바람직하게는 2- 내지 50-배 중량이다.
반응 온도는 일반적으로 0 - 200℃, 바람직하게는 20 - 150℃, 보다 바람직하게는 40 - 80℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 시약 또는 용매에 따라 가변적이지만, 일반적으로 30 분 - 20 시간, 바람직하게는 1 시간 - 5 시간이다.
식 (X) 에서 R3 이 임의 치환된 C1 -6 알콕시기인 경우, 화합물은 가수분해를 거쳐, 하기 식으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Xa) 로서 또한 지칭함) 의 광학적 활성 형태로 전환된다:
Figure pct00207
.
가수분해는 통상적 방법에 따라 산 또는 염기를 사용하여 실행되며, 염기가 바람직하다.
산으로서, 예를 들어 무기산 예컨대 염산, 황산 등; 루이스산 예컨대 삼염화붕소, 삼브롬화붕소 등; 유기산 예컨대 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등, 등이 언급될 수 있다. 루이스산은 티올 또는 술피드와 동시에 사용될 수 있다.
염기로서, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 토금속 수산화물 예컨대 수산화바륨 등; 알칼리 금속 탄산염 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 등; 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등; 유기 염기 (수화물 포함) 예컨대 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등, 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 상기 언급한 알칼리 금속 수산화물이 바람직하다.
사용되는 산 또는 염기의 양은 화합물 (X) 1 mol 당 일반적으로 약 0.5 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 6 mol, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 2 mol 이다.
가수분해 반응은 용매 없이, 또는 반응에 대해 불활성인 용매를 사용하여 실행된다. 용매는 반응을 진행시키는 것이면 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들어 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 포화 탄화수소 예컨대 시클로헥산, 헥산 등; 유기산 예컨대 포름산, 아세트산 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등; 케톤 예컨대 아세톤, 에틸 메틸 케톤 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 물; 등이 사용된다. 이들 중에서, 상기 언급한 아미드 및 술폭시드가 바람직하다. 이들 중 하나 이상의 종류를 적절한 비율로 혼합하고 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -10 - 200℃, 바람직하게는 0 - 120℃, 보다 바람직하게는 40 - 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 - 100 시간, 바람직하게는 10 분 - 24 시간, 보다 바람직하게는 30 분 - 10 시간이다.
화합물 (Xa) 는 통상적 방법에 따라 정제될 수 있다. 상기 통상적 방법으로서, 크로마토그래피, 교반에 의한 현탁, 재결정화 등이 언급될 수 있으며, 재결정화가 특히 바람직하다.
정제는 일반적으로 용매 중에서 수행된다. 상기 용매는 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들어 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 포화 탄화수소 예컨대 시클로헥산, 헥산 등; 유기산 예컨대 포름산, 아세트산 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등; 케톤 예컨대 아세톤, 에틸 메틸 케톤 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 및 물이 사용된다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합물로 사용될 수 있다. 혼합 용매로서, 에탄올-물 및 아세톤-물이 특히 바람직하다.
재결정화에 의해 수득한 화합물 (Xa) 의 결정은 고체-액체 분리, 이후 저진공 (1.5 KPa 이상) 에서 저온 (40℃ 이하) 에서 수행된 진공 건조 또는 기체를 함유하는 물로의 통기 건조 (ventilation drying) 에 의해 수화물 결정으로서 수득될 수 있다.
하기 반응 모식도 5 에서 나타낸 바와 같이, 화합물 (X) 는 또한 화합물 (XV) 를 비대칭 환원을 거치게 함으로써 제조될 수 있다.
반응 모식도 5
Figure pct00208
식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.
<단계 5-1>
화합물 (2-4) 는 에스테르화되어 화합물 (5-1) 로 전환된다. 에스테르화 반응은 상기 언급한 단계 2-5 와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
<단계 5-2>
화합물 (XV) 는 염기의 존재 하에 화합물 (5-1) 을 화합물 (5-2) 와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 언급한 단계 4 와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
<단계 5-3>
광학적 활성 화합물 (X) 는 화합물 (XV) 를 비대칭 수소화 반응을 거치게 함으로써 제조될 수 있다.
비대칭 수소화 반응은 바람직하게는 전이 금속 착물의 존재 하에 수행된다.
전이 금속 착물로서, 로듐 착물, 루테늄 착물, 이리듐 착물, 팔라듐 착물 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 루테늄 착물이 가장 바람직하다. 루테늄 착물로서, 단계 1 에 대해 사용된 루테늄 착물과 유사한 것들이 사용될 수 있다.
상기 언급한 루테늄 착물에서의 광학적 활성 디포스핀 리간드로서, 단계 1 에서 사용된 디포스핀 리간드와 유사한 것들이 사용될 수 있다. 광학적 활성 디포스핀 리간드로서, 1-[2-(2-치환 포스피노)페로세닐]에틸-2-치환 포스핀 (Josiphos) 및 치환-1,2-비스포스포라노벤젠 (DuPHOS) 등이 바람직하다.
광학적 활성 디포스핀 및 금속 공급원이 되는 루테늄 착물로부터 공지된 방법에 의해 제조되고, 공지된 방법 (예를 들어, 농축, 용매 추출, 분별, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피) 에 의해 단리되거나 정제된 루테늄 착물이 사용될 수 있다.
추가로, 루테늄 착물은 또한 광학적 활성 디포스핀 및 금속 공급원이 되는 루테늄 착물을 반응 시스템에 추가함으로써 제조될 수 있다.
사용되는 루테늄 착물의 양은 반응 용기, 반응 형태 등에 따라 가변적이지만, 예를 들어 화합물 (XV) 1 mol 당 약 0.1 - 약 0.00001 mol 이다.
이러한 반응에 대해 사용되는 염기로서, 무기 염기 또는 유기 염기가 사용될 수 있다.
무기 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화세슘 등; 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 리튬 메톡시드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 리튬 에톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 리튬 프로폭시드, 나트륨 프로폭시드, 칼륨 프로폭시드, 리튬 이소프로폭시드, 나트륨 이소프로폭시드, 칼륨 이소프로폭시드, 칼륨 tert-부톡시드 등; 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 티오알콕시드 예컨대 나트륨 티오메톡시드 등; 탄산염 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등; 탄산수소염 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 아세테이트 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등; 포스페이트 예컨대 트리칼륨 포스페이트, 나트륨 포스페이트 등; 모노히드로겐 포스페이트 예컨대 칼륨 모노히드로겐 포스페이트, 나트륨 모노히드로겐 포스페이트 등; 등을 포함한다.
유기 염기의 예는 3 차 지방족 아민 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 시클로헥실아민, 에틸렌디아민 등; 방향족 아민 예컨대 피리딘, 피콜린, N,N-디메틸아닐린 등; 등을 포함한다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (XV) 1 mol 당 약 0.01 내지 약 100 mol, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mol 이다.
이러한 반응은 일반적으로 용매 중에서 실행된다. 용매는 반응에 대해 불활성이고 출발 화합물 및 촉매를 가용화시킬 수 있는 것이면 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들어 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, 자일렌 등; 지방족 탄화수소 예컨대 헵탄, 헥산 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 벤질 알코올 등; 니트릴 예컨대 아세토니트릴 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등, 등이 사용될 수 있다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합물로 사용될 수 있다. 용매는 바람직하게는 알코올이다.
상기 언급한 용매는 바람직하게는 건조 및 탈기 후 반응에 대해 사용된다.
사용되는 용매의 양은 화합물 (XV) 의 용해도 등에 따라 적절히 결정된다. 예를 들어, 반응은 거의 무용매 시스템에서 화합물 (XV) 에 대해 100-배 중량 이상의 용매가 사용되는 시스템까지의 범위의 조건에서 진행된다. 일반적으로, 용매는 바람직하게는 화합물 (XV) 에 대해 약 2- 내지 약 50-배 중량으로 사용된다.
수소화는 배치 반응 및 연속 반응 중 임의의 것에 의해 실행될 수 있다. 또한 수소화는 수소의 존재 하에 실행되며, 이때 수소압은 예를 들어 0.01 내지 200 atm, 바람직하게는 1 내지 15 atm 이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.
하기 반응 모식도 6 에서 나타낸 바와 같이, 화합물 (X) 는 또한 화합물 (XI) 을 화합물 (VIIIb) 와 반응시켜 제조될 수 있다.
반응 모식도 6
Figure pct00209
식 중, XL 은 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
XL 에 대한 이탈기로서, X1 에 대한 이탈기와 유사한 것들이 언급될 수 있으며, 임의 할로겐화된 C1 -6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시) 가 바람직하고, 트리플루오로메탄술포닐옥시가 특히 바람직하다.
XL 이 트리플루오로메탄술포닐옥시인 화합물 (VIIIb) 는 화합물 (VIIIa) 를 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (XI) 및 화합물 (VIIIb) 의 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
염기로서, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 알칼리 토금속 수산화물 예컨대 수산화바륨 등; 알칼리 금속 탄산염 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등; 알칼리 금속 탄산수소염 예컨대 탄산수소나트륨 등; 알칼리 금속 포스페이트 예컨대 트리칼륨 포스페이트 등; 아세테이트 예컨대 나트륨 아세테이트, 암모늄 아세테이트 등; 방향족 아민 예컨대 피리딘, 루티딘 등; 3 차 아민 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등; 알칼리 금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 아미드 예컨대 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등; 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등; 유기 리튬 예컨대 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등, 등이 언급될 수 있다. 이들 중에서, 상기 언급한 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 포스페이트 등이 특히 바람직하다.
사용되는 화합물 (VIIIb) 의 양은 화합물 (XI) 에 대해 일반적으로 약 0.2 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 mol, 보다 바람직하게는 약 0.9 내지 약 2 mol 이다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (XI) 1 mol 당 일반적으로 약 0.2 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 mol, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 2 mol 이다.
반응은 유리하게는 반응에 대해 불활성인 용매를 사용하여 실행된다. 상기 용매는 반응을 진행시키는 것이면 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들어 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 포화 탄화수소 예컨대 시클로헥산, 헥산 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등; 케톤 예컨대 아세톤, 에틸 메틸 케톤 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 등이 사용된다. 이들 중에서, 상기 언급한 에테르, 아미드 및 니트릴이 바람직하다. 이들 중 하나 이상의 종류를 적절한 비율로 혼합하고 사용할 수 있다.
이러한 반응에 대해 사용되는 용매의 양은 화합물 (XI) 에 대해 1- 내지 100-배 중량, 바람직하게는 2- 내지 50-배 중량이다.
반응 온도는 일반적으로 0 - 200℃, 바람직하게는 20 - 150℃, 보다 바람직하게는 40 - 80℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 시약 또는 용매에 따라 가변적이지만, 일반적으로 30 분 - 20 시간, 바람직하게는 1 시간 - 5 시간이다.
상기 언급한 반응 각각에 있어서, 출발 화합물이 아미노기, 카르복시기, 히드록시기, 카르보닐기 또는 머캅토기를 치환기로서 갖는 경우, 펩티드 화학 등에 일반적으로 사용된 보호기가 이들 기에 도입될 수 있고, 반응 후 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 대상 화합물이 수득될 수 있다.
아미노-보호기의 예는 포르밀기; C1 -6 알킬-카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 벤조일기, C7 -13 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐), C7 -13 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 트리틸기, 프탈로일기, N,N-디메틸아미노메틸렌기, 치환된 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2 -6 알케닐기 (예를 들어, 1-알릴) 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기 및 니트로기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된다.
카르복실-보호기의 예는 C1 -6 알킬기, C7 -11 아르알킬기 (예를 들어, 벤질), 페닐기, 트리틸, 치환된 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2 -6 알케닐기 (예를 들어, 1-알릴) 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기 및 니트로기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된다.
히드록시-보호기의 예는 C1 -6 알킬기, 페닐기, 트리틸기, C7 -13 아르알킬기 (예를 들어, 벤질), 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C7 -10 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기, 치환된 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2 -6 알케닐기 (예를 들어, 1-알릴) 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 및 니트로기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된다.
카르보닐-보호기의 예는 시클릭 아세탈 (예를 들어, 1,3-디옥산), 비-시클릭 아세탈 (예를 들어, 디-C1 -6 알킬아세탈) 등을 포함한다.
머캅토-보호기의 예는 C1 -6 알킬기, 페닐기, 트리틸기, C7 -13 아르알킬기 (예를 들어, 벤질), C1 -6 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C7 -10 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐), C1 -6 알콕시-카르보닐기, C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐), C7 -14 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, C1 -6 알킬아미노-카르보닐기 (예를 들어, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐) 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 및 니트로기에서 선택되는 1 내지 3 개 치환기에 의해 임의 치환된다.
상기 언급한 보호기는 자체적으로 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 의해 제거될 수 있다. 구체적으로, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 등을 사용하는 방법, 환원 방법 등이 언급될 수 있다.
상기 언급한 제조 방법 각각에 의해 수득한 식 (II), (VI), (VIIa), (VIIb), (IX), (X), (XIII) 및 (XIV) 의 화합물 및 이의 염은 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 공지된 방법에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 또한, 상기 언급한 제조 방법 각각에 대해 사용된 출발 화합물은 상기 언급한 방법과 유사한 공지된 방법에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 이들 출발 화합물은 다음 단계에 대한 출발 물질로서 단리 없이 반응 혼합물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에서 하기 식 (II), (III), (IVa1), (IVb1), (IVa), (IVb), (VI), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 또는 (X) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태는 단지 광학적 활성 화합물 또는 이의 염일 필요가 있다. 이는 바람직하게는 80%ee 이상, 보다 바람직하게는 90%ee 이상, 보다 더 바람직하게는 95%ee 이상, 가장 바람직하게는 98%ee 이상이다.
본 발명은 또한, 분말 X-선 회절에 의해 약 19.24±0.2, 18.79±0.2, 6.35±0.2, 5.37±0.2, 4.91±0.2 및 4.83±0.2 옹스트롬의 격자 간격 (d) 에서 특징적 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 결정 (이하, 본 발명의 결정으로서 또한 지칭함) 에 관한 것이다.
본 발명의 결정은 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 0.5 수화물 결정을 건조시키거나 상기 결정을 사전결정된 기간 동안 고온에서 보존함으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, 이는 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 0.5 수화물 결정을 20%RH 이하에서 2 내지 3 시간 동안 보존하거나 50 - 65℃ 에서 30 분 - 2 시간 동안 가열함으로써 수득될 수 있다.
수득된 결정의 분석 방법으로서, X 선 회절에 의한 결정 분석 방법이 일반적으로 사용된다. 결정 방위의 측정 방법으로서, 기계적 방법 또는 광학적 방법 (예를 들어, FT-라만 스펙트럼, 고체-상태 NMR 스펙트럼) 등이 또한 사용될 수 있다.
상기 언급한 분석 방법에 의해 수득된 스펙트럼 피크는 특성에 있어서 주어진 측정 오류를 불가피하게 포함한다. 이러한 오류 범위 내에 있는 스펙트럼 피크의 수치는 또한 본 발명의 결정에 포함된다. 예를 들어, 분말 X-선 회절의 격자 간격 (d) 에서 "±0.2" 는 오류가 허용가능하다는 것을 의미한다.
본 발명의 결정은 바람직하게는, 분말 X-선 회절에 의해 약 19.24±0.2, 18.79±0.2, 6.35±0.2, 5.37±0.2, 4.91±0.2, 4.83±0.2, 4.49±0.2, 3.84±0.2 및 3.74±0.2 옹스트롬의 격자 간격 (d) 에서 특징적 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 결정이고,
보다 바람직하게는, 분말 X-선 회절에 의해 약 19.24±0.2, 18.79±0.2, 6.35±0.2, 5.37±0.2, 4.91±0.2, 4.83±0.2, 4.56±0.2, 4.49±0.2, 4.12±0.2, 3.84±0.2, 3.80±0.2 및 3.74±0.2 옹스트롬의 격자 간격 (d) 에서 특징적 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 결정이고,
보다 더 바람직하게는, 하기 언급한 표 1 에서 나타낸 피크를 나타내는 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 결정이다.
화합물 (X) 는 결정일 수 있으며, 결정 형태는 단일한 것이거나 결정 형태의 혼합물일 수 있다. 상기 결정은 자체적으로 공지된 결정화 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (X) 는 동위원소 (예를 들어, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) 등으로 표지될 수 있다.
화합물 (X) 는 용매화물 또는 비-용매화물, 또는 무수물 또는 수화물일 수 있다.
또한, 1H 가 2H(D) 로 전환되는 중수소 컨버터 (converter) 가 화합물 (X) 에 포함된다.
화합물 (X) 는 약학적으로 허용가능한 공결정 (cocrystal) 또는 공결정 염일 수 있다. 여기서, 공결정 또는 공결정 염은 실온에서 고체이고 각각 상이한 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 용융점, 용융열, 흡습성, 용해도, 안정성 등) 을 갖는 둘 이상의 특정 물질로 이루어지는 결정질 물질을 의미한다. 공결정 및 공결정 염은 자체적으로 공지된 공결정화 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (X), 이의 염 및 이의 전구약물 (이하, 이들을 집합적으로 본 발명의 화합물로서 축약함) 은 GPR40 수용체 기능 조절 작용, 특히 GPR40 수용체 아고니스트 작용, 및 높은 용해 특성을 갖고, 저독성 (예를 들어, 혈액학적 매개변수 예컨대 적혈구 세포 수, 적혈구 용적률 값 (hamatocrit value), 헤모글로빈 농도, MCH, MCHC, MCV, 혈소판수, 백혈구수, 혈액 망상적혈구수, 백혈구 분류 등; 혈액 생화학적 매개변수 예컨대 총 단백질, 알부민, A/G 비, 글루코오스, 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 우레아 질소, 크레아티닌, 총 빌리루빈, AST, ALT, LDH, ALP, CK, Na, K, Cl, 칼슘, 무기 인, 레티놀 (비타민 A) 등) 및 적은 부작용 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전적 독성, 생식 독성, 심독성, 약물 상호작용 (CYP 저해 작용), 발암성) 을 가지며, 안전한 GPR40 수용체 기능 조절제, 바람직하게는 GPR40 아고니스트로서 유용하다.
화합물 (X) 의 전구약물은, 생체 내 생리적 조건 하에 효소, 위산 등으로 인한 반응으로 화합물 (X) 로 전환되는 화합물, 즉 효소적 산화, 환원, 가수분해 등으로 화합물 (X) 로 전환되는 화합물; 위산 등으로 인해 가수분해 등에 의해 화합물 (X) 로 전환되는 화합물을 의미한다.
화합물 (X) 의 전구약물은 화합물 (X) 내의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화를 거치게 하여 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (X) 내의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화를 거치게 하여 수득된 화합물); 화합물 (X) 내의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산주입 (boration) 을 거치게 하여 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (X) 내의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로판올화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화를 거치게 하여 수득된 화합물); 화합물 (X) 내의 카르복시기를 에스테르화 또는 아미드화를 거치게 하여 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (X) 내의 카르복시기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화를 거치게 하여 수득된 화합물) 등일 수 있다. 이들 화합물은 자체적으로 공지된 방법에 따라 화합물 (X) 로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유동물 (예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간) 에서 우수한 GPR40 수용체 기능 조절 작용을 나타내며, GPR40 수용체가 관여하는 생리적 기능의 조절제로서, 또는 GPR40 수용체가 관여하는 병리 또는 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 인슐린 분비 조절제 (바람직하게는 인슐린 분비촉진제), 혈당강하제 및 췌장 B 세포 보호제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 이의 GPR40 수용체 아고니스트 활성을 기반으로 하는 혈당치-의존적 인슐린 분비촉진제로서 유용하다. 이는 술포닐우레아와 상이하고, 본 발명의 화합물은 저혈당증을 일으키지 않는 인슐린 분비촉진제로서 유용하다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 내당능장애, 케토시스, 산성증, 당뇨병 합병증 (예를 들어, 당뇨병성 말초신경병증, 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 대혈관증, 당뇨병성 괴저), 황반 부종, 고지혈증, 생식기 장애, 피부 질환, 관절증, 골연화증, 동맥경화증, 혈전성 질환, 소화불량, 기억 및 학습 장애, 우울증, 조울증, 정신분열증, 주의력 결핍 과다행동 장애, 시각 장애, 식욕조절 장애 (예를 들어, 식욕과다증), 비만, 저혈당증, 고혈압, 부종, 인슐린 저항성, 불안정성 (unstable) 당뇨병, 지방 위축, 인슐린 알레르기, 인슐린종, 지질독성, 고인슐린혈증, 암 (예를 들어, 유방암), 대사 증후군, 면역 질환 (예를 들어, 면역결핍증), 염증성 질환 (예를 들어, 장염, 관절염, 알레르기), 다발성 경화증, 급성 신부전 등과 같은 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 이때, 당뇨병은 제 I 형 당뇨병, 제 2 II 형 당뇨병, 임신성 당뇨병 및 비만성 당뇨병을 포함한다. 또한, 고지혈증은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 고-고밀도 지질단백혈증 (hypo-high-density-lipoproteinemia), 식후 고지혈증 등을 포함한다.
당뇨병의 진단 기준에 대해서, 일본 당뇨병 학회 (Japan Diabetes Society) 에서 1999 년에 진단 기준을 보고하였다.
상기 보고서에 따르면, 당뇨병은 126 mg/dl 이상의 공복 혈당치 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도), 200 mg/dl 이상의 75 g 경구 내당 시험 (75 g OGTT) 2 시간 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도), 및 200 mg/dl 이상의 비-공복 혈당치 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 중 임의의 것을 나타내는 상태이다. 상기 언급한 당뇨병에 포함되지 않으며 "110 mg/dl 미만의 공복 혈당치 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 또는 140 mg/dl 미만의 75 g 경구 내당 시험 (75 g OGTT) 2 시간 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 을 나타내는 상태 (정상 유형)" 와 상이한 상태를 "경계성 유형" 으로 지칭한다.
또한, ADA (미국 당뇨병 협회 (American Diabetes Association)) 및 WHO 가 당뇨병의 진단 기준을 보고하였다.
이들 보고서에 따르면, 당뇨병은 126 mg/dl 이상의 공복 혈당치 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 또는 200 mg/dl 이상의 75 g 경구 내당 시험 2 시간 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 을 나타내는 상태이다.
ADA 및 WHO 에 의한 상기 언급한 보고서에 따르면, 내당능장애는 140 mg/dl 이상 및 200 mg/dl 미만의 75 g 경구 내당 시험 2 시간 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 을 나타내는 상태이다. ADA 의 보고서에 따르면, 110 mg/dl 이상 및 126 mg/dl 미만의 공복 혈당치 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 를 나타내는 상태를 IFG (공복 혈당 장애 (Impaired Fasting Glycose)) 로 지칭한다. WHO 의 보고서에 따르면, IFG (공복 혈당 장애) 중에서, 110 mg/dl 이상 및 126 mg/dl 미만의 공복 혈당치 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 를 나타내는 상태를 IFG (공복 혈당 이상 (Impaired Fasting Glycemia)) 로 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한, 상기 언급한 진단 기준에 따라 결정된 바와 같은 당뇨병, 경계성 유형, 내당능장애, IFG (공복 혈당 장애) 및 IFG (공복 혈당 이상) 의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 경계성 유형, 내당능장애, IFG (공복 혈당 장애) 또는 IFG (공복 혈당 이상) 가 당뇨병으로 진행되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 술포닐우레아 2 차 부전을 갖는 당뇨병에 대한 치료제로서 유용하며, 술포닐우레아 화합물 및 신속-작용 인슐린 분비촉진제가 인슐린 분비 효과를 제공하는데 실패하여, 따라서 충분한 혈당 강하 효과를 제공하는데 실패한 당뇨병 환자에 대해 우수한 인슐린 분비 효과 및 혈당 강하 효과를 부여한다.
이때 술포닐우레아 화합물로서, 술포닐우레아 골격을 갖는 화합물 또는 이의 유도체 (예를 들어, 톨부타미드 (tolbutamide), 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리클라지드 (gliclazide), 클로르프로파미드 (chlorpropamide), 톨라자미드 (tolazamide), 아세토헥사미드 (acetohexamide), 글리클로피라미드 (glyclopyramide), 글리메피리드 (glimepiride), 글리피지드 (glipizide), 글리부졸 (glybuzole) 등) 가 언급될 수 있다.
신속-작용 인슐린 분비촉진제로서, 술포닐우레아 골격을 갖지 않으나 술포닐우레아 화합물과 동일한 방식으로 췌장 B 세포로부터의 인슐린 분비를 촉진하는 화합물, 예컨대 글리니드 (glinide) 화합물 (예를 들어, 레파글리니드 (repaglinide), 세나글리니드 (senaglinide), 나테글리니드 (nateglinide), 미티글리니드 (mitiglinide) 또는 이의 칼슘 염 수화물 등) 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제는 약학 제제의 제조 방법으로서 자체적으로 공지된 방법 (예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법 등) 에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하거나 단독으로, 예를 들어, 정제 (당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강 붕해정, 구강정 등 포함), 알약, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 트로치, 시럽, 액체, 에멀젼, 현탁액, 방출 조절 제제 (예를 들어, 즉시-방출 제제, 서방형 제제, 서방형 마이크로캡슐), 에어로졸, 필름 (예를 들어, 구강 붕해 필름, 구강 점막-접착 필름), 주사제 (예를 들어, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제), 점적 주입, 경피 흡수형 제제, 연고, 로션, 접착성 제제, 좌제 (예를 들어, 직장 좌제, 질 좌제), 펠렛, 비강 제제, 폐 제제 (흡입제), 점안제 등의 형태로, 경구 또는 비경구적으로 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 기관내, 비강내, 피내, 점적주입, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 및 종양내 투여, 종양 부근 투여, 및 병변에 대한 직접 투여) 안전하게 투여될 수 있다.
약학 제제 중의 본 발명의 화합물 함량은 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 약 100 중량% 이다. 용량은 투여 대상, 투여 경로, 질환, 병상 등에 따라 가변적이지만, 예를 들어 본 발명의 화합물 (활성 성분으로서) 은 당뇨병 환자 (체중 약 60 kg) 에게 1 일 당 약 0.01 내지 약 30 mg/kg (체중), 바람직하게는 1 일 당 약 0.1 내지 약 20 mg/kg (체중), 보다 바람직하게는 1 일 당 약 1 내지 약 20 mg/kg (체중) 으로 경구 투여될 수 있으며, 이는 1 일 1 회로 또는 여러 부분으로 (예를 들어, 1~3 부분) 제공될 수 있다.
상기 언급한 약리학적으로 허용가능한 담체로서, 제제 물질로서 통상적으로 사용된 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 언급될 수 있다. 예를 들어, 고체 제제용 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제; 액체 제제용 용매, 가용화제, 현탁제, 등장제, 완충제 및 수딩제 (soothing agent) 등이 언급될 수 있다. 필요하다면, 통상적 부가제 예컨대 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등이 사용될 수 있다.
부형제로서, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등이 언급될 수 있다.
윤활제로서, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 언급될 수 있다.
결합제로서, 예를 들어, 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 당류, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등이 언급될 수 있다.
붕해제로서, 예를 들어 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸전분 나트륨, L-히드록시프로필셀룰로오스 등이 언급될 수 있다.
용매로서, 예를 들어 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 등이 언급될 수 있다.
가용화제로서, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등이 언급될 수 있다.
현탁제로서, 예를 들어 계면활성제 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등, 등이 언급될 수 있다.
등장제로서, 예를 들어 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등이 언급될 수 있다.
완충제로서, 예를 들어 완충제 예컨대 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등, 등이 언급될 수 있다.
수딩제로서, 예를 들어 벤질 알코올 등이 언급될 수 있다.
보존제로서, 예를 들어 p-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 언급될 수 있다.
산화방지제로서, 예를 들어 술피트, 아스코르브산, α-토코페롤 등이 언급될 수 있다.
착색제로서, 예를 들어 수용성 식용 타르 안료 (예를 들어, 식용색소 예컨대 식용색소 적색 제 2 호 및 제 3 호, 식용색소 황색 제 4 호 및 제 5 호, 식용 색소 청색 제 1 호 및 제 2 호 등), 수불용성 레이크 안료 (예를 들어, 상기 언급한 수용성 식용 타르 안료의 알루미늄 염 등), 천연 안료 (예를 들어, β-카로틴, 클로로필, 적색 산화철 등) 등이 언급될 수 있다.
감미제로서, 예를 들어 사카린 나트륨, 디칼륨 글리시리지네이트, 아스파탐, 스테비아 등이 언급될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 외의 약물과 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (바람직하게는, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 0.5 수화물) 과 조합으로 사용될 수 있는 약물 (이하, 때때로 병용 약물로서 축약함) 로서, 예를 들어 기타 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 혈압강하제, 비만치료제, 이뇨제, 화학요법제, 면역요법제, 항염증제, 항혈전제, 골다공증 치료제, 비타민, 치매치료제, 빈뇨증 또는 요실금 치료제, 배뇨통 치료제 등이 언급될 수 있다. 특히, 하기 작용제가 언급될 수 있다.
기타 당뇨병 치료제의 예는 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지 췌장으로부터 추출한 동물 인슐린 제제; 대장균 (Escherichia coli) 또는 효모를 사용하여 유전적으로 합성한 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예를 들어, INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 감작제 (예를 들어, 피오글리타존 (pioglitazone) 또는 이의 염 (바람직하게는 히드로클로라이드), 로지글리타존 (rosiglitazone) 또는 이의 염 (바람직하게는 말레에이트), 메타글리다센 (Metaglidasen), AMG-131, 발라글리타존 (Balaglitazone), MBX-2044, 리보글리타존 (Rivoglitazone), 알레글리타자르 (Aleglitazar), 치글리타자르 (Chiglitazar), 로베글리타존 (Lobeglitazone), PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, WO2007/013694, WO2007/018314, WO2008/093639 및 WO2008/099794 에 기재된 화합물), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보오스 (voglibose), 아카르보오스 (acarbose), 미글리톨 (miglitol), 에미글리테이트 (emiglitate)), 비구아니드 (biguanide) (예를 들어, 메트포르민 (metformin), 부포르민 (buformin) 또는 이의 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드 (tolbutamide), 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리클라지드 (gliclazide), 클로르프로파미드 (chlorpropamide), 톨라자미드 (tolazamide), 아세토헥사미드 (acetohexamide), 글리클로피라미드 (glyclopyramide), 글리메피리드 (glimepiride), 글리피지드 (glipizide), 글리부졸 (glybuzole)), 레파글리니드 (repaglinide), 나테글리니드 (nateglinide), 미티글리니드 (mitiglinide) 또는 이의 칼슘 염 수화물], 디펩티딜-펩티다아제 IV 저해제 (예를 들어, 알로글립틴 (Alogliptin) 또는 이의 염 (바람직하게는 벤조에이트), 빌다글립틴 (Vildagliptin), 시타글립틴 (Sitagliptin), 삭사글립틴 (Saxagliptin), BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 또는 이의 염), β3 아고니스트 (예를 들어, N-5984), GPR40 아고니스트 (예를 들어, WO2004/041266, WO2004/106276, WO2005/063729, WO2005/063725, WO2005/087710, WO2005/095338, WO2007/013689 및 WO2008/001931 에서 기재된 화합물), GLP-1 수용체 아고니스트 (예를 들어, GLP-1, GLP-1MR 작용제, 리라글루티드 (Liraglutide), 엑세나티드 (Exenatide), AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, 알비글루티드 (Albiglutide)), 아밀린 아고니스트 (예를 들어, 프람린티드 (pramlintide)), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어, 나트륨 바나데이트), 글루코오스신생합성 저해제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항제, FBPase 저해제), SGLT2 (나트륨-글루코오스 공동수송체 2) 저해제 (예를 들어, 데파글리플로진 (Depagliflozin), AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, 레모글리플로진 (Remogliflozin), ASP1941), SGLT1 저해제, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예를 들어, BVT-3498, INCB-13739), 아디포넥틴 (adiponectin) 또는 이의 아고니스트, IKK 저해제 (예를 들어, AS-2868), 렙틴 저항성 개선 약물, 소마토스타틴 수용체 아고니스트, 글루코키나아제 활성화제 (예를 들어, 피라글리아틴 (Piragliatin), AZD1656, AZD6370, TTP-355, WO2006/112549, WO2007/028135, WO2008/047821, WO2008/050821, WO2008/136428 및 WO2008/156757 에 기재된 화합물), GIP (글루코오스-의존적 인슐린분비촉진 펩티드), GPR119 아고니스트 (예를 들어, PSN821, MBX-2982, APD597), FGF21, FGF 유사체 등을 포함한다.
당뇨병 합병증 치료제의 예는 알도오스 리덕타아제 저해제 (예를 들어, 톨레스타트 (Tolrestat), 에팔레스타트 (Epalrestat), 조폴레스타트 (Zopolrestat), 피다레스테트 (Fidarestat), CT-112, 라니레스타트 (ranirestat) (AS-3201), 리도레스타트 (Lidorestat)), 신경영양 인자 및 이의 증가 약물 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF, 뉴로트로핀 생성-분비 촉진제 (WO01/14372 에 기재됨) (예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸), WO2004/039365 에 기재된 화합물), PKC 저해제 (예를 들어, 루복시스타우린 (ruboxistaurin) 메실레이트), AGE 저해제 (예를 들어, ALT-946, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT-766), EXO-226, 피리도린 (Pyridorin), 피리독사민 (Pyridoxamine)), GABA 수용체 아고니스트 (예를 들어, 가바펜틴 (gabapentin), 프레가발린 (Pregabalin)), 세로토닌ㆍ노르아드레날린 재흡수 저해제 (예를 들어, 둘록세틴 (duloxetine)), 나트륨 채널 저해제 (예를 들어, 라코사미드 (Lacosamide)), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들어, 티옥산), 뇌 확장제 (예를 들어, 티아푸리드 (tiapuride), 멕실레틴 (mexiletine)), 소마토스타틴 수용체 아고니스트 (BIM23190), 세포자멸사 신호 조절 키나아제-1 (ASK-1) 저해제 등을 포함한다.
고지혈증 치료제의 예는 HMG-CoA 리덕타아제 저해제 (예를 들어, 프라바스타틴 (pravastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin) 또는 이의 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼슘 염)), 스쿠알렌 신타아제 저해제 (예를 들어, WO97/10224 에 기재된 화합물, 예를 들어, N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산), 피브레이트 화합물 (예를 들어, 베자피브레이트 (bezafibrate), 클로피브레이트 (clofibrate), 심피브레이트 (simfibrate), 클리노피브레이트 (clinofibrate)), 음이온 교환 수지 (예를 들어, 콜레스티라민 (colestyramine)), 프로부콜 (probucol), 니코틴산 약물 (예를 들어, 니코몰 (nicomol), 니세리트롤 (niceritrol), 니아스판 (niaspan)), 에틸 이코사펜테이트, 피토스테롤 (예를 들어, 소이스테롤, 감마 오리자놀 (oryzanol)), 콜레스테롤 흡수 저해제 (예를 들어, 제티아 (Zetia)), CETP 저해제 (예를 들어, 달세트라피브 (dalcetrapib), 아나세트라피브 (anacetrapib)), ω-3 지방산 제제 (예를 들어, ω-3-산 에틸 에스테르 90) 등을 포함한다.
혈압강하제의 예는 안지오텐신 전환 효소 저해제 (예를 들어, 캅토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 델라프릴 (delapril) 등), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸 (candesartan cilexetil), 칸데사르탄 (candesartan), 로사르탄 (losartan), 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄 (eprosartan), 발사르탄 (valsartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 타소사르탄 (tasosartan), 올메사르탄 (olmesartan), 올메사르탄 메독소밀 (medoxomil), 아질사르탄 (azilsartan), 아질사르탄 메독소밀 등), 칼슘 길항제 (예를 들어, 마니디핀 (manidipine), 니페디핀 (nifedipine), 암로디핀 (amlodipine), 에포니디핀 (efonidipine), 니카르디핀 (nicardipine), 실니디핀 (cilnidipine) 등), β 차단제 (예를 들어, 메토프롤롤 (metoprolol), 아테놀롤 (atenolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 카르베딜롤 (carvedilol), 핀돌롤 (pindolol) 등), 클로니딘 (clonidine) 등을 포함한다.
비만치료제의 예는 모노아민 흡수 저해제 (예를 들어, 펜테르민 (phentermine), 시부트라민 (sibutramine), 마진돌 (mazindol), 플루옥세틴 (fluoxetine), 테소펜신 (tesofensine)), 세로토닌 2C 수용체 아고니스트 (예를 들어, 로르카세린 (lorcaserin)), 세로토닌 6 수용체 길항제, 히스타민 H3 수용체 GABA 조절제 (예를 들어, 토피라메이트 (topiramate)), 뉴로펩티드 Y 길항제 (예를 들어, 벨네페리트 (velneperit)), 칸나비노이드 수용체 길항제 (예를 들어, 리모나반트 (rimonabant), 타라나반트 (taranabant)), 그렐린 (ghrelin) 길항제, 그렐린 수용체 길항제, 그렐린 아실화 효소 저해제, 오피오이드 수용체 길항제 (예를 들어, GSK-1521498), 오렉신 (orexin) 수용체 길항제, 멜라노코르틴 (melanocortin) 4 수용체 아고니스트, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예를 들어, AZD-4017), 췌장 리파아제 저해제 (예를 들어, 오를리스타트 (orlistat), 세틸리스타트 (cetilistat)), β3 아고니스트 (예를 들어, N-5984), 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 1 (DGAT1) 저해제, 아세틸CoA 카르복실라아제 (ACC) 저해제, 스테아로일-CoA 불포화 효소 저해제, 마이크로좀 트리글리세리드 전달 단백질 저해제 (예를 들어, R-256918), Na-글루코오스 공동수송체 저해제 (예를 들어, JNJ-28431754, 레모글리플로진 (remogliflozin)), NFκ 저해제 (예를 들어, HE-3286), PPAR 아고니스트 (예를 들어, GFT-505, DRF-11605), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어, 나트륨 바나데이트, 트로두스퀘민 (Trodusquemin)), GPR119 아고니스트 (예를 들어, PSN-821), 글루코키나아제 활성화제 (예를 들어, AZD-1656), 렙틴, 렙틴 유도체 (예를 들어, 메트레렙틴 (metreleptin)), CNTF (섬모 신경영양 인자), BDNF (뇌-유래 신경영양 인자), 콜레시스토키닌 (cholecystokinin) 아고니스트, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물 GLP-1 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전적으로 합성한 인간 GLP-1 제제; GLP-1 의 단편 또는 유도체 (예를 들어, 엑세나티드 (exenatide), 리라글루티드 (liraglutide))), 아밀린 제제 (예를 들어, 프람린티드 (pramlintide), AC-2307), 뉴로펩티드 Y 아고니스트 (예를 들어, PYY3-36, PYY3-36 의 유도체, 오비넵티드 (obineptide), TM-30339, TM-30335), 옥신토모듈린 (oxyntomodulin) 제제: FGF21 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물 FGF21 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전적으로 합성된 인간 FGF21 제제; FGF21 의 단편 또는 유도체)), 식욕억제제 (예를 들어, P-57) 등을 포함한다.
이뇨제의 예는 잔틴 유도체 (예를 들어, 나트륨 살리실레이트 및 테오브롬, 칼슘 살리실레이트 및 테오브롬), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드 (penflutizide), 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로놀락톤 (spironolactone), 트리암테렌 (triamterene)), 카르보네이트 데히드라타아제 저해제 (예를 들어, 아세트아졸아미드), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈 (chlortalidone), 메프루시드 (mefruside), 인다파미드 (indapamide)), 아조세미드 (azosemide), 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드 (piretanide), 부메타니드 (bumetanide), 푸로세미드 (furosemide) 등을 포함한다.
화학요법제의 예는 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드), 대사 길항제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실), 항종양 항생제 (예를 들어, 미토마이신 (mitomycin), 아드리아마이신 (adriamycin)), 식물-유래 항종양제 (예를 들어, 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 탁솔 (Taxol)), 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 에토포시드 (etoposide) 등을 포함한다. 이들 중에서, 푸르툴론 (Furtulon) 또는 네오푸르툴론 (NeoFurtulon) (5-플루오로우라실 유도체임) 등이 바람직하다.
면역요법제의 예는 미생물 또는 진균 성분 (예를 들어, 무라밀 (muramyl) 디펩티드 유도체, 피시바닐 (Picibanil)), 면역력 증진 활성을 갖는 다당류 (예를 들어, 렌티난 (lentinan), 시조필란 (schizophyllan), 크레스틴 (krestin)), 유전 공학 기술에 의해 수득한 사이토카인 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨 (IL)), 콜로니 자극 인자 (예를 들어, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴 (erythropoietin)) 등을 포함하며, 인터류킨 예컨대 IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.
항염증제의 예는 비-스테로이드성 항염증제 예컨대 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신 등을 포함한다.
항혈전제의 예는 헤파린 (예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 에녹사파린 (enoxaparin) 나트륨, 달테파린 (dalteparin) 나트륨), 와파린 (예를 들어, 와파린 칼륨), 항-트롬빈 약물 (예를 들어, 아라가트로반 (aragatroban), 다비가트란 (dabigatran)), FXa 저해제 (예를 들어, 리바록사반 (rivaroxaban), 아픽사반 (apixaban), 에독사반 (edoxaban), YM150, WO02/06234, WO2004/048363, WO2005/030740, WO2005/058823 및 WO2005/113504 에 기재된 화합물), 혈전용해제 (예를 들어, 우로키나아제 (urokinase), 티소키나아제 (tisokinase), 알테플라아제 (alteplase), 나테플라아제 (nateplase), 몬테플라아제 (monteplase), 파미테플라아제 (pamiteplase)), 혈소판 응집 저해제 (예를 들어, 티클로피딘 (ticlopidine) 히드로클로라이드, 클로피도그렐 (clopidogrel), 프라수그렐 (prasugrel), E5555, SHC530348, 실로스타졸 (cilostazol), 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 (sarpogrelate) 히드로클로라이드) 등을 포함한다.
골다공증 치료제의 예는 알파칼시돌 (alfacalcidol), 칼시트리올 (calcitriol), 엘카토닌 (elcatonin), 칼시토닌 살몬 (calcitonin salmon), 에스트리올 (estriol), 이프리플라본 (ipriflavone), 파미드로네이트 (pamidronate) 이나트륨, 알렌드로네이트 (alendronate) 나트륨 히드레이트, 인카드로네이트 (incadronate) 이나트륨, 리세드로네이트 (risedronate) 이나트륨 등을 포함한다.
비타민의 예는 비타민 B1, 비타민 B12 등을 포함한다.
치매치료제의 예는 타크린 (tacrine), 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galanthamine) 등을 포함한다.
빈뇨증 또는 요실금 치료제의 예는 플라복세이트 (flavoxate) 히드로클로라이드, 옥시부티닌 (oxybutynin) 히드로클로라이드, 프로피베린 (propiverine) 히드로클로라이드 등을 포함한다.
배뇨통 치료제의 예는 아세틸콜린 에스테라아제 저해제 (예를 들어, 디스티그민 (distigmine)) 등을 포함한다.
또한, 동물 모델 및 임상적 상황에서 확립된 악액질-개선 작용을 갖는 약물, 예컨대 시클로옥시게나아제 저해제 (예를 들어, 인도메타신 (indomethacin)), 프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스트롤 (megestrol) 아세테이트), 글루코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 (dexamethasone)), 메토클로프라미드 작용제, 테트라히드로칸나비놀 작용제, 지방 대사 개선제 (예를 들어, 에이코사펜탄산), 성장 호르몬, IGF-1, 또는 악액질-유도 인자 예컨대 TNF-α, LIF, IL-6, 온코스타틴 (oncostatin) M 등에 대한 항체가 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다.
또한, 글리코실화 저해제 (예를 들어, ALT-711), 신경 재생 촉진 약물 (예를 들어, Y-128, VX853, 프로삽티드 (prosaptide)), 항우울제 (예를 들어, 데시프라민 (desipramine), 아미트립틸린 (amitriptyline), 이미프라민 (imipramine)), 항간질약 (예를 들어, 라모트리진 (lamotrigine), 트리렙탈 (Trileptal), 케프라 (Keppra), 조네그란 (Zonegran), 프레가발린 (Pregabalin), 하르코세리드 (Harkoseride), 카르바마제핀 (carbamazepine)), 부정맥치료제 (예를 들어, 멕실레틴 (mexiletine)), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예를 들어, ABT-594), 엔도텔린 (endothelin) 수용체 길항제 (예를 들어, ABT-627), 모노아민 흡수 저해제 (예를 들어, 트라마돌 (tramadol)), 마약성 진통제 (예를 들어, 모르핀 (morphine)), GABA 수용체 아고니스트 (예를 들어, 가바펜틴 (gabapentin), 가바펜틴 MR 작용제), α2 수용체 아고니스트 (예를 들어, 클로니딘 (clonidine)), 국소 진통제 (예를 들어, 캡사이신 (capsaicin)), 항불안약 (예를 들어, 벤조티아제핀 (benzothiazepine)), 포스포디에스테라아제 저해제 (예를 들어, 실데나필 (sildenafil)), 도파민 수용체 아고니스트 (예를 들어, 아포모르핀 (apomorphine)), 미다졸람 (midazolam), 케토코나졸 (Ketoconazole) 등이 또한 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다.
병용 약물은 바람직하게는 인슐린 제제, PPAR 기능 조절제 (바람직하게는 피오글리타존 (pioglitazone) 또는 이의 히드로클로라이드), α-글루코시다아제 저해제 (바람직하게는 보글리보오스 (voglibose)), 비구아니드 (바람직하게는 메트포르민 (metformin) 또는 이의 히드로클로라이드), 술포닐우레아 (바람직하게는 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리메피리드 (glimepiride)), 미티글리니드 (mitiglinide) 또는 이의 칼슘 염 수화물, 나테글리니드 (nateglinide), 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (바람직하게는 알로글립틴 (alogliptin) 또는 이의 벤조에이트, 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 또는 이의 숙시네이트, 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴 또는 이의 타르트레이트) 등이다.
특히 바람직한 것은 하기를 포함한다:
(1) [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 0.5 수화물 및 인슐린 제제의 병용;
(2) [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 0.5 수화물 및 피오글리타존 (pioglitazone) 또는 이의 히드로클로라이드의 병용;
(3) [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 0.5 수화물 및 α-글루코시다아제 저해제 (바람직하게는, 보글리보오스 (voglibose)) 의 병용;
(4) [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 0.5 수화물 및 비구아니드 (바람직하게는 메트포르민 (metformin) 또는 이의 히드로클로라이드) 의 병용;
(5) [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 0.5 수화물 및 술포닐우레아 (바람직하게는, 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리메피리드 (glimepiride)) 의 병용;
(6) [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 0.5 수화물 및 미티글리니드 (mitiglinide) 또는 이의 칼슘 염 수화물 또는 나테글리니드 (nateglinide) 의 병용;
(7) [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 0.5 수화물 및 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (바람직하게는, 알로글립틴 (alogliptin) 또는 이의 벤조에이트, 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 또는 이의 숙시네이트, 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴 또는 이의 타르트레이트) 의 병용; 등.
본 발명의 화합물을 병용 약물과 조합함으로써,
(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 단일 투여와 비교하여, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 용량이 감소되고,
(2) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 메커니즘을 갖는 병용 약물을 선택하여, 장기간 치료가 가능하고,
(3) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 메커니즘을 갖는 병용 약물을 선택하여, 지속된 치료 효과 설계가 가능하고,
(4) 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 병용에 의해, 상승작용적 효과가 부여되는 것 등과 같은 우수한 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물을 조합으로 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시간은 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 투여 대상에게 동시에 투여될 수 있거나, 시차를 두고 투여될 수 있다. 병용 약물의 투약량은 임상적으로 사용된 용량에 따라 결정될 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 방식으로서, 하기의 방법 등이 언급될 수 있다: (1) 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 동시에 제형화되어, 투여되는 단일 제제가 제공된다. (2) 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 개별적으로 제형화되어, 동일한 투여 경로에 의해 동시에 투여되는 두 종류의 제제가 제공된다. (3) 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 개별적으로 제형화되어, 시차를 두고 동일한 투여 경로에 의해 투여되는 두 종류의 제제가 제공된다. (4) 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 개별적으로 제형화되어, 상이한 투여 경로에 의해 동시에 투여되는 두 종류의 제제가 제공된다. (5) 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 개별적으로 제형화되어, 시차를 두고 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 두 종류의 제제가 제공된다 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 이러한 순서로, 또는 반대 순서로 투여됨).
실시예
제한하는 것으로서 이해되지 않는 단지 작용예이며 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 변화시킬 수 있는 하기의 참조예 및 실시예를 참조로 하여 본 발명을 추가로 상세히 설명한다.
하기 참조예 및 실시예에서의 용어 "실온" 은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 범위를 나타낸다. 화학적 수율은 단리 수율 (mol/mol%) 이거나, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 수득될 수 있다. 광학적 활성 형태의 광학 순도 (비대칭 수율) 는 거울상 초과량 (enantiomeric excess) (% e.e.) 에 따라 평가하였다. 거울상 초과량을 하기 식에 따라 측정하였다:
거울상 초과량 (% e.e.) = 100 X [(R)-(S)]/[(R)+(S)] 또는 100 X [(S)-(R)]/[(R)+(S)]
식 중, (R) 및 (S) 는 각각 고순도 액체 크로마토그래피에서의 각 거울상이성질체의 각 면적이다.
크로마토그래피에 대해 사용한 용매는 부피% 이고 다른 "%" 는 중량% 이다.
양성자 NMR 스펙트럼에 의한 광범위한 피크로 인해 확인될 수 없는 OH 양성자, NH 양성자 등은 데이터에 포함되지 않는다.
본원에서 사용된 다른 기호는 하기를 의미한다:
s: 단일항
d: 이중항
t: 삼중항
q: 사중항
m: 다중항
br: 브로드
J: 커플링 상수
Hz: 헤르츠
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드
CD3OD: 중수소화 메탄올
1H NMR: 양성자 핵 자기 공명
13C NMR: 13C 핵 자기 공명
31P NMR: 31P 핵 자기 공명
RuCl2[(R)-iPr-duphos](dmf)n: 디클로로[(+)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠]루테늄 (II)-N,N-디메틸포름아미드 착물
하기 참조예 및 실시예에서, 핵 자기 공명 스펙트럼 (NMR) 을 하기 조건 하에 측정하였다.
1H 핵 자기 공명 스펙트럼 (1H NMR): Bruker 사제 DPX300 (300MHz) 또는 Bruker 사제 BRUKER AVANCE 500 (500MHz), 내부 표준 물질: 테트라메틸실란
13C 핵 자기 공명 스펙트럼 (13C NMR): Bruker 사제 DPX300 (300MHz) 또는 Bruker 사제 BRUKER AVANCE 500 (500MHz), 내부 표준 물질: CDCl3 또는 CD2Cl2
31P 핵 자기 공명 스펙트럼 (31P NMR): Bruker 사제 DPX300 (300MHz) 또는 Bruker 사제 BRUKER AVANCE 500 (500MHz), 외부 표준 물질: 85% H3PO4 수용액
RINT ULTIMA IV (Rigaku Corporation) 를 사용하여 하기 조건 하에 분말 X-선 회절을 측정하였다.
스캔 속도: 6°/분, 스캔 범위: 2°- 35°, 튜브 전압: 40 kV, 튜브 전류: 50 mA
참조예 1
4-(클로로메틸)-7-히드록시-2H-크로멘-2-온의 합성
Figure pct00210
레조르시놀 (275 g) 을 50℃ 에서 아세트산 (560 mL) 에 용해하여 용액을 제조하였다. 개별적으로, 에틸 4-클로로아세토아세테이트 (205 g) 를 아세트산 (187 ml) 에 용해하고, 농축 황산 (100 mL) 을 8℃ 에서 추가하였다. 용액을 8℃ 에서 미리 제조된 레조르시놀 용액에 추가하고, 상기 혼합물을 25℃ 에서 1 시간 동안, 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 온수 (3.24 L) 를 40℃ 에서 추가하고, 혼합물을 25℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고 자연 건조시켜 표제 화합물 (255 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00211
참조예 2
(6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세트산 (1R)-1-페닐에틸아민 염의 합성
Figure pct00212
수산화나트륨 (135 g) 을 물 (830 mL) 에 용해하여 14% 수산화나트륨 수용액을 제조하였다. 4-(클로로메틸)-7-히드록시-2H-크로멘-2-온 (254 g) 의 물 중 용액 (623 mL) 에 상기 언급한 14% 수산화나트륨 수용액을 5℃ 에서 추가하고, 상기 혼합물을 25℃ 에서 1 시간 동안, 60℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 농축 염산 (270 mL) 을 35℃ 에서 추가하고, 모결정 (seed crystal) 을 추가하고, 반응 혼합물을 35℃ 에서 1 시간 동안, 5℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (123 mL) 로 세척하고, 감압 하에 60℃ 에서 건조시켰다. 상기 결정에 에틸 아세테이트 (1.9 L) 를 추가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 불용성 물질을 에틸 아세테이트 (144 mL) 로 세척하였다. 여과물에 활성탄 (16.5 g) 을 추가하고, 혼합물을 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하고 다시 여과하였다. 여과물을 농축하고 감압 하 건조시켜 (6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세트산 (146 g) 을 수득하였다. (6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세트산 (130 g) 을 메탄올 (270 mL) 에 용해하고, (1R)-1-페닐에틸아민 (82 g) 의 메탄올 (90 mL) 중의 용액을 60℃ 에서 추가하고, 디이소프로필 에테르 (3.6 L) 를 55℃ 에서 추가하였다. 25℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 수득한 고체를 메탄올-디이소프로필 에테르 (1:9) 의 혼합 용매 (445 mL) 로 세척하고, 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (198 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00213
(NH, OH 및 COOH 에서 유래한 양성자는 검출되지 않았음)
실시예 1
디클로로[(+)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠]루테늄 (II)-N,N-디메틸포름아미드 착물의 합성
Figure pct00214
디클로로벤젠 루테늄 이량체 (0.50 g) 및 (+)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠 (0.89 g) 을 슈랭크 (schlenk) 튜브에서 칭량하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 탈기한 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 이에 추가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 50℃ 에서 농축하고, 탈기한 헥산 (2.5 mL) 을 잔류물 (0.50 g) 에 추가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하여 현탁시키고, 이후 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (0.45 g) 을 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 2
[(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (1R)-1-페닐에틸아민 염의 합성
Figure pct00216
(6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세트산 (1R)-1-페닐에틸아민 염 (8.16 g) 및 디클로로[(+)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠]루테늄 (II)-N,N-디메틸포름아미드 착물 (1.3 mg) 의 탈수된 메탄올 (50 ml) 중의 용액을 수소 분위기 (1.1 MPa) 하에 35℃ 에서 26 시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 메탄올 (25.0 mL)-물 (3.7 mL) 의 혼합 용매에 약 55℃ 에서 용해하였다. 동일 온도에서 톨루엔 (225 mL) 을 추가한 후, 혼합물을 25℃ 에서 20 시간 동안, 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 톨루엔 (25 mL) 으로 세척하고, 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 미정제 생성물 (6.65 g) 을 수득하였다. 미정제 생성물을 혼합 용매 메탄올 (20.0 mL)-물 (3.0 mL) 및 디이소프로필 에테르 (180 mL) 를 사용하여 유사한 재결정화 방법으로 처리하여, 미정제 생성물 (6.16 g) 을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 혼합 용매 메탄올 (18.5 mL)-물 (2.8 mL) 및 디이소프로필 에테르 (166 mL) 를 사용하여 유사한 재결정화 방법으로 처리하여, 표제 화합물 (5.81 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 99.7%de.
Figure pct00217
(NH, OH 및 COOH 에서 유래한 양성자는 검출되지 않았음)
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 (normal) 헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 (부피비: 90/10/0.1)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 30℃
실시예 3
[(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (1R)-1-페닐에틸아민 염의 합성
Figure pct00218
(6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세트산 (2.80 g) 및 디클로로[(+)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠]루테늄 (II)-N,N-디메틸포름아미드 착물 (2.1 mg) 의 용액에 (1R)-1-페닐에틸아민 (1.77 g) 및 탈기한 메탄올 (28 mL) 을 추가하고, 혼합물을 수소 분위기 (0.85 MPa) 하에 35℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하 농축하였다. 농축 잔류물에 에탄올 (14 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7.7 mL) 를 추가하고, 혼합물을 70℃ 로 가열하여 용해하였다. 동일 온도를 유지하면서, 디이소프로필 에테르 (28 mL) 를 적가하였다. 혼합물을 5℃ 로 냉각하고 1 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르-메탄올 (4:1, 6 mL) 로 세척하고, 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 미정제 생성물 (3.58 g) 을 수득하였다. 미정제 생성물 (3.00 g) 에 에탄올 (15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 를 추가하고, 혼합물을 60℃ 로 가열하여 용해하였다. 동일 온도를 유지하면서, 디이소프로필 에테르 (39 mL) 를 적가하고, 혼합물을 5℃ 로 냉각하였다. 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르-메탄올 (4:1, 6 mL) 로 세척하고, 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (2.66 g) 을 수득하였다. 99.7%de.
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 (부피비: 90/10/0.1)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 30℃
실시예 4
메틸 [(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세테이트의 합성
Figure pct00219
[(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (1R)-1-페닐에틸아민 염 (1.0 g) 의 메탄올 (3 mL)-톨루엔 (8 mL) 중의 용액에 농축 황산 (0.412 mg) 을 추가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 톨루엔 (5 mL) 을 추가하고, 혼합물을 다시 농축하였다. 잔류물에 톨루엔 (5 mL), 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 1N 염산 (5 mL) 을 추가하여 추출 공정을 수행하였다. 유기층을 물, 5% 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (8 mL) 에 용해하였다. 활성탄 (100 mg) 을 추가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 여과 후, 여과물을 농축하였다. 수득한 미정제 생성물을 톨루엔 (2 mL) 에 용해하고, 모결정을 추가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. n-헵탄 (6 mL) 을 추가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안, 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (554 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 99.7%ee.
Figure pct00220
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-RH (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 물/아세토니트릴 (부피비: 77/23)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 30℃
실시예 5
[(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (S)-2-아미노-1,1-디페닐프로판-1-올 염의 합성
Figure pct00221
(6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세트산 (25 g), 디클로로[(+)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠]루테늄 (II)-N,N-디메틸포름아미드 착물 (19.1 mg) 및 (S)-2-아미노-1,1-디페닐프로판-1-올 (29.5 g) 을 오토클레이브 내에서 칭량하고 아르곤으로 대체하였다. 탈수된 메탄올 (250 mL) 을 추가하고, 혼합물을 수소로 퍼징하고, 수소압 (1.0 MPa) 하에 가압하고, 35℃ 에서 15 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 메탄올 (109 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (27 mL) 를 추가하고, 혼합물을 50℃ 에서 가열하여 용해하였다. 이소프로필 에테르 (200 mL) 를 60℃ 에서 적가하고, 모결정을 추가하고, 이소프로필 에테르 (369 mL) 를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 4 시간 동안 교반하고 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 감압 하에 60℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (38.98 g) 을 수득하였다. 99.8%de.
Figure pct00222
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 (부피비: 90/10/0.1)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 30℃
참조예 3
(6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세트산 (S)-2-아미노-1,1-디페닐프로판-1-올 염의 합성
Figure pct00223
(6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세트산 (25.00 g) 및 (S)-2-아미노-1,1-디페닐프로판-1-올 (29.57 g) 을 에틸 아세테이트 (175 mL) 에 추가하고, 혼합물을 60℃ 에서 교반하여 용해하였다. 실온으로 냉각한 후, 이소프로필 에테르 (200 mL) 를 추가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르의 혼합 용매 (1:1, 100 mL) 로 세척하였다. 고체를 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (53.81 g) 을 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 6
[(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (S)-2-아미노-1,1-디페닐프로판-1-올 염의 합성
Figure pct00225
(6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세트산 (S)-2-아미노-1,1-디페닐프로판-1-올 염 (19.64 g) 및 디클로로[(+)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠]루테늄 (II)-N,N-디메틸포름아미드 착물 (2.3 mg) 의 탈수된 메탄올 (90 ml) 중의 용액을 수소 분위기 (1.1 MPa) 하에 35℃ 에서 22 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 메탄올 (9 mL) 을 추가하여 표제 화합물의 메탄올 용액을 수득하였다. 81.3%de
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 (부피비: 90/10/0.1)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 30℃
실시예 7
메틸 [(3R)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세테이트의 합성
Figure pct00226
[(3R)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (R)-2-아미노-1,1-디페닐프로판-1-올 염 (100 g) 및 황산 (30.26 g) 을 메탄올 (120 mL) 에 추가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하 농축하였다. 잔류물에 톨루엔 (831 mL), 테트라히드로푸란 (415 mL) 및 1M 염산 (500 mL) 을 추가하고, 혼합물을 구분시켰다. 유기층을 물 (500 mL), 5% 탄산수소나트륨 수용액 (500 mL) 및 물 (500 mL) 로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 톨루엔 (110 mL) 을 잔류물에 추가하였다. 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 용해하고, 실온으로 냉각하고, 고체 침전물을 확인하였다. 노말 헵탄 (220 mL) 을 추가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 5℃ 로 냉각한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔-노말 헵탄의 혼합 용액 (1:2, 24 mL) 으로 세척하였다. 고체를 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (45.19 g) 을 수득하였다. 99.6%ee.
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-RH (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 물/아세토니트릴 (부피비: 77/23)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 30℃
참조예 4
메틸 ((3S)-6-트리플루오로메틸술포닐옥시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)아세테이트의 합성
Figure pct00227
메틸 ((3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)아세테이트 (100 g) 에 피리딘 (500 mL) 을 추가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (142 g) 을 0 - 20℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL), 6M 염산 (500 mL), 5% 탄산수소나트륨 수용액 (500 g) 및 물 (500 mL) 로 세척하였다. 유기층에 황산마그네슘 (40 g) 을 추가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 여과로 분리하였다. 여과물을 감압 하 농축하여 표제 화합물 (162.59 g) 을 암적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00228
참조예 5
3-(메틸티오)프로필 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
Figure pct00229
3-메틸티오프로판올 (10 g), 트리에틸아민 (14.3 g) 및 N,N',N'-테트라메틸-1,6-디아미노헥산 (1.62 g) 을 톨루엔 (100 mL) 에 용해하고, 용액을 6℃ 이하로 냉각하였다. 6℃ 이하로 냉각하면서, 톨루엔 (66 mL) 에 용해한 토실 클로라이드 (2.69 g) 를 적가하고, 혼합물을 6℃ 이하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 물 (100 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가열하고 구분시켰다. 유기층을 물 (100 mL) 로 2 회 세척하고 40℃ 에서 농축하여 표제 화합물 (24.1 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00230
참조예 6
3-(메틸술포닐)프로필 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
Figure pct00231
3-(메틸티오)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (29.4 g) 를 메탄올에 용해하고, 혼합물을 6℃ 이하로 냉각하였다. 6℃ 이하로 냉각하면서, 물 (400 mL) 에 용해한 옥손 (oxone) (등록 상표; 105.2 g) 을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 6℃ 이하에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 물 (800 mL) 을 추가하고, 혼합물을 6℃ 이하에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (400 mL) 로 2 회 세척하였다. 고체를 메탄올 (150 mL) 에 현탁하고, 현탁액을 65℃ 로 가열하였다. 물 (150 mL) 을 30 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하고 6℃ 이하에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (150 mL) 로 2 회 세척하였다. 고체를 50℃ 에서 진공-건조시켜 백색 표제 화합물 (25.21 g) 을 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 8
2-브로모-1,3-디메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]벤젠의 합성
Figure pct00233
4-브로모-3,5-디메틸페놀 (400.0 g), 3-(메틸술포닐)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (727.3 g) 및 탄산칼륨 (357.6 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (4000 mL) 에 추가하고, 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합물을 70℃ 로 가열하고, 20 시간 동안 교반하고 5℃ 로 냉각하였다. 물 (2000 mL) 을 10℃ 이하에서 적가하고, 모결정을 추가하고, 물 (4000 mL) 을 더 추가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새, 그리고 10℃ 이하에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (4000 mL) 로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물 (631.0 g) 을 수득하였다.
실시예 9
2-브로모-1,3-디메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]벤젠의 합성
Figure pct00234
4-브로모-3,5-디메틸페놀 (40.00 g), 3-(메틸술포닐)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (72.71 g) 및 탄산칼륨 (35.75 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 에 추가하고, 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합물을 70℃ 로 가열하고, 46 시간 동안 교반하고, 5℃ 로 냉각하였다. 물 (200 mL) 을 10℃ 이하에서 적가하고, 모결정 (60 mg) 을 추가하고, 물 (400 mL) 을 연속적으로 추가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (400 mL) 로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (63.08 g) 을 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 10
2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드의 합성
(균일 반응예)
Figure pct00236
질소 분위기 하에, 팔라듐 클로라이드 (82.8 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (387.7 mg), N,N-디메틸아세트아미드 (500 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (60.4 g) 의 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물에 2-브로모-1,3-디메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]벤젠 (100.0 g) 및 3-포르밀페닐보론산 (46.7 g) 을 추가하고, 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 탈기한 물 (450 mL) 을 70℃ 에서 적가하고, 혼합물을 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 10% 염수 (200 mL) 를 추가하고, 혼합물을 톨루엔 (600 mL) 으로 추출하였다. 수성층을 톨루엔 (600 mL) 으로 다시 추출하였다. 유기층을 조합하고, 10% 염수 (600 mL), 그 이후 물 (600 mL) 로 세척하였다. 상기 유기층에 활성탄 (10.0 g) 을 추가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 톨루엔 (300 mL) 으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 300 mL 로 농축하고, 이에 톨루엔 (600 mL) 을 추가하고, 상기 혼합물을 300 mL 로 다시 농축하였다. 상기 농축된 용액에 에탄올 (300 mL) 을 추가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 노말 헵탄 (1200 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 5℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 고체를 에탄올ㆍ노말 헵탄 (1:4) 의 혼합물 (300 mL) 로 세척하고, 감압 하 건조시켜 2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드 (96.0 g) 를 수득하였다.
실시예 11
2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드의 합성
(불균일 반응예)
Figure pct00237
2-브로모-1,3-디메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]벤젠 (250.0 g), 3-포르밀페닐보론산 (122.5 g), 트리칼륨 포스페이트 (330.4 g), 10% 팔라듐 탄소 50% 물-함유 생성물 (12.5 g) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (5.5 g) 을 디메틸 술폭시드 (2500 mL) 및 물 (1250 mL) 에 추가하였다. 탈기 및 질소 대체 후, 혼합물을 가열하고, 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정치시키고, 하부층 중의 오일 성분을 제거하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 (875 mL) 를 추가하고, 혼합물을 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트 (625 mL) 로 세척하였다. 여과물에 10% 염수 (1500 mL) 를 추가하고, 혼합물을 교반하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (1500 mL) 로 다시 추출하였다. 유기층을 조합하고, 10% 염수 (1500 mL) 로 2 회 세척하였다. 유기층을 750 mL 로 농축하고, 에틸 아세테이트 (1500 mL) 를 추가하고, 혼합물을 750 mL 로 다시 농축하는 공정을 2 회 수행하였다. 농축물에 에틸 아세테이트 (1250 mL) 및 활성탄 (25 g) 을 추가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트 (750 mL) 로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 750 mL 로 농축하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 노말 헵탄 (3750 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 고체를 에틸 아세테이트ㆍ노말 헵탄 (1:5) 의 혼합물 (750 mL) 로 세척하고, 감압 하 건조시켜 2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드 (235.0 g) 를 수득하였다.
실시예 12
2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드의 합성
Figure pct00238
2-브로모-1,3-디메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]벤젠 (15.00 g), 3-포르밀페닐보론산 (7.38 g), 트리칼륨 포스페이트 (19.83 g), 팔라듐 탄소 (3.0 g) 및 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (1.16 g) 을 디메틸 술폭시드 (150 mL) 및 물 (75 mL) 에 추가하고, 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 활성탄 (1.5 g) 을 추가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열하면서 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 실온으로 냉각하고 5 시간 동안 교반하였다. 여과물을 10℃ 이하로 냉각하고 2 시간 동안 교반하였다. 물 (120 mL) 을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL) 을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 결정화된 고체를 여과에 의해 수집하고, 고체를 물 (150 mL) 로 세척하고, 감압 하 건조시켜 2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드 (15.43 g) 를 수득하였다.
Figure pct00239
참조예 7
{2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메탄올의 합성
Figure pct00240
2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드 (50.0 g) 를 에탄올 (400 mL) 에 추가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상기 용액에, 수산화나트륨 (1.0 g) 을 물 (125 mL) 에 용해하고 나트륨 보로히드라이드 (3.28 g) 를 추가함으로써 개별적으로 제조된 용액을 25℃ 에서 적가하고, 적정 장비의 벽면을 물 (50 mL) 로 세척하였다. 혼합물을 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 활성탄 (10.0 g) 을 추가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 물ㆍ에탄올 (1:4) 의 혼합 용액 (200 mL) 으로 세척하였다. 6M 염산을 25℃ 에서 여과물에 추가하여 혼합물을 pH 3.0 으로 조정하였다. 이후, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액을 추가하여 혼합물을 pH 7.0 으로 조정하였다. 혼합물을 200 mL 로 농축하고, 벽 상의 부착물을 물ㆍ에탄올 (1:4) 의 혼합 용액 (50 mL) 으로 세척하고, 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 을 적가하고, 혼합물을 50℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 25℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 물 (450 mL) 을 적가하고, 혼합물을 25℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 고체를 물 (500 mL) 로 세척하고 감압 하에 60℃ 에서 건조시켜 {2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메탄올 (47.6 g) 을 수득하였다.
실시예 13
3'-클로로메틸-2,6-디메틸-4-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐의 합성
Figure pct00241
{2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메탄올 (30.0 g) 에 N,N-디메틸포름아미드 (90 mL) 를 추가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 혼합물에, 옥시염화인 (17.2 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (54.0 mL) 중의 개별적으로 제조된 용액을 25℃ 에서 적가하고, 혼합물을 25℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL), 그 이후 메탄올 (30 mL) 을 적가하였다. 모결정을 추가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (120 mL) 을 추가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (120 mL) 을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (300 mL) 로 세척하였다. 수득한 결정을 물 (300 mL) 에 현탁하고, 혼합물을 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (300 mL) 로 세척하고, 60℃ 에서 건조시켜 3'-클로로메틸-2,6-디메틸-4-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐 (28.8 g) 을 수득하였다.
실시예 14
3'-클로로메틸-2,6-디메틸-4-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐의 합성
Figure pct00242
{2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메탄올 (2.40 g) 에 N,N-디메틸포름아미드 (7.2 mL) 를 추가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 용액을, 옥시염화인 (1.37 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4.8 mL) 중의 개별적으로 제조된 용액에 25℃ 에서 적가하였다. 25℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (2.4 mL), 그 이후 메탄올 (12 mL), 및 물 (2.4 mL) 을 적가하였다. 모결정을 추가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 10℃ 이하에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (24 mL) 로 세척하고, 감압 하 50℃ 에서 건조시켜 3'-클로로메틸-2,6-디메틸-4-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐 (2.33 g) 을 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 15
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 합성
Figure pct00244
메틸 [(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세테이트 (10.0 g) 및 3'-클로로메틸-2,6-디메틸-4-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐 (17.6 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30.0 mL) 중의 용액에 트리칼륨 포스페이트 (16.8 g) 를 추가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 2.4M 수산화나트륨 수용액 (32.9 g) 을 추가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (100 mL) 을 추가하고, 혼합물을 톨루엔 (50 mL) 으로 추출하였다. 수성층에 톨루엔 (50 mL) 을 추가하고, 혼합물을 추출하였다. 수득한 수성층에 아세톤 (10 mL) 및 농축 염산 (17.6 mL) 을 추가하고, 혼합물을 30℃ 에서 1 시간 동안, 50℃ 에서 30 분 동안, 그리고 25℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세톤ㆍ물 (3:7) 의 혼합 용액 (50 mL), 그 이후 물 (50 mL) 로 세척하였다. 수득한 결정을 감압 하에 60℃ 에서 건조시켜 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (24.3 g) 을 수득하였다. 100%ee.
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/이소프로필알코올/트리플루오로아세트산 (부피비: 50/50/0.1)
유량: 0.5 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 30℃
실시예 16
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 합성
Figure pct00245
메틸 [(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세테이트 (85.00 g) 및 3'-클로로메틸-2,6-디메틸-4-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐 (149.91 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (255 mL) 중의 용액에 트리칼륨 포스페이트 (130.00 g) 를 추가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (1020 mL) 및 물 (1020 mL) 을 추가하고, 혼합물을 구분시켰다. 유기층을 물 (1020 mL) 및 10% 염수 (1020 mL) 로 세척하고 감압 하 농축하였다. 농축된 잔류물에 디메틸 술폭시드 (510 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액을 추가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (1020 mL) 로 세척하였다. 유기층을 물 (1223 mL) 로 세척하였다. 6M 염산을 추가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (1020 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (1020 mL) 및 10% 염수 (1020 mL) 로 세척하고 농축하여 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (212.60 g) 을 수득하였다. 100%ee.
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/이소프로필알코올/트리플루오로아세트산 (부피비: 50/50/0.1)
유량: 0.5 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 30℃
실시예 17
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 수화물 결정의 합성
Figure pct00246
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (15.0 g) 에 아세톤 (30 mL) 및 물 (10.5 mL) 을 추가하여 이에 용해하였다. 활성탄 (0.45 g) 을 추가하고, 혼합물을 45℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 아세톤 (7.5 mL) 으로 세척하였다. 물 (3 mL) 을 여과물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 모결정을 추가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 20℃ 에서, 물 (9 mL) 및 물 (15 mL) 을 1 시간에 걸쳐 각각 추가하고, 혼합물을 10℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세톤ㆍ물 (1:1) 의 혼합 용액 (30 mL), 그 이후 물 (30 mL) 로 세척하였다. 수득한 결정을 감압 하 (1.5 - 3.0 kPa) 에 30℃ 에서 건조시켜 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 수화물을 결정으로서 수득하였다 (14.4 g). 100%ee.
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/이소프로필알코올/트리플루오로아세트산 (부피비: 50/50/0.1)
유량: 0.5 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 30℃
실시예 18
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 수화물 결정의 합성
Figure pct00247
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (212.60 g) 을 아세톤 (510 mL) 에 용해하였다. 물 (255 mL) 을 적가하였다. 모결정을 추가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃ 이하로 냉각하고, 2 시간 동안 교반하였다. 10℃ 이하로 냉각시키면서, 물 (765 mL) 을 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤ㆍ물 (1:4) 의 혼합 용액 (1360 mL) 으로 세척하였다. 수득한 고체를 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 수화물을 결정으로서 수득하였다 (190.94 g). 100%ee.
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/이소프로필알코올/트리플루오로아세트산 (부피비: 50/50/0.1)
유량: 0.5 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 30℃
실시예 19
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 무수물 결정 (C 형태 결정) 의 합성
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 수화물 (0.5 수화물) 을 60℃ 에서 30 분 동안 가열하여 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 무수물을 결정 (C 형태 결정) 으로서 수득하였다.
참조예 8
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 무수물 결정 (A 형태 결정) 의 합성
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 수화물 (0.5 수화물) (100 mg) 을 55℃ 에서 2-프로판올 (2.5 mL) 에 용해하였다. 여과 후, 55℃ 로 가열한 n-헵탄 (2.5 mL) 을 추가하고, 혼합물을 교반하면서 5℃ 로 서서히 냉각하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 무수물을 결정 (A 형태 결정) 으로서 수득하였다 (약 60 mg).
참조예 9
메틸 (6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세테이트의 합성
Figure pct00248
(6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세트산 (20.0 g) 의 메탄올 (300 mL) 중의 용액에 농축 황산 (7 mL) 을 추가하고, 혼합물을 60℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물에 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (400 mL) 을 추가하고, 추출 공정을 수행하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 2 회 추출하고, 유기층을 포화 염수 (400 mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 60℃ 에서 톨루엔 (60 mL) 에 용해하고, 실온으로 냉각하고, 모결정을 추가하였다. 노말 헵탄 (120 mL) 을 추가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안, 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (19.6 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00249
참조예 10
[6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 합성
Figure pct00250
메틸 (6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세테이트 (17.7 g) 및 3'-(클로로메틸)-2,6-디메틸-4-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐 (31.5 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중의 용액에 트리칼륨 포스페이트 (27.4 g) 를 추가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔 (240 mL) 및 물 (240 mL) 을 추가하고, 추출 공정을 수행하였다. 수성상을 톨루엔 (240 mL) 으로 추출하고, 추출물을 물 (240 mL) 및 포화 염수 (240 mL) 로 세척하고, 농축하였다. 수득한 고체를 디메틸 술폭시드 (100 mL) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 (47.2 mL) 을 실온에서 추가하였다. 70℃ 에서 1 시간 동안, 25℃ 에서 20 시간 동안 교반한 후, 수성층을 6N 염산을 사용하여 pH 1 - 2 로 산성화하고, 물 (240 mL) 및 에틸 아세테이트 (240 mL) 를 추가하고, 추출 공정을 수행하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출하고, 조합된 유기상을 물 (240 mL) 로 세척하고 농축하였다. 미정제 생성물을 아세톤 (120 mL)-물 (240 mL) 로부터 재결정화하고, 수득한 고체를 감압 하에 60℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (34.1 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 20
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 합성
Figure pct00252
아르곤 분위기 하에, 오토클레이브 용기 중의 [6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (522 mg), 디클로로[(+)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠]루테늄 (II)-N,N-디메틸포름아미드 착물 (7.4 mg) 에, 트리에틸아민 (0.139 mL) 을 함유하는 탈수된 에탄올 (6 mL) 의 용액을 추가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 MPa) 하에 50℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 10% 시트르산 수용액 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL) 를 추가하고, 추출 공정을 수행하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (25 mL) 로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (25 mL) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 여과 후, 수득한 고체를 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (523 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 80.0%ee.
Figure pct00253
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/이소프로필알코올/트리플루오로아세트산 (부피비: 50/50/0.1)
유량: 0.5 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 30℃
실시예 21
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 무수물 결정 (C 형태 결정) 의 분말 X-선 회절의 측정 결과를 하기 표에 나타낸다.
표 1
Figure pct00254
참조예 11
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 무수물 결정 (A 형태 결정) 의 분말 X-선 회절의 측정 결과를 하기 표에 나타낸다.
표 2
Figure pct00255
참조예 12
[(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 수화물 결정의 분말 X-선 회절의 측정 결과를 하기 표에 나타낸다.
표 3
Figure pct00256
참조예 13
3-(메틸술포닐)프로필 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
Figure pct00257
3-메틸티오프로판올 (100 g), 트리에틸아민 (143 g) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-1,6-디아미노헥산 (16 g) 을 톨루엔 (1000 mL) 에 용해하고, 톨루엔 (660 mL) 에 용해한 토실 클로라이드 (179.5 g) 를 적가하고, 혼합물을 3℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 물을 추가하고, 혼합물을 정치시켜 구분시켰다. 유기층에 물에 용해한 옥손 (oxone) (등록 상표명; 868 g) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 약 5 시간 동안 교반하였다. 물을 추가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 백색 표제 화합물 (221.1 g) 을 수득하였다.
실시예 22
2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드의 합성
Figure pct00258
2-브로모-1,3-디메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]벤젠 (100 g), 3-포르밀페닐보론산 (56 g), 10% 팔라듐 탄소 50% 물-함유 생성물 (10 g) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (4 g) 을 디메틸 술폭시드 (1000 mL) 에 추가하였다. 물 (500 mL) 에 용해한 트리칼륨 포스페이트 (132 g) 를 추가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정치시키고, 오일 성분을 제거하고, 에틸 아세테이트를 추가하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 10% 염수로 세척하고, 유기층을 농축하였다. 에틸 아세테이트를 추가하고, 혼합물을 탈수와 함께 공비 증류하였다. 농축물에 에틸 아세테이트 및 활성탄 (10 g) 을 추가하고, 혼합물을 45℃ 에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하 농축하고, 이소프로필 알코올을 적가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 고체를 이소프로필 알코올로 세척하고, 감압 하 건조시켜 2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드 (92.8 g) 를 수득하였다.
실시예 23
메틸 [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세테이트의 합성
Figure pct00259
{2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메틸 메탄술포네이트 (0.512 g, 1.20 mmol), 메틸 [(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세테이트 (0.237 g, 1.14 mmol), 트리칼륨 포스페이트 (0.255 g, 1.20 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.25 ml) 를 충전하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여, 표제 화합물 (31.9% 피크 면적) 을 발견하였다.
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: YMC ODS A-302 (4.6 mm x 150 mm)
이동상: 50 mM 칼륨 디히드로겐 포스페이트/아세토니트릴 (부피비:4/6)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 25℃
실시예 24
[6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 합성
메틸 (S)-2-(6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아세테이트 (4.88 g) 및 (2',6'-디메틸-4'-(3-(메틸술포닐)프로폭시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄올 (5.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 용액에 트리칼륨 포스페이트 (4.57 g) 를 추가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔 (60 mL) 및 물 (60 mL) 을 추가하고, 추출 공정을 수행하였다. 유기층을 물 (60 mL) 및 10% 염수 (60 mL) 로 세척하고, 농축하였다. 수득한 오일을 디메틸 술폭시드 (30 mL) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 (8 mL) 을 실온에서 추가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물 (60 mL) 을 추가하고, 혼합물을 구분시켰다. 수성층을 6N 염산을 사용하여 pH 1 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL) 를 추가하고, 추출 공정을 수행하였다. 유기층을 물 (60 mL) 로 세척하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 아세톤 (30 mL)-물 (60 mL) 로부터 재결정화하고, 수득한 고체를 감압 하에 60℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (4.91 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 수율 65%.
실시예 25
[6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 합성
메틸 (S)-2-(6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아세테이트 (4.88 g) 및 (2',6'-디메틸-4'-(3-(메틸술포닐)프로폭시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄올 (5.00 g) 의 아세토니트릴 (15 mL) 중의 용액에 트리칼륨 포스페이트 (4.57 g) 를 추가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하고, 톨루엔 (60 mL) 및 물 (60 mL) 을 추가하고, 추출 공정을 수행하였다. 유기층을 물 (60 mL) 및 10% 염수 (60 mL) 로 세척하고, 농축하였다. 수득한 오일을 디메틸 술폭시드 (30 mL) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 (8 mL) 을 실온에서 추가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물 (60 mL) 을 추가하고, 혼합물을 구분시켰다. 수성층을 6N 염산을 사용하여 pH 1 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL) 를 추가하고, 추출 공정을 수행하였다. 유기층을 물 (60 mL) 로 세척하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 아세톤 (30 mL)-물 (60 mL) 로부터 재결정화하고, 수득한 고체를 감압 하에 60℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (4.82 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 수율 64%.
실시예 26
[6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 합성
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)ㆍ디벤질리덴아세톤 용매화물 (42.5 mg) 및 2-(디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐) (76.18 mg) 의 톨루엔 (4 ml) 및 1,2-디메톡시에탄 (4 ml) 중의 용액을 70℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 메틸 (S)-2-(6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아세테이트 (864.3 mg), (2',6'-디메틸-4'-(3-(메틸술포닐)프로폭시)-[1,1'-바이페닐]-3-일)메탄올 (1.15 g) 및 탄산세슘 (2.60 g) 을 추가하고, 혼합물을 85℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하고, 톨루엔 (30 mL) 및 물 (30 mL) 을 추가하고, 추출 공정을 수행하였다. 유기층을 물 (30 mL) 및 10% 염수 (30 mL) 로 세척하고, 농축하였다. 수득한 오일을 디메틸 술폭시드 (15 mL) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 (4 mL) 을 실온에서 추가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 을 추가하고, 혼합물을 구분시켰다. 수성층을 6N 염산을 사용하여 pH 1 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 를 추가하고, 추출 공정을 수행하였다. 유기층을 물 (30 mL) 로 세척하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 아세톤 (15 mL)-물 (30 mL) 로부터 재결정화하고, 수득한 고체를 감압 하에 60℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (706 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다. 수율 53%.
실시예 27
[(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 합성
Figure pct00260
(6-히드록시-1-벤조푸란-3-일)아세트산 (0.050 g, 0.26 mmol) 및 디클로로[(+)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠]루테늄 (II)-N,N-디메틸포름아미드 착물 (1.9 mg, 0.0026 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (14.0 mg, 0.26 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 메탄올 (1 mL) 을 이에 추가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1.0 MPa) 하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여, 표제 화합물 (전환비 99.9%, 광학 순도 84.1%ee(S)) 를 수득하였다.
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼 :CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 (부피비: 90/10/0.1)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 25℃
실시예 28-37
실시예 27 의 방법에 따라 반응을 수행하였다. 결과를 하기 표 4 에 나타낸다.
촉매가 되는 루테늄 착물을 실시예 1 의 방법에 따라 제조하였다.
표 4
Figure pct00261
(S)-Me-DuPHOS: 1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디메틸포스포라노]벤젠
(S)-Et-DuPHOS: 1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디에틸포스포라노]벤젠
(S)- i Pr-DuPHOS: 1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디이소프로필포스포라노]벤젠
(S)-Me-BPE: 1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디메틸포스포라노]에탄
(S)-Ph-BPE: 1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디페닐포스포라노]에탄
(S)-MeO-BIPHEP: (S)-2,2'-비스-(디페닐포스피노)-6,6'-디메톡시-1,1'-바이페닐
(S)-SKEWPHOS: (2S,4S)-2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄
(S)-Me-Bophoz: (S)-N-메틸-N-디페닐포스피노-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸아민
(R)- i Pr-DuPHOS: 1,2-비스[(2R,5R)-2,5-디이소프로필포스포라노]벤젠
실시예 38
[(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (S)-2-아미노-1,1-디페닐프로판-1-올 염의 합성
(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)아세트산의 라세미체 (0.05 g) 를 충전하고, 메탄올/이소프로필 알코올 (1/4) 의 혼합 용매를 추가하고, 상기 라세미체를 용해하였다. (S)-2-아미노-1,1-디페닐프로판-1-올 (0.059 g, 1 eq) 을 이에 추가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (0.037 g) 을 수득하였다. 87.8%de
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 (부피비: 90/10/0.1)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 25℃
실시예 39-60
실시예 38 의 방법에 따라서, 부분입체이성질체 염을 합성하였다. 결과를 하기 표 5 에 나타낸다.
표 5
Figure pct00262
Figure pct00263
아민-1: (R)-1-페닐에틸아민
아민-2: (R)-1-(p-톨릴)에틸아민
아민-3: (S)-1-메틸-3-페닐프로필아민
아민-4: (1R,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올
아민-5: (S)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올
아민-6: (1S,2R)-시스-1-아미노인단-2-올
실시예 61
[(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (R)-1-페닐프로필아민 염의 합성
(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)아세트산의 라세미체 (19 mg, 0.1 mmol) 를 충전하고, 메탄올을 추가하고, 라세미체를 용해하였다. 상기 용액 및 ((R)-1-페닐프로필아민 (13.5 mg, 0.1 mmol) 을 혼합하고 정치시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. 5.1%de
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 (부피비: 90/10/0.1)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 25℃
실시예 62
[(3S)-6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (R)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올 염의 합성
(6-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)아세트산의 라세미체 (19 mg, 0.1 mmol) 를 충전하고, 매탄올을 추가하고, 라세미체를 용해하였다. 상기 용액 및 (R)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올 (25.3 mg, 0.1 mmol) 을 혼합하고 정치시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. 9.9%de
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 (부피비: 90/10/0.1)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 25℃
실시예 63
2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드의 합성
Figure pct00264
2-브로모-1,3-디메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]벤젠 (0.10 g), 3-포르밀페닐보론산 (0.05 g, 1.05 eq), 칼륨 포스페이트 (0.13 g, 2.0 eq) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (PdCl2(dppf)) (5 mg, 2 mol%) 을 유리 튜브 내에 충전하고, N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 을 이에 추가하였다. 아르곤 대체 후, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여, 표제 화합물 (81.8% 피크 면적) 을 발견하였다.
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: YMC ODS A302 (4.6 mm x 150 mm)
이동상: 25 mM 칼륨 디히드로겐 포스페이트/아세토니트릴 (부피비: 50/50)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 25℃
실시예 64-70
실시예 63 의 방법에 따라 반응을 수행하였다. 결과를 하기 표 6 에 나타낸다.
표 6
Figure pct00265
PdCl2(dppf): 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 (II)
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)
실시예 71
2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드의 합성
Figure pct00266
2-브로모-1,3-디메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]벤젠 (0.10 g), 3-포르밀페닐보론산 (0.05 g, 1.05 eq), 염화리튬 (0.026 g, 2.0 eq), 팔라듐 아세테이트 (1.4 mg, 2 mol%) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (1.8 mg, 2 mol%) 를 유리 튜브 내에 충전하고, 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 을 이에 추가하였다. 아르곤 대체 후, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여, 표제 화합물 (82.9% 피크 면적) 을 발견하였다.
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: YMC ODS A302 (4.6 mm x 150 mm)
이동상: 25 mM 칼륨 디히드로겐 포스페이트/아세토니트릴 (부피비: 50/50)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 25℃
실시예 72-74
실시예 71 의 방법에 따라 반응을 수행하였다. 결과를 하기 표 7 에 나타낸다.
표 7
Figure pct00267
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트
P t Bu3HBF4: 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트
P t Bu2MeHBF4: 디-tert-부틸(메틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트
실시예 75-81
실시예 71 의 방법에 따라 반응을 수행하였다. 결과를 하기 표 8 에 나타낸다.
표 8
Figure pct00268
Figure pct00269
cataCXium ABn: 벤질-디-1-아다만틸포스핀
cataCXium POMetB: 1-(2-메톡시페닐)-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-피롤
cataCXium POMeCy: 1-(2-메톡시페닐)-2-(디시클로헥실포스피노)-1H-피롤
cataCXium PCy: 1-페닐-2-(디시클로헥실포스피노)-1H-피롤
cataCXium PIntB: 1-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-인돌
cataCXium PInCy: 1-페닐-2-(디시클로헥실포스피노)-1H-인돌
cataCXium PtB: 1-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-피롤
실시예 82-89
실시예 71 의 방법에 따라 반응을 수행하였다. 결과를 하기 표 9 에 나타낸다.
표 9
Figure pct00270
La1: 나트륨 2'-(디시클로헥실포스피노)-2,6-디메톡시바이페닐-3-술포네이트
La2: 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시바이페닐
La3: 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐
La4: 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디이소프로폭시바이페닐
La5: 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸바이페닐
La6: 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
La7: 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐
La8: 2-(디페닐포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐
실시예 90
2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드의 합성
Figure pct00271
2-브로모-1,3-디메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]벤젠 (1.0 g), 3-포르밀페닐보론산 (0.49 g, 1.05 eq), LiOHㆍH2O (0.26 g, 2.0 eq), 염화팔라듐 (11 mg, 2 mol%) 및 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐 (44 mg, 4 mol%) 을 반응 용기 내에 충전하고, N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 및 물 (5 mL) 을 이에 추가하였다. 질소 대체 후, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여, 표제 화합물 (94.0% 피크 면적) 을 발견하였다.
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: YMC ODS A302 (4.6 mm x 150 mm)
이동상: 25 mM 칼륨 디히드로겐 포스페이트/아세토니트릴 (부피비: 50/50)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 25℃
실시예 91-100
실시예 90 의 방법에 따라 반응을 수행하였다. 결과를 하기 표 10 에 나타낸다.
표 10
Figure pct00272
PdCl2: 염화팔라듐
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트
rac-BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸의 라세미체
DPPE: 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄
P(o-tol)3: 트리(o-톨릴)포스핀
PCy3: 트리시클로헥실포스핀
P t Bu3: 트리-tert-부틸포스핀
P n Bu3: 트리-n-부틸포스핀
실시예 101
2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드의 합성
Figure pct00273
2-브로모-1,3-디메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]벤젠 (1.0 g), 3-포르밀페닐보론산 (0.49 g, 1.05 eq), 트리칼륨 포스페이트 (1.32 g, 2.0 eq), 10% Pd-C(PE) (0.1 g, 1.38 mol%), rac-BINAP (26.8 mg, 1.38 mol%), 디메틸 술폭시드 (10 mL) 및 물 (5 mL) 을 추가하였다. 질소 대체 후, 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여, 표제 화합물 (91.2% 피크 면적) 을 발견하였다.
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: YMC ODS A302 (4.6 mm x 150 mm)
이동상: 25 mM 칼륨 디히드로겐 포스페이트/아세토니트릴 (부피비: 50/50)
유량: 1.0 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 25℃
실시예 102-115
실시예 101 의 방법에 따라 반응을 수행하였다. 결과를 하기 표 11 에 나타낸다.
표 11
Figure pct00274
Pd-C: 팔라듐 탄소
AE, OH, P, B 및 PE 는 팔라듐 탄소의 종류를 나타냄 (N.E. CHEMCAT CORPORATION 사제)
rac-BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸의 라세미체
DPPE: 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄
DPPP: 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
DPPB: 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄
DPPF: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DPEphos: 비스[2-(디페닐포스피노)페닐]에테르
P(o-tol)3: 트리(o-톨릴)포스핀
PCy3: 트리시클로헥실포스핀
실시예 116
2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-카르발데히드의 합성
Figure pct00275
2-브로모-1,3-디메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]벤젠 (50.0 g) 및 3-포르밀페닐보론산 (24.5 g, 1.05 eq) 을 디메틸 술폭시드 (500 mL) 에 용해하고, 10% Pd-C (PE 유형) (725.0 mg, 0.2 mol%) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (171.6 mg, 0.2 mol%) 을 추가하였다. 질소 대체 후, 탈기 공정을 감압 하에 3 회 수행하고, 혼합물을 내부 온도 80±5℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 개별적으로 제조된 트리칼륨 포스페이트 (66.1 g, 2.0 eq)/물 (250 mL) 의 용액을 동일 온도에서 반응 혼합물에 추가하고, 혼합물을 동일 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 60℃ 로 냉각한 후, 혼합물을 구분시켰다. 유기층에 에틸 아세테이트 (175 mL) 를 추가하고, 혼합물을 30℃ 로 냉각하였다. Pd-C 를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 (125 mL) 로 세척하였다. 여과물에 10% 염수 (300 mL) 를 추가하고, 상기 혼합물을 구분시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고 10% 염수 (300 mLx2) 로 세척하였다. 유기층을 약 150 mL 로 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트 (300 mL) 를 추가하고, 혼합물을 약 150 mL 로 농축하였다. 상기 잔류물에 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 활성탄 Shirasagi A (5 g) 를 추가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 활성탄을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 세척하였다. 여과물을 약 150 mL 로 농축하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 헵탄 (750 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (25 mL/125 mL) 으로 세척하였다. 상기 결정을 감압 하에 60℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (46.9 g, 수율 90.0%) 을 수득하였다.
실시예 117
[(3R)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 합성
Figure pct00276
질소 분위기 하에, 글러브 박스에서, [6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-1-벤조푸란-3-일]아세트산 (52 mg/mL, 0.1 mmol/mL), 트리에틸아민 (0.007 mL/mL, 0.05 mmol/mL) 을 함유하는 메탄올/THF 의 용액 (1:1, 0.02 mL), 디클로로-p-시멘루테늄 (II) 이량체 (2.5 mg/mL, 0.004 mmol/mL) 를 함유하는 메탄올/THF 의 용액 (1:1, 0.01 mL) 및 광학적 활성 리간드 (R)-(S)JOSIPHOS (2.5 mg/mL, 0.0038 mmol/mL) 를 함유하는 메탄올/THF 의 용액 (1:1, 0.026 mL) 을 유리 마이크로튜브에 추가하였다. 마이크로튜브를 오토클레이브에 넣고 밀봉하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 MPa) 하에 50℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 노말 헥산/이소프로필알코올의 용액 (1:1, 1 mL) 으로 희석하고 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여, 표제 화합물 (전환비 27%, 41%ee) 을 발견하였다.
(R)-(S)-JOSIPHOS: (R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀
(고성능 액체 크로마토그래피 조건)
컬럼: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 사제)
이동상: 노말 헥산/이소프로필알코올/트리플루오로아세트산 (부피비: 50/50/0.1)
유량: 0.5 mL/분
검출: UV 220 nm
온도: 30℃
실시예 118-125
실시예 117 의 방법에 따라서, 하기 표 12 에 나타낸 광학적 활성 리간드를 사용하여 반응을 수행하였다. 결과를 하기 표 12 에 나타낸다.
표 12
Figure pct00277
Figure pct00278
(R)-(S)Lb1: (R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀
(R)-(S)Lb2: (R)-1-[(S)-2-[비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀
(S)-(R)Lb3: (S)-1-[(R)-2-(디-2-푸릴포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀
(R)-(S)Lb4: (R)-1-[(S)-2-(디-p-플루오로페닐포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀
(R)-(S)Lb5: (R)-1-[(S)-2-(디-p-메톡시페닐포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀
(R,R)Lb6((R)-Me-BPE): 1,2-비스[(2R,5R)-2,5-디메틸포스포라노]에탄
(R,R)Lb7((R)- i Pr-DuPHOS): 1,2-비스[(2R,5R)-2,5-디이소프로필포스포라노]벤젠
(R,R)Lb8((R)-Et-FerroTANE): 1,1'-비스[(2R,4R)-2,4-디에틸포스포타노]페로센
실시예 126
{2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메탄올의 합성
Figure pct00279
2-브로모-1,3-디메틸-5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]벤젠 (1.0 g), 3-히드록시메틸페닐보론산 (0.497 g, 1.05 eq), 트리페닐포스핀 (65.3 mg, 0.08 eq) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (50.2 mg, 0.05 eq) 를 테트라히드로푸란 (12 mL) 에 용해하였다. 물 (5 mL) 에 용해한 트리칼륨 포스페이트 (1.98 g, 3 eq) 를 추가하고, 팔라듐 아세테이트 (14.0 mg) 를 질소 분위기 하에 추가하였다. 혼합물을 환류 가열 하에 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (12 mL) 를 추가하고, 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 구분시키고, 유기층을 10% 염수로 세척하였다. 활성탄으로 처리한 후, 에탄올을 추가하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 수득한 오일에 에틸 아세테이트 (3 mL) 를 추가하고, 오일을 용해하였다. n-헵탄 (10 mL) 을 추가하여 결정화시켰다. 수득한 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시켜, 표제 화합물 (0.893 g) 을 수득하였다.
실시예 127
{2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메틸 메탄술포네이트
Figure pct00280
{2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메탄올 (1.0 g, 2.87 mmol), 트리에틸아민 (0.435 g, 4.30 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 을 충전하고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.39 g, 3.44 mmol) 를 4 - 9℃ 에서 적가하였다. 4 - 9℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 추가하고, 유기층을 분리에 의해 수집하였다. 유기층을 물 (10 mL) 로 세척하고 농축하여, 미정제 생성물 (1.50 g) 을 갈색 오일로서 수득하였다. 냉각 하에, 미정제 생성물을 4 시간 동안 정치시켜 결정화시켰다. 디이소프로필 에테르를 이에 추가하고, 결정을 제분하고 여과에 의해 수집하여 {2',6'-디메틸-4'-[(3-메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메틸 메탄술포네이트 (1.06 g) 를 수득하였다.
Figure pct00281
원소 분석: C20H26O6S2 에 대한 계산치: C,56.32; H,6.14; S,15.03. 실측치: C,56.33; H,6.22; S,14.81.
본 발명은 편리하고 높은 입체선택성을 갖는 광학적 활성 디히드로벤조푸란 유도체의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 당뇨병 등의 예방 또는 치료용 약물로서 유용한 광학적 활성 디히드로벤조푸란 고리를 갖는 화합물을 제조하는데 유용하다.
본 출원은 그 내용 전체가 본원에 참고로 포함되는, 일본에서 출원한 특허 출원 번호 제 2011-032610 호를 기반으로 한다.

Claims (23)

  1. 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure pct00282

    [식 중,
    R1 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기이고;
    X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임],
    루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하여, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
    Figure pct00283

    [식 중,
    R1 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기이고;
    X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임]
    를 제조하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
    Figure pct00284

    [식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임].
  2. 제 1 항에 있어서, 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 화합물을 리간드로서 포함하는 제조 방법:
    Figure pct00285

    [식 중, RA1, RA2, RA3 및 RA4 는 각각 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기임].
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 히드록시기인 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기를 추가하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    (1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태 :
    Figure pct00286

    [식 중,
    RB1a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C7 -13 아르알킬기이고;
    RB4 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기임], 또는
    (2) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
    Figure pct00287

    [식 중,
    RB2a 는 수소 원자 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고;
    RB3a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
    RB5 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고;
    RB6 은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이거나;
    RB3a 및 RB5 는 임의로는, 인접한 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리 (상기 4- 내지 6-원 고리는 임의로는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합됨) 를 형성하거나;
    RB5 및 RB6 은 임의로는, 인접한 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리를 형성함].
  5. 제 3 항에 있어서, 하기 식으로 나타내는 화합물의 염의 유기 염기가:
    Figure pct00288

    [식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
    하기의 것인 제조 방법:
    (1) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
    Figure pct00289

    [식 중,
    RB1a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C7 -13 아르알킬기이고;
    RB4 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기임], 또는
    (2) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
    Figure pct00290

    [식 중,
    RB2a 는 수소 원자 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고;
    RB3a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
    RB5 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고;
    RB6 은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이거나;
    RB3a 및 RB5 는 임의로는, 인접한 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리 (상기 4- 내지 6-원 고리는 임의로는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합됨) 를 형성하거나;
    RB5 및 RB6 은 임의로는, 인접한 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리를 형성함].
  6. 제 2 항에 있어서, RA1, RA2, RA3 및 RA4 가 각각 이소프로필기인 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 루테늄 착물이 하기 식으로 나타내는 착물인 제조 방법:
    RuCl2(L)(dmf)n (V)
    [식 중,
    L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이고;
    dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
    n 은 1 또는 그 이상의 정수임].
  8. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    RB1a, RB2a 및 RB3a 가 각각 페닐기이고,
    RB4 및 RB5 가 각각 독립적으로 C1 -6 알킬기이고,
    RB6 이 수소 원자인 제조 방법.
  9. 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태의 염으로서:
    Figure pct00291

    [식 중, X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임],
    이때, 상기 염의 유기 염기가 하기의 것인 염:
    (1) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
    Figure pct00292

    [식 중,
    RB1a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C7 -13 아르알킬기이고;
    RB4 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기임], 또는
    (2) 하기 식으로 나타내는 화합물의 광학적 활성 형태:
    Figure pct00293

    [식 중,
    RB2a 는 수소 원자 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고;
    RB3a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
    RB5 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기 또는 임의 치환된 C6 -14 아릴기이고;
    RB6 은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이거나;
    RB3a 및 RB5 는 임의로는, 인접한 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리 (상기 4- 내지 6-원 고리는 임의로는 임의 치환된 벤젠 고리와 융합됨) 를 형성하거나;
    RB5 및 RB6 은 임의로는, 인접한 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 4- 내지 6-원 고리를 형성함].
  10. 제 9 항에 있어서, 하기 식으로 나타내는 염:
    Figure pct00294
    .
  11. 제 9 항에 있어서, 하기 식으로 나타내는 염:
    Figure pct00295
    .
  12. 하기 식으로 나타내는 루테늄 착물:
    RuCl2(L)(dmf)n (V)
    [식 중,
    L 은 1,2-비스(2,5-디이소프로필포스포라노)벤젠의 광학적 활성 형태이고;
    dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
    n 은 1 또는 그 이상의 정수임].
  13. 제 9 항에 따른 염을 에스테르화하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
    Figure pct00296

    [식 중, R2 는 C1 -6 알콕시기이고; 다른 기호는 상기 정의한 바와 같음].
  14. 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure pct00297

    [식 중, Y 는 이탈기임],
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
    Figure pct00298

    [식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임]
    와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
    Figure pct00299

    [식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임].
  15. 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00300

    [식 중, Y 는 이탈기임].
  16. 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 전환시켜:
    Figure pct00301
    ,
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00302

    [식 중, Y 는 이탈기임]
    을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법 :
    Figure pct00303

    [식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임].
  17. 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure pct00304

    [식 중, R4 는 포르밀기 또는 히드록시메틸기임],
    팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
    Figure pct00305

    [식 중, Z 는 할로겐 원자임],
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00306

    [식 중, R4 는 포르밀기 또는 히드록시메틸기임]
    을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
    Figure pct00307

    [식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임].
  18. 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00308

    [식 중, Z 는 할로겐 원자임].
  19. 제 14 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 제조 방법:
    (1) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure pct00309

    [식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
    루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하여, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태를 제조하는 단계:
    Figure pct00310

    [식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음];
    (2) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure pct00311

    [식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
    팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
    Figure pct00312

    [식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음],
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
    Figure pct00313

    [식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음]; 및
    (3) 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 전환시켜:
    Figure pct00314
    ,
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계:
    Figure pct00315

    [식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].
  20. 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure pct00316

    [식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임],
    전이 금속 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
    Figure pct00317

    [식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임].
  21. 분말 X-선 회절에 의해 약 19.24±0.2, 18.79±0.2, 6.35±0.2, 5.37±0.2, 4.91±0.2 및 4.83±0.2 옹스트롬의 격자 간격 (d) 에서 특징적 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸술포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산의 결정.
  22. 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure pct00318

    [식 중, R1 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기이고;
    X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임],
    루테늄 착물의 존재 하에 비대칭 수소화 반응을 거치게 하는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
    Figure pct00319

    [식 중, R1 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기이고;
    X 는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임].
  23. 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure pct00320
    ,
    하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태:
    Figure pct00321

    [식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기이고;
    XL 은 이탈기임]
    와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 광학적 활성 형태의 제조 방법:
    Figure pct00322

    [식 중, R3 은 히드록시기 또는 임의 치환된 C1 -6 알콕시기임].
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