JP5945545B2 - 光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
糖尿病などの予防・治療薬として有用なGPR40受容体アゴニストとして、光学活性なジヒドロベンゾフラン環を有する化合物(例えば、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸)およびその製造法が特許文献1に報告されている。
[1]式:
Xは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)ともいう)をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式:
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(II)ともいう)の光学活性体を製造する工程を含む、
式:
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体(以下、化合物(X)ともいう)の製造法;
[2]ルテニウム錯体が、
式:
で表される化合物(以下、化合物(III)ともいう)を配位子とする錯体である、前記[1]記載の製造法;
[3]R1が、ヒドロキシ基である、前記[1]または[2]記載の製造法;
[4](1)式:
RB4は、置換されてもよいC1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体(以下、化合物(IVa1)ともいう)、または
(2)式:
RB3aは、置換されてもよいC6−14アリール基、または、置換されてもよいC1−6アルキル基を;
RB5は、置換されてもよいC1−6アルキル基、または、置換されてもよいC6−14アリール基を;
RB6は、水素原子、または、置換されてもよいC1−6アルキル基を示し;あるいは、
RB3aとRB5は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし6員環を形成してもよく(該4ないし6員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい);または、
RB5とRB6は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい4ないし6員環を形成してもよい。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体(以下、化合物(IVb1)ともいう)を添加する工程をさらに含む、前記[1]ないし[3]のいずれか1記載の製造法;
[5]式:
で表される化合物の塩の有機塩基が、
(1)式:
RB4は、置換されてもよいC1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物の光学活性体、または
(2)式:
RB3aは、置換されてもよいC6−14アリール基、または、置換されてもよいC1−6アルキル基を;
RB5は、置換されてもよいC1−6アルキル基、または、置換されてもよいC6−14アリール基を;
RB6は、水素原子、または、置換されてもよいC1−6アルキル基を示し;あるいは、
RB3aとRB5は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし6員環を形成してもよく(該4ないし6員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい);または、
RB5とRB6は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい4ないし6員環を形成してもよい。]
で表される化合物の光学活性体である、前記[1]ないし[4]のいずれか1記載の製造法;
[6]RA1、RA2、RA3およびRA4が、イソプロピル基である、前記[2]ないし[5]のいずれか1記載の製造法;
[7]ルテニウム錯体が、
式:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[式中、Lは、1,2−ビス(2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表される錯体(以下、化合物(V)ともいう)である、前記[1]ないし[6]のいずれか1記載の製造法;
[8]RB1a、RB2aおよびRB3aが、フェニル基であり、
RB4およびRB5が、独立して、C1−6アルキル基であり、および、
RB6が、水素原子である、前記[4]または[5]記載の製造法;
[9]式:
で表される化合物の光学活性体(以下、化合物(VI)ともいう)の塩であって、
該塩の有機塩基が、
(1)式:
RB4は、置換されてもよいC1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物の光学活性体、または
(2)式:
RB3aは、置換されてもよいC6−14アリール基、または、置換されてもよいC1−6アルキル基を;
RB5は、置換されてもよいC1−6アルキル基、または、置換されてもよいC6−14アリール基を;
RB6は、水素原子、または、置換されてもよいC1−6アルキル基を示し;あるいは、
RB3aとRB5は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし6員環を形成してもよく(該4ないし6員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい);または、
RB5とRB6は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい4ないし6員環を形成してもよい。]
で表される化合物の光学活性体である、塩;
[10]式:
[11]式:
[12]式:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[式中、Lは、1,2−ビス(2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表されるルテニウム錯体;
[13]前記[9]記載の塩をエステル化する工程を含む、
式:
その他の記号は前記と同意義を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体(以下、化合物(VIII)ともいう)の製造法;
[14]式:
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(IX)ともいう)と
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体(以下、化合物(VIIIa)ともいう)とを反応させる工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[15]式:
で表される化合物またはその塩;
[16]式:
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[17]式:
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XII)ともいう)と
式:
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XIII)ともいう)とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式:
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XIV)ともいう)を製造する工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[18]式:
で表される化合物またはその塩;
[19](1)式:
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程;
(2)式:
で表される化合物またはその塩と
式:
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程;および
(3)式:
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程;
を含む、前記[14]記載の製造法;
[20]式:
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XV)ともいう)を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[21]粉末X線回折の格子面間隔(d)が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2および4.83±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末X線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶;
[22]式:
Xは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[23]式:
式:
XLは、脱離基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体(以下、化合物(VIIIb)ともいう)とを反応させる工程を含む、
式:
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[24]前記[14]記載の工程を含む、前記[1]ないし[9]および[13]のいずれか1記載の製造法;
[25]前記[16]記載の工程を含む、前記[1]ないし[9]および[13]のいずれか1記載の製造法;
[26]前記[17]記載の工程を含む、前記[1]ないし[9]および[13]のいずれか1記載の製造法;
[27]前記[14]および[16]記載の工程を含む、前記[1]ないし[9]および[13]のいずれか1記載の製造法;
[28]前記[14]および[17]記載の工程を含む、前記[1]ないし[9]および[13]のいずれか1記載の製造法;
[29]前記[16]および[17]記載の工程を含む、前記[1]ないし[9]および[13]のいずれか1記載の製造法;
[30]前記[16]記載の工程を含む、前記[14]記載の製造法;
[31]前記[17]記載の工程を含む、前記[14]記載の製造法;
[32]前記[16]および[17]記載の工程を含む、前記[14]記載の製造法;
[33]前記[17]記載の工程を含む、前記[16]記載の製造法;
[34]ルテニウム錯体が、
式:
で表される化合物の光学活性体を配位子とする錯体である、前記[24]ないし[29]のいずれか1記載の製造法;
[35]RC1、RC2、RC3およびRC4が、独立して、メチル基である、前記[34]記載の製造法;
[36]式:
RuCl2(La)(dmf)n (Va)
[式中、Laは、1,2−ビス(2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体、または1,2−ビス(2,5−ジメチルホスホラノ)エタンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表されるルテニウム錯体;
等に関する。
[1A]式:
Xは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[2A]ルテニウム錯体が、
式:
で表される化合物を配位子とする錯体である、前記[1A]記載の製造法;
[3A]R1が、ヒドロキシ基である、前記[1A]または[2A]記載の製造法;
[4A](1)式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体(以下、化合物(IVa)ともいう)、または
(2)式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体(以下、化合物(IVb)ともいう)を添加する工程をさらに含む、前記[1A]ないし[3A]のいずれか1記載の製造法;
[5A]式:
で表される化合物の塩の有機塩基が、
(1)式:
で表される化合物の光学活性体、または
(2)式:
で表される化合物の光学活性体である、前記[1A]ないし[4A]のいずれか1記載の製造法;
[6A]RA1、RA2、RA3およびRA4が、イソプロピル基である、前記[2A]ないし[5A]のいずれか1記載の製造法;
[7A]ルテニウム錯体が、
式:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[式中、Lは、1,2−ビス(2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表される錯体である、前記[1A]ないし[6A]のいずれか1記載の製造法;
[8A]RB1、RB2およびRB3が、独立して、フェニルである、前記[4A]または[5A]記載の製造法;
[9A]式:
で表される化合物の光学活性体の塩であって、
該塩の有機塩基が、
(1)式:
で表される化合物の光学活性体、または
(2)式:
で表される化合物の光学活性体である、塩;
[10A]式:
[11A]式:
[12A]式:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[式中、Lは、1,2−ビス(2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表されるルテニウム錯体;
[13A]前記[9A]記載の塩をエステル化する工程を含む、式:
その他の記号は前記と同意義を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[14A]式:
で表される化合物またはその塩と、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[15A]式:
で表される化合物またはその塩;
[16A]式:
式:
で表される化合物またはその塩の製造法;
[17A]式:
で表される化合物またはその塩と、
式:
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させる工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の製造法;
[18A]式:
で表される化合物またはその塩;
[19A](1)式:
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程;
(2)式:
で表される化合物またはその塩と
式:
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程;および
(3)式:
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程;
を含む、前記[14A]記載の製造法;
[20A]式:
で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[21A]粉末X線回折の格子面間隔(d)が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2および4.83±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末X線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶;
[22A]式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であって、前記[1A]記載の工程を含む、製造法;
[23A]式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であって、前記[16A]記載の工程を含む、製造法;
[24A]式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であって、前記[17A]記載の工程を含む、製造法;
[25A]前記[1A]記載の工程を含む、前記[14A]記載の製造法;
[26A]前記[16A]記載の工程を含む、前記[14A]記載の製造法;
[27A]前記[17A]記載の工程を含む、前記[14A]記載の製造法;
[28A]前記[1A]および[16A]記載の工程を含む、前記[14A]記載の製造法;
[29A]前記[1A]および[17A]記載の工程を含む、前記[14A]記載の製造法;
[30A]前記[16A]および[17A]記載の工程を含む、前記[14A]記載の製造法;等に関する。
[1B]式:
Xは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式:
Xは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程を含む、
式:
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[2B]ルテニウム錯体が、
式:
で表される化合物を配位子とする錯体である、前記[1B]記載の製造法;
[3B]R1が、ヒドロキシ基である、前記[1B]または[2B]記載の製造法;
[4B](1)式:
RB4は、C1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体、または
(2)式:
RB3aは、C6−14アリール基、または、C1−6アルキル基を;
RB5は、C1−6アルキル基、または、C6−14アリール基を;および
RB6は、水素原子、または、C1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体を添加する工程をさらに含む、前記[1B]ないし[3B]のいずれか1記載の製造法;
[5B]式:
Xは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基を示す。]
で表される化合物の塩の有機塩基が、
(1)式:
RB4は、C1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物の光学活性体、または
(2)式:
RB3aは、C6−14アリール基、または、C1−6アルキル基を;
RB5は、C1−6アルキル基、または、C6−14アリール基を;および
RB6は、水素原子、または、C1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物の光学活性体である、前記[1B]ないし[4B]のいずれか1記載の製造法;
[6B]RA1、RA2、RA3およびRA4が、イソプロピル基である、前記[2B]ないし[5B]のいずれか1記載の製造法;
[7B]ルテニウム錯体が、
式:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[式中、Lは、1,2−ビス(2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表される錯体である、前記[1B]ないし[6B]のいずれか1記載の製造法;
[8B]RB1a、RB2aおよびRB3aが、フェニル基であり、
RB4およびRB5が、独立して、C1−6アルキル基であり、および、
RB6が、水素原子である、前記[4B]または[5B]記載の製造法;
[9B]式:
で表される化合物の光学活性体の塩であって、
該塩の有機塩基が、
(1)式:
RB4は、C1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物の光学活性体、または
(2)式:
RB3aは、C6−14アリール基、または、C1−6アルキル基を;
RB5は、C1−6アルキル基、または、C6−14アリール基を;および
RB6は、水素原子、または、C1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物の光学活性体である、塩;
[10B]式:
[11B]式:
[12B]式:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[式中、Lは、1,2−ビス(2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表されるルテニウム錯体;
[13B]前記[9B]記載の塩をエステル化する工程を含む、
式:
Xは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[14B]式:
で表される化合物またはその塩と
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[15B]式:
で表される化合物またはその塩;
[16B]式:
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[17B]式:
で表される化合物またはその塩と
式:
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[18B]式:
で表される化合物またはその塩;
[19B](1)式:
Xは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式:
Xは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程;
(2)式:
で表される化合物またはその塩と
式:
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程;および
(3)式:
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程;
を含む、前記[14B]記載の製造法;
[20B]式:
で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[21B]粉末X線回折の格子面間隔(d)が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.49±0.2、3.84±0.2および3.74±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末X線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶;
[22B]式:
Xは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式:
Xは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[23B]式:
式:
XLは、脱離基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式:
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[24B]前記[14B]記載の工程を含む、前記[1B]ないし[9B]および[13B]のいずれか1記載の製造法;
[25B]前記[16B]記載の工程を含む、前記[1B]ないし[9B]および[13B]のいずれか1記載の製造法;
[26B]前記[17B]記載の工程を含む、前記[1B]ないし[9B]および[13B]のいずれか1記載の製造法;
[27B]前記[14B]および[16B]記載の工程を含む、前記[1B]ないし[9B]および[13B]のいずれか1記載の製造法;
[28B]前記[14B]および[17B]記載の工程を含む、前記[1B]ないし[9B]および[13B]のいずれか1記載の製造法;
[29B]前記[16B]および[17B]記載の工程を含む、前記[1B]ないし[9B]および[13B]のいずれか1記載の製造法;
[30B]前記[16B]記載の工程を含む、前記[14B]記載の製造法;
[31B]前記[17B]記載の工程を含む、前記[14B]記載の製造法;
[32B]前記[16B]および[17B]記載の工程を含む、前記[14B]記載の製造法;
[33B]前記[17B]記載の工程を含む、前記[16B]記載の製造法;
[34B]ルテニウム錯体が、
式:
で表される化合物の光学活性体を配位子とする錯体である、前記[24B]ないし[29B]のいずれか1記載の製造法;
[35B]RC1、RC2、RC3およびRC4が、独立して、メチル基である、前記[34B]記載の製造法;
[36B]式:
RuCl2(La)(dmf)n (Va)
[式中、Laは、1,2−ビス(2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体、または1,2−ビス(2,5−ジメチルホスホラノ)エタンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表されるルテニウム錯体;
等に関する。
[1C]式:
Xは、ヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式:
Xは、ヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程を含む、
式:
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[2C]ルテニウム錯体が、
式:
で表される化合物を配位子とする錯体である、前記[1C]記載の製造法;
[3C](1)式:
RB4は、C1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体、または
(2)式:
RB3aは、C6−14アリール基を;
RB5は、C1−6アルキル基を;および
RB6は、水素原子を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体を添加する工程をさらに含む、前記[1C]または[2C]記載の製造法;
[4C]式:
Xは、ヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物の塩の有機塩基が、
(1)式:
RB4は、C1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物の光学活性体、または
(2)式:
RB3aは、C6−14アリール基を;
RB5は、C1−6アルキル基を;および
RB6は、水素原子を示す。]
で表される化合物の光学活性体である、前記[1C]ないし[3C]のいずれか1記載の製造法;
[5C]RA1、RA2、RA3およびRA4が、イソプロピル基である、前記[2C]ないし[4C]のいずれか1記載の製造法;
[6C]ルテニウム錯体が、
式:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[式中、Lは、1,2−ビス(2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表される錯体である、前記[1C]ないし[5C]のいずれか1記載の製造法;
[7C]RB1a、RB2aおよびRB3aが、フェニル基である、前記[3C]または[4C]記載の製造法;
[8C]式:
で表される化合物の光学活性体の塩であって、
該塩の有機塩基が、
(1)式:
RB4は、C1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物の光学活性体、または
(2)式:
RB3aは、C6−14アリール基を;
RB5は、C1−6アルキル基を;および
RB6は、水素原子を示す。]
で表される化合物の光学活性体である、塩;
[9C]式:
[10C]式:
[11C]式:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[式中、Lは、1,2−ビス(2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表されるルテニウム錯体;
[12C]前記[8C]記載の塩をエステル化する工程を含む、
式:
Xは、ヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[13C]式:
で表される化合物またはその塩と
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[14C]式:
で表される化合物またはその塩;
[15C]式:
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[16C]式:
で表される化合物またはその塩と
式:
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[17C]式:
で表される化合物またはその塩;
[18C](1)式:
Xは、ヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式:
Xは、ヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程;
(2)式:
で表される化合物またはその塩と
式:
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程;および
(3)式:
式:
で表される化合物またはその塩を製造する工程;
を含む、前記[13C]記載の製造法;
[19C]式:
で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[20C]粉末X線回折の格子面間隔(d)が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.56±0.2、4.49±0.2、4.12±0.2、3.84±0.2、3.80±0.2および3.74±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末X線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶;
[21C]式:
Xは、ヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式:
Xは、ヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[22C]式:
式:
XLは、脱離基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基)を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式:
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法;
[23C]前記[13C]記載の工程を含む、前記[1C]ないし[8C]および[12C]のいずれか1記載の製造法;
[24C]前記[15C]記載の工程を含む、前記[1C]ないし[8C]および[12C]のいずれか1記載の製造法;
[25C]前記[16C]記載の工程を含む、前記[1C]ないし[8C]および[12C]のいずれか1記載の製造法;
[26C]前記[13C]および[15C]記載の工程を含む、前記[1C]ないし[8C]および[12C]のいずれか1記載の製造法;
[27C]前記[13C]および[16C]記載の工程を含む、前記[1C]ないし[8C]および[12C]のいずれか1記載の製造法;
[28C]前記[15C]および[16C]記載の工程を含む、前記[1C]ないし[8C]および[12C]のいずれか1記載の製造法;
[29C]前記[15C]記載の工程を含む、前記[13C]記載の製造法;
[30C]前記[16C]記載の工程を含む、前記[13C]記載の製造法;
[31C]前記[15C]および[16C]記載の工程を含む、前記[13C]記載の製造法;
[32C]前記[16C]記載の工程を含む、前記[15C]記載の製造法;
[33C]ルテニウム錯体が、
式:
で表される化合物の光学活性体を配位子とする錯体である、前記[23C]ないし[28C]のいずれか1記載の製造法;
[34C]RC1、RC2、RC3およびRC4が、独立して、メチル基である、前記[33C]記載の製造法;
[35C]式:
RuCl2(La)(dmf)n (Va)
[式中、Laは、1,2−ビス(2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体、または1,2−ビス(2,5−ジメチルホスホラノ)エタンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表されるルテニウム錯体;等に関する。
以下に、式(I)ないし(XV)中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C1−3アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「C6−14アリール基」は、特に断りのない限り、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等を意味する。
RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C4−10シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基、C8−13アリールアルケニル基等が挙げられる。
(1)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(5)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基(例、テトラヒドロフリル)、および
(g)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C6−14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(18)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル);
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(21)メルカプト基;
(22)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(23)C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(24)C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(25)シアノ基;
(26)ニトロ基;
(27)ハロゲン原子;
(28)C1−3アルキレンジオキシ基;
(29)C1−3アルキレンオキシ基(例、メチレンオキシ、エチレンオキシ);
(30)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(31)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ)
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
(1)前記したC1−10アルキル基等における置換基として例示した基;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(例、ベンジル);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R1で示される「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」における「C1−6アルコキシ基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
R1は、好ましくは、ヒドロキシ基またはC1−6アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基またはメトキシであり、さらに好ましくは、ヒドロキシ基である。
Xで示される「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、R1で示される「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」と同様のものが挙げられる。
Xは、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
RB2およびRB3は、独立して、置換されていてもよいC6−14アリール基を示す。
RB1、RB2およびRB3で示される「置換されていてもよいC6−14アリール基」における「C6−14アリール基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
RB1、RB2およびRB3は、好ましくは、フェニルである。
Laは、1,2−ビス(2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体、または1,2−ビス(2,5−ジメチルホスホラノ)エタンの光学活性体を示す。
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを示す。
nは、1以上の整数を示す。
R2は、好ましくは、メトキシである。
前記Yの脱離基は、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例:メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ基[例えば、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ基(例:フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ)など;具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、m−ニトロフェニルスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなど]、アシルオキシ基(例:トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ)などが挙げられる。
Yは、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基が好ましく、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシがより好ましい。Yは、さらに好ましくは、ハロゲン原子である。
Yは、最も好ましくは、塩素原子である。
R3で示される「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、R1で示される「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」と同様のものが挙げられる。
R3は、好ましくは、ヒドロキシ基またはC1−6アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基またはメトキシである。
Zは、好ましくは、臭素原子である。
[製造法(A−1)]
式:
Xが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(好ましくは、ヒドロキシ基)を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式:
Xが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(好ましくは、ヒドロキシ基)を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
[製造法(A−2)]
式:
Xが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(好ましくは、ヒドロキシ基)を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式:
Xが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(好ましくは、ヒドロキシ基)を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であり、かつ、前記ルテニウム錯体が、
式:
で表される化合物を配位子とする錯体である、製造法。
[製造法(A−3)]
式:
Xが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(好ましくは、ヒドロキシ基)を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式:
Xが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(好ましくは、ヒドロキシ基)を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であり、かつ、
前記ルテニウム錯体が、
式:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[式中、Lは、1,2−ビス(2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表される錯体である、製造法。
[製造法(B−1)]
(1)式:
Xが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(好ましくは、ヒドロキシ基)を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式:
Xが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(好ましくは、ヒドロキシ基)を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程;および
(2)式:
で表される化合物またはその塩と、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
[製造法(B−2)]
(1)式:
Xが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(好ましくは、ヒドロキシ基)を示す。]
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式:
Xが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(好ましくは、ヒドロキシ基)を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程;および
(2)式:
式:
XLは、脱離基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基)を示す。]
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式:
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
で表される化合物またはその塩の光学活性体(以下、化合物(XVI)ともいう)の製造法を説明する。
上記Rで表される「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、前記R1で表される「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」と同様のものが挙げられる。
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体(以下、化合物(XVII)ともいう)と、式:
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XVIII)ともいう)とを反応させることによって製造する。ただし、X1が脱離基の場合にはY1はヒドロキシ基であり、X1がヒドロキシ基の場合にはY1は脱離基である。
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体(以下、化合物(XVIIa)ともいう)と、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることで製造できる。
無水トリフルオロメタンスルホン酸の使用量は、通常、化合物(XVIIa)1モルに対して、約0.5〜約10モル、好ましくは約1〜約3モルである。
反応温度は、通常、約−20℃〜約150℃、好ましくは約−10℃〜約50℃であり、反応時間は、通常、約1分間〜約24時間、好ましくは約30分間〜約16時間である。
Y1は脱離基として用いるのが好ましく、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシがより好ましい。Y1はハロゲン原子がさらに好ましく、塩素原子が最も好ましい。
Y1が塩素原子、X1はヒドロキシ基である場合が最も好ましい。
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体。
反応式1に示すように、化合物(I)を不斉水素化反応に付することにより、化合物(II)は製造できる。
該不斉水素化反応は、不斉触媒としてルテニウム錯体の存在下行なうことが望ましい。さらに好ましくは、塩基の存在下実施することが望ましい。
該ルテニウム錯体の具体例としては、例えば以下のものが挙げられる(以下の錯体中、Lは光学活性なジホスフィン配位子、Arは置換基を有していてもよいベンゼン、Tfはトリフルオロメタンスルホニル、nbdはノルボルナジエン、Phはフェニル、Acはアセチル、Etはエチル、dmfはN,N-ジメチルホルムアミド、2-methylallylはη3-2-メチルアリル、nは1以上の整数を示す)。
[RuCl2(L)]n、[RuBr2(L)]n、[RuI2(L)]n、[Ru(OAc)2(L)]、[Ru(O2CCF3)2(L)]、(NH2Me2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、(NH2Et2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、(NH2Me2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、(NH2Et2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、(NH2Me2)[{RuI(L)}2(μ-I)3]、(NH2Et2)[{RuI(L)}2(μ-I)3]、[Ru2Cl4(L)2(NEt3)]、[RuCl2(L)(dmf)n]、[Ru(2-methylallyl)2(L)]、[RuCl(Ar)(L)]Cl、[RuCl(Ar)(L)]Br、[RuCl(Ar)(L)]I、[RuCl(Ar)(L)]OTf、[RuCl(Ar)(L)]ClO4、[RuCl(Ar)(L)]PF6、[RuCl(Ar)(L)]BF4、[RuCl(Ar)(L)]BPh4、[RuBr(Ar)(L)]Cl、[RuBr(Ar)(L)]Br、[RuBr(Ar)(L)]I、[RuI(Ar)(L)]Cl、[RuI(Ar)(L)]Br、[RuI(Ar)(L)]I、[Ru(L)](OTf)2、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、[Ru(L)](PF6)2、[Ru(L)](BPh4)2、[RuH(L)2]Cl、[RuH(L)2]OTf、[RuH(L)2]BF4、[RuH(L)2]ClO4、[RuH(L)2]PF6、[RuH(L)2]BPh4、[RuH(CH3CN)(L)]Cl、[RuH(CH3CN)(L)]OTf、[RuH(CH3CN)(L)]BF4、[RuH(CH3CN)(L)]ClO4、[RuH(CH3CN)(L)]PF6、[RuH(CH3CN)(L)]BPh4、[RuCl(L)]OTf、[RuCl(L)]BF4、[RuCl(L)]ClO4、[RuCl(L)]PF6、[RuCl(L)]BPh4、[RuBr(L)]OTf、[RuBr(L)]BF4、[RuBr(L)]ClO4、[RuBr(L)]PF6、[RuBr(L)]BPh4、[RuI(L)]OTf、[RuI(L)]BF4、[RuI(L)]ClO4、[RuI(L)]PF6、[RuI(L)]BPh4
中でも[RuCl2(L)(dmf)n]が好ましい。
置換−1,2−ビスホスホラノエタン(BPE)のなかでは、式:
で表される化合物の光学活性体(以下、化合物(IIIa)ともいう)が好ましい。
RC1、RC2、RC3およびRC4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、前記RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。RC1、RC2、RC3およびRC4が、独立して、メチル基、または、フェニル基が好ましい。中でもメチル基が最も好ましい。
より好ましくは、置換−1,2−ビスホスホラノベンゼン(DuPHOS)である。置換−1,2−ビスホスホラノベンゼン(DuPHOS)のなかでは、化合物(III)の光学活性体がさらに好ましい。
式:
で表される化合物の光学活性体。
RA1、RA2、RA3およびRA4が、独立して、メチル基、エチル基、または、イソプロピル基が好ましく、中でもエチル基またはイソプロピル基が好ましく、さらにはイソプロピル基が最も好ましい。化合物(III)の光学活性体の最も好ましい例は、1,2−ビス(2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体である。
式:[RuCl2(L)(dmf)n] (V)
[式中、Lは、1,2−ビス(2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表される錯体。
nは好ましくは、1ないし4である。
触媒として化合物(V)を用いる際には、異なったnを持つ化合物(V)の混合物として用いてもよい。
該無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ金属;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;ナトリウムチオメトキシドなどの炭素数1ないし6のアルカリ金属チオアルコキシド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩;リン酸三カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩;リン酸一水素カリウム、リン酸一水素ナトリウム等のリン酸一水素塩などが挙げられる。
該有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン等の脂肪族アミン類;ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類等が挙げられる。
無機塩基では、具体的には水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸三カリウムが好ましく、有機塩基では脂肪族アミンがより好ましい。
(1)式:
で表される光学活性なアミン化合物(以下、化合物(IVa1)ともいう);または、
(2)式:
で表される光学活性なアミノアルコール化合物(以下、化合物(IVb1)ともいう)が、好ましい。
上記RB1aで表される「置換されてもよいC7−13アラルキル基」のC7−13アラルキル基としては、前記RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」に例示した「C7−13アラルキル基」と同様のものが挙げられる。該RB1aで表される「置換されてもよいC7−13アラルキル基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有してもよい。このような置換基としては、前記RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したC7−13アラルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記RB4で表される「置換されてもよいC1−6アルキル基」の置換基としては、前記RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記RB3aで表される「置換されてもよいC6−14アリール基」としては、前記RB1で表される「置換されてもよいC6−14アリール基」と同様のものが挙げられる。
上記RB3aで表される「置換されてもよいC1−6アルキル基」の置換基としては、前記RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記RB2aで表される「置換されてもよいC6−14アリール基」としては、前記RB1で表される「置換されてもよいC6−14アリール基」と同様のものが挙げられる。
上記RB5で表される「置換されてもよいC1−6アルキル基」の置換基としては、前記RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記RB5で表される「置換されてもよいC6−14アリール基」としては、前記RB1で表される「置換されてもよいC6−14アリール基」と同様のものが挙げられる。
上記RB6で表される「置換されてもよいC1−6アルキル基」の置換基としては、前記RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
式:
で表される化合物が挙げられる。
環A、環Bおよび環Cが有していてもよい置換基としては、前記RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記RB3aとRB5が隣接する炭素原子と一緒になって形成する置換されていてもよい4ないし6員環が、さらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合して縮合環を形成するとき、化合物(IVb1)は、例えば、
式:
で表される化合物が挙げられる。
環D、環E、環F、環G、環Hおよび環Iが有していてもよい置換基としては、前記RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記RB3aとRB5が隣接する炭素原子とともに形成する4ないし6員環としては、環Bおよび環Cが好ましく、上記RB3aとRB5が隣接する炭素原子とともに形成する縮合多環としては、環E、環F、環Hおよび環Iが好ましい。
式:
で表される化合物が挙げられる。
環J、環Kおよび環Lが有していてもよい置換基としては、前記RA1、RA2、RA3およびRA4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
RB5とRB6が隣接する窒素原子と炭素原子とともに形成する4ないし6員環としては、K環およびL環が好ましい。
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体。
RB1として好ましくはフェニル基およびp−トリル基であり、フェニル基がさらに好ましい。
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体。
RB2およびRB3は、好ましくはフェニル基である。
化合物(II)のS体を製造するための光学活性なアミノアルコール化合物として、化合物(IVb1)の好適な具体例には、(1R,2S)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール、(S)−2−アミノ−1,1−ジフェニル−1−プロパノール、(1S,2R)−シス−1−アミノインダン−2−オール、(R)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノールが挙げられ、中でも(S)−2−アミノ−1,1−ジフェニル−1−プロパノールが最も好ましい。
化合物(II)のR体を製造するための光学活性なアミノアルコール化合物として、化合物(IVb1)の好適な具体例には、(1S,2R)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール、(R)−2−アミノ−1,1−ジフェニル−1−プロパノール、(1R,2S)−シス−1−アミノインダン−2−オール、(S)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノールが挙げられ、中でも(R)−2−アミノ−1,1−ジフェニル−1−プロパノールが最も好ましい。
ジアステレオマー塩法による晶析は、必要に応じて繰り返し行ってもよい。
式:
式(II)で表される化合物のジアステレオマー塩のもう一つの好ましい例としては、[(3S)−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 (S)−2−アミノ−1,1−ジフェニルプロパン−1−オール塩が挙げられ、
式:
式(I)で表される化合物の塩の好ましい光学活性な有機塩基として、化合物(IVa)および化合物(IVb)が挙げられる。
式:
で表される化合物またはその塩の光学活性体。
該エステル化反応は、公知の手段で実施でき、例えば、酸の存在下、化合物(II)とC1-6アルコールを反応させることにより製造できる。
上記に用いられる酸としては、例えば鉱酸類(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等)、リン酸、スルホン酸類(例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等)、ルイス酸類(例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛等)等が挙げられ、必要に応じて2種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(II)1モルに対して、約0.1モル以上であり、溶媒として用いることもできる。特に好ましい酸は、硫酸である。
反応温度は、通常、約−20℃〜約150℃、好ましくは約30℃〜約100℃であり、反応時間は、通常、約5分間〜約24時間、好ましくは約30分間〜約4時間である。
化合物(VIII)の最も好ましい例は、Xがヒドロキシであり、R2がメトキシの場合である。
式:
で表される化合物またはその塩。
化合物(3−1)を塩基存在下、化合物(3−2)と反応させると化合物(XIII)を得ることが出来る。
化合物(XIII)と化合物(XII)とをカップリング反応に付すことにより、化合物(XIV)を得ることができる。
またパラジウム源とホスフィン化合物を共存させて、これをパラジウム触媒として反応を行なってもよい。該パラジウム源としては担体に担持されたパラジウムまたはパラジウム錯体を用いることができる。
担体に担持されたパラジウムの担体としては活性炭、アルミナ、炭酸カルシウムなどが挙げられ、中でも活性炭が好ましい。
担体に担持されたパラジウムのパラジウムにはパラジウム金属および水酸化パラジウムなどが挙げられる。
担体に担持されたパラジウムとホスフィン化合物を共存させる場合には、ホスフィン化合物にはジクロロ(1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどが挙げられ、この中で上記のジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルが好ましい。
パラジウム錯体には塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジベンジリデンアセタトパラジウムなどが挙げられ、この中で特に塩化パラジウムが好ましい。
パラジウム錯体とホスフィン化合物を共存させる場合には、ホスフィン化合物にはトリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジ-tert-ブチル(メチル)ホスホニウムテトラフルオロボラート、ベンジル−ジ−1−アダマンチルホスフィン、1−(2−メトキシフェニル)−2−(ジ−tert-ブチルホスフィノ)−1H−ピロール、1−(2−メトキシフェニル)−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−1H−ピロール、1−フェニル−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−1H−ピロール、1−フェニル−2−(ジ−tert-ブチルホスフィノ)−1H−インドール、1−フェニル−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−1H−インドール、1−フェニル−2−(ジ−tert-ブチルホスフィノ)−1H−ピロール、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,6−ジメトキシビフェニル−3−スルホン酸ナトリウム、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、2−(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2,2’−ビス[ビス(3,5−ジメチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、ビス[2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテルなどが挙げられ、この中で上記の2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,6−ジメトキシビフェニル−3−スルホン酸ナトリウム、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルが好ましい。
式:
で表される化合物またはその塩。
式:
で表される化合物またはその塩。
該ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化リンなどが用いられる。
R3はメトキシ基が好ましく、Yは塩素原子が好ましい。
<工程5−1>
化合物(2−4)をエステル化することによって化合物(5−1)に変換することができる。該エステル化反応は、前記、工程2−5と同様の方法によって行うことができる。
<工程5−2>
化合物(5−1)と化合物(5−2)を塩基の存在下に反応させることによって化合物(XV)は製造できる。該反応は、前記、工程4と同様の方法によって行うことができる。
<工程5−3>
化合物(XV)を不斉水素化反応に付することによって、光学活性な化合物(X)は製造できる。
該不斉水素化反応は、遷移金属錯体の存在下行なうのが望ましい。
該遷移金属錯体としては、ロジウム錯体、ルテニウム錯体、イリジウム錯体、パラジウム錯体などが挙げられる。なかでもルテニウム錯体が最も好ましい。該ルテニウム錯体としては、工程1に使用するルテニウム錯体と同様のものを用いることができる。
上記ルテニウム錯体中の光学活性なジホスフィン配位子は、工程1に使用するジホスフィン配位子と同様のものを用いることができる。該光学活性なジホスフィン配位子としては、1−[2−(2置換ホスフィノ)フェロセニル]エチル−2置換ホスフィン(Josiphos)および置換−1,2−ビスホスホラノベンゼン(DuPHOS)などが好ましい。
該無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ金属;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;ナトリウムチオメトキシドなどの炭素数1ないし6のアルカリ金属チオアルコキシド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩;リン酸三カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩;リン酸一水素カリウム、リン酸一水素ナトリウム等のリン酸一水素塩などが挙げられる。
該有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン等の3級脂肪族アミン類;ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類等が挙げられる。
XLで示される脱離基としては、X1で示される脱離基と同様のものが挙げられ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例:メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ)が好ましく、トリフルオロメタンスルホニルオキシが特に好ましい。
XLがトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物(VIIIb)は、化合物(VIIIa)を無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより製造することができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−13アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、C7−11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−13アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−C1−6アルキルアセタール)等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−13アラルキル基(例、ベンジル)、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、C1−6アルキルアミノ−カルボニル基(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
より好ましくは、粉末X線回折の格子面間隔(d)が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.56±0.2、4.49±0.2、4.12±0.2、3.84±0.2、3.80±0.2および3.74±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末X線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶であり、
さらに好ましくは、後述する表1で示されるピークを有する[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶である。
また、化合物(X)は、同位元素(例、3H、13C、14C、18F、35S、125I)等で標識されていてもよい。
さらに、化合物(X)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(X)に包含される。
さらに、化合物(X)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(X)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(X)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物);
化合物(X)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(X)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);
化合物(X)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(X)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(X)から製造することができる。
本発明化合物は、スルホニルウレア2次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えば、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素(例:食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号などの食用色素)、水不溶性レーキ色素(例:前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例:β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
(1)[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 0.5水和物とインスリン製剤との併用;
(2)[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 0.5水和物とピオグリタゾンまたはその塩酸塩との併用;
(3)[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 0.5水和物とα−グルコシダーゼ阻害剤(好ましくは、ボグリボース)との併用;
(4)[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 0.5水和物とビグアナイド剤(好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩)との併用;
(5)[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 0.5水和物とスルホニルウレア剤(好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド)との併用;
(6)[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 0.5水和物とミチグリニドもしくはそのカルシウム塩水和物またはナテグリニドとの併用;
(7)[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 0.5水和物とジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(好ましくは、アログリプチン(alogliptin)またはその安息香酸塩、2−[[6−[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−4−フルオロベンゾニトリルまたはそのコハク酸塩、2−[2−(3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−6−オキソ−6H−ピリミジン−1−イルメチル]−ベンゾニトリルまたはその酒石酸塩)との併用;
などである。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(3)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(4)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
鏡像体過剰率(% e.e.)=100 X [(R)-(S)]/[(R)+(S)] または100 X [(S)-(R)]/[(R)+(S)](式中、(R)および(S)は各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示す。)
また、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトンなどブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl3 : 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
CD3OD : 重メタノール
1H NMR : プロトン核磁気共鳴
13C NMR : 13C核磁気共鳴
31P NMR : 31P核磁気共鳴
RuCl2[(R)-iPr-duphos](dmf)n : ジクロロ[(+)−1,2−ビス((2R,5R)−2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼン]ルテニウム(II)−N,N−ジメチルホルムアミド錯体
1H核磁気共鳴スペクトル(1H NMR):ブルカー製DPX300(300MHz)またはブルカー社製BRUKER AVANCE 500(500MHz)、内部標準物質:テトラメチルシラン
13C核磁気共鳴スペクトル(13C NMR):ブルカー製DPX300(300MHz)またはブルカー社製BRUKER AVANCE 500(500MHz)、内部標準物質:CDCl3またはCD2Cl2
31P核磁気共鳴スペクトル(31P NMR):ブルカー製DPX300(300MHz)またはブルカー社製BRUKER AVANCE 500(500MHz)、外部標準物質:85%H3PO4水溶液
粉末X線回折はRINT ULTIMA IV(理学電機)を用いて以下の条件により測定した。
スキャンスピード:6°/分、スキャン範囲:2°〜35°、管電圧:40kV、管電流:50mA
4−(クロロメチル)−7−ヒドロキシ−2H−クロメン−2−オンの合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ4.88-4.99 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 10.67 (s, 1H).
(6−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸(1R)−1−フェニルエチルアミン塩の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.28-1.38 (m, 3H), 3.38-3.50 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H). (NH, OH, COOH由来のプロトンは未検出)
ジクロロ[(+)−1,2−ビス((2R,5R)−2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼン]ルテニウム(II)−N,N−ジメチルホルムアミド錯体の合成
31P(NMR)(121MHz,CDCl3,85%H3PO4)δ:92.4(dd),93.5(dd),94.7(dd)
[(3S)−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸(1R)−1−フェニルエチルアミン塩の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.32 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.32 (dd, 1H, J = 15.9, 9.3 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 15.9, 5.7 Hz), 3.54-3.67 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.63 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H). (NH, OH, COOH由来のプロトンは未検出)
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(容積比: 90/10/0.1)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:30℃
[(3S)−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸(1R)−1−フェニルエチルアミン塩の合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(容積比: 90/10/0.1)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:30℃
[(3S)−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸メチルの合成
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ2.53 (dd, 1H, J = 16.2, 8.7 Hz), 2.71 (dd, 1H, J = 16.2, 6.0 Hz), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.19 (dd, 1H, J = 9.0, 6.1 Hz), 4.65 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.84 (br s, 1H),6.19 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.3 Hz).
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−RH (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:水/アセトニトリル (容積比: 77/23)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:30℃
[(3S)−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸(S)−2−アミノ−1,1−ジフェニルプロパン−1−オール塩の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ0.85-0.92(m, 1H), 2.36(dd, J=14.19 Hz), 2.59(dd, J=16.24, 2.68 Hz, 1H), 3.55-3.65(m, 1H), 4.13(dd, J=8.83 Hz, 1H), 4.64(t, J=8.83 Hz, 1H), 6.16(d, J=2.21 Hz, 1H), 6.23(dd, J=8.20, 2.21 Hz, 1H), 6.93-7.00(m, 1H), 7.09-7.21(m, 2H), 7.22-7.35(m, 4H), 7.51(d, J=7.57 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.20 Hz, 2H)
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(容積比: 90/10/0.1)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:30℃
(6−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸(S)−2−アミノ−1,1−ジフェニルプロパン−1−オール塩の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ0.86(d, J=5.67 Hz, 3H), 3.51(br.s., 2H), 4.06-4.16(m, 1H), 6.72(dd, J=8.35, 2.05 Hz, 1H), 6.86(d,J=1.89 Hz, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.15-7.37(m, 5H), 7.49(dd, J=8.35, 1.42 Hz, 2H), 7.58-7.65(m,3H)
[(3S)−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸(S)−2−アミノ−1,1−ジフェニルプロパン−1−オール塩の合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(容積比: 90/10/0.1)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:30℃
[(3R)−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸メチルの合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−RH (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:水/アセトニトリル (容積比: 77/23)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:30℃
((3S)−6−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸メチルの合成
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.61(dd,J=20.0, 10.0 Hz, 1H), 2.79(dd, J=20.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.83-3.93(m, 1H), 4.34(dd, J=10.0 Hz, 1H), 4.34(dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.83(t, J=10.0 Hz, 1H), 6.71(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.71(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.76(dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.20(d, J=10.0 Hz, 1H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ37.6, 38.8, 51.7, 78.0, 103.6, 113.1, 118.6(q,1Jcf=320.3 Hz), 124.9, 129.9, 149.6, 161.1, 171.7.
3−(メチルチオ)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネートの合成
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.81-1.95(2H, m), 2.03(3H, s), 2.45(3H,s), 2.49-2.53(2H, m), 4.15(2H, t, J=5.9Hz), 7.34-7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.78-7.80(2H, d, J=7.6Hz).
3−(メチルスルホニル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネートの合成
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.17-2.28(2H, m), 2.46(3H, s), 2.91(3H,s), 3.07-3.15(2H, m), 4.18(2H, t, J=5.9Hz), 7.34-7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.78-7.80(2H, d, J=8.3Hz).
2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ベンゼンの合成
2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ベンゼンの合成
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.28−2.36(m,2H),2.38(s,6H),2.93-2.97(m,3H),3.20-3.26(m,2H),4.07(t,J=5.8Hz,2H),6.63(s,2H),7.26(s,1H).
2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−カルボアルデヒドの合成
(均一反応例)
2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−カルボアルデヒドの合成
(不均一反応例)
2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−カルボアルデヒドの合成
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.99(s, 6H), 2.97(s, 3H), 3.28(t, J=7.5 Hz, 2H), 4.14(t, J=5.8 Hz, 2H), 6.67(s, 2H), 7.40-7.45(m, 1H), 10.05(s, 1H).
{2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メタノールの合成
3’−クロロメチル−2,6−ジメチル−4−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニルの合成
3’−クロロメチル−2,6−ジメチル−4−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニルの合成
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ2.00(s, 6H), 2.29-2.40(m, 2H), 2.97(s, 3H), 3.22-3.30(m, 2H), 4.10-4.15(m, 2H), 4.62(s, 2H), 6.45(s, 2H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.44(m, 2H).
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸の合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: 50/50/0.1)
流速:0.5mL/min
検出:UV220nm
温度:30℃
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸の合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: 50/50/0.1)
流速:0.5mL/min
検出:UV220nm
温度:30℃
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 水和物の結晶の合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: 50/50/0.1)
流速:0.5mL/min
検出:UV220nm
温度:30℃
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 水和物の結晶の合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: 50/50/0.1)
流速:0.5mL/min
検出:UV220nm
温度:30℃
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸無水物の結晶(C型結晶)の合成
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 水和物(0.5水和物)を60℃で30分加熱し、[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸無水物を結晶(C型結晶)として得た。
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸無水物の結晶(A型結晶)の合成
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 水和物(0.5水和物)(100mg)を55℃で2−プロパノール(2.5mL)に溶解し、ろ過後、55℃に加熱したn−ヘプタン(2.5mL)を加え、5℃まで攪拌しながら徐冷した。析出した結晶をろ取し、[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸無水物を結晶(A型結晶)(約60mg)として得た。
(6−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸メチルの合成
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ3.68(s, 2H), 3.74(s, 3H), 5.17(br s, 1H), 6.79(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.52(s, 1H).
[6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.92 (s, 6H), 2.05-2.21 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 12.44 (br s,1H).
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.93 (s, 6H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H, J = 16.6, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.68 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 5.10 (s, 2H), 6.42-6.51 (m, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.34-7.49 (m, 2H), 12.35 (br s, 1H).
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: 50/50/0.1)
流速:0.5mL/min
検出:UV220nm
温度:30℃
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸無水物の結晶(C型結晶)の粉末X線回折の測定結果を下表に示す。
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸無水物の結晶(A型結晶)の粉末X線回折の測定結果を下表に示す。
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 水和物の結晶の粉末X線回折の測定結果を下表に示す。
3−(メチルスルホニル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネートの合成
2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−カルボアルデヒドの合成
[(3S)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸メチルの合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:YMC ODS A−302(4.6mmx150mm)
移動相:50mMリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比:4/6)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:25℃
[6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸の合成
(S)−2-(6−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸メチル(4.88g)および(2’,6’−ジメチル−4’−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタノール(5.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液にリン酸三カリウム(4.57g)を加え70℃で3時間攪拌した。室温まで冷まし、トルエン(60mL)と水(60mL)を加え、抽出操作を行なった。有機層を水(60mL)、10%食塩水(60mL)で洗浄し、濃縮した。得られた油状物をジメチルスルホキシド(30mL)に溶解し、室温で2N水酸化ナトリウム(8mL)を加えた。70℃で1時間攪拌し、室温に戻し酢酸エチル(60mL)、水(60mL)を加え分液した。水層に6N塩酸を加えて酸性(pH1)にした後、酢酸エチル(60mL)を加え抽出操作を行なった。有機層を水洗(60mL)後、濃縮した。粗生成物をアセトン(30mL)−水(60mL)から再結晶後、得られた固体を60℃で減圧乾燥し、表題化合物(4.91g)を白色結晶として得た。収率65%。
[6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸の合成
(S)−2-(6−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸メチル(4.88g)および(2’,6’−ジメチル−4’−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタノール(5.00g)のアセトニトリル(15mL)溶液にリン酸三カリウム(4.57g)を加え70℃で3時間攪拌した。室温まで冷まして濃縮し、トルエン(60mL)と水(60mL)を加え、抽出操作を行なった。有機層を水(60mL)、10%食塩水(60mL)で洗浄し、濃縮した。得られた油状物をジメチルスルホキシド(30mL)に溶解し、室温で2N水酸化ナトリウム(8mL)を加えた。70℃で1時間攪拌し、室温に戻し酢酸エチル(60mL)、水(60mL)を加え分液した。水層に6N塩酸を加えて酸性(pH1)にした後、酢酸エチル(60mL)を加え抽出操作を行なった。有機層を水洗(60mL)後、濃縮した。粗生成物をアセトン(30mL)−水(60mL)から再結晶後、得られた固体を60℃で減圧乾燥し、表題化合物(4.82g)を白色結晶として得た。収率64%
[6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸の合成
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)・ジベンジリデンアセトン和物(42.5mg)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)(76.18mg)のトルエン(4ml)および1,2−ジメトキシエタン(4ml)溶液を70℃で1時間攪拌した。室温まで冷まして(S)−2-(6−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸メチル(864.3mg)および(2’,6’−ジメチル−4’−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタノール(1.15g)および炭酸セシウム(2.60g)を加え85℃で6時間攪拌した。室温まで冷まして濃縮し、トルエン(30mL)と水(30mL)を加え、抽出操作を行なった。有機層を水(30mL)、10%食塩水(30mL)で洗浄し、濃縮した。得られた油状物をジメチルスルホキシド(15mL)に溶解し、室温で2N水酸化ナトリウム(4mL)を加えた。70℃で1時間攪拌し、室温に戻し酢酸エチル(30mL)、水(30mL)を加え分液した。水層に6N塩酸を加えて酸性(pH1)にした後、酢酸エチル(30mL)を加え抽出操作を行なった。有機層を水洗(30mL)後、濃縮した。粗生成物をアセトン(15mL)−水(30mL)から再結晶後、得られた固体を60℃で減圧乾燥し、表題化合物(706mg)を白色結晶として得た。収率53%。
[(3S)−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸の合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: 90/10/0.1)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:25℃
実施例27の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表4に示した。
ただし、触媒となるルテニウム錯体の調製は、実施例1の方法に準じて行なった。
(S)-Et-DuPHOS: 1,2−ビス[(2S,5S)−2,5−ジエチルホスホラノ]ベンゼン
(S)-iPr-DuPHOS: 1,2−ビス[(2S,5S)−2,5−ジイソプロピルホスホラノ]ベンゼン
(S)-Me-BPE: 1,2−ビス[(2S,5S)−2,5−ジメチルホスホラノ]エタン
(S)-Ph-BPE: 1,2−ビス[(2S,5S)−2,5−ジフェニルホスホラノ]エタン
(S)-MeO-BIPHEP: (S)−2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−6,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル
(S)-SKEWPHOS: (2S,4S)−2,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン
(S)-Me−Bophoz: (S)−N−メチル−N−ジフェニルホスフィノ−1−[(R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアミン
(R)-iPr-DuPHOS: 1,2−ビス[(2R,5R)−2,5−ジイソプロピルホスホラノ]ベンゼン
[(3S)−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 (S)−2−アミノ−1,1−ジフェニルプロパン−1−オール塩の合成
(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸のラセミ体(0.05g)を仕込み、メタノール/イソプロピルアルコール(1/4)の混合溶媒を加えて溶解した。これに、(S)−2−アミノ−1,1−ジフェニルプロパン−1−オール(0.059g、1eq)を添加し、室温で12時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物0.037gを得た。87.8%de
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: 90/10/0.1)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:25℃
実施例38の方法に準じて、ジアステレオマー塩の合成を行なった。その結果を表5に示した。
Amine-2: (R)−1−(p−トリル)エチルアミン
Amine-3: (S)−1−メチル−3−フェニルプロピルアミン
Amine-4: (1R,2S)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール
Amine-5: (S)−2−アミノ−1,1−ジフェニル−1−プロパノール
Amine-6: (1S,2R)−シス−1−アミノインダン−2−オール
[(3S)−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 (R)−1−フェニルプロピルアミン塩の合成
(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸のラセミ体(19mg、0.1mmol)を仕込み、メタノールを加えて溶解した。この溶液と((R)−1−フェニルプロピルアミン(13.5mg、0.1mmol)を混合した後、静置した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を得た。5.1%de
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: 90/10/0.1)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:25℃
[(3S)−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 (R)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノール塩の合成
(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸のラセミ体(19mg、0.1mmol)を仕込み、メタノールを加えて溶解した。この溶液と(R)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノール(25.3mg、0.1mmol)を混合した後、静置した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を得た。9.9%de
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: 90/10/0.1)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:25℃
2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−カルボアルデヒドの合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:YMC ODS A302(4.6mmx150mm)
移動相:25mMリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比: 50/50)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:25℃
実施例63の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表6に示した。
Pd(PPh3)4: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−カルボアルデヒドの合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:YMC ODS A302(4.6mmx150mm)
移動相:25mMリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比: 50/50)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:25℃
実施例71の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表7に示した。
PtBu3HBF4: トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート
PtBu2MeHBF4: ジ-tert-ブチル(メチル)ホスホニウムテトラフルオロボラート
実施例71の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表8に示した。
cataCXium POMetB: 1−(2−メトキシフェニル)−2−(ジ−tert-ブチルホスフィノ)−1H−ピロール
cataCXium POMeCy: 1−(2−メトキシフェニル)−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−1H−ピロール
cataCXium PCy: 1−フェニル−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−1H−ピロール
cataCXium PIntB: 1−フェニル−2−(ジ−tert-ブチルホスフィノ)−1H−インドール
cataCXium PInCy: 1−フェニル−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−1H−インドール
cataCXium PtB: 1−フェニル−2−(ジ−tert-ブチルホスフィノ)−1H−ピロール
実施例71の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表9に示した。
La2: 2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシビフェニル
La3: 2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
La4: 2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル
La5: 2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル
La6: 2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
La7: 2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル
La8: 2−(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−カルボアルデヒドの合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:YMC ODS A302(4.6mmx150mm)
移動相:25mMリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比: 50/50)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:25℃
実施例90の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表10に示した。
Pd(OAc)2: 酢酸パラジウム
rac-BINAP: 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのラセミ体
DPPE: 1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
P(o-tol)3: トリ(o-トリル)ホスフィン
PCy3: トリシクロヘキシルホスフィン
PtBu3: トリ-tert-ブチルホスフィン
PnBu3: トリ-n-ブチルホスフィン
2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−カルボアルデヒドの合成
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:YMC ODS A302(4.6mmx150mm)
移動相:25mMリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比: 50/50)
流速:1.0mL/min
検出:UV220nm
温度:25℃
実施例101の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表11に示した。
AE,OH,P,B,PEは、パラジウムカーボンの種類(エヌ・イーケムキャット製)
rac-BINAP: 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのラセミ体
DPPE: 1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
DPPP: 1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
DPPB: 1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン
DPPF: 1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DPEphos: ビス[2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル
P(o-tol)3: トリ(o-トリル)ホスフィン
PCy3: トリシクロヘキシルホスフィン
2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−カルボアルデヒドの合成
[(3R)−6−({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メトキシ)2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸の合成
(R)-(S)-JOSIPHOS: (R)-1-〔(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル〕エチルジシクロヘキシルホスフィン
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸 (容積比: 50/50/0.1)
流速:0.5mL/min
検出:UV220nm
温度:30℃
実施例117の方法に準じて、表12中に示す光学活性配位子を用い反応を行なった。その結果を表12に示した。
(R)-(S)Lb2: (R)−1-[(S)-2-[ビス(4−メトキシ-3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(S)-(R)Lb3: (S)−1-[(R)-2-(ジ−2−フリルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(R)-(S)Lb4: (R)−1-[(S)-2-(ジ−p-フルオロフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(R)-(S)Lb5: (R)−1-[(S)-2-(ジ−p-メトキシフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(R,R)Lb6((R)-Me-BPE): 1,2−ビス[(2R,5R)−2,5−ジメチルホスホラノ]エタン
(R,R)Lb7((R)-iPr-DuPHOS): 1,2−ビス[(2R,5R)−2,5−ジイソプロピルホスホラノ]ベンゼン
(R,R)Lb8((R)-Et-FerroTANE): 1,1’−ビス[(2R,4R)−2,4−ジエチルホスホタノ]フェロセン
{2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メタノールの合成
{2’,6’-ジメチル-4’-[(3-メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メチル メタンスルホネート
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ2.04 (6H,s), 2.3-2.4 (2H,m), 2.92 (3H,s), 2.96 (3H,s), 3.2-3.3 (2H,m), 4.13 (2H,t,J=5.7 Hz), 5.27 (2H,s)m, 6.65 (2H,s), 7.1-7.2 (2H,m), 7.4-7.5 (2H,m)
EI-MS m/e 426 [m+]
元素分析: Calcd for C20H26O6S2: C,56.32; H,6.14; S,15.03. Found: C,56.33; H,6.22; S,14.81.
本出願は、日本で出願された特願2011−032610を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
Claims (1)
- 式:
RuCl2(L)(dmf)n (V)
[式中、Lは、1,2−ビス(2,5−ジイソプロピルホスホラノ)ベンゼンの光学活性体を;
dmfは、N,N−ジメチルホルムアミドを;および、
nは、1以上の整数を示す。]
で表されるルテニウム錯体。
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---|---|---|---|
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JP2011032610 | 2011-02-17 | ||
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Publications (3)
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