JP2014513036A - 光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法 - Google Patents

光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法 Download PDF

Info

Publication number
JP2014513036A
JP2014513036A JP2013536737A JP2013536737A JP2014513036A JP 2014513036 A JP2014513036 A JP 2014513036A JP 2013536737 A JP2013536737 A JP 2013536737A JP 2013536737 A JP2013536737 A JP 2013536737A JP 2014513036 A JP2014513036 A JP 2014513036A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
optionally substituted
salt
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013536737A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5945545B2 (ja
JP2014513036A5 (ja
Inventor
光久 山野
充孝 後藤
武志 梶原
広幸 前田
隆博 小西
美佐代 瀬良
裕一郎 近藤
誠司 山崎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2013536737A priority Critical patent/JP5945545B2/ja
Publication of JP2014513036A publication Critical patent/JP2014513036A/ja
Publication of JP2014513036A5 publication Critical patent/JP2014513036A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5945545B2 publication Critical patent/JP5945545B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/32—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton containing hydroxy groups and carbon atoms of two six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/006—Palladium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5018—Cycloaliphatic phosphines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5004—Acyclic saturated phosphines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5027—Polyphosphines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5031—Arylalkane phosphines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6568—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65683—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being part of a phosphine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法を提供する。式：

［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩の光学活性体等の製造法。
【選択図】なし

Description

本発明は、光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法等に関する。
（発明の背景）
糖尿病などの予防・治療薬として有用なＧＰＲ４０受容体アゴニストとして、光学活性なジヒドロベンゾフラン環を有する化合物（例えば、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸）およびその製造法が特許文献１に報告されている。
国際公開第２００８／００１９３１号公報
前記化合物は光学活性なジヒドロベンゾフラン環を有し、光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の簡便な製造法が望まれている。すなわち、本発明は、光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法等を提供することを目的とする。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、簡便かつ立体選択性の高い光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩ）ともいう）の光学活性体を製造する工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（Ｘ）ともいう）の製造法；
［２］ルテニウム錯体が、
式：
［式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう）を配位子とする錯体である、前記［１］記載の製造法；
［３］Ｒ１が、ヒドロキシ基である、前記［１］または［２］記載の製造法；
［４］（１）式：
［式中、ＲＢ１ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基を；および
ＲＢ４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＩＶａ１）ともいう）、または
（２）式：
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を；
ＲＢ５は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
ＲＢ６は、水素原子、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し；あるいは、
ＲＢ３aとＲＢ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよく（該４ないし６員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい）；または、
ＲＢ５とＲＢ６は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよい。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＩＶｂ１）ともいう）を添加する工程をさらに含む、前記［１］ないし［３］のいずれか１記載の製造法；
［５］式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の塩の有機塩基が、
（１）式：
［式中、ＲＢ１ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基を；および
ＲＢ４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を；
ＲＢ５は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
ＲＢ６は、水素原子、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し；あるいは、
ＲＢ３aとＲＢ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよく（該４ないし６員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい）；または、
ＲＢ５とＲＢ６は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよい。］
で表される化合物の光学活性体である、前記［１］ないし［４］のいずれか１記載の製造法；
［６］ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、イソプロピル基である、前記［２］ないし［５］のいずれか１記載の製造法；
［７］ルテニウム錯体が、
式：
ＲｕＣｌ２(Ｌ)(ｄｍｆ)ｎ （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表される錯体（以下、化合物（Ｖ）ともいう）である、前記［１］ないし［６］のいずれか１記載の製造法；
［８］ＲＢ１ａ、ＲＢ２ａおよびＲＢ３ａが、フェニル基であり、
ＲＢ４およびＲＢ５が、独立して、Ｃ１−６アルキル基であり、および、
ＲＢ６が、水素原子である、前記［４］または［５］記載の製造法；
［９］式：
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物の光学活性体（以下、化合物（ＶＩ）ともいう）の塩であって、
該塩の有機塩基が、
（１）式：
［式中、ＲＢ１ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基を；および
ＲＢ４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を；
ＲＢ５は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
ＲＢ６は、水素原子、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し；あるいは、
ＲＢ３aとＲＢ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよく（該４ないし６員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい）；または、
ＲＢ５とＲＢ６は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよい。］
で表される化合物の光学活性体である、塩；
［１０］式：
で表される、前記［９］記載の塩（以下、化合物（ＶＩＩａ）ともいう）；
［１１］式：
で表される、前記［９］記載の塩（以下、化合物（ＶＩＩｂ）ともいう）；
［１２］式：
ＲｕＣｌ２(Ｌ)(ｄｍｆ)ｎ （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；
［１３］前記［９］記載の塩をエステル化する工程を含む、
式：
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基を；および
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう）の製造法；
［１４］式：
［式中、Ｙは脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＸ）ともいう）と
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＶＩＩＩａ）ともいう）とを反応させる工程を含む、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１５］式：
［式中、Ｙは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１６］式：
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩ）ともいう）を変換することにより、
式：
［式中、Ｙは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１７］式：
［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＩ）ともいう）と
式：
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＩＩ）ともいう）とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＶ）ともいう）を製造する工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１８］式：
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１９］（１）式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；
（２）式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程；および
（３）式：
で表される化合物またはその塩を変換することにより、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程；
を含む、前記［１４］記載の製造法；
［２０］式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＶ）ともいう）を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２１］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2および4.83±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶；
［２２］式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２３］式：
で表される化合物またはその塩と
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；および
ＸＬは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＶＩＩＩｂ）ともいう）とを反応させる工程を含む、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２４］前記［１４］記載の工程を含む、前記［１］ないし［９］および［１３］のいずれか１記載の製造法；
［２５］前記［１６］記載の工程を含む、前記［１］ないし［９］および［１３］のいずれか１記載の製造法；
［２６］前記［１７］記載の工程を含む、前記［１］ないし［９］および［１３］のいずれか１記載の製造法；
［２７］前記［１４］および［１６］記載の工程を含む、前記［１］ないし［９］および［１３］のいずれか１記載の製造法；
［２８］前記［１４］および［１７］記載の工程を含む、前記［１］ないし［９］および［１３］のいずれか１記載の製造法；
［２９］前記［１６］および［１７］記載の工程を含む、前記［１］ないし［９］および［１３］のいずれか１記載の製造法；
［３０］前記［１６］記載の工程を含む、前記［１４］記載の製造法；
［３１］前記［１７］記載の工程を含む、前記［１４］記載の製造法；
［３２］前記［１６］および［１７］記載の工程を含む、前記［１４］記載の製造法；
［３３］前記［１７］記載の工程を含む、前記［１６］記載の製造法；
［３４］ルテニウム錯体が、
式：
［式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
で表される化合物の光学活性体を配位子とする錯体である、前記［２４］ないし［２９］のいずれか１記載の製造法；
［３５］ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４が、独立して、メチル基である、前記［３４］記載の製造法；
［３６］式：
ＲｕＣｌ２（Ｌａ）（ｄｍｆ）ｎ （Ｖａ）
［式中、Ｌaは、１，２−ビス（２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体、または１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）エタンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；
等に関する。
また、本発明は、
［１Ａ］式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２Ａ］ルテニウム錯体が、
式：
［式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
で表される化合物を配位子とする錯体である、前記［１Ａ］記載の製造法；
［３Ａ］Ｒ１が、ヒドロキシ基である、前記［１Ａ］または［２Ａ］記載の製造法；
［４Ａ］（１）式：
［式中、ＲＢ１は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＩＶａ）ともいう）、または
（２）式：
［式中、ＲＢ２およびＲＢ３は、独立して、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＩＶｂ）ともいう）を添加する工程をさらに含む、前記［１Ａ］ないし［３Ａ］のいずれか１記載の製造法；
［５Ａ］式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の塩の有機塩基が、
（１）式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の光学活性体である、前記［１Ａ］ないし［４Ａ］のいずれか１記載の製造法；
［６Ａ］ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、イソプロピル基である、前記［２Ａ］ないし［５Ａ］のいずれか１記載の製造法；
［７Ａ］ルテニウム錯体が、
式：
ＲｕＣｌ２(Ｌ)(ｄｍｆ)ｎ （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表される錯体である、前記［１Ａ］ないし［６Ａ］のいずれか１記載の製造法；
［８Ａ］ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＢ３が、独立して、フェニルである、前記［４Ａ］または［５Ａ］記載の製造法；
［９Ａ］式：
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物の光学活性体の塩であって、
該塩の有機塩基が、
（１）式：
［式中、ＲＢ１は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
［式中、ＲＢ２およびＲＢ３は、独立して、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物の光学活性体である、塩；
［１０Ａ］式：
で表される、前記［９Ａ］記載の塩；
［１１Ａ］式：
で表される、前記［９Ａ］記載の塩；
［１２Ａ］式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；
［１３Ａ］前記［９Ａ］記載の塩をエステル化する工程を含む、式：
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基を；および
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１４Ａ］式：
［式中、Ｙはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１５Ａ］式：
［式中、Ｙは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１６Ａ］式：
で表される化合物またはその塩をハロゲン化する工程を含む、
式：
［式中、Ｙは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造法；
［１７Ａ］式：
［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式：
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させる工程を含む、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造法；
［１８Ａ］式：
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１９Ａ］（１）式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；
（２）式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程；および
（３）式：
で表される化合物またはその塩をハロゲン化することにより、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程；
を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；
［２０Ａ］式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２１Ａ］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2および4.83±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶；
［２２Ａ］式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であって、前記［１Ａ］記載の工程を含む、製造法；
［２３Ａ］式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であって、前記［１６Ａ］記載の工程を含む、製造法；
［２４Ａ］式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であって、前記［１７Ａ］記載の工程を含む、製造法；
［２５Ａ］前記［１Ａ］記載の工程を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；
［２６Ａ］前記［１６Ａ］記載の工程を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；
［２７Ａ］前記［１７Ａ］記載の工程を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；
［２８Ａ］前記［１Ａ］および［１６Ａ］記載の工程を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；
［２９Ａ］前記［１Ａ］および［１７Ａ］記載の工程を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；
［３０Ａ］前記［１６Ａ］および［１７Ａ］記載の工程を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；等に関する。
また、本発明は、
［１Ｂ］式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２Ｂ］ルテニウム錯体が、
式：
［式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物を配位子とする錯体である、前記［１Ｂ］記載の製造法；
［３Ｂ］Ｒ１が、ヒドロキシ基である、前記［１Ｂ］または［２Ｂ］記載の製造法；
［４Ｂ］（１）式：
［式中、ＲＢ１ａは、Ｃ６−１４アリール基、または、Ｃ７−１３アラルキル基を；および
ＲＢ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体、または
（２）式：
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、Ｃ６−１４アリール基、または、Ｃ１−６アルキル基を；
ＲＢ５は、Ｃ１−６アルキル基、または、Ｃ６−１４アリール基を；および
ＲＢ６は、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を添加する工程をさらに含む、前記［１Ｂ］ないし［３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［５Ｂ］式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物の塩の有機塩基が、
（１）式：
［式中、ＲＢ１ａは、Ｃ６−１４アリール基、または、Ｃ７−１３アラルキル基を；および
ＲＢ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、Ｃ６−１４アリール基、または、Ｃ１−６アルキル基を；
ＲＢ５は、Ｃ１−６アルキル基、または、Ｃ６−１４アリール基を；および
ＲＢ６は、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体である、前記［１Ｂ］ないし［４Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［６Ｂ］ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、イソプロピル基である、前記［２Ｂ］ないし［５Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［７Ｂ］ルテニウム錯体が、
式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表される錯体である、前記［１Ｂ］ないし［６Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［８Ｂ］ＲＢ１ａ、ＲＢ２ａおよびＲＢ３ａが、フェニル基であり、
ＲＢ４およびＲＢ５が、独立して、Ｃ１−６アルキル基であり、および、
ＲＢ６が、水素原子である、前記［４Ｂ］または［５Ｂ］記載の製造法；
［９Ｂ］式：
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物の光学活性体の塩であって、
該塩の有機塩基が、
（１）式：
［式中、ＲＢ１ａは、Ｃ６−１４アリール基、または、Ｃ７−１３アラルキル基を；および
ＲＢ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、Ｃ６−１４アリール基、または、Ｃ１−６アルキル基を；
ＲＢ５は、Ｃ１−６アルキル基、または、Ｃ６−１４アリール基を；および
ＲＢ６は、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体である、塩；
［１０Ｂ］式：
で表される、前記［９Ｂ］記載の塩；
［１１Ｂ］式：
で表される、前記［９Ｂ］記載の塩；
［１２Ｂ］式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；
［１３Ｂ］前記［９Ｂ］記載の塩をエステル化する工程を含む、
式：
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１４Ｂ］式：
［式中、Ｙは脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１５Ｂ］式：
［式中、Ｙは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１６Ｂ］式：
で表される化合物またはその塩を変換することにより、
式：
［式中、Ｙは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１７Ｂ］式：
［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１８Ｂ］式：
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１９Ｂ］（１）式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；
（２）式：
［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程；および
（３）式：
で表される化合物またはその塩を変換することにより、
式：
［式中、Ｙは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程；
を含む、前記［１４Ｂ］記載の製造法；
［２０Ｂ］式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２１Ｂ］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.49±0.2、3.84±0.2および3.74±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶；
［２２Ｂ］式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２３Ｂ］式：
で表される化合物またはその塩と
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
ＸＬは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２４Ｂ］前記［１４Ｂ］記載の工程を含む、前記［１Ｂ］ないし［９Ｂ］および［１３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［２５Ｂ］前記［１６Ｂ］記載の工程を含む、前記［１Ｂ］ないし［９Ｂ］および［１３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［２６Ｂ］前記［１７Ｂ］記載の工程を含む、前記［１Ｂ］ないし［９Ｂ］および［１３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［２７Ｂ］前記［１４Ｂ］および［１６Ｂ］記載の工程を含む、前記［１Ｂ］ないし［９Ｂ］および［１３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［２８Ｂ］前記［１４Ｂ］および［１７Ｂ］記載の工程を含む、前記［１Ｂ］ないし［９Ｂ］および［１３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［２９Ｂ］前記［１６Ｂ］および［１７Ｂ］記載の工程を含む、前記［１Ｂ］ないし［９Ｂ］および［１３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［３０Ｂ］前記［１６Ｂ］記載の工程を含む、前記［１４Ｂ］記載の製造法；
［３１Ｂ］前記［１７Ｂ］記載の工程を含む、前記［１４Ｂ］記載の製造法；
［３２Ｂ］前記［１６Ｂ］および［１７Ｂ］記載の工程を含む、前記［１４Ｂ］記載の製造法；
［３３Ｂ］前記［１７Ｂ］記載の工程を含む、前記［１６Ｂ］記載の製造法；
［３４Ｂ］ルテニウム錯体が、
式：
［式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物の光学活性体を配位子とする錯体である、前記［２４Ｂ］ないし［２９Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［３５Ｂ］ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４が、独立して、メチル基である、前記［３４Ｂ］記載の製造法；
［３６Ｂ］式：
ＲｕＣｌ２（Ｌａ）（ｄｍｆ）ｎ （Ｖａ）
［式中、Ｌaは、１，２−ビス（２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体、または１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）エタンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；
等に関する。
また、本発明は、
［１Ｃ］式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２Ｃ］ルテニウム錯体が、
式：
［式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物を配位子とする錯体である、前記［１Ｃ］記載の製造法；
［３Ｃ］（１）式：
［式中、ＲＢ１ａは、Ｃ６−１４アリール基を；および
ＲＢ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体、または
（２）式：
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ５は、Ｃ１−６アルキル基を；および
ＲＢ６は、水素原子を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を添加する工程をさらに含む、前記［１Ｃ］または［２Ｃ］記載の製造法；
［４Ｃ］式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物の塩の有機塩基が、
（１）式：
［式中、ＲＢ１ａは、Ｃ６−１４アリール基を；および
ＲＢ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ５は、Ｃ１−６アルキル基を；および
ＲＢ６は、水素原子を示す。］
で表される化合物の光学活性体である、前記［１Ｃ］ないし［３Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［５Ｃ］ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、イソプロピル基である、前記［２Ｃ］ないし［４Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［６Ｃ］ルテニウム錯体が、
式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表される錯体である、前記［１Ｃ］ないし［５Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［７Ｃ］ＲＢ１ａ、ＲＢ２ａおよびＲＢ３ａが、フェニル基である、前記［３Ｃ］または［４Ｃ］記載の製造法；
［８Ｃ］式：
［式中、Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物の光学活性体の塩であって、
該塩の有機塩基が、
（１）式：
［式中、ＲＢ１ａは、Ｃ６−１４アリール基を；および
ＲＢ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ５は、Ｃ１−６アルキル基を；および
ＲＢ６は、水素原子を示す。］
で表される化合物の光学活性体である、塩；
［９Ｃ］式：
で表される、前記［８Ｃ］記載の塩；
［１０Ｃ］式：
で表される、前記［８Ｃ］記載の塩；
［１１Ｃ］式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；
［１２Ｃ］前記［８Ｃ］記載の塩をエステル化する工程を含む、
式：
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１３Ｃ］式：
［式中、Ｙは脱離基（好ましくは、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１４Ｃ］式：
［式中、Ｙは、脱離基（好ましくは、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１５Ｃ］式：
で表される化合物またはその塩を変換することにより、
式：
［式中、Ｙは、脱離基（好ましくは、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１６Ｃ］式：
［式中、Ｒ４は、ホルミル基を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
［式中、Ｒ４は、ホルミル基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１７Ｃ］式：
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１８Ｃ］（１）式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；
（２）式：
［式中、Ｒ４は、ホルミル基を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
［式中、Ｒ４は、ホルミル基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程；および
（３）式：
で表される化合物またはその塩を変換することにより、
式：
［式中、Ｙは、脱離基（好ましくは、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程；
を含む、前記［１３Ｃ］記載の製造法；
［１９Ｃ］式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２０Ｃ］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.56±0.2、4.49±0.2、4.12±0.2、3.84±0.2、3.80±0.2および3.74±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶；
［２１Ｃ］式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２２Ｃ］式：
で表される化合物またはその塩と
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
ＸＬは、脱離基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２３Ｃ］前記［１３Ｃ］記載の工程を含む、前記［１Ｃ］ないし［８Ｃ］および［１２Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［２４Ｃ］前記［１５Ｃ］記載の工程を含む、前記［１Ｃ］ないし［８Ｃ］および［１２Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［２５Ｃ］前記［１６Ｃ］記載の工程を含む、前記［１Ｃ］ないし［８Ｃ］および［１２Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［２６Ｃ］前記［１３Ｃ］および［１５Ｃ］記載の工程を含む、前記［１Ｃ］ないし［８Ｃ］および［１２Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［２７Ｃ］前記［１３Ｃ］および［１６Ｃ］記載の工程を含む、前記［１Ｃ］ないし［８Ｃ］および［１２Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［２８Ｃ］前記［１５Ｃ］および［１６Ｃ］記載の工程を含む、前記［１Ｃ］ないし［８Ｃ］および［１２Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［２９Ｃ］前記［１５Ｃ］記載の工程を含む、前記［１３Ｃ］記載の製造法；
［３０Ｃ］前記［１６Ｃ］記載の工程を含む、前記［１３Ｃ］記載の製造法；
［３１Ｃ］前記［１５Ｃ］および［１６Ｃ］記載の工程を含む、前記［１３Ｃ］記載の製造法；
［３２Ｃ］前記［１６Ｃ］記載の工程を含む、前記［１５Ｃ］記載の製造法；
［３３Ｃ］ルテニウム錯体が、
式：
［式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物の光学活性体を配位子とする錯体である、前記［２３Ｃ］ないし［２８Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［３４Ｃ］ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４が、独立して、メチル基である、前記［３３Ｃ］記載の製造法；
［３５Ｃ］式：
ＲｕＣｌ２（Ｌａ）（ｄｍｆ）ｎ （Ｖａ）
［式中、Ｌaは、１，２−ビス（２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体、または１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）エタンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；等に関する。
本発明の製造法により、光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体を簡便かつ高い立体選択性で製造することができる。
図１は、実施例２１の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図２は、参考例１１の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図３は、参考例１２の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
（発明の詳細な説明）
以下に、式（Ｉ）ないし（ＸＶ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」は、特に断りのない限り、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等を意味する。
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基を示す。
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６−１２アリール基が好ましい。
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等における置換基として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、好ましくは、独立して、Ｃ１−６アルキル基であり、より好ましくは、独立して、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、さらに好ましくは、イソプロピルである。
Ｒ１は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基またはメトキシであり、さらに好ましくは、ヒドロキシ基である。
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｘで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」と同様のものが挙げられる。
Ｘは、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
ＲＢ１は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。
ＲＢ２およびＲＢ３は、独立して、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。
ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＢ３で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」における「Ｃ６−１４アリール基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＢ３は、好ましくは、フェニルである。
Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を示す。
Ｌａは、１，２−ビス（２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体、または１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）エタンの光学活性体を示す。
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す。
ｎは、１以上の整数を示す。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ２は、好ましくは、メトキシである。
Ｙは、脱離基を示す。
前記Ｙの脱離基は、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基［例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）など；具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど］、アシルオキシ基（例：トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ）などが挙げられる。
Ｙは、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基が好ましく、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシがより好ましい。Ｙは、さらに好ましくは、ハロゲン原子である。
Ｙは、最も好ましくは、塩素原子である。
Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基またはメトキシである。
Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。
Ｚは、ハロゲン原子を示す。
Ｚは、好ましくは、臭素原子である。
本発明の好ましい態様は、以下のとおりである。
［製造法（Ａ−１）］
式：
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
［製造法（Ａ−２）］
式：
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であり、かつ、前記ルテニウム錯体が、
式：
［式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、イソプロピル基を示す。］
で表される化合物を配位子とする錯体である、製造法。
［製造法（Ａ−３）］
式：
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であり、かつ、
前記ルテニウム錯体が、
式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表される錯体である、製造法。
［製造法（Ｂ−１）］
（１）式：
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；および
（２）式：
［式中、Ｙは脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
［製造法（Ｂ−２）］
（１）式：
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；および
（２）式：
で表される化合物またはその塩と
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）を；および
ＸＬは、脱離基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶａ１）、（ＩＶｂ１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
以下に、式：
［式中、Ｒは、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＸＶＩ）ともいう）の製造法を説明する。
上記Ｒで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、前記Ｒ１で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」と同様のものが挙げられる。
以下の反応式中の化合物における各記号は、特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式中の各化合物は、反応を阻害しない限り、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前記と同様のものが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のまま粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、さらに再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することもできる。
化合物（ＸＶＩ）は、
式：
［式中、Ｒは、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を、Ｘ１は、脱離基、またはヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＸＶＩＩ）ともいう）と、式：
［式中、Ｙ１は、脱離基、またはヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＶＩＩＩ）ともいう）とを反応させることによって製造する。ただし、Ｘ１が脱離基の場合にはＹ１はヒドロキシ基であり、Ｘ１がヒドロキシ基の場合にはＹ１は脱離基である。
前記Ｘ１の脱離基は、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基［例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）など；具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど］、アシルオキシ基（例：トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ）などが挙げられる。
Ｘ１を脱離基として用いる場合は、トリフルオロメタンスルホニルオキシが好ましく、例えば、
式：
［式中、Ｒは、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＸＶＩＩａ）ともいう）と、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることで製造できる。
本反応は、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ピリジン等の芳香族アミン類；水等が挙げられ、適宜混合して用いても良い。
また、上記塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩；酢酸ナトリウム等の酢酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類；ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（ＸＶＩＩａ）１モルに対して、約０．５〜約１００モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
無水トリフルオロメタンスルホン酸の使用量は、通常、化合物（ＸＶＩＩａ）１モルに対して、約０．５〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
反応温度は、通常、約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約５０℃であり、反応時間は、通常、約１分間〜約２４時間、好ましくは約３０分間〜約１６時間である。
前記Ｙ１の脱離基は、上記Ｘ１の脱離基と同様のものが挙げられる。
Ｙ１は脱離基として用いるのが好ましく、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシがより好ましい。Ｙ１はハロゲン原子がさらに好ましく、塩素原子が最も好ましい。
Ｙ１が塩素原子、Ｘ１はヒドロキシ基である場合が最も好ましい。
以下に、化合物（ＸＶＩＩ）の製造を説明する。
式：
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体。
反応式１に示すように、化合物（Ｉ）を不斉水素化反応に付することにより、化合物（ＩＩ）は製造できる。
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
該不斉水素化反応は、不斉触媒としてルテニウム錯体の存在下行なうことが望ましい。さらに好ましくは、塩基の存在下実施することが望ましい。
該ルテニウム錯体の具体例としては、例えば以下のものが挙げられる（以下の錯体中、Lは光学活性なジホスフィン配位子、Arは置換基を有していてもよいベンゼン、Tfはトリフルオロメタンスルホニル、nbdはノルボルナジエン、Phはフェニル、Acはアセチル、Etはエチル、dmfはN,N-ジメチルホルムアミド、2-methylallylはη3-2-メチルアリル、nは1以上の整数を示す）。
[RuCl2(L)]n、[RuBr2(L)]n、[RuI2(L)]n、[Ru(OAc)2(L)]、[Ru(O2CCF3)2(L)]、(NH2Me2)[｛RuCl(L)｝2(μ-Cl)3]、(NH2Et2)[｛RuCl(L)｝2(μ-Cl)3]、(NH2Me2)[｛RuBr(L)｝2(μ-Br)3]、(NH2Et2)[｛RuBr(L)｝2(μ-Br)3]、(NH2Me2)[｛RuI(L)｝2(μ-I)3]、(NH2Et2)[｛RuI(L)｝2(μ-I)3]、[Ru2Cl4(L)2(NEt3)]、[RuCl2(L)(dmf)n]、[Ru(2-methylallyl)2(L)]、[RuCl(Ar)(L)]Cl、[RuCl(Ar)(L)]Br、[RuCl(Ar)(L)]I、[RuCl(Ar)(L)]OTf、[RuCl(Ar)(L)]ClO4、[RuCl(Ar)(L)]PF6、[RuCl(Ar)(L)]BF4、[RuCl(Ar)(L)]BPh4、[RuBr(Ar)(L)]Cl、[RuBr(Ar)(L)]Br、[RuBr(Ar)(L)]I、[RuI(Ar)(L)]Cl、[RuI(Ar)(L)]Br、[RuI(Ar)(L)]I、[Ru(L)](OTf)2、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、[Ru(L)](PF6)2、[Ru(L)](BPh4)2、[RuH(L)2]Cl、[RuH(L)2]OTf、[RuH(L)2]BF4、[RuH(L)2]ClO4、[RuH(L)2]PF6、[RuH(L)2]BPh4、[RuH(CH3CN)(L)]Cl、[RuH(CH3CN)(L)]OTf、[RuH(CH3CN)(L)]BF4、[RuH(CH3CN)(L)]ClO4、[RuH(CH3CN)(L)]PF6、[RuH(CH3CN)(L)]BPh4、[RuCl(L)]OTf、[RuCl(L)]BF4、[RuCl(L)]ClO4、[RuCl(L)]PF6、[RuCl(L)]BPh4、[RuBr(L)]OTf、[RuBr(L)]BF4、[RuBr(L)]ClO4、[RuBr(L)]PF6、[RuBr(L)]BPh4、[RuI(L)]OTf、[RuI(L)]BF4、[RuI(L)]ClO4、[RuI(L)]PF6、[RuI(L)]BPh4
中でも[RuCl2(L)(dmf)n]が好ましい。
上記光学活性なジホスフィンとしては、例えば、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰと略記することがある）；ＢＩＮＡＰのナフチル環にＣ１−６アルキル基やＣ６−１４アリール基等の置換基をもつＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビナフチル；ＢＩＮＡＰのナフチル環が部分的に水素化されたＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−５，６，７，８，５’，６’，７’，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（Ｈ８ ＢＩＮＡＰ）；ＢＩＮＡＰのリン原子上の１個のベンゼン環にＣ１−６アルキル基などの置換基を１ないし５個有するＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス−（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル（ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）；２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ），２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６,６’−ジメトキシビフェニル（ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）,２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチレンジアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、置換−１，２−ビスホスホラノエタン（ＢＰＥ）、５，６−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）エチレンジアミン（ＰＮＮＰ）、２，２’−ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビシクロペンチル（ＢＩＣＰ）、４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン（ＰｈａｎｅＰＨＯＳ）、Ｎ−置換−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢｏＰｈｏｚ）、１−［２−（２置換ホスフィノ）フェロセニル］エチル−２置換ホスフィン（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）、１−［２−（２’−２置換ホスフィノフェニル）フェロセニル］エチル−２置換ホスフィン（Ｗａｌｐｈｏｓ）、２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−１，１’−ビス（２置換ホスフィノ）フェロセン（Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ）、２置換ホスフィノ−２−［α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−２置換ホスフィノフェニル−メチル］フェロセン（Ｔａｎｉａｐｈｏｓ）、１，１−ビス（２置換−ホスホタノ）フェロセン（ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ）、７,７’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３,３’,４,４’−テトラヒドロ−４,４’−ジメチル−８,８’−ビ（２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン）（Ｓｏｌｐｈｏｓ）などが挙げられる。上記の光学活性な配位子の中でも、置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、置換−１，２−ビスホスホラノエタン（ＢＰＥ）などが好ましい。
置換−１，２−ビスホスホラノエタン（ＢＰＥ）のなかでは、式：
［式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
で表される化合物の光学活性体（以下、化合物（ＩＩＩａ）ともいう）が好ましい。
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４が、独立して、メチル基、または、フェニル基が好ましい。中でもメチル基が最も好ましい。
より好ましくは、置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）である。置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）のなかでは、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体がさらに好ましい。
式：
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の光学活性体。
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、独立して、メチル基、エチル基、または、イソプロピル基が好ましく、中でもエチル基またはイソプロピル基が好ましく、さらにはイソプロピル基が最も好ましい。化合物（ＩＩＩ）の光学活性体の最も好ましい例は、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体である。
ルテニウム錯体の最も好ましい例は、化合物（Ｖ）である。
式：［ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ］ （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表される錯体。
ｎは好ましくは、１ないし４である。
触媒として化合物（Ｖ）を用いる際には、異なったｎを持つ化合物（Ｖ）の混合物として用いてもよい。
化合物（ＩＩ）のＳ体を製造するには、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩ）の光学活性体のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４がメチル基またはエチル基の場合は、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体はＳ体が好ましく、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩ）の光学活性体のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４がイソプロピル基の場合は、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体はＲ体が好ましい。化合物（ＩＩ）のＳ体を製造するのに、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩａ）のＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４がメチル基の場合はＳ体が好ましく、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩａ）のＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４がフェニル基の場合はＲ体が好ましい。
化合物（ＩＩ）のＲ体を製造するには、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩ）の光学活性体のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４がメチル基またはエチル基の場合は、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体はＲ体が好ましく、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩ）の光学活性体のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４がイソプロピル基の場合は、化合物（ＩＩＩ）はＳ体が好ましい。化合物（ＩＩ）のＲ体を製造するのに、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩａ）のＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４がメチル基の場合はＲ体が好ましく、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩａ）のＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４がフェニル基の場合はＳ体が好ましい。
ルテニウム錯体は、光学活性なジホスフィン及びメタルソースとなるルテニウム錯体から、公知の手段により製造した後、公知の手段（例、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー）により単離または精製したものを用いることができる。
また、ルテニウム錯体は、反応系に光学活性なジホスフィンおよびメタルソースとなるルテニウム錯体を添加することにより調製することもできる。
ルテニウム錯体の使用量は、反応容器、反応の形式などによっても異なるが、化合物（Ｉ）１モルに対して、例えば、約０．１〜約０．００００１モルである。
本反応に用いる塩基には、無機塩基または有機塩基を使用することができる。
該無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ金属；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムチオメトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属チオアルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩；リン酸三カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；リン酸一水素カリウム、リン酸一水素ナトリウム等のリン酸一水素塩などが挙げられる。
該有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン等の脂肪族アミン類；ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類等が挙げられる。
無機塩基では、具体的には水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸三カリウムが好ましく、有機塩基では脂肪族アミンがより好ましい。
該塩基の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対し、約０．０１〜約１００モル、好ましくは約０．１〜約１０モルである。
本反応は、通常溶媒中で行われる。このような溶媒は、反応に不活性であり、原料化合物及び触媒を可溶化するものであれば特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくはアルコールであり、とりわけメタノールが好ましい。
上記した溶媒は、乾燥、脱気した後、反応に用いることが好ましい。
該溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）の溶解度などにより適宜決定される。例えば、溶媒としてアルコール（好ましくはメタノール）を用いる場合、無溶媒に近い状態から、化合物（Ｉ）の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常化合物（Ｉ）に対して約２〜約５０重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。また、該水素化は、水素の存在下で行われ、水素圧は、例えば、０．０１〜２００気圧、好ましくは１〜１５気圧である。
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は、通常０．１〜７２時間、好ましくは１〜４８時間である。
不斉還元反応によって得られる化合物（ＩＩ）は、公知の手段（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー塩法）により、精製してもよい。光学純度の高い式（ＩＩ）で表される化合物の塩を得るには、ジアステレオマー塩法による晶析で精製することが好ましい。
式（ＩＩ）で表される化合物のジアステレオマー塩を形成する塩基としては、例えば、光学活性な有機塩基を用いることができる。該光学活性な有機塩基の中でも、
（１）式：
［式中、ＲＢ１ａは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基を；およびＲＢ４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される光学活性なアミン化合物（以下、化合物（ＩＶａ１）ともいう）；または、
（２）式：
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；ＲＢ３aは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ1−6アルキル基を；ＲＢ５は、置換されてもよいＣ1−6アルキル基、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；ＲＢ６は、水素原子、または、置換されてもよいＣ1−6アルキル基を示し；あるいは、ＲＢ３aとＲＢ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよく（該４ないし６員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合してもよい）；または、ＲＢ５とＲＢ６は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよい。］
で表される光学活性なアミノアルコール化合物（以下、化合物（ＩＶｂ１）ともいう）が、好ましい。
上記ＲＢ１aで表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」としては、前記ＲＢ１で表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ１aで表される「置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基」のＣ７−１３アラルキル基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」に例示した「Ｃ７−１３アラルキル基」と同様のものが挙げられる。該ＲＢ１aで表される「置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有してもよい。このような置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ７−１３アラルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ４で表される「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ３aで表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」としては、前記ＲＢ１で表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ３aで表される「置換されてもよいＣ1−6アルキル基」の置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ２aで表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」としては、前記ＲＢ１で表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ５で表される「置換されてもよいＣ1−6アルキル基」の置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ５で表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」としては、前記ＲＢ１で表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ６で表される「置換されてもよいＣ1−6アルキル基」の置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ３aとＲＢ５が隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成するとき、化合物（ＩＶｂ１）は、例えば、
式：
［式中、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、置換されていていもよく；および、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物が挙げられる。
環Ａ、環Ｂおよび環Ｃが有していてもよい置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ３aとＲＢ５が隣接する炭素原子と一緒になって形成する置換されていてもよい４ないし６員環が、さらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合して縮合環を形成するとき、化合物（ＩＶｂ１）は、例えば、
式：
［式中、環Ｄ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、環Ｈおよび環Ｉは、独立して、置換基を有していてもよく；および、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物が挙げられる。
環Ｄ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、環Ｈおよび環Ｉが有していてもよい置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ３aとＲＢ５が隣接する炭素原子とともに形成する４ないし６員環としては、環Ｂおよび環Ｃが好ましく、上記ＲＢ３aとＲＢ５が隣接する炭素原子とともに形成する縮合多環としては、環Ｅ、環Ｆ、環Ｈおよび環Ｉが好ましい。
ＲＢ５とＲＢ６が隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成するとき、化合物（ＩＶｂ１）は、例えば、
式：
［式中、環Ｊ、環Ｋ、および環Ｌは置換基を有していてもよく；および、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物が挙げられる。
環Ｊ、環Ｋおよび環Ｌが有していてもよい置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
ＲＢ５とＲＢ６が隣接する窒素原子と炭素原子とともに形成する４ないし６員環としては、Ｋ環およびＬ環が好ましい。
化合物（ＩＶａ１）の好ましい例としては、１−フェニルプロピルアミン、１−メチル−３−フェニルプロピルアミンおよび化合物（ＩＶａ）が挙げられる。
式：
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体。
ＲＢ１として好ましくはフェニル基およびｐ−トリル基であり、フェニル基がさらに好ましい。
化合物（ＩＶｂ１）の好ましい例としては、２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール、シス−１−アミノインダン−２−オール、α,α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールおよび化合物（ＩＶｂ）が挙げられる。
式：
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体。
ＲＢ２およびＲＢ３は、好ましくはフェニル基である。
化合物（ＩＩ）のＳ体を製造するための光学活性なアミン化合物として、化合物（ＩＶａ１）の好適な具体例には、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン、および（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミンが挙げられ、中でも(Ｒ)−１−フェニルエチルアミンが最も好ましい。
化合物（ＩＩ）のＳ体を製造するための光学活性なアミノアルコール化合物として、化合物（ＩＶｂ１）の好適な具体例には、（１Ｒ,２Ｓ）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール、（Ｓ）−２−アミノ−１,１−ジフェニル−１−プロパノール、（１Ｓ,２Ｒ）−シス−１−アミノインダン−２−オール、（Ｒ）−α,α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールが挙げられ、中でも（Ｓ）−２−アミノ−１,１−ジフェニル−１−プロパノールが最も好ましい。
化合物（ＩＩ）のＲ体を製造するための光学活性なアミン化合物として、化合物（ＩＶａ１）の好適な具体例には、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン、および（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミンが挙げられ、中でも（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンが最も好ましい。
化合物（ＩＩ）のＲ体を製造するための光学活性なアミノアルコール化合物として、化合物（ＩＶｂ１）の好適な具体例には、（１Ｓ,２Ｒ）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１,１−ジフェニル−１−プロパノール、（１Ｒ,２Ｓ）−シス−１−アミノインダン−２−オール、（Ｓ）−α,α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールが挙げられ、中でも（Ｒ）−２−アミノ−１,１−ジフェニル−１−プロパノールが最も好ましい。
化合物（ＩＩ）のジアステレオマー塩法による晶析は、通常溶媒中で行われる。このような溶媒は、特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。混合溶媒としては、メタノール−ジメチルスルホキシド−トルエン、メタノール−水−トルエンまたは、メタノール−水−イソプロピルエーテルが好ましい。
ジアステレオマー塩法による晶析は、必要に応じて繰り返し行ってもよい。
式（ＩＩ）で表される化合物のジアステレオマー塩としては、［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 （１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩が好ましく、
式：
で表される塩である。
式（ＩＩ）で表される化合物のジアステレオマー塩のもう一つの好ましい例としては、［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 （Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩が挙げられ、
式：
で表される塩である。
上記の式（Ｉ）で表される化合物の塩として、ジアステレオマー塩の晶析で用いる光学活性な有機塩基の塩にして予め単離し、これを反応式１の不斉水素化に付してもよい。
式（Ｉ）で表される化合物の塩の好ましい光学活性な有機塩基として、化合物（ＩＶａ）および化合物（ＩＶｂ）が挙げられる。
ジアステレオマー塩の晶析で用いる光学活性な有機塩基は、反応式１の不斉水素化反応を行う際に、反応系に加えてもよい。この場合は、不斉水素化反応に必要な塩基の代替の塩基として使用することもできる。不斉水素化反応で得られる光学活性な化合物（ＩＩ）を単離する際には、そのまま光学活性なジアステレオマー塩として晶析することができる。
化合物（ＩＩ）のＲ１がヒドロキシ基の場合、エステル化反応に付することにより化合物（ＶＩＩＩ）へと変換することができる。
式：
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体。
該エステル化反応は、公知の手段で実施でき、例えば、酸の存在下、化合物（ＩＩ）とＣ1-6アルコールを反応させることにより製造できる。
本反応は、無溶媒で反応させることも多いが、溶媒を使用する場合には、例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、適宜混合して用いても良い。好ましくは、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類である。
上記に用いられる酸としては、例えば鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）、リン酸、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛等）等が挙げられ、必要に応じて２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して、約０．１モル以上であり、溶媒として用いることもできる。特に好ましい酸は、硫酸である。
反応温度は、通常、約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約３０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約２４時間、好ましくは約３０分間〜約４時間である。
本反応は、化合物（ＩＩ）が塩である場合にも容易に実施できる。
化合物（ＶＩＩＩ）の最も好ましい例は、Ｘがヒドロキシであり、Ｒ２がメトキシの場合である。
化合物（ＶＩＩＩ）の最も好ましい製造例を反応式２に示す。
後述の実施例にて詳述するが、化合物（２−４）は、例えばヘテロサイクルズ(Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ)、４１号、６４７−６５０頁、１９９５年に記載の方法にしたがって、化合物（２−１）と化合物（２−２）から化合物（２−３）を経て合成できる。
以下に化合物（ＸＶＩＩＩ）の製造法を説明する。
式：
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩。
化合物（ＸＩＶ）は、以下の反応式３で示される方法によって合成される。
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
工程３−１
化合物（３−１）を塩基存在下、化合物（３−２）と反応させると化合物（ＸＩＩＩ）を得ることが出来る。
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン等が挙げられ、中でも上記のアミド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応における溶媒の使用量は、化合物（３−１）に対して１〜１００重量倍、好ましくは３〜５０重量倍、特に好ましくは５〜２０重量倍である。
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類などが挙げられ、このうち特に炭酸アルカリ金属が好ましい。
該塩基の使用量は、化合物（３−１）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
化合物（３−２）の使用量は、化合物（３−１）１モルに対し、通常約０．５〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
反応温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃、さらに好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は、通常５分間〜１００時間、好ましくは３０分間〜１２０時間である。
Ｚは、好ましくは臭素原子である。
工程３−２
化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＩ）とをカップリング反応に付すことにより、化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。
該カップリング反応は、通常塩基の存在下で行う。該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えば、リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類などが挙げられ、中でも特に水酸化アルカリ土類金属、炭酸アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、有機塩基類が好ましい。
該塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、通常約０．９〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
該カップリング反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水などが挙げられ、中でも上記のアミド類及びスルホキシド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。混合溶媒としては、アミド類−水やスルホキシド類−水が特に好ましい 。
本反応における溶媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して１〜１００重量倍、好ましくは３〜５０重量倍、特に好ましくは５〜２０重量倍である。
該カップリング反応で用いるパラジウム触媒としてはパラジウム−ホスフィン錯体が挙げられ、例えば（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）アセテート、アリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセタト）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）ダイマー、[Ｐ，Ｐ−１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）プロパン][Ｐ−１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）プロパン]パラジウム（０）、ビス（２−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー、１，２−ビス（フェニルスルフィニル）エタンパラジウム（ＩＩ）アセテート、ビス（２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオネート）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルブチルホスフィン）パラジウム（０）、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）ダイマー、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（０）、クロロ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）[２−（２−アミノエチル）フェニル]パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）[２−（２−アミノエチル）フェニル]パラジウム（ＩＩ）、クロロ[２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル][２−（２−アミノエチル）フェニル]パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロピル−１，１’−ビフェニル）[２−（２−アミノエチル）フェニル]パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）[２−（２−アミノエチル）フェニル]パラジウム（ＩＩ）、クロロ（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（ジ−２−ノルボルニル−ホスフィノ）（２−ジメチルアミノメチルフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）、クロロ[（１，２，３η）−３−フェニル−２−プロペニル][１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン]パラジウム（ＩＩ）、クロロ[（１，２，３η）−３−フェニル−２−プロペニル][１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン]パラジウム（ＩＩ）、クロチルパラジウムクロリドダイマー、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス[ｏ−（ジ−ｏ−トリル−ホスフィノ）ベンジル]ジパラジウム（ＩＩ）、ジ（アセタト）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、ジアセタトビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジアミンパラジウム（ＩＩ）、ジベンジリデンアセトンパラジウム（０）ホスホアダンマンタンエチルシリカ、ジ−μ−ブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）、ジクロロ[１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン]パラジウム、ジクロロ[１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン]パラジウム、ジクロロ[（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル]パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ[（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル]パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ[２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル]パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリ−ｏ−トルイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ[９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン]パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などがある。
またパラジウム源とホスフィン化合物を共存させて、これをパラジウム触媒として反応を行なってもよい。該パラジウム源としては担体に担持されたパラジウムまたはパラジウム錯体を用いることができる。
担体に担持されたパラジウムの担体としては活性炭、アルミナ、炭酸カルシウムなどが挙げられ、中でも活性炭が好ましい。
担体に担持されたパラジウムのパラジウムにはパラジウム金属および水酸化パラジウムなどが挙げられる。
担体に担持されたパラジウムとホスフィン化合物を共存させる場合には、ホスフィン化合物にはジクロロ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどが挙げられ、この中で上記のジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが好ましい。
パラジウム錯体には塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジベンジリデンアセタトパラジウムなどが挙げられ、この中で特に塩化パラジウムが好ましい。
パラジウム錯体とホスフィン化合物を共存させる場合には、ホスフィン化合物にはトリフェニルホスフィン、トリ（o-トリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジ-tert-ブチル(メチル)ホスホニウムテトラフルオロボラート、ベンジル−ジ−１−アダマンチルホスフィン、１−（２−メトキシフェニル）−２−（ジ−tert-ブチルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール、１−（２−メトキシフェニル）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール、１−フェニル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール、１−フェニル−２−（ジ−tert-ブチルホスフィノ）−１Ｈ−インドール、１−フェニル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１Ｈ−インドール、１−フェニル−２−（ジ−tert-ブチルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’,６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス[ビス(３，５−ジメチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ビス[２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル]エーテルなどが挙げられ、この中で上記の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが好ましい。
該金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し、通常約０．０００００１〜約５モル、好ましくは約０．０００１〜約０．２モルである。本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性ガス（例えば、アルゴンガスもしくは窒素ガス）気流中で反応を行うことが好ましい。
反応温度は、通常−１０〜２５０℃、好ましくは０〜１５０℃、さらに好ましくは４０℃〜１００℃である。反応時間は、金属触媒、塩基および溶媒の種類、反応温度などにより異なるが、通常１分間〜２００時間、好ましくは３０分間〜１００時間、さらに好ましくは１時間〜２０時間である。
Ｒ４は、好ましくはホルミル基である。
Ｒ４がホルミル基の場合、化合物（ＸＩ）は化合物（ＸＩＶ）を還元反応に付すことにより、製造することができる。
式：
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩。
還元反応は、通常還元剤を用い、常法に従って行われる。該還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられ、中でも上記の金属水素錯化合物が好ましい。
還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属水素化物、金属水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し、それぞれ通常約０．1〜約１０モル、好ましくは約０．２〜約５モル、さらに好ましくは約０．３〜約３モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し、通常約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類；水、それらの混合溶媒などが挙げられ、中でも上記のアルコール類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応における溶媒の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して１〜１００重量倍、好ましくは２〜５０重量倍、特に好ましくは３〜２０重量倍である。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、さらに好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１分間〜２０時間、好ましくは１０分間〜５時間である。
化合物（ＩＸ）の脱離基Ｙがハロゲン原子の場合は、化合物（ＸＩ）をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
式：
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩。
該ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化リンなどが用いられる。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モル、さらに好ましくは約１〜約３モルである。
化合物（ＸＩ）とハロゲン化剤との反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。反応に不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられ、中でも上記のアミド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。 また、過剰量のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、さらに好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１分間〜２０時間、好ましくは１０分間〜５時間である。
化合物（ＩＸ）の脱離基Ｙがメタンスルホニルオキシ基の場合には、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基の場合には、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロアセトキシ基の場合には、無水トリフルオロ酢酸などの試薬が使用できる。
該反応は、塩基の存在下で反応を行なうことができる。
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類などが挙げられ、この中でトリエチルアミンなどの三級アミン類好ましい。
試薬の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モル、さらに好ましくは約１〜約３モルである。
該塩基の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モル、さらに好ましくは約１〜約３モルである。
化合物（ＸＩ）と試薬との反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。反応に不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられ、中でも上記のエーテル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。また、過剰量の試薬を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１分間〜２０時間、好ましくは１０分間〜５時間である。
以下の反応式４で示されるように、化合物（ＩＸ）と化合物（ＶＩＩＩａ）を反応させることにより、化合物（Ｘ）を製造することができる。
Ｒ３はメトキシ基が好ましく、Ｙは塩素原子が好ましい。
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
該反応は、塩基の存在下で反応を行なうことができる。
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類などが挙げられ、この中で上記の炭酸アルカリ金属やリン酸アルカリ金属が好ましい。
化合物（ＶＩＩＩａ）の使用量は、化合物（ＩＸ）に対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、さらに好ましくは約０．９〜約２モルである。
該塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、更に好ましくは約１〜約２モルである。
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、この中で上記のエーテル類、アミド類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応における溶媒の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して１〜１００重量倍、好ましくは２〜５０重量倍である。
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃、さらに好ましくは４０〜８０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分間〜２０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
式（Ｘ）中のＲ３が置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基の場合、該化合物を加水分解に付して、式：
で表される化合物の光学活性体（以下、化合物（Ｘａ）ともいう）へと変換することができる。
該加水分解は、酸又は塩基を用い、常法にしたがって行なわれるが、特に塩基が好ましい。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオール類またはスルフィド類と併用することもできる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類（水和物を含む）などが挙げられ、この中で上記の水酸化アルカリ金属が好ましい。
該酸または塩基の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対し、通常約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約６モル、さらに好ましくは約１〜約２モルである。
加水分解反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水；などが挙げられ、中でも上記のアミド類やスルホキシド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃、さらに好ましくは４０〜１００℃である。反応時間は、通常１０分間〜１００時間、好ましくは１０分間〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
化合物（Ｘａ）は常法に従って精製することができる。精製法としては、クロマトグラフィー、懸濁攪拌、再結晶などが挙げられ、特に再結晶が好ましい。
精製は通常溶媒中で行なわれる。このような溶媒は、特に制限されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水；が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。混合溶媒としては、エタノール−水やアセトン−水が特に好ましい。
再結晶によって得られた化合物（Ｘａ）の結晶は、固液分離後、低真空（１．５ＫＰａ以上）、低温度（４０℃以下）で真空乾燥を行うか、または、水分の含んだガスによる通風乾燥を行うことによって水和結晶を得ることができる。
化合物（Ｘ）は、以下の反応式５で示されるように、化合物（ＸＶ）を不斉還元に付することによっても製造できる。
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
＜工程５−１＞
化合物（２−４）をエステル化することによって化合物（５−１）に変換することができる。該エステル化反応は、前記、工程２−５と同様の方法によって行うことができる。
＜工程５−２＞
化合物（５−１）と化合物（５−２）を塩基の存在下に反応させることによって化合物（ＸＶ）は製造できる。該反応は、前記、工程４と同様の方法によって行うことができる。
＜工程５−３＞
化合物（ＸＶ）を不斉水素化反応に付することによって、光学活性な化合物（Ｘ）は製造できる。
該不斉水素化反応は、遷移金属錯体の存在下行なうのが望ましい。
該遷移金属錯体としては、ロジウム錯体、ルテニウム錯体、イリジウム錯体、パラジウム錯体などが挙げられる。なかでもルテニウム錯体が最も好ましい。該ルテニウム錯体としては、工程１に使用するルテニウム錯体と同様のものを用いることができる。
上記ルテニウム錯体中の光学活性なジホスフィン配位子は、工程１に使用するジホスフィン配位子と同様のものを用いることができる。該光学活性なジホスフィン配位子としては、１−［２−（２置換ホスフィノ）フェロセニル］エチル−２置換ホスフィン（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）および置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）などが好ましい。
上記ルテニウム錯体は、光学活性なジホスフィン及びメタルソースとなるルテニウム錯体から、公知の手段により製造した後、公知の手段（例、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー）により単離または精製したものを用いることができる。
また、ルテニウム錯体は、反応系に光学活性なジホスフィンおよびメタルソースとなるルテニウム錯体を添加することにより調製することもできる。
ルテニウム錯体の使用量は、反応容器、反応の形式などによっても異なるが、化合物（ＸＶ）１モルに対して、例えば、約０．１〜約０．００００１モルである。
本反応に用いる塩基には、無機塩基または有機塩基を使用することができる。
該無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ金属；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムチオメトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属チオアルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩；リン酸三カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；リン酸一水素カリウム、リン酸一水素ナトリウム等のリン酸一水素塩などが挙げられる。
該有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン等の３級脂肪族アミン類；ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類等が挙げられる。
該塩基の使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対し、約０．０１〜約１００モル、好ましくは約０．１〜約１０モルである。
本反応は、通常溶媒中で行われる。このような溶媒は、反応に不活性であり、原料化合物及び触媒を可溶化するものであれば特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくはアルコールである。
上記した溶媒は、乾燥、脱気した後、反応に用いることが好ましい。
該溶媒の使用量は、化合物（ＸＶ）の溶解度などにより適宜決定される。例えば、無溶媒に近い状態から、化合物（ＸＶ）の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常化合物（ＸＶ）に対して約２〜約５０重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。また、該水素化は、水素の存在下で行われ、水素圧は、例えば、０．０１〜２００気圧、好ましくは１〜１５気圧である。
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、通常０．１〜７２時間、好ましくは１〜４８時間である。
化合物（Ｘ）は、以下の反応式６で示されるように、化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩＩＩｂ）を反応させることによっても製造することができる。
（式中、ＸＬは脱離基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。）
ＸＬで示される脱離基としては、Ｘ１で示される脱離基と同様のものが挙げられ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）が好ましく、トリフルオロメタンスルホニルオキシが特に好ましい。
ＸＬがトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物（ＶＩＩＩｂ）は、化合物（ＶＩＩＩａ）を無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより製造することができる。
化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩＩＩｂ）の反応は、塩基の存在下で反応を行なうことができる。
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類などが挙げられ、この中で上記の水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属およびリン酸アルカリ金属等が特に好ましい。
化合物（ＶＩＩＩｂ）の使用量は、化合物（ＸＩ）に対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、さらに好ましくは約０．９〜約２モルである。
該塩基の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、更に好ましくは約１〜約２モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、この中で上記のエーテル類、アミド類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応における溶媒の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して１〜１００重量倍、好ましくは２〜５０重量倍である。
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃、さらに好ましくは４０〜８０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分間〜２０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
上記の各製造法により得られる、式（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）で表される化合物またはその塩は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
本発明における式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ１）、（ＩＶｂ１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）および（Ｘ）で表される化合物またはその塩の光学活性体は、光学活性な化合物またはその塩であればよいが、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、より好ましくは９０％ｅｅ以上であり、さらに好ましくは９５％ｅｅ以上であり、さらにより好ましくは９８％ｅｅ以上である。
また、本発明は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2および4.83±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶（以下、本発明の結晶ともいう）に関する。
本発明の結晶は、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の0.5水和物結晶を乾燥または高温の条件下にある一定時間保存することで取得することができる。例えば、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の0.5水和物結晶を２０％ＲＨ以下に２ないし３時間保存することで、または、５０ないし６５℃で３０分ないし２時間加熱することで取得することができる。
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法（例えば、ＦＴ−ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル）なども挙げられる。
上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）における「±０．２」は、当該誤差が許容されることを意味する。
また、本発明の結晶は、好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.49±0.2、3.84±0.2および3.74±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶であり、
より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.56±0.2、4.49±0.2、4.12±0.2、3.84±0.2、3.80±0.2および3.74±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶であり、
さらに好ましくは、後述する表１で示されるピークを有する[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶である。
化合物（Ｘ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
また、化合物（Ｘ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｘ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｘ）に包含される。
さらに、化合物（Ｘ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｘ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称する）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用、特にＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有しており、また溶解性が高く、毒性（例、赤血球数、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、ＭＣＶ、血小板数、白血球数、血中網状赤血球数、白血球分類などの血液学的パラメータ；総蛋白、アルブミン、Ａ／Ｇ比、グルコース、総コレステロール、トリグリセリド、尿素窒素、クレアチニン、総ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＬＤＨ、ＡＬＰ、ＣＫ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、カルシウム、無機リン、レチノール（ビタミンＡ）などの血液生化学的パラメータに対する影響）が低く、かつ副作用（例：急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用（ＣＹＰ阻害作用）、癌原性）も少ないため、安全なＧＰＲ４０受容体機能調節剤、好ましくはＧＰＲ４０アゴニストとして有用である。
化合物（Ｘ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｘ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｘ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｘ）に変化する化合物である。
化合物（Ｘ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｘ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｘ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｘ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｘ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｘ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｘ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｘ）から製造することができる。
本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しているので、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
具体的には、本発明化合物は、インスリン分泌調節剤（好ましくはインスリン分泌促進剤）、血糖低下剤、膵β細胞保護剤として有用である。
特に、本発明化合物は、そのＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性に基づいて、血糖値依存性インスリン分泌促進剤として有用である。すなわち、本発明化合物は、スルホニルウレア剤と異なり、低血糖を引き起こさないインスリン分泌促進剤として有用である。
さらに、本発明化合物は、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性合併症（例、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、大血管障害、糖尿病性壊疽）、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、うつ病、躁鬱病、精神分裂病、注意欠陥多動障害、視覚障害、食欲調節障害（例、過食症）、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、高インスリン血症、癌（例、乳癌）、メタボリックシンドローム、免疫系疾患（例、免疫不全）、炎症性疾患（例、腸炎、関節炎、アレルギー）、多発性硬化症、急性腎不全などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。ここで、糖尿病には、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病および肥満型糖尿病が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症などが含まれる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えば、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
本発明化合物（好ましくは、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 ０．５水和物）と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）などが挙げられる。
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）などが挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）などが挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ−７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。
併用薬物は、好ましくは、インスリン製剤、ＰＰＡＲ機能調節剤（好ましくは、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩）、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド）、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）またはその安息香酸塩、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはそのコハク酸塩、２−［２−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルまたはその酒石酸塩）などである。
特に好ましくは、
（１）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 ０．５水和物とインスリン製剤との併用；
（２）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 ０．５水和物とピオグリタゾンまたはその塩酸塩との併用；
（３）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 ０．５水和物とα−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）との併用；
（４）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 ０．５水和物とビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩）との併用；
（５）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 ０．５水和物とスルホニルウレア剤（好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド）との併用；
（６）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 ０．５水和物とミチグリニドもしくはそのカルシウム塩水和物またはナテグリニドとの併用；
（７）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 ０．５水和物とジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）またはその安息香酸塩、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはそのコハク酸塩、２−［２−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルまたはその酒石酸塩）との併用；
などである。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明は、更に以下の参考例及び実施例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10 ℃ないし約35 ℃を示す。化学収率は、単離収率（mol/mol%）または高速液体クロマトグラフィーで得られた収率である。光学活性体の光学純度（不斉収率）は、鏡像体過剰率(% e.e.)で評価した。該鏡像体過剰率は、次式により求めた。
鏡像体過剰率(% e.e.)=100 X [(R)-(S)]/[(R)+(S)] または100 X [(S)-(R)]/[(R)+(S)]（式中、(R)および(S)は各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示す。）
また、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトンなどブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Hertz）
CDCl3 ： 重クロロホルム
DMSO-d6： 重ジメチルスルホキシド
CD3OD ： 重メタノール
1H NMR ： プロトン核磁気共鳴
13C NMR ： 13C核磁気共鳴
31P NMR : 31P核磁気共鳴
RuCl2[(R)-iPr-duphos](dmf)n ： ジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体
以下の参考例および実施例において、核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）：ブルカー製DPX３００（３００ＭＨｚ）またはブルカー社製BRUKER AVANCE ５００（５００ＭＨｚ）、内部標準物質：テトラメチルシラン
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（13C NMR）：ブルカー製DPX３００（３００ＭＨｚ）またはブルカー社製BRUKER AVANCE ５００（５００ＭＨｚ）、内部標準物質：CDCl3またはCD2Cl2
３１Ｐ核磁気共鳴スペクトル（31P NMR）：ブルカー製DPX３００（３００ＭＨｚ）またはブルカー社製BRUKER AVANCE ５００（５００ＭＨｚ）、外部標準物質：８５％H3PO4水溶液
粉末Ｘ線回折はＲＩＮＴ ＵＬＴＩＭＡ ＩＶ（理学電機）を用いて以下の条件により測定した。
スキャンスピード：６°／分、スキャン範囲：２°〜３５°、管電圧：４０ｋＶ、管電流：５０ｍＡ
参考例１
４−（クロロメチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オンの合成
レゾルシノール（２７５ｇ）を酢酸（５６０ｍＬ）に５０℃で溶解させ、溶液調製を行なった。別途、４−クロロアセト酢酸エチル（２０５ｇ）を酢酸（１８７ｍｌ）に溶解した後、濃硫酸（１００ｍＬ）を８℃で加えた。本溶液をあらかじめ調製したレゾルシノール溶液に８℃で加え、２５℃で１時間、６０℃で３時間攪拌した。４０℃で温水（３．２４Ｌ）を加え、２５℃で２時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。水洗後、風乾し、表題化合物（２５５ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ4.88-4.99 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 10.67 (s, 1H).
参考例２
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩の合成
水酸化ナトリウム（１３５ｇ）を水（８３０ｍＬ）に溶解し、１４％水酸化ナトリウム水溶液を調製した。４−（クロロメチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（２５４ｇ）の水溶液（６２３ｍＬ）に、５℃で上記１４％水酸化ナトリウム水溶液を添加後、２５℃で１時間、６０℃で４時間攪拌した。３５℃で濃塩酸（２７０ｍＬ）を添加し、種晶を添加後、反応液を３５℃で１時間、５℃で１時間攪拌した。析出結晶をろ取し、水洗（１２３ｍＬ）後、減圧下６０℃で乾燥した。本結晶に酢酸エチル（１．９Ｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、ろ過後、不溶物を酢酸エチル（１４４ｍＬ）で洗浄した。ろ液に活性炭（１６．５ｇ）を加え、２５℃で１時間攪拌し、再度ろ過した。ろ液を濃縮後、減圧乾燥することで、（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（１４６ｇ）を得た。（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（１３０ｇ）をメタノール（２７０ｍＬ）に溶解し、６０℃で（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（８２ｇ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液を加えた後、ジイソプロピルエーテル（３．６Ｌ）を５５℃で加えた。２５℃で２時間攪拌後、析出固体をろ取した。得られた固体をメタノール−ジイソプロピルエーテル（１：９）混合溶媒（４４５ｍＬ）で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥し、表題化合物（１９８ｇ）を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.28-1.38 (m, 3H), 3.38-3.50 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H). (NH, OH, COOH由来のプロトンは未検出)
実施例１
ジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体の合成
シュレンク管にジクロロベンゼンルテニウムダイマー（０．５０ｇ）と（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン（０．８９ｇ）を量りとり、アルゴン置換した。そこに脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍL）を加え、１００℃で２時間攪拌した。５０℃で濃縮し、残渣の０．５０ｇに対し脱気したヘキサン（２．５ｍL）を加え、７０℃で1時間半懸濁攪拌し、その後室温で３０分攪拌した。固体をろ取し、表題化合物（０．４５ｇ）を得た。
３１P（NMR）（１２１MHｚ,CDCｌ３,８５％H3PO4）δ：９２．４（ｄｄ）,９３．５（ｄｄ）,９４．７（ｄｄ）
実施例２
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩の合成
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩（８．１６ｇ）とジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（１．３ｍｇ）の脱水メタノール（５０ｍｌ）溶液を水素雰囲気下（１．１ＭＰａ）、３５℃で２６時間攪拌した。濃縮後、残渣をメタノール（２５．０ｍＬ）−水（３．７ｍＬ）混合溶媒に５５℃付近で溶解した。同温度でトルエン（２２５ｍＬ）を添加後、２５℃で２０時間、０℃で１時間攪拌した。析出結晶をろ取後、トルエン（２５ｍＬ）で洗浄、減圧下５０℃で乾燥し、粗生成物（６．６５ｇ）を得た。本粗生成物に対し、メタノール（２０．０ｍＬ）−水（３．０ｍＬ）混合溶媒、ジイソプロピルエーテル（１８０ｍＬ）を用い、同様の再結晶法に付すことで粗生成物（６．１６ｇ）を得た。本粗生成物を再度、メタノール（１８．５ｍＬ）−水（２．８ｍＬ）混合溶媒、ジイソプロピルエーテル（１６６ｍＬ）を用い、同様の再結晶法に付すことで表題化合物（５．８１ｇ）を白色結晶として得た。９９．７％ｄｅ。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.32 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.32 (dd, 1H, J = 15.9, 9.3 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 15.9, 5.7 Hz), 3.54-3.67 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.63 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H). (NH, OH, COOH由来のプロトンは未検出)
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
実施例３
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩の合成
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（２．８０ｇ）とジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（２．１ｍｇ）に（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１．７７ｇ）、および脱気したメタノール（２８ｍL）を加え、水素雰囲気下（０．８５ＭＰａ）、３５℃で１８時間攪拌した。室温に冷却し反応液を減圧濃縮した後、濃縮残渣にエタノール（１４ｍL）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．７ｍL）を加え、７０℃に加熱し溶解させた。同温を保ちながら、ジイソプロピルエーテル（２８ｍL）を滴下した。５℃に冷却し、１時間攪拌し、固体をろ取した。固体をジイソプロピルエーテル−メタノール（４：１、６ｍL）で洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、粗体生成物（３．５８ｇ）を得た。本粗生成物（３．００ｇ）に対しエタノール（１５ｍL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍL）を加え、６０℃で加熱溶解させた。同温を保ちながら、ジイソプロピルエーテル（３９ｍL）を滴下し、５℃に冷却した。同温で２時間攪拌し、固体をろ取した。固体をジイソプロピルエーテル−メタノール（４：１、６ｍL）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥し、表題化合物（２．６６ｇ）を得た。９９．７％ｄｅ。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
実施例４
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸メチルの合成
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩（１．０ｇ）のメタノール（３ｍＬ）−トルエン（８ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．４１２ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。濃縮し、トルエン（５ｍＬ）を加えた後、再濃縮を行なった。残渣にトルエン（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、抽出操作を行なった。有機層を水、５％重曹水、水で洗浄後、濃縮し、残渣をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。活性炭（１００ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌し、ろ過後、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をトルエン（２ｍＬ）に溶解後、種晶を加え、室温で１６時間攪拌した。ｎ−ヘプタン（６ｍＬ）を加え、室温で５時間、０℃で１時間攪拌し、析出結晶をろ別後、５０℃で乾燥し、表題化合物（５５４ｍｇ）を白色結晶として得た。９９．７％ee。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ2.53 (dd, 1H, J = 16.2, 8.7 Hz), 2.71 (dd, 1H, J = 16.2, 6.0 Hz), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.19 (dd, 1H, J = 9.0, 6.1 Hz), 4.65 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.84 (br s, 1H),6.19 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.3 Hz).
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−ＲＨ (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：水/アセトニトリル (容積比: ７７／２３)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
実施例５
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩の合成
オートクレーブに（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（２５ｇ）、ジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（１９．１ｍｇ）、（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール（２９．５ｇ）を量り取り、アルゴン置換し、脱水メタノール（２５０ｍL）を加えた。水素パージし、水素圧１．０MPaで加圧し、３５℃で１５時間反応した。反応液を減圧濃縮した後、メタノール（１０９ｍL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍL）を添加し、５０℃で加熱溶解した。６０℃でイソプロピルエーテル（２００ｍL）を滴下し、種晶を添加した後にイソプロピルエーテル（３６９ｍL）を滴下した。室温に冷却後４時間攪拌し、氷冷下１時間攪拌し、固体をろ取した。固体を６０℃で減圧乾燥し、表題化合物３８．９８ｇを得た。９９．８％de。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ0.85-0.92(m, 1H), 2.36(dd, J=14.19 Hz), 2.59(dd, J=16.24, 2.68 Hz, 1H), 3.55-3.65(m, 1H), 4.13(dd, J=8.83 Hz, 1H), 4.64(t, J=8.83 Hz, 1H), 6.16(d, J=2.21 Hz, 1H), 6.23(dd, J=8.20, 2.21 Hz, 1H), 6.93-7.00(m, 1H), 7.09-7.21(m, 2H), 7.22-7.35(m, 4H), 7.51(d, J=7.57 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.20 Hz, 2H)
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
参考例３
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩の合成
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（２５．００ｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール（２９．５７ｇ）を酢酸エチル（１７５ｍL）に入れ、６０℃で攪拌溶解させた。室温に冷却し、イソプロピルエーテル（２００ｍL）を加え1時間攪拌した。固体をろ取し、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混合溶媒（１：１、１００ｍL）で洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、表題化合物５３．８１ｇを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ0.86(d, J=5.67 Hz, 3H), 3.51(br.s., 2H), 4.06-4.16(m, 1H), 6.72(dd, J=8.35, 2.05 Hz, 1H), 6.86(d,J=1.89 Hz, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.15-7.37(m, 5H), 7.49(dd, J=8.35, 1.42 Hz, 2H), 7.58-7.65(m,3H)
実施例６
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩の合成
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩（１９．６４ｇ）とジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（２．３ｍｇ）の脱水メタノール（９０ｍｌ）溶液を水素雰囲気下（１．１ＭＰａ）、３５℃で２２時間攪拌した。反応溶液にメタノール（９ｍＬ）を添加し、表題化合物のメタノール溶液を得た。８１．３％ｄｅ
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
実施例７
［（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸メチルの合成
［（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（Ｒ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩（１００ｇ）及び硫酸（３０．２６ｇ）をメタノール（１２０ｍL）に加えた。６０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧濃縮した。残渣にトルエン（８３１ｍL）、テトラヒドロフラン（４１５ｍL）、１M塩酸（５００ｍL）を加え、分液した。有機層を水（５００ｍL）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍL）、水（５００ｍL）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣にトルエン（１１０ｍL）を添加した。５０℃に加温し溶解させた後、室温に冷却し固体の析出を確認した。ノルマルヘプタン（２２０ｍL）を添加し、室温で5時間攪拌した。５℃に冷却し、固体をろ取した。固体をトルエン−ノルマルヘプタン混合溶液（１：２、２４ｍL）で洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、表題化合物４５．１９ｇを得た。９９．６％ee。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−ＲＨ (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：水/アセトニトリル (容積比: ７７／２３)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
参考例４
（（３Ｓ）−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチルの合成
（（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチル（１００ｇ）にピリジン（５００ｍL）を加え、室温で１０分間攪拌した。０〜２０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１４２ｇ）を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液を水（５００ｍL）、６M塩酸（５００ｍL）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｇ）、水（５００ｍL）で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（４０ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌後、ろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、暗赤色油状物の表題化合物（１６２．５９ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.61（dd，J=20.0, 10.0 Hz, 1H）, 2.79(dd, J=20.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.83-3.93(m, 1H), 4.34(dd, J=10.0 Hz, 1H), 4.34(dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.83(t, J=10.0 Hz, 1H), 6.71(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.71(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.76(dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.20(d, J=10.0 Hz, 1H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ37.6, 38.8, 51.7, 78.0, 103.6, 113.1, 118.6(q,1Jcf=320.3 Hz), 124.9, 129.9, 149.6, 161.1, 171.7.
参考例５
３−（メチルチオ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネートの合成
３−メチルチオプロパノール（１０ｇ）、トリエチルアミン（１４．３ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ジアミノヘキサン（１．６２ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、溶液を６℃以下に冷却した。６℃以下を保つように冷却しながら、トシルクロリド（２．６９ｇ）をトルエン（６６ｍL）に溶解させたものを滴下し、６℃以下で３時間攪拌した。反応後水（１００ｍL）を滴下し、室温に加温し、分液した。有機層を水(100mL)で２回洗浄した。有機層を４０℃で濃縮し、淡黄色オイルの表題化合物２４．１ｇを得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.81-1.95(2H, m), 2.03(3H, s), 2.45(3H,s), 2.49-2.53(2H, m), 4.15(2H, t, J=5.9Hz), 7.34-7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.78-7.80(2H, d, J=7.6Hz).
参考例６
３−（メチルスルホニル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネートの合成
３−（メチルチオ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート（２９．４ｇ）をメタノールに溶解させ、６℃以下に冷却した。６℃以下に冷却しながら、水（４００ｍL）に溶解させたオキソン（登録商標；１０５．２ｇ）を１時間かけて滴下した。６℃以下で１時間攪拌した後、室温で１４時間攪拌した。 水（８００ｍL）を加え、６℃以下で１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、水（４００ｍL）で２回洗浄した。固体をメタノール（１５０ｍL）に懸濁し、６５℃に加温した。水（１５０ｍL）を３０分かけて滴下し、室温に冷却した。６℃以下で１時間攪拌した。固体をろ取し、水（１５０ｍL）で２回洗浄した。５０℃で真空乾燥し、白色の表題化合物（２５．２１ｇ）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.17-2.28(2H, m), 2.46(3H, s), 2.91(3H,s), 3.07-3.15(2H, m), 4.18(2H, t, J=5.9Hz), 7.34-7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.78-7.80(2H, d, J=8.3Hz).
実施例８
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼンの合成
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール （４００．０ｇ）、３−（メチルスルホニル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート（７２７．３ｇ）および炭酸カリウム（３５７．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０００ｍＬ）に加えて撹拌した。７０℃に加熱して２０時間攪拌した後、５℃に冷却した。１０℃以下で水（２０００ｍＬ）を滴下し、種晶を加え、さらに水（４０００ｍＬ）を加えた。室温下終夜撹拌後、１０℃以下で２時間攪拌した後、晶出した結晶を、ろ取し、水（４０００ｍＬ）で洗浄した。結晶を乾燥して表題化合物（６３１．０ｇ）を得た。
実施例９
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼンの合成
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール （４０．００ｇ）、３−（メチルスルホニル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート（７２．７１ｇ）および炭酸カリウム（３５．７５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍL）に加えて撹拌した。７０℃に加熱して４６時間攪拌した後、５℃に冷却した。１０℃以下で水（２００ｍL）を滴下し、種晶（６０ｍｇ）を加え、引き続き水（４００ｍL）を加えた。２時間攪拌した後、晶出した結晶を、ろ取し、水（４００ｍL）で洗浄した。結晶を乾燥して表題化合物（６３．０８ｇ）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ2.28−2.36(m，2H)，2.38(s,6H)，2.93-2.97(m,3H)，3.20-3.26(m,2H)，4.07(t,J=5.8Hz,2H)，6.63(s,2H),7.26(s,1H)．
実施例１０
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
(均一反応例)
窒素雰囲気下、塩化パラジウム（８２．８ｍｇ）、２,２'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１,１'-ビナフチル（３８７．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（６０．４ｇ）の混合物を、７０℃で２時間攪拌した。得られた混合液に２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（１００．０ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（４６．７ｇ）を添加し、７０℃で１時間攪拌した。脱気した水（４５０ｍＬ）を７０℃で滴下し、８時間攪拌した。反応液を冷却し、１０％食塩水（２００ｍＬ）を加え、トルエン（６００ｍL）で抽出した。水層を再度トルエン（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％食塩水（６００ｍＬ）、ついで水（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層に活性炭（１０．０ｇ）を加え、室温下３０分間撹拌し、ろ過により不溶物を取り除き、トルエン（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下、３００ｍＬまで濃縮し、濃縮液にトルエン（６００ｍＬ）を加え、再度３００ｍLまで濃縮した。濃縮液にエタノール（３００ｍＬ）を加え、室温下３０分間攪拌し、ノルマルヘプタン（１２００ｍL）を滴下し、室温下１時間、５℃で２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、固体をエタノール・ノルマルヘプタン（１：４）混合液（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒド（９６．０ｇ）を得た。
実施例１１
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
(不均一反応例)
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（２５０．０ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（１２２．５ｇ）、リン酸三カリウム（３３０．４ｇ）、１０％パラジウムカーボン５０％含水品（１２．５ｇ）、２,２'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１,１'-ビナフチル（５．５ｇ）をジメチルスルホキシド（２５００ｍＬ）、水（１２５０ｍＬ）に加えた。脱気および窒素置換後、混合液を加熱し、８０℃で３時間攪拌した。反応液を静置し、下層のオイル成分を除去した後、冷却し、酢酸エチル（８７５ｍＬ）を加え撹拌した。不溶物をろ過により取り除き、酢酸エチル（６２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液に１０％食塩水（１５００ｍＬ）を加え、撹拌後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、１０％食塩水（１５００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を７５０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル（１５００ｍＬ）を加え、再度７５０ｍＬまで濃縮する操作を２回行った。濃縮物に酢酸エチル（１２５０ｍＬ）および活性炭（２５ｇ）を加え、室温下３０分間撹拌し、ろ過により不溶物を取り除き、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下、７５０ｍＬまで濃縮し、室温下終夜撹拌した。ノルマルヘプタン（３７５０ｍＬ）を滴下し、室温下２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、固体を酢酸エチル・ノルマルヘプタン（１：５）混合液（７５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒド（２３５．０ｇ）を得た。
実施例１２
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（１５．００ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（７．３８ｇ）、リン酸三カリウム（１９．８３ｇ）、パラジウムカーボン（３．０ｇ）、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．１６ｇ）をジメチルスルホキシド（１５０ｍL）及び水（７５ｍL）に加え、８０℃で５時間攪拌した。活性炭（１．５ｇ）を加え、８０℃で熱時ろ過し、不溶物を取り除いた。室温に冷却し、５時間攪拌した。１０℃以下に冷却して２時間攪拌した。水（１２０ｍL）を滴下し、１時間攪拌した。水（１５０ｍL）を滴下し、１時間攪拌した。晶出した固体をろ取し、固体を水（１５０ｍL）で洗浄し、減圧乾燥して２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒド（１５．４３ｇ）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.99(s, 6H), 2.97(s, 3H), 3.28(t, J=7.5 Hz, 2H), 4.14(t, J=5.8 Hz, 2H), 6.67(s, 2H), 7.40-7.45(m, 1H), 10.05(s, 1H).
参考例７
｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノールの合成
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒド（５０．０ｇ）にエタノール（４００ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。この溶液に、別途、水（１２５ｍＬ）に水酸化ナトリウム（１．０ｇ）を溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３．２８ｇ）を添加した溶液を、２５℃にて滴下し、滴下器具の壁面を水（５０ｍＬ）で洗浄した。２５℃で１時間撹拌し、活性炭（１０．０ｇ）を加え、１時間撹拌した。不溶物をろ過にて取り除き、不溶物を水・エタノール（１：４）混合溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。２５℃でろ液に６M塩酸を加え、ｐＨ３．０とした。次いで１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ７．０とした。混合物を２００ｍLまで濃縮し、水・エタノール（１：４）混合溶液（５０ｍＬ）で壁面付着物を洗浄し、５０℃で３０分間撹拌後、水（５０ｍＬ）を滴下し、５０℃で３０分間撹拌した。次いで２５℃で２時間撹拌後、水（４５０ｍＬ）を滴下し、２５℃で2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、固体を水（５００ｍＬ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥して｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノール（４７．６ｇ）を得た。
実施例１３
３’−クロロメチル−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニルの合成
｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノール（３０．０ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍL）を加え、２０分間撹拌した。混合液に別途調製したオキシ塩化リン（１７．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４．０ｍＬ）溶液を、２５℃で滴下し、２５℃で４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）、次いでメタノール（３０ｍＬ）を滴下した。種晶を添加し、１時間撹拌した後、メタノール（１２０ｍＬ）を加えて１時間、次いで、水（１２０ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、結晶を水（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶に水（３００ｍＬ）を加えて懸濁させ、撹拌した後、結晶をろ取し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。結晶を６０℃で乾燥し、３’−クロロメチル−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル（ ２８．８ｇ）を得た。
実施例１４
３’−クロロメチル−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニルの合成
｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノール（２．４０ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２ｍL）を加え、２０分間撹拌した。このＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を別途調製したオキシ塩化リン（１．３７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８ｍL）溶液に、２５℃で滴下した。２５℃で１時間撹拌し、水（２．４ｍＬ）、次いでメタノール（１２ｍＬ）、水（２．４ｍL）を滴下した。種晶を添加し、室温で１時間撹拌した後、１０℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、結晶を水（２４ｍＬ）で洗浄した。結晶を５０℃で減圧乾燥し、３’−クロロメチル−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル（２．３３ｇ）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ2.00(s, 6H), 2.29-2.40(m, 2H), 2.97(s, 3H), 3.22-3.30(m, 2H), 4.10-4.15(m, 2H), 4.62(s, 2H), 6.45(s, 2H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.44(m, 2H).
実施例１５
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
メチル［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセテート（１０．０ｇ）および３’−クロロメチル−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル（１７．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液にリン酸三カリウム（１６．８ｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。２．４M水酸化ナトリウム水溶液（３２．９ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ）で抽出した。水層にトルエン（５０ｍＬ）を加え、再抽出した。得られた水層にアセトン（１０ｍＬ）次いで濃塩酸（１７．６ｍＬ）を加え、３０℃で１時間撹拌後、５０℃で３０分間、２５℃で２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン・水（３：７）混合溶液（５０ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を６０℃で減圧乾燥し、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（２４．３ｇ）を得た。１００％ee。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: ５０／５０／０．１)
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
実施例１６
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
メチル［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセテート（８５．００ｇ）および３’−クロロメチル−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル（１４９．９１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５５ｍＬ）溶液にリン酸三カリウム（１３０．００ｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０２０ｍL）と水（１０２０ｍL）を加え、分液した。有機層を水（１０２０ｍL）と１０％食塩水（１０２０ｍL）で洗浄した。有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣にジメチルスルホキシド（５１０ｍL）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。６０℃で１時間攪拌した。室温に冷却し、反応液を酢酸エチル（１０２０ｍL）で洗浄した。有機層を水（１２２３ｍL）で洗浄した。６Ｍ塩酸を加えて酢酸エチル（１０２０ｍL）で抽出した。この有機層を水（１０２０ｍL）、１０％食塩水（１０２０ｍL）で洗浄した。有機層を濃縮し、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（２１２．６０ｇ）を得た。１００％ee。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: ５０／５０／０．１)
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
実施例１７
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 水和物の結晶の合成
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（１５．０ｇ）にアセトン（３０ｍＬ）および水（１０．５ｍＬ）を加え溶解した。活性炭（０．４５ｇ）を加え、４５℃で１０分間撹拌した。不溶物をろ過により取り除き、不溶物をアセトン（７．５ｍＬ）で洗浄した。ろ液に水（３ｍＬ）を滴下し、室温まで冷却後、種晶を加え、３０分間撹拌した。２０℃で、水（９ｍＬ）および水（１５ｍＬ）をそれぞれ1時間かけて加え、１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン・水（１：１）混合溶液（３０ｍＬ）、次いで水（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を３０℃で減圧下（１．５〜３．０ｋPa）乾燥し、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 水和物を結晶（１４．４ｇ）として得た。１００％ee。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: ５０／５０／０．１)
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
実施例１８
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 水和物の結晶の合成
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（ ２１２．６０ｇ）にアセトン（５１０ｍＬ）を加え溶解した。水（２５５ｍＬ）を滴下した。種晶を加え、2時間攪拌した。１０℃以下に冷却し、２時間攪拌した。１０℃以下に冷却しながら、水（７６５ｍL）を滴下し、２時間攪拌した。析出した固体をろ取し、アセトン・水（１：４）混合溶液（１３６０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 水和物を結晶（１９０．９４ ｇ）として得た。１００％ee。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: ５０／５０／０．１)
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
実施例１９
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸無水物の結晶（Ｃ型結晶）の合成
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 水和物（０．５水和物）を６０℃で３０分加熱し、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸無水物を結晶（Ｃ型結晶）として得た。
参考例８
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸無水物の結晶（Ａ型結晶）の合成
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 水和物（０．５水和物）（１００ｍｇ）を５５℃で２−プロパノール（２．５ｍＬ）に溶解し、ろ過後、５５℃に加熱したｎ−ヘプタン（２．５ｍＬ）を加え、５℃まで攪拌しながら徐冷した。析出した結晶をろ取し、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸無水物を結晶（Ａ型結晶）（約６０ｍｇ）として得た。
参考例９
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチルの合成
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸（２０．０ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に濃硫酸（７ｍＬ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。濃縮後、残渣に酢酸エチル（４００ｍＬ）、飽和重曹水（４００ｍＬ）を加え、抽出操作を行なった。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出後、有機層を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を６０℃でトルエン（６０ｍＬ）に溶解後、室温まで冷まし、種晶を加えた。ノルマルヘプタン（１２０ｍＬ）を加え、室温で１６時間、０℃で１時間攪拌し、析出結晶をろ別後、５０℃で乾燥し、表題化合物（１９．６ｇ）を白色結晶として得た。
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ3.68(s, 2H), 3.74(s, 3H), 5.17(br s, 1H), 6.79(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.52(s, 1H).
参考例１０
［６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチル（１７．７ｇ）と３’−（クロロメチル）−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル（３１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液にリン酸三カリウム（２７．４ｇ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷まし、トルエン（２４０ｍＬ）と水（２４０ｍＬ）を加え、抽出操作を行なった。水相をトルエン（２４０ｍＬ）で抽出後、水（２４０ｍＬ）、飽和食塩水（２４０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた固体をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解し、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム（４７．２ｍＬ）を加えた。７０℃で１時間、２５℃で２０時間攪拌し、６Ｎ塩酸を用い水層を酸性（ｐＨ１〜２）にした後、水（２４０ｍＬ）、酢酸エチル（２４０ｍＬ）を加え抽出操作を行なった。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水洗（２４０ｍＬ）後、濃縮した。粗生成物をアセトン（１２０ｍＬ）−水（２４０ｍＬ）から再結晶後、得られた固体を６０℃で減圧乾燥し、表題化合物（３４．１ｇ）を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.92 (s, 6H), 2.05-2.21 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 12.44 (br s,1H).
実施例２０
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
アルゴン雰囲気下、［６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（５２２ｍｇ）、ジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（７．４ｍｇ）が入ったオートクレーブ容器にトリエチルアミン（０．１３９ｍＬ）を含む脱水エタノール（６ｍＬ）溶液を加えた後、水素雰囲気下（１ＭＰａ）、５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、１０％クエン酸水溶液（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え抽出操作を行った。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水洗（２５ｍＬ）後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過後、得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、表題化合物（５２３ｍｇ）を白色結晶として得た。８０．０％ee。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.93 (s, 6H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H, J = 16.6, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.68 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 5.10 (s, 2H), 6.42-6.51 (m, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.34-7.49 (m, 2H), 12.35 (br s, 1H).
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: ５０／５０／０．１)
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
実施例２１
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸無水物の結晶（Ｃ型結晶）の粉末Ｘ線回折の測定結果を下表に示す。
参考例１１
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸無水物の結晶（Ａ型結晶）の粉末Ｘ線回折の測定結果を下表に示す。
参考例１２
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を下表に示す。
参考例１３
３−（メチルスルホニル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネートの合成
３−メチルチオプロパノール（１００ｇ）、トリエチルアミン（１４３ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ジアミノヘキサン（１６ｇ）をトルエン（１０００ｍＬ）に溶解させ、トシルクロリド（１７９．５ｇ）をトルエン（６６０ｍL）に溶解させたものを滴下し、３℃で３時間攪拌した。反応後水を添加し、静置後分液した。有機層に水に溶解させたオキソン（登録商標；８６８ｇ）を滴下し、室温で約５時間攪拌した。水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。減圧乾燥して、白色の表題化合物（２２１．１ｇ）を得た。
実施例２２
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（１００ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（５６ｇ）、１０％パラジウムカーボン５０％含水品（１０ｇ）、２,２’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１,１’-ビナフチル（４ｇ）をジメチルスルホキシド（１０００ｍＬ）に加えた。水（５００ｍＬ）に溶解したリン酸三カリウム（１３２ｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を静置し、オイル成分を除去した後、酢酸エチルを加えた。不溶物をろ過により取り除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を１０％食塩水で洗浄し、有機層を濃縮後、酢酸エチルを加え、共沸脱水を行った。濃縮物に酢酸エチルおよび活性炭（１０ｇ）を加え、４５℃で撹拌後、ろ過により不溶物を取り除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、イソプロピルアルコールを滴下した。析出した固体をろ取し、固体をイソプロピルアルコールで洗浄し、減圧乾燥して２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒド（９２．８ｇ）を得た。
実施例２３
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸メチルの合成
{２’，６’-ジメチル-４’-[(３-メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-３-イル}メチル メタンスルホネート（０．５１２ｇ、１．２０mmol）、メチル［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセテート（０．２３７ｇ、１．１４mmol）、リン酸三カリウム（０．２５５ｇ、１．２０mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ml）を仕込み、６０℃で1時間撹拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物が３１．９％のピーク面積で生成していた。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ａ−３０２（４．６mmｘ１５０mm）
移動相：５０ｍＭリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比:４／６)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
実施例２４
［６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
（Ｓ）−２-（６−（（（トリフルオロメチル)スルホニル）オキシ）-２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)酢酸メチル（４．８８ｇ）および（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（５．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にリン酸三カリウム（４．５７ｇ）を加え７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷まし、トルエン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を加え、抽出操作を行なった。有機層を水（６０ｍＬ）、１０％食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた油状物をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶解し、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）を加えた。７０℃で１時間攪拌し、室温に戻し酢酸エチル（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を加え分液した。水層に６Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）にした後、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え抽出操作を行なった。有機層を水洗（６０ｍＬ）後、濃縮した。粗生成物をアセトン（３０ｍＬ）−水（６０ｍＬ）から再結晶後、得られた固体を６０℃で減圧乾燥し、表題化合物（４．９１ｇ）を白色結晶として得た。収率６５％。
実施例２５
［６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
（Ｓ）−２-（６−（（（トリフルオロメチル)スルホニル）オキシ）-２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)酢酸メチル（４．８８ｇ）および（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（５．００ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にリン酸三カリウム（４．５７ｇ）を加え７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷まして濃縮し、トルエン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を加え、抽出操作を行なった。有機層を水（６０ｍＬ）、１０％食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた油状物をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶解し、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）を加えた。７０℃で１時間攪拌し、室温に戻し酢酸エチル（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を加え分液した。水層に６Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）にした後、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え抽出操作を行なった。有機層を水洗（６０ｍＬ）後、濃縮した。粗生成物をアセトン（３０ｍＬ）−水（６０ｍＬ）から再結晶後、得られた固体を６０℃で減圧乾燥し、表題化合物（４．８２ｇ）を白色結晶として得た。収率６４％
実施例２６
［６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）・ジベンジリデンアセトン和物（４２．５ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（７６．１８ｍｇ）のトルエン（４ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）溶液を７０℃で１時間攪拌した。室温まで冷まして（Ｓ）−２-（６−（（（トリフルオロメチル)スルホニル）オキシ）-２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)酢酸メチル（８６４．３ｍｇ）および（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（１．１５ｇ）および炭酸セシウム（２．６０ｇ）を加え８５℃で６時間攪拌した。室温まで冷まして濃縮し、トルエン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、抽出操作を行なった。有機層を水（３０ｍＬ）、１０％食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた油状物をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解し、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を加えた。７０℃で１時間攪拌し、室温に戻し酢酸エチル（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を加え分液した。水層に６Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）にした後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え抽出操作を行なった。有機層を水洗（３０ｍＬ）後、濃縮した。粗生成物をアセトン（１５ｍＬ）−水（３０ｍＬ）から再結晶後、得られた固体を６０℃で減圧乾燥し、表題化合物（７０６ｍｇ）を白色結晶として得た。収率５３％。
実施例２７
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．２６mmol）とジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（１．９ｍｇ、０．００２６mmol）、およびナトリウムメトキシド（１４．０ｍｇ、０．２６mmol）を仕込み、アルゴン置換した。これにメタノール（１ｍL）を加え、水素雰囲気下（１．０ＭＰａ）、室温で１２時間攪拌した。得られた反応液を液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物は転換率９９．９％、光学純度８４．１％ee（Ｓ）であった。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
実施例２８−３７
実施例２７の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表４に示した。
ただし、触媒となるルテニウム錯体の調製は、実施例１の方法に準じて行なった。
(S)-Me-DuPHOS： １，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ]ベンゼン
(S)-Ｅｔ-DuPHOS： １，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ]ベンゼン
(S)-iPr-DuPHOS： １，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ]ベンゼン
(S)-Ｍｅ-ＢＰＥ： １，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ]エタン
(S)-Ｐｈ-ＢＰＥ： １，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジフェニルホスホラノ]エタン
(S)-ＭｅＯ-ＢＩＰＨＥＰ： （Ｓ）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル
(S)-ＳＫＥＷＰＨＯＳ： （２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン
(S)-Ｍｅ−Ｂｏｐｈｏｚ： （Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン
(Ｒ)-iPr-DuPHOS： １，２−ビス[（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ]ベンゼン
実施例３８
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 （Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩の合成
（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸のラセミ体（０．０５ｇ）を仕込み、メタノール／イソプロピルアルコール（１／４）の混合溶媒を加えて溶解した。これに、（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール（０．０５９ｇ、１eq）を添加し、室温で１２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物０．０３７ｇを得た。８７．８％de
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
実施例３９−６０
実施例３８の方法に準じて、ジアステレオマー塩の合成を行なった。その結果を表５に示した。
Amine-1： （Ｒ）−１−フェニルエチルアミン
Amine-2： （Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン
Amine-3： （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミン
Amine-4： （１Ｒ,２Ｓ）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール
Amine-5： （Ｓ）−２−アミノ−１,１−ジフェニル−１−プロパノール
Amine-6： （１Ｓ,２Ｒ）−シス−１−アミノインダン−２−オール
実施例６１
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 （Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン塩の合成
（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸のラセミ体（１９ｍｇ、０．１mmol）を仕込み、メタノールを加えて溶解した。この溶液と（（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン（１３．５ｍｇ、０．１mmol）を混合した後、静置した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を得た。５．１％de
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
実施例６２
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 （Ｒ）−α,α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール塩の合成
（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸のラセミ体（１９ｍｇ、０．１mmol）を仕込み、メタノールを加えて溶解した。この溶液と（Ｒ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（２５．３ｍｇ、０．１mmol）を混合した後、静置した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を得た。９．９％de
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
実施例６３
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（０．１０ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．０５ｇ、１．０５eq）、リン酸カリウム（０．１３ｇ、２．０eq）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体（PdCl2(dppf)）（５ｍｇ、２mol%）をガラスチューブに仕込み、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍL）及び水（０．５ｍL）を加え、アルゴン置換後、６０℃で３時間攪拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物が81.8%のピーク面積で生成していた。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ａ３０２（４．６mmｘ１５０mm）
移動相：２５ｍＭリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比: ５０／５０)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
実施例６４−７０
実施例６３の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表６に示した。
PdCl2(dppf): ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）
Pd(PPh3)4: テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
実施例７１
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（０．１０ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．０５ｇ、１．０５eq）、塩化リチウム（０．０２６ｇ、２．０eq）、酢酸パラジウム（１．４ｍｇ、２mol%）、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（１．８ｍｇ、２mol%）をガラスチューブに仕込み、これにテトラヒドロフラン（１ｍL）及び水（０．５ｍL）を加え、アルゴン置換後、６０℃で３時間攪拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物が８２．９％のピーク面積で生成していた。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ａ３０２（４．６mmｘ１５０mm）
移動相：２５ｍＭリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比: ５０／５０)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
実施例７２−７４
実施例７１の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表７に示した。
Pd(OAc)2: 酢酸パラジウム
PtBu3HBF4: トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート
PtBu２MeHBF4: ジ-tert-ブチル(メチル)ホスホニウムテトラフルオロボラート
実施例７５−８１
実施例７１の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表８に示した。
cataCXium ABn： ベンジル−ジ−１−アダマンチルホスフィン
cataCXium POMetB： １−（２−メトキシフェニル）−２−（ジ−tert-ブチルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール
cataCXium POMeCy： １−（２−メトキシフェニル）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール
cataCXium PCy： １−フェニル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール
cataCXium PIntB： １−フェニル−２−（ジ−tert-ブチルホスフィノ）−１Ｈ−インドール
cataCXium PInCy： １−フェニル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１Ｈ−インドール
cataCXium PtB： １−フェニル−２−（ジ−tert-ブチルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール
実施例８２−８９
実施例７１の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表９に示した。
La1： ２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム
La2： ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシビフェニル
La3： ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
La4： ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
La5： ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル
La6： ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
La7： ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
La8： ２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
実施例９０
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（1.０ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．４９ ｇ、１．０５eq）、LiOH・H2O（０．２６ｇ、２．０eq）、塩化パラジウム（11ｍｇ、２mol%）、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (４４ｍｇ、４mol％)を反応容器に仕込み、これにN,N-ジメチルアセトアミド（１０ｍL）及び水（５ｍL）を加え、窒素置換後、６０℃で３時間攪拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物が９４．０%のピーク面積で生成していた。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ａ３０２（４．６mmｘ１５０mm）
移動相：２５ｍＭリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比: ５０／５０)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
実施例９１−１００
実施例９０の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表１０に示した。
PdCl2： 塩化パラジウム
Pd(OAc)2： 酢酸パラジウム
rac-BINAP： ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのラセミ体
DPPE： １，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
P(o-tol)3： トリ（o-トリル）ホスフィン
PCy3： トリシクロヘキシルホスフィン
PtBu3: トリ-tert-ブチルホスフィン
PｎBu3: トリ-n-ブチルホスフィン
実施例１０１
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン(１．０ｇ)、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．４９ｇ、１．０５eq）、リン酸三カリウム（１．３２ｇ、２．０eq）、10%Pd-C（PE）(０．１ｇ、１．３８mol%）、rac-BINAP（２６．８ｍｇ、１．３８mol%）、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、窒素置換後、８０℃で３時間攪拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物が９１．２％のピーク面積で生成していた。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ａ３０２（４．６mmｘ１５０mm）
移動相：２５ｍＭリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比: ５０／５０)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
実施例１０２−１１５
実施例１０１の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表１１に示した。
Pd-C： パラジウムカーボン
ＡＥ，ＯＨ，Ｐ，Ｂ，ＰＥは、パラジウムカーボンの種類（エヌ・イーケムキャット製）
rac-BINAP： ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのラセミ体
DPPE： １，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
DPPP： １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
DPPB： １，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
DPPF： １，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
DPEphos： ビス[２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル]エーテル
P(o-tol)3： トリ（o-トリル）ホスフィン
PCy3： トリシクロヘキシルホスフィン
実施例１１６
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（５０．０ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（２４．５ｇ、１．０５eq）をジメチルスルホキシド（５００ｍＬ）に溶解し、10% Pd-C(PEtype)（７２５．０ｍｇ、０．２mol％）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１７１．６ｍｇ、０．２mol%）を加えた。窒素置換し減圧脱気操作を３回実施した後、内温８０±５℃で１時間攪拌した。別途調製したリン酸三カリウム（６６．１ｇ、２．０eq）/水（２５０ｍＬ）溶液を同温度で反応液に添加し、同温度で４．５時間攪拌した。６０℃まで冷却後、分液した。有機層に酢酸エチル（１７５ｍＬ）を加えて３０℃まで冷却後、Pd-Cをろ過し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液に１０％食塩水（３００ｍＬ）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて１０％食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を約１５０ｍＬまで濃縮し、残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて約１５０ｍＬまで濃縮した。残渣に酢酸エチル（２５０ｍＬ）、活性炭白鷺Ａ（５ｇ）を加えて３０分攪拌後、活性炭をろ過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を約１５０ｍＬまで濃縮し、室温で一晩攪拌した。ヘプタン（７５０ｍＬ）を滴下してさらに室温で２時間攪拌した。結晶をろ過し、酢酸エチル/ヘプタン（２５ｍＬ/１２５ｍＬ）で洗浄した。６０℃で減圧乾燥し、４６．９ｇの表題化合物を得た（収率９０．０％）。
実施例１１７
［（３Ｒ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
窒素雰囲気下グローブボックス内にて、［６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（５２ｍｇ／ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）とトリエチルアミン（０．００７ｍＬ／ｍＬ，０．０５ｍｍｏｌ／ｍＬ）を含むメタノール／ＴＨＦ１：１溶液（０．０２ｍＬ）、ジクロロ−ｐ−シメンルテニウム（II）ダイマー（２．５ｍｇ／ｍＬ，０．００４ｍｍｏｌ／ｍＬ）を含むメタノール／ＴＨＦ１：１溶液（０．０１ｍＬ）および光学活性配位子（Ｒ）−（Ｓ）ＪＯＳＩＰＨＯＳ（２．５ｍｇ／ｍＬ，０．００３８ｍｍｏｌ／ｍＬ）を含むメタノール／ＴＨＦ１：１溶液（０．０２６ｍＬ）をそれぞれガラス製ミクロチューブに添加した。本ミクロチューブをオートクレーブ内に導入後密閉し、水素雰囲気下（１ＭＰａ）、５０℃で２４時間攪拌した。反応液をノルマルヘキサン／イソプロピルアルコール１：１溶液（１ｍＬ）で希釈後、高速液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物は転化率２７％、４１％ｅｅであった。
(R)-(S)-JOSIPHOS： (R)-1-〔(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル〕エチルジシクロヘキシルホスフィン
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸 (容積比: ５０／５０／０．１)
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
実施例１１８−１２５
実施例１１７の方法に準じて、表１２中に示す光学活性配位子を用い反応を行なった。その結果を表１２に示した。
(R)-(S)Lb1： （Ｒ）−１-[(S)-２-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(R)-(S)Lb2： (Ｒ）−１-[(S)-２-[ビス(４−メトキシ-３，５−ジメチルフェニル)ホスフィノ]フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(S)-(R)Lb3： (S）−１-[(R)-２-（ジ−２−フリルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(R)-(S)Lb4： （Ｒ）−１-[(S)-２-(ジ−p-フルオロフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(R)-(S)Lb5： （Ｒ）−１-[(S)-２-(ジ−p-メトキシフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(R,R)Lb6((R)-Ｍｅ-ＢＰＥ)： １，２−ビス[（２R，５R）−２，５−ジメチルホスホラノ]エタン
(R,R)Lb7((Ｒ)-iPr-DuPHOS)： １，２−ビス[（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ]ベンゼン
(R,R)Lb8((Ｒ)-Et-FerroTANE)： １，１’−ビス[（２R，４R）−２，４−ジエチルホスホタノ]フェロセン
実施例１２６
｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノールの合成
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（１.０ｇ）、３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．４９７ｇ、１．０５eq）、トリフェニルホスフィン（６５．３ｍｇ、０．０８eq）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５０．２ｍｇ、０．０５eq）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。水（５ｍＬ）に溶解したリン酸三カリウム（１．９８ｇ、３eq）を加え、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム（１４．０ｍｇ）を添加した。これを加熱還流下、８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１２ｍＬ）を添加し、不溶物を除去した。ろ液を分液し、有機層を１０％食塩水で洗浄し、活性炭処理後、エタノールを添加し、減圧濃縮した。得られた油状物に酢酸エチル（３ｍＬ）を加えて溶解した後に、ｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）を添加して結晶化させた。得られた結晶をろ取し、乾燥後、表題化合物を０．８９３ｇ得た。
実施例１２７
{２’，６’-ジメチル-４’-[(３-メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-３-イル}メチル メタンスルホネート
｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノール(1.0 g, 2.87 mmol)、トリエチルアミン (0.435 g, 4.30 mmol)およびテトラヒドロフラン (10 mL)を仕込み、4〜9℃にてメタンスルホニルクロライド (0.39 g, 3.44 mmol)を滴下した。4〜9℃にて1時間撹拌した。反応混合液に水 (30 mL)および酢酸エチル (10 mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水 (10 mL)で洗浄した後有機層を濃縮し、褐色油状物として粗体を 1.50 g 得た。冷却下、4時間静置し結晶化させた。これにジイソプロピルエーテルを加え、結晶を砕いて濾取し、{２’，６’-ジメチル-４’-[(３-メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-３-イル}メチル メタンスルホネート(1.06g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ2.04 (6H,s), 2.3-2.4 (2H,m), 2.92 (3H,s), 2.96 (3H,s), 3.2-3.3 (2H,m), 4.13 (2H,t,J=5.7 Hz), 5.27 (2H,s)m, 6.65 (2H,s), 7.1-7.2 (2H,m), 7.4-7.5 (2H,m)
EI-MS m/e 426 [m+]
元素分析: Calcd for C20H26O6S2: C,56.32; H,6.14; S,15.03. Found: C,56.33; H,6.22; S,14.81.
本発明は、簡便かつ立体選択性の高い光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法であり、糖尿病などの予防・治療薬として有用な、光学活性なジヒドロベンゾフラン環を有する化合物の製造法として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１１−０３２６１０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (23)

  1. 式：
    ［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；および
    Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程を含む、
    式：
    ［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
    で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
  2. ルテニウム錯体が、
    式：
    ［式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
    で表される化合物を配位子とする錯体である、請求項１記載の製造法。
  3. Ｒ１が、ヒドロキシ基である、請求項１記載の製造法。
  4. （１）式：
    ［式中、ＲＢ１ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基を；および
    ＲＢ４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体、または
    （２）式：
    ［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
    ＲＢ３aは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を；
    ＲＢ５は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
    ＲＢ６は、水素原子、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し；あるいは、
    ＲＢ３aとＲＢ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよく（該４ないし６員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい）；または、
    ＲＢ５とＲＢ６は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよい。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体を添加する工程をさらに含む、請求項１記載の製造法。
  5. 式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物の塩の有機塩基が、
    （１）式：
    ［式中、ＲＢ１ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基を；および
    ＲＢ４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
    で表される化合物の光学活性体、または
    （２）式：
    ［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
    ＲＢ３aは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を；
    ＲＢ５は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
    ＲＢ６は、水素原子、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し；あるいは、
    ＲＢ３aとＲＢ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよく（該４ないし６員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい）；または、
    ＲＢ５とＲＢ６は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよい。］
    で表される化合物の光学活性体である、請求項３記載の製造法。
  6. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、イソプロピル基である、請求項２記載の製造法。
  7. ルテニウム錯体が、
    式：
    ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ （Ｖ）
    ［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
    ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
    ｎは、１以上の整数を示す。］
    で表される錯体である、請求項１記載の製造法。
  8. ＲＢ１ａ、ＲＢ２ａおよびＲＢ３ａが、フェニル基であり、
    ＲＢ４およびＲＢ５が、独立して、Ｃ１−６アルキル基であり、および、
    ＲＢ６が、水素原子である、請求項４または５記載の製造法。
  9. 式：
    ［式中、Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
    で表される化合物の光学活性体の塩であって、
    該塩の有機塩基が、
    （１）式：
    ［式中、ＲＢ１ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基を；および
    ＲＢ４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
    で表される化合物の光学活性体、または
    （２）式：
    ［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
    ＲＢ３aは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を；
    ＲＢ５は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
    ＲＢ６は、水素原子、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し；あるいは、
    ＲＢ３aとＲＢ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよく（該４ないし６員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい）；または、
    ＲＢ５とＲＢ６は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよい。］
    で表される化合物の光学活性体である、塩。
  10. 式：
    で表される、請求項９記載の塩。
  11. 式：
    で表される、請求項９記載の塩。
  12. 式：
    ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ （Ｖ）
    ［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
    ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
    ｎは、１以上の整数を示す。］
    で表されるルテニウム錯体。
  13. 請求項９記載の塩をエステル化する工程を含む、
    式：
    ［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基を；および
    その他の記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
  14. 式：
    ［式中、Ｙは脱離基を示す。］
    で表される化合物またはその塩と
    式：
    ［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
  15. 式：
    ［式中、Ｙは、脱離基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  16. 式：
    で表される化合物またはその塩を変換することにより、
    式：
    ［式中、Ｙは、脱離基を示す。］
    で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
    式：
    ［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
  17. 式：
    ［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
    で表される化合物またはその塩と
    式：
    ［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
    式：
    ［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
  18. 式：
    ［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  19. （１）式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；
    （２）式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩と
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩を製造する工程；および
    （３）式：
    で表される化合物またはその塩を変換することにより、
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩を製造する工程；
    を含む、請求項１４記載の製造法。
  20. 式：
    ［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
  21. 粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2および4.83±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶。
  22. 式：
    ［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；および
    Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
    で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
  23. 式：
    で表される化合物またはその塩と
    式：
    ［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；および
    ＸＬは、脱離基を示す。］
    で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
JP2013536737A 2011-02-17 2012-02-16 光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法 Expired - Fee Related JP5945545B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013536737A JP5945545B2 (ja) 2011-02-17 2012-02-16 光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011032610 2011-02-17
JP2011032610 2011-02-17
PCT/JP2012/054337 WO2012111849A1 (en) 2011-02-17 2012-02-16 Production method of optically active dihydrobenzofuran derivative
JP2013536737A JP5945545B2 (ja) 2011-02-17 2012-02-16 光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2014513036A true JP2014513036A (ja) 2014-05-29
JP2014513036A5 JP2014513036A5 (ja) 2015-04-02
JP5945545B2 JP5945545B2 (ja) 2016-07-05

Family

ID=45841559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013536737A Expired - Fee Related JP5945545B2 (ja) 2011-02-17 2012-02-16 光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8952185B2 (ja)
EP (1) EP2675774A1 (ja)
JP (1) JP5945545B2 (ja)
KR (1) KR20140015371A (ja)
CN (1) CN103492348A (ja)
AR (1) AR085252A1 (ja)
AU (1) AU2012218401A1 (ja)
BR (1) BR112013020634A2 (ja)
CA (1) CA2827271A1 (ja)
CL (1) CL2013002356A1 (ja)
CO (1) CO6761376A2 (ja)
CR (1) CR20130407A (ja)
DO (1) DOP2013000188A (ja)
EA (1) EA201391180A1 (ja)
EC (1) ECSP13012855A (ja)
IL (1) IL227879A0 (ja)
MA (1) MA34965B1 (ja)
MX (1) MX2013009526A (ja)
SG (1) SG192645A1 (ja)
TN (1) TN2013000347A1 (ja)
TW (1) TW201245169A (ja)
UY (1) UY33913A (ja)
WO (1) WO2012111849A1 (ja)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103145663B (zh) * 2013-03-01 2016-03-23 上海高准医药有限公司 (s)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物，其制备方法及其在医药上的应用
CN104250239B (zh) * 2013-06-29 2016-09-07 山东轩竹医药科技有限公司 芳香多环羧酸衍生物
CN104370864B (zh) * 2013-08-14 2016-04-13 成都苑东生物制药股份有限公司 一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙腈化合物和以该化合物制备tak-875药物的方法
WO2015044073A1 (en) * 2013-09-26 2015-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process and intermediates for preparing indanyloxydihydrobenzofuranyl acetic acid derivatives as gpr40 agonists
EA201690888A1 (ru) 2013-11-14 2016-10-31 Кадила Хелзкэр Лимитед Новые гетероциклические соединения
EP3076959B1 (en) 2013-12-04 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CN104177320B (zh) * 2014-08-27 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
JP6630343B2 (ja) * 2015-03-19 2020-01-15 第一三共株式会社 抗酸化剤を含有する固形製剤
KR102401145B1 (ko) 2015-03-19 2022-05-23 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 착색제를 함유하는 고형 제제
CN105418563B (zh) * 2015-12-28 2017-11-10 山东大学 Tak‑875类似物及其制备方法与应用
CN107543872B (zh) * 2016-06-29 2022-03-08 南京长澳医药科技有限公司 通过手性高效液相色谱法分离测定甲苯磺酸依度沙班水合物与其异构体杂质的方法
WO2018077699A1 (en) 2016-10-25 2018-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP7023969B2 (ja) 2017-01-26 2022-02-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンジルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
CN106977478B (zh) * 2017-04-21 2019-04-09 山东大学 一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
EP4041722A4 (en) 2019-10-07 2023-12-13 Kallyope, Inc. GPR119 AGONISTS
KR20230012597A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 칼리오페, 인크. Ampk 활성화제
JP2023531726A (ja) 2020-06-26 2023-07-25 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター
CN114539168B (zh) * 2020-11-27 2023-11-17 武汉大学 一种合成Piragliatin及其类似物的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997010224A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
US20030187023A1 (en) 2000-07-17 2003-10-02 Keiji Kubo Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
TW200416029A (en) 2002-11-01 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for preventing or treating neuropathy
EP2385032A1 (en) 2002-11-08 2011-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited GPR40 Receptor function regulator
AU2003284596A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivative, process for producing the same, and use
WO2004106276A1 (ja) 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
EP1669352A4 (en) 2003-09-30 2008-12-17 Takeda Pharmaceutical THIAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE
CA2550012A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same and use
EP1697339A1 (en) 2003-12-25 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
WO2005063725A1 (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited フェニルプロパン酸誘導体
US7786165B2 (en) 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
US7517910B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
GB0428101D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Astrazeneca Ab Chemical Processes & Intermediates
US8957070B2 (en) 2005-04-20 2015-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity
JPWO2007013694A1 (ja) 2005-07-29 2009-02-12 武田薬品工業株式会社 フェノキシアルカン酸化合物
JP5084503B2 (ja) 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
TW200740435A (en) 2005-08-10 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Therapeutic agent for diabetes
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
GEP20115359B (en) 2006-06-27 2011-12-26 Takeda Pharmaceutical Fused cyclic compounds
EP2298772A1 (en) 2006-10-18 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
ME00681B (me) 2006-10-19 2011-12-20 Takeda Pharmaceuticals Co Jedinjenje indola
JPWO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
EA200970746A1 (ru) 2007-02-09 2010-02-26 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированные циклические соединения в качестве частичных агонистов ppar-гамма
US8455661B2 (en) 2007-02-18 2013-06-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Catalysts containing N-heterocyclic carbenes for enantioselective synthesis
WO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物
EP2157859A4 (en) 2007-06-19 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical INDAZOL COMPOUNDS FOR THE ACTIVATION OF GLUCCOKINASE
US20120172351A1 (en) 2009-06-09 2012-07-05 Nobuyuki Negoro Novel fused cyclic compound and use thereof
JP5129209B2 (ja) 2009-08-03 2013-01-30 ゴールドフラッグ株式会社 ブラジャー及び該ブラジャー付き下着とこれをインナーとしたアウター

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6016003195; Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ　Ｊ．　Ｃｏｂｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｍｉｎｅｓ　Ｕｓｉｎｇ　ａ　ＤｉｖｅｒｓｅＬｉｂｒａｒｙ　ｏｆ　Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ　Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ（ｄｉｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）' Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　＆　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｖｏｌ．３４５, 2003, ＰＰ．１９５-２０１ *
JPN6016003196; Ｗｅｎｊｕｎ　Ｔａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｎｅｗ　Ｃｈｉｒａｌ　Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　Ｌｉｇａｎｄｓ　ｆｏｒ　Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ' Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｖｏｌ．１０３, 2003, ＰＰ．３０２９-３０６９ *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201245169A (en) 2012-11-16
KR20140015371A (ko) 2014-02-06
EP2675774A1 (en) 2013-12-25
MA34965B1 (fr) 2014-03-01
SG192645A1 (en) 2013-09-30
DOP2013000188A (es) 2013-11-30
US20130345444A1 (en) 2013-12-26
ECSP13012855A (es) 2013-10-31
WO2012111849A1 (en) 2012-08-23
UY33913A (es) 2012-09-28
CL2013002356A1 (es) 2014-01-03
CN103492348A (zh) 2014-01-01
EA201391180A1 (ru) 2014-01-30
TN2013000347A1 (en) 2015-01-20
BR112013020634A2 (pt) 2016-10-25
US8952185B2 (en) 2015-02-10
JP5945545B2 (ja) 2016-07-05
CA2827271A1 (en) 2012-08-23
AR085252A1 (es) 2013-09-18
AU2012218401A1 (en) 2013-09-05
MX2013009526A (es) 2013-10-01
CO6761376A2 (es) 2013-09-30
IL227879A0 (en) 2013-09-30
CR20130407A (es) 2013-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5945545B2 (ja) 光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法
JP5657578B2 (ja) 新規な縮合環化合物およびその用途
US11186565B2 (en) Aromatic compound
AU2007265966B2 (en) Fused cyclic compounds
JP6121339B2 (ja) 芳香環化合物
CA3058588C (en) Substituted cyclyl-acetic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders
DK3031799T3 (en) AROMATIC CONNECTION
EP3239142B1 (en) Condensed heterocyclic compound
EP2970331A1 (en) Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists
WO2016121782A1 (ja) スルホンアミド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150213

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160202

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160517

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160530

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5945545

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees