CN106977478B - 一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑(6‑羟基‑2,3‑二氢苯并呋喃‑3‑基)乙酸甲酯的手性拆分方法,该方法以磺酸‑β‑环糊精为选择剂,四硼酸钠为缓冲液,在磺酸‑β‑环糊精作用下,通过毛细管电泳色谱法使对映体实现基线分离。本发明操作简单,分析时间短,所用试剂用量少且不污染环境,可用于该化合物的光学纯度快速检测。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中手性中间体杂质的拆分方法,特别是一种毛细管电泳法手性拆分2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的方法,属于医药技术领域。
背景技术
2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯是合成GPR40激动剂TAK-875及其类似物的重要原料,其分子结构中含有一个手性中心,控制2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的纯度对控制终产物的手性杂质有着非常重要的作用。因此,建立一种能够快速分离2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的方法十分必要。
文献曾报道应用硅胶表面涂敷有直链淀粉-三-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的CHIRALPAK AD-H手性柱可以拆分2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯,但该方法有以下的不足,如用有机溶剂作为洗脱溶剂,污染环境,且手性柱的价格昂贵,分离时间较长等。毛细管电泳(capillary electrophoresis,CE)具有高效,高速,微量和低能耗等优点,所以又被称为HPCE。其具有多种分离模式,可以根据待分析物的存在状态选择不同的分离模式,扩宽了毛细管电泳的应用范围。其中毛细管区带电泳(CZE)是毛细管电泳中应用最广泛,操作最简单的分离模式,主要适用于以离子状态存在的样品,也常用于手性化合物的手性拆分。其主要的工作原理是在背景缓冲液中添加不同的手性选择剂,提供一个手性环境,由于对映体与手性选择剂的相互作用强度不同,导致形成的瞬时复合物的电泳淌度有差异,从而达到手性拆分的目的。常用的选择剂有环糊精及其衍生物,大环内脂类抗生素,手性冠醚,蛋白等。目前国内外还没有运用毛细管电泳法手性拆分2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的报道。
2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯对映体的结构式如下:
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,该方法以磺酸-β-环糊精为选择剂,四硼酸钠为缓冲液,通过毛细管电泳色谱法使对映体实现基线分离。
根据本发明优选的,一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,具体步骤如下:
a.样品的配制:样品贮备液的配制,精密称取2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯消旋体粉末8-10mg,置于10mL容量瓶中,用过滤后的乙腈溶解并定容至刻度,摇匀,得样品浓度为0.8-1.0mg/mL的贮备液,4℃冰箱保存;样品供试品溶液的配制,精密量取贮备液1mL于10mL容量瓶中,以缓冲液四硼酸钠定容至刻度,摇匀,得80-100μg/mL供试品溶液;
b.分离步骤及条件:
配制含有选择剂磺酸-β-环糊精的运行缓冲液,用硼酸调至pH8-9,经0.45μm微孔滤膜过滤,并超声脱气备用;毛细管柱洗柱方式:依次用0.1mol/L氢氧化钠溶液,三蒸水,运行缓冲液25pis各冲洗2min后进样;进样间用运行缓冲液冲洗5min后进行下次进样;进样方式:压力进样,正极进样负极检测;运行电压为15~25kv。
进一步优选的,所述的一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法a.样品的配制:供试品溶液经0.45μm微孔滤膜过滤后备用。
进一步优选的,所述的一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,b.分离步骤及条件中:运行缓冲液为pH8.9的25mmol/L四硼酸钠,含有质量浓度为1.8%的磺酸-β-环糊精。
进一步优选的,所述的一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,b.分离步骤及条件中:进样压力为0.5psi,进样时间为10s。
进一步优选的,所述的一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,b.分离步骤及条件中:所述毛细管总长60.2cm,有效长度50cm,内径75μm。
进一步优选的,所述的一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,b.分离步骤及条件中:毛细管柱温为15℃,检测波长为214nm。
进一步优选的,所述的一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,b.分离步骤及条件中:运行电压为25kv。
本发明的优点与效果是:
本发明提供了分离2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯消旋体的毛细管电泳法,用磺酸-β-环糊精作为选择剂,四硼酸钠为缓冲液,通过毛细管电泳色谱法使对映体实现基线分离。本方法能有效拆分2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯消旋体,其分离度大于2,并在10min内完成检测。本发明操作简单,分析时间短,所用试剂用量少且不污染环境,可用于该化合物的光学纯度快速检测。
附图说明
图1为分离2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯消旋体的色谱图;其中,横坐标为时间,单位:min,纵坐标为电信号,单位:AU。
具体实施方式
下面参照附图及实施例对本发明进行详细说明。
实施例:
一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,步骤如下:
a.样品的配制:精密称取2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯消旋体粉末8mg,置于10mL容量瓶中,用过滤后的乙腈溶解并定容至刻度,摇匀,得样品浓度为0.8mg/mL的贮备液,4℃冰箱保存。精密量取贮备液1mL于10mL容量瓶中,以缓冲液定容至刻度,摇匀,得80μg/mL供试品溶液,经0.45μm微孔滤膜过滤后备用。
b.分离步骤及条件:配制25mmol/L Na2B4O7含1.8%磺酸-β-环糊精作为运行缓冲液,用硼酸调至pH8.9,经0.45μm微孔滤膜过滤,并超声脱气备用;每日分析前依次用0.1mol/L氢氧化钠溶液,三蒸水,运行缓冲液25pis各冲洗2min;采用压力进样方式,0.5psi,进样10s,运行电压为25kv,柱温设为15℃,检测波长214nm。记录色谱图,如图1所示,2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯消旋体的两对映体之间能完全分离,分离时间在10min内,分离度大于2。进样间用运行缓冲液冲洗5min后进行下次进样。
Claims (7)
1.一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,其特征在于,该方法以磺酸-β-环糊精为选择剂,四硼酸钠为缓冲液,通过毛细管电泳色谱法使对映体实现基线分离;具体步骤如下:
a.样品的配制:样品贮备液的配制,精密称取2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯消旋体粉末8-10mg,置于10mL容量瓶中,用过滤后的乙腈溶解并定容至刻度,摇匀,得样品浓度为0.8-1.0mg/mL的贮备液,4℃冰箱保存;样品供试品溶液的配制,精密量取贮备液1mL于10mL容量瓶中,以缓冲液四硼酸钠定容至刻度,摇匀,得80-100μg/mL供试品溶液;
b.分离步骤及条件:配制含有选择剂磺酸-β-环糊精的运行缓冲液,用硼酸调至pH8-9,经0.45μm微孔滤膜过滤,并超声脱气备用;毛细管柱洗柱方式:依次用0.1mol/L氢氧化钠溶液,三蒸水,运行缓冲液25pis各冲洗2min后进样;进样间用运行缓冲液冲洗5min后进行下次进样;进样方式:压力进样,正极进样负极检测;运行电压为15~25kv。
2.如权利要求1所述的2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,其特征在于,所述a.样品的配制中,供试品溶液经0.45μm微孔滤膜过滤后备用。
3.如权利要求1所述的2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,其特征在于,所述b.分离步骤及条件中:运行缓冲液为pH8.9的25mmol/L四硼酸钠,含有质量浓度为1.8%的磺酸-β-环糊精。
4.如权利要求1所述的2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,其特征在于,所述b.分离步骤及条件中:进样压力为0.5psi,进样时间为10s。
5.如权利要求1所述的2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,其特征在于,所述b.分离步骤及条件中:所述毛细管总长60.2cm,有效长度50cm,内径75μm。
6.如权利要求1所述的2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,其特征在于,所述b.分离步骤及条件中:毛细管柱温为15℃,检测波长为214nm。
7.如权利要求1所述的2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的手性拆分方法,其特征在于,所述b.分离步骤及条件中:运行电压为25kv。
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毛细管电泳法测定(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯中R异构体;潘文燕等;《现代药物与临床》;20170531;第32卷(第5期);第776-779页,尤其是第3节 |
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