ES2709195T3 - Compuesto tricíclico y uso del mismo - Google Patents

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ES2709195T3 ES14756272T ES14756272T ES2709195T3 ES 2709195 T3 ES2709195 T3 ES 2709195T3 ES 14756272 T ES14756272 T ES 14756272T ES 14756272 T ES14756272 T ES 14756272T ES 2709195 T3 ES2709195 T3 ES 2709195T3
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Ju Young Lee
Jeong A Lee
Jaeseung Ahn
Je Ho Ryu
Min-Young Han
Taekyung Yoo
Joon Ho Sa
Jae-Sun Kim
Jeongmin Seo
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Tiumbio Co Ltd
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Abstract

Un compuesto seleccionado el grupo que consiste en un compuesto tricíclico representado por la Fórmula I y una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero y solvato del mismo:**Fórmula** en la que V y W son cada uno independientemente =CH- o =N-; X es -CH2-, -O-, -O-CH2-O- o -N(CH2CH3)-; Y es metileno; Z es -O- o -NH-, con la condición de que Z esté sustituido en el 2º o 3er átomo de carbono de Ar; Ar es uno de los siguientes sustituyentes (a) a (c),**Fórmula** A es -O-; B es metileno; R1 es metilsulfonilpropoxi, etilsulfonilpropoxi, etoxietoxi, morfolino, morfolinoetoxi, tetrahidrofuranoiloxi,**Fórmula** R2 es hidrógeno o metilo; R3, R4, R5, y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o flúor; R9 y R10 son hidrógeno; R11 es hidroxi; R12 es hidrógeno, metilo, propilo, ciclopropilo, etoximetilo, etinilo, -CH=CH-CH3, -C≡C-CH3, fluorofenilo o metiloxazolilo; R13 es hidrógen o; n es 1 o 2, y o es 0, 1 o 2; y p puede ser 0 o 1.

Description

DESCRIPCION
Compuesto triciclico y uso del mismo
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto trid clico nuevo y a un uso del mismo y, mas particularmente, a un compuesto tridclico que tiene una estructura de Formula I, y el compuesto para su uso en la prevencion o el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo la diabetes.
Antecedentes de la invencion
La diabetes es una enfermedad progresiva debilitante que provoca diversas complicaciones microvasculares y macrovasculares, y morbilidad. La diabetes mellitus de tipo II, que es el tipo mas comun de diabetes, se caracteriza por un aumento en la resistencia a la insulina asociada con la secrecion inadecuada de insulina despues de una hiperinsulinemia compensatoria. En general, se sabe que los acidos grasos libres (los AGL) tienen una influencia sobre la secrecion de insulina en las celulas p al promover la secrecion de insulina estimulada por glucosa (SIEG), y que regulan la liberacion de insulina cuando los receptores acoplados a protemas G (los GPR) expresados en la celulas p responden a un cambio en los niveles sangumeos de azucar (ver Nature, 2003, vol. 422, pag. 173-176). Entre estos, GPR40 (tambien conocido como un receptor de acidos grasos 1 (FFAR1)) es un receptor de AGL unido a membrana que se expresa preferentemente en los islotes de Langerhans y en particular en las celulas p, para mediar en la secrecion de insulina inducida por acidos grasos de cadena pesada y larga. Se sabe que pueden usarse compuestos que regulan la expresion de GpR40 para que presenten un efecto de incretina, para promover la SIEG, y tambien que pueden combinarse con una amplia diversidad de farmacos antidiabeticos para tratar la diabetes, etc. Ademas, se sabe que los compuestos que regulan la expresion de GPR40 se pueden usar para tratar diversas enfermedades, tales como la tolerancia alterada a la glucosa, cetosis, acidosis, neuropatfa diabetica, nefropatia diabetica, retinopatfa diabetica, edema macular, hiperlipidemia, trastornos genitales, dermatopatfas, artropatfa, osteopenia, arterioesclerosis, enfermedades tromboticas, dispepsia, problemas de memoria y aprendizaje, depresion, depresion mamaca, esquizofrenia, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH), deficiencias visuales, trastorno de la regulacion del apetito (por ejemplo, hiperorexia), obesidad, hipoglucemia, hipertension, edemas, resistencia a la insulina, diabetes labil, lipoatrofia, alergias a la insulina, insulinoma, lipotoxicidad, fatiga pancreatica, hiperinsulinemia, canceres (por ejemplo, cancer de mama), smdromes metabolicos, enfermedades inmunitarias (por ejemplo, inmunodeficiencias), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enteritis, artritis, alergias), esclerosis multiple, insuficiencia renal aguda y similares, ademas de la diabetes.
Existe una gran cantidad de compuestos descritos que tienen la capacidad de modular un receptor GPR40 y son utiles como farmacos para prevenir o tratar la diabetes. Por ejemplo, los documentos WO 2005/086661, EP 1559422, WO 2004/106276 y Wo 2005/051890 divulgan compuestos que tienen capacidad de modular un receptor GPR40. En los ultimos anos, los documentos WO 2008/001931, WO 2008/130514 y WO 2012/010413 divulgan compuestos que tienen la capacidad de modular un receptor GPR40 y son utiles como farmacos para prevenir o tratar la diabetes.
Aunque han continuado los esfuerzos para buscar compuestos que modulen un receptor GPR40, como se describe anteriormente, todavfa se precisan nuevos compuestos con una eficacia excelente.
Sumario de la invencion
Por lo tanto, un aspecto de la presente invencion es proporcionar un nuevo compuesto trid clico.
Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un uso farmaceutico del compuesto trid clico.
Para alcanzar los objetivos anteriores, la presente invencion proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto trid clico representado por la siguiente Formula I, y una sal farmaceuticamente aceptable, estereoisomero y solvato del mismo.
En la Formula I, V, W, X, Y, Z, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n y o son como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto trid clico de Formula I, y la sal, estereoisomero y solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, para su uso en un metodo para prevenir o tratar diversas enfermedades asociadas con GRP40, por ejemplo, enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en diabetes, tolerancia alterada a la glucosa, cetosis, acidosis, neuropatfa diabetica, nefropatia diabetica, retinopatfa diabetica, edema macular, hiperlipidemia, trastornos genitales, dermatopatfas, artropatfa, osteopenia, arterioesclerosis, enfermedades tromboticas, dispepsia, problemas de memoria y aprendizaje, depresion, depresion mamaca, esquizofrenia, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, deficiencias visuales, trastorno de la regulacion del apetito, obesidad, hipoglucemia, hipertension, edemas, resistencia a la insulina, diabetes labil, lipoatrofia, alergias a la insulina, insulinoma, lipotoxicidad, fatiga pancreatica, hiperinsulinemia, canceres, smdromes metabolicos, enfermedades inmunitarias, enfermedades inflamatorias, esclerosis multiple e insuficiencia renal aguda.
Ademas, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion o el tratamiento de diversas enfermedades asociadas con GRP40, que incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto trid clico de Formula I, y la sal, estereoisomero y solvato farmaceuticamente aceptables, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Adicionalmente, en el presente documento se divulga un metodo para prevenir o tratar diversas enfermedades asociadas con GRP40 en un mairnfero, que incluye administrar a un mairnfero un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto trid clico de Formula I, y la sal, estereoisomero y solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
Descripcion detallada de la invencion
En lo sucesivo en el presente documento, se definiran los terminos utilizados en la presente invencion.
El termino "halogeno" utilizado en la presente invencion abarca fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino "alquilo" o "alquileno" utilizado en la presente invencion abarca un grupo hidrocarburo alifatico saturado, ramificado o lineal, que tiene un numero especificado de atomos de carbono. Por ejemplo, la expresion "alquilo C W se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos esped ficos del grupo alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo y t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo y neopentilo), pero no se limitan a los mismos.
El termino "alcoxi" utilizado en la presente invencion se refiere a un grupo -O-alquilo. La expresion "alcoxi C W incluye grupos alcoxi Ci, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos esped ficos del grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi, pero no se limitan a los mismos. De manera similar, el termino "alquiltio" utilizado en la presente invencion incluye un grupo alquilo que tiene un numero especificado de atomos de carbono, que esta unido a traves de un puente de azufre, por ejemplo un grupo -S-metilo y un grupo -S-etilo.
El termino "amino" utilizado en la presente invencion incluye un grupo mono o di-alquil Ci-6-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), un grupo mono o di-aril C6-i4-amino (por ejemplo, fenilamino, difenilamino, 1-naftilamino y 2-naftilamino), un grupo mono o di-aralquil C7-i6-amino (por ejemplo, bencilamino y fenetilamino), un grupo N-alquil Ci-6-N-aril C6-i4-amino (por ejemplo, N-metil-N-fenilamino y N-etil-N-fenilamino) y un grupo N-alquil Ci-6-N-aralquil C7-i6-amino (por ejemplo, N-metil-N-bencilamino y N-etil-N-bencilamino), pero la presente invencion se limita a los mismos.
El termino "acilo" utilizado en la presente invencion incluye un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoflo, un grupo alquil Ci-6-carbonilo, un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo, un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-i6-carbonilo, un grupo ariloxi C6-i4-carbonilo, un grupo aralquiloxi C7-i6-carbonilo, un grupo mono o di-alquil Ci-6-carbamoMo, un grupo mono o di-aril C6-i4-carbamoflo, un grupo cicloalquil C3-8-carbamoflo, un grupo aralquil C7-i6-carbamoMo, un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrogeno, un grupo tiocarbamoflo y un grupo mono o di-alquil Ci-6-fosfono, pero no se limita a los mismos.
La expresion "sustituido o no sustituido" se utiliza en la presente invencion para referirse a un compuesto que esta sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los siguientes ejemplos. Por ejemplo, el compuesto sustituido se refiere a un compuesto que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroelementos seleccionado entre el grupo que consiste en N, O, S, S(=O) y S(=O)2 (que tambien puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-6 halogenado, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en piridilo, tiazolilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxidotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo y oxetanilo), un cicloalquilo C3-8, un hidroxi, un alcoxi C1-6 halogenado, un amino, un mono o di-alquil C1-6-amino, un N-alquil C1-6-N-alquil C1-6-carbonilamino, un aralquiloxi C7-16, un alquiltio C1-6, un alquilsulfinilo Ci-6, un alquMsulfonilo Ci-6 y un mono o di-alquil C1-6-fosfono.
El termino "carbociclilo" utilizado en la presente invencion incluye un grupo radical de cualquier anillo monod clico o bid clico estable de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o anillo bid clico de 7, 8, 9 o 10 miembros, que puede ser saturado, insaturado, parcialmente insaturado o aromatico. Los ejemplos de tal carbociclilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo y adamantilo, pero no se limitan a los mismos. A menos que se indique otra cosa, el carbociclilo preferido es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o naftilo. Cuando se utiliza el "carbociclilo", el carbociclilo incluye un grupo "arilo". El grupo "arilo", por ejemplo, se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico, monod clico o bid clico, incluyendo fenilo y naftilo. La expresion "carbociclo bid clico" se refiere a un grupo carbociclilo estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y esta compuesto de atomos de carbono. En los dos anillos condensados, un primer anillo es un anillo benzo condensado con segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono saturado, insaturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros. El grupo carbociclilo bid clico puede estar unido a un grupo pendiente a traves de cualquier atomo de carbono que genere una estructura estable.
A menos que se indique otra cosa, el termino "heterociclilo" utilizado en la presente invencion, por ejemplo, incluye un heterociclilo de 5 a 14 miembros (monod clico, bid clico o trid clico) que contiene uno o dos o mas (es decir, de 1 a 4) heteroelementos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, S, S(=O) y S(=O)2 como un elemento que conforma el anillo ademas del atomo de carbono, preferiblemente (i) un heterociclilo aromatico de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros), y (ii) un heterociclilo no aromatico de 5 a 10 miembros, y similares. Entre estos, se prefiere un heterociclilo aromatico de 5 o 6 miembros. Los ejemplos del heterociclilo aromatico pueden incluir tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, benzoimidazolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furanilo, quinolilo e isoquinolilo, pero no se limitan a los mismos. Los ejemplos del heterociclilo no aromatico pueden incluir pirrolidinilo, oxazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiranilo y tetrahidropiranilo, pero no se limitan a los mismos.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se utiliza en la presente invencion para referirse a un compuesto, un material, una composicion y/o una forma de dosificacion que es/son adecuados para utilizarse en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritacion, una reaccion alergica y/u otros problemas o complicaciones dentro del alcance del buen criterio medico, y tiene un equilibrio de proporciones beneficio a riesgo razonables.
En el presente documento, se desvela un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto trid clico representado por la siguiente Formula I y una sal farmaceuticamente aceptable, estereoisomero y solvato del mismo:
Figure imgf000004_0001
en la que
V y W son cada uno independientemente =C(R14)- o =N-;
X es -CH2-, -O-, -O-CH2-O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2- o -NR15-;
Y es un alquileno C1-6;
Figure imgf000004_0002
en los que A es -CH2-, -CF2-, -O-, -NR15-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)- o -CH(OR15)-;
B es un alquileno C1-3;
R1 es hidrogeno, un halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, un alquilo C1-6, alcoxi C1-10, un alquiltio C1-6, acilo, un alquilsulfoniloxi C1-6, un carbociclilo C3-12, un carbocicliloxi C3-12, un carbociclilsulfoniloxi C3-12, un heterociclilo de 5 a 14 miembros, un heterocicliloxi de 5 a 14 miembros o un heterociclilsulfoniloxi de 5 a 14 miembros;
R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son cada uno independientemente hidrogeno, un halogeno, amino, ciano, un alquilo C1-6, alcoxi C1-6, un alquiltio C1-6, acilo, un carbociclilo C3-12 o un heterociclilo de 5 a 14 miembros;
R8 es hidrogeno, un halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, un alquilo C1-6, un alcoxi C1-6 o un alquiltio C1-6;
R9 y R10 son cada uno independientemente hidrogeno, un halogeno, hidroxi, un alquilo C1-6 o un alcoxi C1-6; R11 es hidroxi, amino o un alcoxi C1-6;
R12 es hidrogeno, un alquilo C1-6, un alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, un alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un carbociclilo C3-12 o un heterociclilo de 5 a 14 miembros;
R13 es hidrogeno o un alquilo C1-6;
R14 es hidrogeno, un halogeno, amino, -CF3, nitro, ciano, un alquilo C1-6, alcoxi C1-6, un alquiltio C1-6, acilo, un carbociclilo C3-12 o un heterociclilo de 5 a 14 miembros;
R15 es hidrogeno o un alquilo C1-6; y
n, o, y p son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3;
con la condicion de que el alquileno, el alquilo, el alquenilo, el alquinilo, el alcoxi, el alquiltio, el amino, el acilo, el alquilsulfoniloxi, el carbociclilo, el carbocicliloxi, el carbociclilsulfoniloxi, el heterociclilo, el heterocicliloxi y el heterociclilsulfoniloxi puedan estar cada uno independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un heterociclilo de 4 a 7 miembros (sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, un alquilo C1-6 halogenado y un alcoxi C1-6-carbonilo), un cicloalquilo C3-8, hidroxi, alcoxi C1-6, un alcoxi C1-6 halogenado, amino, un mono o di-alquil C1-6-amino, un N-alquil C1-6-N-alquil C1-6-carbonil-amino, un aralquiloxi C7-16, un alquiltio C1-6, un alquilsulfinilo C1-6, un alquilsulfonilo C1-6 y un mono o di-alquil C1-6-fosfono; y
el heterociclilo contiene de 1 a 4 heteroelementos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, S, S(=O) y S(=O)2.
De acuerdo con un aspecto preferido, en el compuesto de Formula I desvelado en el presente documento:
V y W son cada uno independientemente =C(R14)- o =N-;
X es -CH2-, -O-, -O-CH2-O-, -S- o -NR15-;
Y es un alquileno C1-3;
Z es -O-, -S- o -NR15-, con la condicion de que Z este sustituido en el 2° o 3er atomo de carbono de Ar;
Ar es uno de los sustituyentes (a) a (c);
A es -CH2-, -CF2-, -O- o -NR15-;
B es un alquileno C1-2;
R1 es hidrogeno, un halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, un alquilo C1-6, alcoxi C1-10, un alquiltio C1-6, acilo, un alquilsulfoniloxi C1-6, un carbociclilo C3-12, un carbocicliloxi C3-12, un carbociclilsulfoniloxi C3-12, un heterociclilo de 5 a 14 miembros, un heterocicliloxi de 5 a 14 miembros o un heterociclilsulfoniloxi de 5 a 14 miembros;
R2 es hidrogeno, un halogeno, amino, ciano, un alquilo C1-6, alcoxi C1-6, un alquiltio C1-6, un carbociclilo C3-12 o un heterociclilo de 5 a 14 miembros;
R3, R4, R5, y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, un halogeno, amino, un alquilo C1-6 o un alcoxi C1-6; R7 es hidrogeno, un halogeno, amino, ciano, un alquilo C1-6, alcoxi C1-6, un alquiltio C1-6, un carbociclilo C3-12 o un heterociclilo de 5 a 14 miembros;
R8 es hidrogeno, un halogeno, amino, un alquilo C1-6 o un alcoxi C1-6;
R9 y R10 son cada uno independientemente hidrogeno, un halogeno, hidroxi, un alquilo C1-6 o un alcoxi C1-6; R11 es hidroxi o un alcoxi C1-6;
R12 es hidrogeno, un alquilo C1-6, un alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, un alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un carbociclilo C3-12 o un heterociclilo de 5 a 14 miembros;
R13 es hidrogeno o un alquilo C1-6;
R14 es hidrogeno, un halogeno, amino, -CF3, un alquilo C1-6, alcoxi C1-6, acilo, un carbociclilo C3-12 o un heterociclilo de 5 a 14 miembros;
R15 es hidrogeno o un alquilo C1-6; y
n, o, y p son cada uno independientemente 0, 1 o 2;
con la condicion de que el alquileno, el alquilo, el alquinilo, el alcoxi, el alquiltio, el amino, el acilo, el alquilsulfoniloxi, el carbociclilo, el carbocicliloxi, el carbociclilsulfoniloxi, el heterociclilo y el heterocicliloxi puedan estar cada uno independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un heterociclilo de 4 a 7 miembros (sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, un alquilo C1-6 halogenado y un alcoxi C1-6-carbonilo), un cicloalquilo C3-8, hidroxi, alcoxi C1-6, un alcoxi C1-6 halogenado, amino, un mono o di-alquil C1-6-amino, un N-alquil C1-6-N-alquil C1-6-carbonilamino, un aralquiloxi C7-16, un alquiltio C1-6, un alquilsulfinilo C1-6, un alquilsulfonilo C1-6 y un mono o di-alquil C1-6-fosfono; y el heterociclilo contiene de 1 a 4 heteroelementos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, S, S(=O) y S(=O)2.
De acuerdo con otro aspecto preferido, en el compuesto de Formula I desvelado en el presente documento:
V y W son cada uno independientemente =C(R14)- o =N-;
X es -CH2-, -O-CH2-O-, -O-, -S- o -NR15-;
Y es un alquileno C1-3;
Z es -O-, -S- o -NR15-, con la condicion de que Z este sustituido en el 2° o 3er atomo de carbono de Ar;
Ar es uno de los sustituyentes (a) a (c);
A es -CH2-, -CF2-, -O- o -NR15-;
B es un alquileno C1-2;
R1 es hidrogeno, un halogeno, hidroxi, amino, un alquilo C1-6, alcoxi C1-10, acilo, un alquilsulfoniloxi C1-6, un carbocicliloxi C3-12, un heterociclilo de 5 a 14 miembros o un heterocicliloxi de 5 a 14 miembros;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno independientemente hidrogeno, un halogeno, amino, un alquilo C1-6 o un alcoxi C1-6;
R9 y R10 son cada uno independientemente hidrogeno o un halogeno;
R11 es hidroxi o un alcoxi C1-6;
R12 es hidrogeno, un alquilo C1-6, un alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, un alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un carbociclilo C3-12 o un heterociclilo de 5 a 14 miembros;
R13 es hidrogeno;
R14 es hidrogeno, un halogeno, amino, un alquilo C1-6, un alcoxi C1-6 o acilo;
R15 es hidrogeno, metilo, etilo o isopropilo; y n, o, y p son cada uno independientemente 0, 1 o 2;
con la condicion de que el alquileno, el alquilo, el alquinilo, el alcoxi, el amino, el acilo, el alquilsulfoniloxi, el carbocicliloxi, el heterociclilo y el heterocicliloxi puedan estar cada uno independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un heterociclilo de 4 a 7 miembros (sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, un alquilo C1-6 halogenado y un alcoxi C1-6-carbonilo), un cicloalquilo C3-8, hidroxi, alcoxi C1-6, un alcoxi C1-6 halogenado, amino, un mono o dialquil C1-6-amino, un N-alquil C1-6-N-alquil C1-6-carbonilamino, un aralquiloxi C7-16, un alquiltio C1-6, un alquilsulfinilo C1-6, un alquilsulfonilo C1-6 y un mono o di-alquil C1-6-fosfono; y
el heterociclilo contiene de 1 a 4 heteroelementos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, S, S(=O) y S(=O)2.
De acuerdo con la presente invencion, en el compuesto de Formula I:
V y W son cada uno independientemente =CH- o =N-;
X es -CH2-, -O-, -O-CH2-O- o -N(CH2CH3)-;
Y es metileno;
Z es -O- o -NH-, con la condicion de que Z este sustituido en el 2° o 3er atomo de carbono de Ar;
Ar es uno de los sustituyentes (a) a (c);
A es -O-;
B es metileno;
R1 es metilsulfonilpropoxi, etilsulfonilpropoxi, etoxietoxi, morfolino, morfolinoetoxi, tetrahidrofuranoiloxi.
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R2 es hidrógeno o metilo;
R3, R4, R5, y R6 son cada uno independientemente hidrogeno o metilo; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrogeno o fluor;
R9 y R10 son hidrogeno;
R11 es hidroxi;
R12 es hidrogeno, metilo, propilo, ciclopropilo, etoximetilo, etinilo, -CH=CH-CH3, -CEC-CH3, fluorofenilo o metiloxazolilo;
R13 es hidrogeno;
n es 1 o 2 y o es 0, 1 o 2; y
p puede ser 0 o 1.
Los ejemplos espedficos de los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invencion son como se describe a continuacion:
(1) acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-4-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(2) acido (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)iTietoxi)fenil)ciclopropanocarbox^lico;
(3) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico;
(4) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)amino)fenil)-ciclopropanocarbox^lico;
(5) acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)iTietoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(6) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)-ciclopropanocarbox^lico;
(7) acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(8) acido (1R,2R)-2-(4-(((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c]cromen-4-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico;
(9) acido (1S,2S)-2-(4-(((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c]cromen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarbox^lico;
(10) acido (S)-2-(6-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-1-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(11) acido (S)-2-(6-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(12) acido (S)-2-(6-((7-(2-etoxietoxi)-5-iTietil-9,10-dihidrofenantren-3-il)iTietoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico; (13 ) acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-4-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(14) acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(15) acido (1S,2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)amino)-fenil)ciclopropanocarboxflico;
(16) acido (1S,2S)-2-(4-(((8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzo[c]cromen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarbox^lico;
(17) acido (S)-2-(6-((8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzo[c]cromen-2-il)metoxi)-2,3-dihidro benzofuran-3-il)acetico; (18) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarbox^lico;
(19) acido (1S,2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-4-il)metil)amino)-fenil)ciclopropanocarbox^lico;
(20) acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)metoxi)-2,3- dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(21) acido (1S,2S)-2-(4-(((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-10-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarbox^lico;
(22) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarbox^lico;
(23) acido (S)-2-(6-((9-(2-etoxietoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico; (24) acido (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico;
(25) acido (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarbox^lico;
(26) acido (S)-2-(6-((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c]cromen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(27) acido (S)-2-(6-((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran- 3-il)acetico;
(28) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico;
(29) acido (1S,2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)-amino)fenil)ciclopropanocarbox^lico;
(30) acido (1S,2S)-2-(4-((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c]cromen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarbox^lico;
(31) acido (1S,2S)-2-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarbox^lico;
(32) acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(33) acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)- metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(34) acido (1S,2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)metil)amino)-fernl)dclopropanocarboxflico;
(35) acido 2-((3S)-6-((9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(36) acido 2-((3S)-6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(37) acido 2-((3S)-6-((9-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]- oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(38) acido 2-((3S)-6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il) metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(39) acido (1S,2S)-2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2 -il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(40) acido (1S,2S)-2-(2-fluoro-4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d] oxepin-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(41) acido (lS,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)- 2-fluorofenil)ddopropanocarbox^lico;
(42) acido (S)-2-(6-((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-10-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(43) acido (S)-2-(6-((6,6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(44) acido (S)-2-(6-((5-etil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-2-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(45) acido (1S,2S)-2-(4-((5-etil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-2-il)metoxi)-feml)ciclopropanocarboxflico;
(46) acido 2-((3S)-6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(47) acido 2-((3s)-6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7- dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(48) acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin- 2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(49) acido (lS,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)fenil)-ddopropanocarbox^lico;
(50) acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin- 2-il)metoxi)-2-fluorofenil)ddopropanocarbox^lico;
(51) acido (1S,2S)-2-{2-fluoro-4-[9-(4-hidroxi-1,1-dioxido-hexahidro-tiopiran-4-ilmetoxi)-11-metil-6,7- dihidro-5-oxa-dibenzo[a,c]ddohepten-2-ilmetoxi]-fenil}-ddopropanocarbox^lico;
(52) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7- dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)amino)-2-fluorofenil)ddopropanocarbox^lico;
(53) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)amino)- 2-fluorofenil)ddopropanocarbox^lico;
(54) acido 2-((3S)-6-((6,6,11-trimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(55) acido 2-((3S)-6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(56) acido 2-((3S)-6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(57) acido 2-((3S)-6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(58) acido (1S,2S)-2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)-metoxi)fernl)ciclopropanocarboxflico;
(59) acido (1s ,2S)-2-(4-((9-(( 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)feml)ciclopropanocarboxflico;
(60) acido (1s,2S)-2-(4-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico;
(61) acido (1s,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-fenil)ddopropanocarbox^lico;
(62) acido (1S,2S)-2-(2-fluoro-4-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7- dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(63) acido (1s,2s)-2-(2-fluoro-4-(((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(64) acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(65) acido (S)-2-(6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(66) acido (S)-2-(6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(67) acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(68 ) acido (lS,2S)-2-(4-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(69) acido (1s,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(70) acido (lS,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(71) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(72) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)-metil)ammo)feml)ddopropanocarboxflico;
(73) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7- dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2 -il)metil)ammo)feml)ddopropanocarboxflico;
(74) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metil)ammo)feml)ddopropanocarboxflico;
(75) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(76) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11 -metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(77) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7- dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(78) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7]anulen-2 - il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(79) acido 2-((S)-6-(((R)-6-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(80) acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzo[d,f][1,3]dioxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran- 3-il)acetico;
(81) acido 2-((3S)-6-((1-metil-3-morfolino-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-d]pirimidin- 10-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(82) acido (S)-2-(6-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(83) acido (S)-2-(6-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(84) acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(85 ) acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(86) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(87) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)-amino)fenil)ciclopropanocarboxflico;
(88) acido 2-((3S)-6-((9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3- dihidrobenzofuran-3- il)acetico;
(89) acido (1S,2S)-2-(4-((1-metil-3-morfolino-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-d]pirimidin- 10-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(90) acido 2-((3S)-6-((1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta- [1,2-d]pirimidin-10-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(91) acido (S)-2-(6-(((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)- amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(92) acido (S)-2-(6-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(93) acido (S)-2-(6-((9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(94) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(95) acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(96) acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(97) acido (S)-2-(6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(98) acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(99) acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(100) acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)lTletoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(101) acido (1S,2S)-2-(4-((3-fluoro-9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7- dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)lTletoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(102) acido (1S,2S)-2-(4-((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)lTletoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(103) acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)lTletoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(104) acido (1S,2S)-2-(4-(((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)lTletil)alTlino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(105) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)lTletil)alTlino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
(106) acido 2-((S)-6-((3-fluoro-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(107) acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-(2-morfolinoetoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
(108) acido (S)-3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)- metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(109) acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(110) acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]- anulen-2 -il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(111) acido (S)-3-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico; (112 ) acido (s)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(113) acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin- 2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(114) acido (S)-3-(4-((3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]- ciclohepta[1 ,2 -b]piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(115) acido (R)-3-ciclopropil-3-(3-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)iTietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)propanoico;
(116) acido 3-ciclopropil-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)propanoico;
(117) acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)fenil)hexanoico;
(118) acido (R,Z)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2 -il)metoxi)fenil)hex-4-enoico;
(122) acido (S)-3-(4-((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-b]piridin- 10 -il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(123) acido (S)-3-(4-((3-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-b]piridin-10-il)-metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(124) acido (S)-3-(4-((3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-b]-piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(125) acido (S)-3-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico; (126) acido (s)-3-(4-((7-(2-etoxietoxi)-5-metil-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(127) acido (S)-3-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-1-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico; (128) acido (s)-3-(4-((11-metil-9-(3-(irietilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)-metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(129) acido (S)-3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzo[d,f][1,3]dioxepin-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(130) acido (S)-3-(4-((6,6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)- metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(131) acido (S)-3-(4-((1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-d]- pirimidin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(132) acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2 -il)metoxi)fenil)butanoico;
(133) acido (R)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2 -il)metoxi)fenil)butanoico;
(134) acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2 -il)metoxi)fenil)-4-etoxi butanoico;
(135) acido (S)-3-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)hex-4-inoico;
(136) acido (S)-3-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)hex-4-inoico;
(137) acido 3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)propanoico;
(138) acido (S)-3-(4-((11-metil-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2 il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(139) acido (R)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2 -il)metoxi)fenil)pent-4-inoico;
(140) acido (S)-3-(4-((5-etil-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin- 2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
(141) (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato sodico;
(142) 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato sodico;
(143) (1S,2S)-2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2 -il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato sodico;
(144) (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2 -il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato sodico;
(145) (S)-2-(6-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato sodico;
(146) (S)-3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato sodico; y
(147) (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)fe nil)h ex-4-inoato sodico.
La presente invencion incluye una sal farmaceuticamente aceptable, estereoisomero y solvato del compuesto de Formula I.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" utilizada en la presente invencion se refiere a un derivado obtenido convirtiendo un compuesto precursor en una sal del mismo utilizando un acido o base. Los ejemplos de la sal farmaceuticamente aceptable incluyen una sal de acido inorganico u organico que contiene un resto basico, por ejemplo, una amina; una sal alcalina u organica que contiene un resto acido, por ejemplo, acido carboxflico, pero no se limitan a los mismos. Por ejemplo, la sal farmaceuticamente aceptable incluye una sal no toxica convencional o una sal de amonio cuaternario de un compuesto precursor, que se forma a partir de un acido inorganico u organico no toxico. Por ejemplo, dicha sal no toxica convencional incluye sales obtenidas a partir de acidos inorganicos, por ejemplo, acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, acido sulfamico, acido fosforico y acido mtrico; y sales preparadas a partir de acidos organicos, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido succmico, acido glicolico, acido estearico, acido lactico, acido malico, acido tartarico, acido citrico, acido ascorbico, acido pamoico, acido maleico, acido hidroximaleico, acido fenilacetico, acido glutamico, acido benzoico, acido salicilico, acido sulfamlico, acido 2 -acetoxibenzoico, acido fumarico, acido toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido etanodisulfonico, acido oxalico, acido isetionico, etc.
La sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la presente invencion puede prepararse a partir de un compuesto precursor que contiene un resto basico o acido usando una reaccion qrnmica convencional. En general, dicha sal puede prepararse permitiendo que el compuesto en forma de un acido o base libre reaccione con una cantidad estequiometrica de una base o acido en agua, un disolvente organico o una mezcla de los mismos (generalmente, se prefiere un medio no acuoso, tal como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo).
Ademas, el compuesto de Formula I puede tener una estructura en la que los atomos de hidrogeno de grupos carboxilo (-COOH) contenidos en el compuesto estan reemplazados por metales alcalinos (Li, Na, K, etc.) a traves de un enlace ionico de los mismos. Dicho compuesto de sal ionica tambien puede estar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula I, que esta abarcada en el alcance de la presente invencion.
Ademas, el compuesto de Formula I puede incluir uno o mas atomos de carbono sustituidos asimetricamente, y puede aislarse en una forma opticamente activa o racemica. Por lo tanto, el compuesto de Formula I incluye particularmente todas las formas quirales, diastereomericas, racemicas y geometricamente isomericas del compuesto de Formula I. Un metodo de preparacion y aislamiento, tal como una forma opticamente activa, es ampliamente conocido en la tecnica pertinente. Por ejemplo, una mezcla de estereoisomeros puede aislarse mediante aislamiento de una forma racemica, mediante cromatograffa de fase normal, cromatograffa de fase inversa o cromatograffa quiral, mediante una tecnica convencional, incluyendo formacion de sal y recristalizacion, etc., o mediante smtesis quiral a partir de un material de partida quiral o smtesis quiral utilizando smtesis de un centro quiral diana.
Ademas, el compuesto de Formula I puede estar en forma de un solvato. Un solvato se refiere a una agregacion ffsica del compuesto de acuerdo con la presente invencion y una o mas moleculas de disolvente (independientemente de un disolvente organico o inorganico). La agregacion ffsica incluye un enlace de hidrogeno. En un determinado caso, por ejemplo, cuando una o mas moleculas de disolvente se incorporan en una red cristalina de un solido cristalino, es posible aislar un solvato. Las moleculas de disolvente pueden estar presentes en el solvato en una disposicion regular y/o una disposicion irregular. El solvato pueden incluir una cantidad tanto estequiometrica como no estequiometrica de las moleculas de disolvente. El termino "solvato" incluye tanto un solvato en fase de solucion como un solvato que puede estar aislado. El solvato ejemplar incluye un hidrato, un etanolato, un metanolato y un isopropanolato, pero no se limita a los mismos. En la tecnica, se conoce generalmente un metodo de solvatacion.
Ademas, el compuesto de Formula I puede estar en forma de un precursor. Cualquier compuesto que puede convertirse in vivo para proporcionar un agente fisiologicamente activo (es decir, el compuesto de Formula I) es un profarmaco. En la tecnica se conocen ampliamente diversos tipos de profarmacos y metodos de preparacion de los mismos.
Los compuestos que contienen un grupo carboxilo pueden formar un ester fisiologicamente hidrolizable que funciona como un profarmaco que genera el compuesto de Formula I por medio de hidrolisis in vivo. Preferiblemente, puesto que en muchos casos, la hidrolisis sucede generalmente bajo la influencia de enzimas digestivas, dicho profarmaco se administra por via oral. Cuando el ester en sf mismo es activo, o la hidrolisis sucede en la sangre, el profarmaco puede utilizarse para administracion parenteral. Los ejemplos del ester hidrolizable fisiologicamente del compuesto de Formula I incluyen un alquilo Ci-6, un alquilbencilo Ci-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, un alcanoiloxi Ci-6-alquilo Ci-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), un alcoxicarboniloxi Ci-6-alquilo Ci-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo, etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo o (5-metil-2-oxo-i,3-dioxolen-4-il)-metilo), y otros esteres hidrolizables fisiologicamente ampliamente conocidos, tales como los utilizados en las industrias de penicilina y cefalosporina. Dicho ester puede prepararse por tecnicas convencionales conocidas en la materia.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden prepararse utilizando los metodos como los que se describen a continuacion o metodos en los ejemplos funcionales, u otros metodos conocidos, metodos evidentes para los expertos en la materia o metodos modificados de los mismos. A menos que se indique particularmente, los sfmbolos respectivos de los compuestos en los siguientes esquemas son como se han definido anteriormente.
Los compuestos la, la', Ib, Ib', Ic y Ic' pueden prepararse utilizando el siguiente Esquema i o 2, o un metodo similar al Esquema i o 2.
Figure imgf000012_0001
i2
Figure imgf000013_0001
En los Esquemas 1 y 2, L es un grupo saliente o un grupo hidroxilo, e Y1=O esta en forma de una cetona o aldehndo de Y.
Por ejemplo, el compuesto la puede sintetizarse en una reaccion de union de los intermedios II y Ilia en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio, etc.) cuando L es un grupo saliente, y puede sintetizarse en una reaccion de Mitsunobu cuando L es un grupo hidroxilo. Ademas, el compuesto la puede sintetizarse en una reaccion de aminacion reductora de los intermedios ll' y Ilia en presencia de un agente de reduccion adecuado (por ejemplo, cianoborohidruro sodico, triacetoxiborohidruro sodico, borohidruro sodico, etc.). Cuando pueden aislarse de un modo estable productos de imina como intermedios a partir de un sistema de reaccion, el compuesto Ia puede sintetizarse en una reaccion de reduccion separada despues de obtenerse los productos de imina correspondientes.
Cuando R" en el compuesto la, Ib o Ic no es hidroxi, el compuesto la, Ib o Ic puede hidrolizarse en presencia de un acido o base adecuado para sintetizar el compuesto la', Ib' o Ic' que contiene un grupo carboxilo.
Los intermedios II y II' en el Esquema 1 pueden prepararse mediante el siguiente Esquema 3 o metodos similares al Esquema 3. En algunos casos, los intermedios II y II' pueden prepararse por medio de diversos metodos de smtesis conocidos de acuerdo con las caractensticas de los tipos de estructura principal o sustituyente. En terminos de una tecnica de preparacion, tambien puede ser eficaz sustituir un grupo funcional con un grupo protector adecuado, es decir, un grupo que puede convertirse facilmente en el grupo funcional correspondiente, durante las etapas en las que se preparan los materiales de partida o intermedios, dependiendo de los tipos de grupos funcionales. Posteriormente, el grupo protector puede retirarse opcionalmente para proporcionar un compuesto deseado.
El intermedio II del Esquema 1 puede prepararse en una reaccion de ciclacion intramolecular en presencia de una base adecuada como se muestra en la Etapa 3 y puede prepararse tambien en una reaccion de Suzuki como se muestra en la Etapa 3', cuando sea necesario.
Mientras tanto, el intermedio II' puede prepararse oxidando el intermedio II con un agente de oxidacion adecuado (por ejemplo, un oxido de manganeso, un reactivo de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona), etc.).
Figure imgf000014_0001
En el Esquema 3, L, L1, L2, y L3 representan grupos salientes.
Los intermedios IV y IV' en el Esquema 3 pueden prepararse en una reaccion de Suzuki o metodos similares a la reaccion de Suzuki, como se muestra en el siguiente Esquema 4.
Figure imgf000014_0002
Ademas, los intermedios V y V en el Esquema 3 pueden prepararse en una reaccion de union en presencia de una base adecuada, como se muestra en el siguiente Esquema 5.
Figure imgf000015_0001
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion preparados de este modo se â slan y purifican en un estado libre o como sales de los mismos realizando un tratamiento de formacion de sal usando un metodo convencional. El aislamiento/purificacion se realiza por medio de procesos qmmicos convencionales, tales como extraccion, concentracion, destilacion, retirada, cristalizacion, filtracion, recristalizacion, diversas cromatograffas, etc.
Diversos estereoisomeros pueden aislarse por un metodo convencional usando una diferencia en las propiedades fisicoqmmicas entre los isomeros. Por ejemplo, una mezcla racemica puede separarse en isomeros opticamente puros utilizando un metodo de resolucion racemica, por ejemplo, preparando y usando una sal diastereomerica con un acido opticamente activo ffpico, tal como acido tartarico para resolver opticamente la mezcla racemica o diversas cromatograffas. Ademas, la mezcla diastereomerica resultante puede separarse, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionada o diversas cromatograffas. Ademas, el compuesto opticamente activo tambien puede prepararse utilizando un material de partida opticamente activo adecuado.
Cuando el compuesto de Formula I incluye un estereoisomero, tanto los isomeros respectivos como mezclas de los isomeros respectivos entran dentro del alcance de la presente invencion. Ademas, el compuesto de Formula I puede ser un hidrato o distinto de un hidrato.
El compuesto de Formula I puede marcarse con un isotopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S), etc.
El compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto tridclico de Formula I de acuerdo con la presente invencion o la sal, estereoisomero y solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, tiene la capacidad de modular las funciones del receptor GPR40 (actividad agonista del receptor GPR40 y actividad antagonista del receptor GPR40), particularmente, actividad agonista del receptor GPR40, y presenta baja toxicidad y menos efectos secundarios (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad cronica, toxicidad genetica, toxicidad del desarrollo, cardiotoxicidad, interacciones farmacologicas y carcinogenesis). Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invencion son utiles como un modulador estable del receptor GPR40, preferentemente un agonista de GPR40.
El compuesto de acuerdo con la presente invencion, o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto, tiene una excelente capacidad de modular las funciones del receptor GPR40 en mamnferos (por ejemplo, en ratones, ratas, hamsteres, conejos, gatos, perros, ganado bovino, ovejas, monos, seres humanos, etc.), y es util como medicamento para modular las funciones fisiologicas en las que participa el receptor GPR40, o como un medicamento para prevenir o tratar enfermedades en las que participa el receptor GPR40.
Espedficamente, el compuesto de acuerdo con la presente invencion, o la composicion farmaceutica que comprende el compuesto, es util como un modulador de la secrecion de insulina (preferentemente un secretagogo de insulina), un agente hipoglucemiante y un agente protector de celulas p pancreaticas.
Ademas, el compuesto de acuerdo con una realizacion ejemplar de la presente invencion, o la composicion farmaceutica que incluye el compuesto, es util como un medicamento para prevenir o tratar enfermedades tales como la diabetes, tolerancia alterada a la glucosa, cetosis, acidosis, neuropatfa diabetica, nefropatfa diabetica, retinopatfa diabetica, edema macular, hiperlipidemia, trastornos genitales, dermatopatfas, artropatfa, osteopenia, arterioesclerosis, enfermedades tromboticas, dispepsia, problemas de memoria y aprendizaje, depresion, depresion mamaca, esquizofrenia, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, deficiencias visuales, trastorno de la regulacion del apetito (por ejemplo, hiperorexia), obesidad, hipoglucemia, hipertension, edemas, resistencia a la insulina, diabetes labil, lipoatrofia, alergias a la insulina, insulinoma, lipotoxicidad, fatiga pancreatica, hiperinsulinemia, canceres (por ejemplo, cancer de mama), smdromes metabolicos, enfermedades inmunitarias (por ejemplo, inmunodeficiencias), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enteritis, artritis y alergia), esclerosis multiple, insuficiencia renal aguda, etc.; en particular, enfermedades tales como la diabetes, tolerancia alterada a la glucosa, cetosis, acidosis, neuropatfa diabetica, nefropatfa diabetica, retinopatfa diabetica, edema macular, hiperlipidemia, trastornos genitales, dermatopatfas, artropatfa, osteopenia, arterioesclerosis, enfermedades tromboticas, dispepsia, problemas de memoria y aprendizaje, etc.
En este caso, la diabetes puede incluir la diabetes mellitus de tipo I, la diabetes mellitus de tipo II y la diabetes gestacional. Ademas, la hiperlipidemia puede incluir hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiper HDL colesterolemia, hiperlipidemia posprandial, etc.
De acuerdo con una realizacion ejemplar, el compuesto de la presente invencion, o la composicion farmaceutica que comprende el compuesto, se puede usar para prevenir o tratar la diabetes mellitus de tipo II.
El compuesto de acuerdo con la presente invencion puede usarse en combinacion con otros farmacos. Los ejemplos de tales otros farmacos que pueden usarse en combinacion con el compuesto de acuerdo con la presente invencion pueden incluir un agente antidiabetico, un agente anti complicaciones de la diabetes, un agente antihiperlipidemico, un agente antihipertensor, un agente contra la obesidad, un agente diuretico, un agente quimioterapeutico, un agente inmunoterapeutico, un farmaco antinflamatorio, un agente antitrombotico, un agente terapeutico para la osteoporosis, vitaminas, un farmaco contra la demencia, un agente terapeutico para la incontinencia urinaria o la polaquiuria, un agente contra la disuria, etc., pero sin limitacion.
La composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con la presente invencion puede prepararse usando un veldculo, un excipiente, y similar, farmaceuticamente aceptables, usado generalmente en la tecnica pertinente en conformidad con un metodo de preparacion convencional.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede prepararse en diversos tipos de formulaciones, y administrarse. Una via de administracion de la formulacion puede incluir la administracion oral mediante un comprimido, una pfldora, una capsula, un granulo, un polvo, una solucion y similares, o la administracion parenteral mediante una inyeccion intrarticular, intravenosa o intramuscular, un supositorio, colirios, una pomada oftalmica, un lfquido para uso transcutaneo, una pomada, un adhesivo para uso transcutaneo, un lfquido transmucoso, un adhesivo transmucoso, un inhalatorio, etc.
Los ejemplos de una formulacion solida para la administracion oral de acuerdo con la presente invencion pueden incluir un comprimido, una pfldora, un polvo, un granulo, etc. Dicha formulacion se prepara mezclando al menos uno o dos, o mas principios activos con al menos un excipiente farmacologicamente inerte, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidon, polivinilpirrolidona y/o metasilicato de magnesio y aluminio. La formulacion puede incluir un aditivo farmacologicamente inerte, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un agente disgregante, tal como carboximetil almidon de sodio, un agente estabilizante, un adyuvante de la solubilizacion, etc. El comprimido o la pfldora puede estar recubierta con un recubrimiento de azucar, o recubierta con una pelfcula hecha de un material soluble en el jugo gastrico o un material enterico.
Los ejemplos de una formulacion lfquida para la administracion oral de acuerdo con la presente invencion pueden incluir una emulsion, una solucion, una suspension, un jarabe o un elixir. En este caso, la formulacion lfquida puede comprender un diluyente inerte convencional, por ejemplo, agua purificada o etanol. Ademas, la formulacion lfquida puede comprender un agente solubilizante, un agente humectante, un agente auxiliar, tal como una suspension, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un aromatico, un conservante, etc.
Una inyeccion para la administracion parenteral incluye una solucion, suspension o emulsion acuosa o no acuosa aseptica. Por ejemplo, se incluye como un disolvente acuoso agua destilada inyectable o una solucion salina. Por ejemplo, un disolvente no acuoso puede ser propilenglicol, polietilenglicol, un aceite vegetal tal como aceite de oliva, un alcohol tal como etanol o Polisorbato 80. Dicha composicion puede comprender adicionalmente un agente isotonico, un conservante, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante o un adyuvante de la solubilizacion. Estos componentes pueden, por ejemplo, esterilizarse mediante filtracion usando un filtro de retencion de bacterias, mezclando un desinfectante o por irradiacion. Ademas, estos componentes tambien pueden usarse para preparar una composicion solida aseptica y pueden disolverse o suspenderse en agua esteril o en un disolvente inyectable aseptico antes de su uso.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se describira con mas detalle haciendo referencia a realizaciones ejemplares de la misma.
Sin embargo, debe entenderse que la descripcion detallada en el presente documento se da unicamente a modo de ilustracion de la presente invencion y no pretende limitar el alcance de la presente invencion. A menos que se indique otra cosa, las abreviaturas y sfmbolos qrnmicos utilizados en los siguientes ejemplos tienen sus significados convencionales segun se entiende comunmente por alguien con una habilidad habitual en la tecnica. A menos que se indique otra cosa, los compuestos desvelados en el presente documento se preparan, afslan e identifican usando los esquemas desvelados en el presente documento y otros metodos.
Ejemplo 1: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-4-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<1-1> Preparacion de 2-(3-metoxi-5-metilfenil)acetaldehido
Figure imgf000017_0001
Se anadio lentamente peryodinano de Dess-Martin (3,25 g, 7,65 mmol) a una solucion de 2-(3-metoxi-5-metilfenil)etanol (preparada de acuerdo con el metodo desvelado en el documento [Australian Journal of Chemistry, 1999, vol. 52, n.° 11, pp. 1093-1108]; 1,06 g, 6,37 mmol) en diclorometano (60 ml) a 0 °C y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se diluyo con diclorometano y se lavo con una solucion acuosa 1 N de NaOH y agua. Una capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo palido, 749 mg, 4,56 mmol y rendimiento del 72 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,72 (t, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,56 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (d, 2H), 2,33 (s, 3H).
<1-2> Preparacion de bromuro de (2-bromo-6-(metoxicarbonil)bencil)trifenilfosfonio
Figure imgf000017_0002
Se anadio trifenilfosfina (3,58 g, 13,64 mmol) a una solucion de 3-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo (preparada de acuerdo con el metodo desvelado en el documento [US 6518257 B1]; 4,2 g, 13,64 mmol) en tolueno (100 ml) y se agito a 95 °C durante 15 horas. El compuesto resultante se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con hexano (100 ml) y despues se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos o mas. La mezcla se filtro y se lavo con hexano. Despues, el solido resultante se seco al vacfo para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 7,0 g, 12,27 mmol y rendimiento del 90 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,88-7,74 (m, 5H), 7,71-7,52 (m, 12H), 7,35 (td, 1H), 5,58 (d, 2H), 3,59 (s, 3H).
<1-3> Preparacion de 3-bromo-2-(3-(3-metoxi-5-metilfenil)prop-1-en-1-il)benzoato de metilo
Figure imgf000018_0001
El compuesto (1,57 g, 9,56 mmol) obtenido en <1-1> se disolvio en diclorometano (57 ml) y THF (38 ml) y se le anadio el compuesto (5,45 g, 9,56 mmol) obtenido en <1-2>. Posteriormente, se anadieron K2CO3 (3,97 g, 28,7 mmol) y 18-Corona-6 (505 mg, 1,91 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 1 hora y despues se le anadio el compuesto (1,09 g, 1,91 mmol) obtenido en <1-2> y se agito durante 4 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con una solucion acuosa saturada de EtOAc y NH4CL Las capas se separaron y la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de s^lice para obtener el compuesto del fftulo (una mezcla E/Z, aceite incoloro, 1,11 g y rendimiento de 31 %). Forma E: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,67 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,66-6,58 (m, 4H), 5,82 (dt, 1H), 3,80 (d, 3H), 3,67 (d, 3H), 3,50 (d, 2H), 2,32 (t, 3H).
Forma Z: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,76 (ddd, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,62-6,49 (m, 4H), 5,93 (dt, 1H), 3,82 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,08 (d, 2H), 2,27 (t, 3H).
<1-4> Preparacion de 2-(3-(3-metoxi-5-metilfenil)propil)benzoato de metilo
Figure imgf000018_0002
El compuesto (1,5 g, 3,99 mmol) obtenido en <1-3> se disolvio en EtOAc (15 ml) y se le anadio Pd al 10%/C (1,5 g, 1,40 mmol), y se agito durante 5 horas en una atmosfera de gas de hidrogeno. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (aceite incoloro, 984 mg y rendimiento del 83 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,86 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 2H).
<1-5> Preparacion de 2-(3-(2-bromo-5-metoxi-3-metilfenil)propil)benzoato de metilo
Figure imgf000018_0003
El compuesto (980 mg, 3,29 mmol) obtenido en <1-4> se disolvio en CH3CN (30 ml) y se le anadio N-bromosuccinimida (585 mg, 3,29 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El compuesto resultante se concentro a presion reducida y el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (aceite incoloro, 1,2 g y rendimiento de 97 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,86 (dd, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 6,64 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,86-2,74 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,99-1,84 (m, 2H).
<1-6> Preparacion de 9-metoxi-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzofa.c1f71anulen-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000019_0001
El compuesto (500 mg. 1.32 mmol) obtenido en <1-5>, tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (137 mg. 0.370 mmol) y K2CO3 (365 mg.2.64 mmol) se mezclaron con N.N-dimetilacetamida (4 ml) y se le anadio acetato de paladio (II) (42 mg.
0.185 mmol). se reemplazo por nitrogeno y se agito a 150 °C durante 15 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente. se diluyo con EtOAc y se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y una solucion salina. Posteriormente. la mezcla se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. Despues. el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro. 43 mg y rendimiento del 11 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 8 7.77-7.66 (m. 1H). 7.42-7.28 (m. 2H). 6.75 (d. 1H). 6.65 (d. 1H). 3.92 (s. 3H). 3.84 (s.
3H). 3.30-3.21 (m. 1H). 2.47 (m. 1H). 2.30 (s. 3H). 2.24-1.95 (m. 4H).
<1-7> Preparacion de 9-hidroxi-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzora.cir71anulen-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000019_0002
El compuesto (147 mg. 0.5 mmol) obtenido en <1-6> se disolvio en diclorometano (5 ml) y se le anadio lentamente tribromuro de boro (una solucion 1 M en diclorometano. 1 ml. 1 mmol) a 0 °C. se calento lentamente y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con metanol (2 ml) y diclorometano (15 ml) y se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4CL Una capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. Despues. el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (espuma de color blanco. 93 mg y rendimiento del 66 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 8 7.73 (dd. 1H). 7.40-7.28 (m. 2H). 6.69 (d. 1H). 6.58 (d. 1H). 4.67 (s. 1H). 3.92 (s. 3H).
3.30-3.19 (m. 1H). 2.49-2.37 (m. 1H). 2.25 (s. 3H). 2.23-2.10 (m. 3H). 2.05-1.95 (m. 1H).
<1-8> Preparacion de 11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzora.cir71- anulen-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000019_0003
El compuesto (90 mg. 0.318 mmol) obtenido en <1-7> se disolvio en DMF (4 ml) y se le anadieron 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (112 mg. 0.383 mmol) y K2CO3 (66 mg. 0.478 mmol). y se agito a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se diluyo con EtOAc y despues se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y una solucion salina. Una capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. Despues. el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (espuma de color blanco. 124 mg y rendimiento del 97 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.73 (dd. 1H). 7.40 - 7.27 (m. 2H). 6.74 (d. 1H). 6.63 (d. 1H). 4.15 (m. 2H). 3.92 (s. 3H).
3.27 (m. 2H). 2.97 (s. 3H). 2.55 - 2.28 (m. 4H). 2.27 (s. 3H). 2.18 (m. 3H). 2.01 (m. 1H).
<1-9> Preparacion de (11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-4-il)metanol
Figure imgf000020_0001
El compuesto (122 mg. 0.303 mmol) obtenido en <1-8> se disolvio en THF (4 ml) y se le anadio lentamente LiAlH4 (una solucion 1 M en THF. 455 pl y 0,455 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento lentamente y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con diclorometano y una solucion acuosa saturada de sulfato sodico, y las capas se separaron. Una capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. Despues. el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 100 mg y rendimiento del 88 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 87.34-7.17 (m. 3H). 6.73 (d. 1H). 6.62 (d. 1H). 4.78 (s. 2H). 4.20-4.12 (m. 2H). 3.34-3.22 (m. 2H). 2.97 (s. 3H). 2.87 (dd. 1H). 2.49-2.30 (m. 2H). 2.29 (s. 3H). 2.25-2.04 (m. 2H). 1.67 (s a. 1H).
<1-10> Preparacion de 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen- 4-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de metilo
Figure imgf000020_0002
El compuesto (100 mg. 0.267 mmol) obtenido en <1-9>. 2-(6-hidroxi-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metilo (preparado de acuerdo con el metodo desvelado en el documento [WO 2008/001931]; 56 mg. 0.267 mmol) y tributilfosfina (100 pl. 0.4 mmol) se disolvieron en THF (3.6 ml) y se le anadio lentamente 1.1'-(azodicarbonil)dipiperidina (101 mg. 0.4 mmol). y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentro y se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (espuma de color blanco. 126 mg y rendimiento del 84 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87.36 (dd. 1H). 7.29-7.23 (m. 2H). 7.06 (d. 1H). 6.73 (d. 1H). 6.63 (d. 1H). 6.53 (dd. 1H).
6.51 (d. 1H). 5.08 (d. 1H). 5.00 (d. 1H). 4.77 (t. 1H). 4.28 (dd. 1H). 4.15 (t. 2H). 3.87-3.78 (m. 1H). 3.72 (s. 3H). 3.31­ 3.25 (m. 2H). 2.97 (s. 3H). 2.80-2.75 (m. 1H). 2.75-2.71 (m. 2H). 2.58 (dd. 1H). 2.44 (dd. 1H). 2.40-2.33 (m. 2H). 2.30 (s. 3H). 2.22 (ddt. 2H). 2.09 (m. 1H). 1.99 (m. 1H).
<1-11> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen- 4-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000020_0003
El compuesto (126 mg. 0.223 mmol) obtenido en <1-10> se disolvio en metanol (2.4 ml) y THF (1.2 ml). se le anadio NaOH 2 N (330 pl. 0.66 mmol) y se agito a 75 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se anadio agua a la mezcla para ajustar el valor del pH de una solucion acuosa 1 N de acido citrico a pH 5. La mezcla se extrajo con diclorometano. se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. Despues. el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (espuma de color blanco.
112 mg y rendimiento del 91 %).
EM m/z 549 [M-Hf.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87.36 (dd. 1H). 7.29-7.23 (m. 2H). 7.10 (d. 1H). 6.74 (d. 1H). 6.63 (d. 1H). 6.55 (dd. 1H).
6.52 (d. 1H). 5.08 (d. 1H). 5.00 (d. 1H). 4.78 (t. 1H). 4.31 (dd. 1H). 4.14 (t. 2H). 3.88-3.79 (m. 1H). 3.31-3.25 (m. 2H).
2.97 (s. 3H). 2.83 (dd. 1H). 2.74 (dd. 1H). 2.64 (dd. 1H). 2.44 (dd. 1H). 2.41-2.33 (m. 2H). 2.30 (s. 3H). 2.22 (ddt. 2H).
2.09 (m. 1H). 1.99 (m. 1H).
Ejemplo 2: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)-metoxi)fenil)ciclopropanocarbox^lico
<2-1> Preparacion de 2-(3-metoxi-fenil)-etanol
Figure imgf000021_0001
Se disolvio ester mefflico del acido (3-metoxi-fenil)-acetico (2,5 g, 13,9 mmol) en EtOH/H2O (40/10 ml) y se le anadio CaCl2 (1,5 g, 13,9 mmol). Posteriormente, cuando los solidos se habfan disuelto por completo, se anadio lentamente NaBH4 (1,1 g, 27,8 mmol). La mezcla resultante se agito durante 1 hora y media, y se anadieron agua y HCl 2 N para ajustar el pH de 3 a 4, y despues se concentro. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano. Una capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 1,44 g y rendimiento de 68 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 87,24 (t, 1H), 6,78 - 6,84 (m, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 1,52 (s a, 1H).
<2-2> Preparacion de 2-(2-bromo-5-metoxi-fenil)-etanol
Figure imgf000021_0002
El compuesto (1,44 g, 9,46 mmol) obtenido en <2-1> se disolvio en CH3CN (26 ml), se le anadio N-bromosuccinimida (1,68 g, 9,46 mmol) y se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tftulo (aceite de color pardo palido, 2,1 g y rendimiento de 96 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,43 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 3,88 (c, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 1,41 (t, 1H).
<2-3> Preparacion de ester mefflico del acido 4-hidroxi-benzoico
Figure imgf000021_0003
Se disolvio acido 4-hidroxi-benzoico (10 g, 72,4 mmol) en metanol (130 ml), y se le anadio acido sulfurico (1,9 ml) y se agito a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Una capa organica se lavo con una solucion salina, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 11,01 g y rendimiento de 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,95 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 3,89 (s, 3H).
<2-4> Preparacion de ester metilico del acido 3-bromo-4-hidroxi-benzoico
Figure imgf000021_0004
El compuesto (5 g, 32,9 mmol) obtenido en <2-3> se disolvio en diclorometano (350 ml) y se le anadio lentamente una solucion obtenida disolviendo Br2 (1,7 ml, 32,9 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0 °C, y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas mas y se le anadieron agua y una solucion acuosa Na2S2O3. La mezcla se extrajo con diclorometano, se lavo con una solucion salina, se seco sobre sulfato sodico y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 6,18 g y rendimiento de 81 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,19 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
<2-5> Preparacion de ester metilico del acido 3-bromo-4-metoximetoxi-benzoico
Figure imgf000022_0001
El compuesto (3 g, 13,0 mmol) obtenido en <2-4> se disolvio en acetona (25 ml) y se le anadieron K2CO3 (2,3 g, 16,9 mmol) y cloro-metoxi-metano (1,2 ml, 15,6 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente. Despues de 3 horas, la mezcla se filtro y se concentro. Despues, el residuo se purifico utilizando cromatogratia sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 3,25 g y rendimiento de 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,24 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,52 (s, 3H).
<2-6> Preparacion de ester metilico del acido 4-metoximetoxi-3-(4.4.5.5-tetrametil-[1.3.21dioxaborolan-2-il)-benzoico
Figure imgf000022_0002
El compuesto (3,2 g, 11,6 mmol) obtenido en <2-5> y bis(pinacolato)diboro (4,4 g, 17,4 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (60 ml) y se le anadieron acetato potasico (3,4 g, 34,8 mmol) y un complejo (473 mg, 0,58 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano, y despues se reemplazo por nitrogeno. La mezcla se agito a 90 °C durante 22 horas, se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con una solucion salina. La mezcla se extrajo con EtOAc, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro a traves de gel de sflice y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatogratia sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 2,79 g y rendimiento de 75 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,35 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
<2-7> Preparacion de ester metilico del acido 2'-(2-hidroxi-etil)-4'-metoxi-6-metoximetoxi-bifenil-3-carboxilico
Figure imgf000022_0003
El compuesto (1,67 g, 7,2 mmol) obtenido en <2-2>, el compuesto (2,5 g, 7,8 mmol) obtenido en <2-6> y K2CO3 (3,4 g, 34,8 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (26 ml) y se le anadio un complejo (294 mg, 0,36 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano, y se reemplazo por nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 14 horas, se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con una solucion salina. La mezcla se extrajo con EtOAc, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite, 2,4 g y rendimiento de 96 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,01 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 1,37 (t, 1H).
<2-8> Preparacion de ester metilico del acido 6-hidroxi-2'-(2-hidroxi-etil)-4'-metoxi-bifenil-3-carboxilico
Figure imgf000022_0004
El compuesto (2,4 g, 6,9 mmol) obtenido en <2-7> se disolvio en metanol (60 ml) y se le anadio p-TsOHH2O (4,0 g, 20,8 mmol) y se agito a temperature ambiente. Despues de 30 minutos, se anadio p-TsOHH2O (2,0 g, 10,4 mmol), se agito durante 14 horas y despues se concentro. La mezcla se diluyo con agua y diclorometano y se basifico con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues se realizo extraccion. Una capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (solido de color blanco, 1,50 g y rendimiento de 72 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,98 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,00 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,50 (s a, 1H).
<2-9> Preparacion de ester metilico del acido 6-hidroxi-4'-metoxi-2'-r2-(tolueno-4-sulfoniloxi)-etil1-bifenil-3-carboxilico
Figure imgf000023_0001
El compuesto (1,5 g, 4,96 mmol) obtenido en <2-8> se disolvio en diclorometano (60 ml), se le anadio piridina (2,0 ml, 24,8 mmol) para disolver los solidos y se anadio p-TsCl (1,4 g, 7,44 mmol) a 0 °C. La mezcla se calento lentamente, se agito a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyo con agua y despues se realizo la extraccion. Una capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 2,23 g y rendimiento de 98 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,95 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).
<2-10> Preparacion de ester metilico del acido 9-metoxi-6,7-dihidro-5-oxa-dibenzora.c1ciclohepteno-2-carboxilico
Figure imgf000023_0002
El compuesto (2,23 g, 4,88 mmol) obtenido en <2-9> se disolvio en DMF (60 ml) y se le anadio K2CO3 (2,0 g, 14,65 mmol), y se agito a 90 °C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla se diluyo con agua y una solucion salina, se filtro y despues se lavo con agua. Los solidos resultantes se secaron a 35 °C al vacfo para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 1,26 g y rendimiento de 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,09 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,62 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,81 (t, 2H).
<2-11> Preparacion de ester metilico del acido 9-hidroxi-6,7-dihidro-5-oxa-dibenzo[a,c1ciclohepteno-2-carbox^lico
Figure imgf000023_0003
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 852,2 mg y rendimiento de 77 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <2-10> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-7>.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,08 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,61 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,78 (t, 2H).
<2-12> Preparacion de ester metilico del acido 9-(3-metanosulfonil-propoxi)-6,7-dihidro-5-oxadibenzora.clciclohepteno-2 -carboxilico
Figure imgf000024_0001
El compuesto del titulo (aceite incoloro, 396,7 mg. rendimiento de >100 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <2- 11 > de acuerdo con el procedimiento descrito en <1 -8>.
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 88.08 (d. 1H). 7,97 (dd. 1H). 7.42 (d. 1H). 7.14 (d. 1H). 6,91 (dd. 1H). 6.83 (d. 1H). 4.61 (t.
2H). 4.18 (t. 2H). 3,92 (s. 3H). 3,29 (t. 2H). 2,97 (s. 3H). 2.80 (t. 2H). 2.38 (m, 2H).
<2-13> Preparacion de [9-(3-metanosulfonil-propoxi)-6.7-dihidro-5-oxa-dibenzo[a,c1ciclohepten-2-il1-metanol
Figure imgf000024_0002
El compuesto del tftulo (aceite incoloro. 294,7 mg y rendimiento de 86 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <2-12> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-9>.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,39 (d. 1H). 7,37 (dd. 1H). 7,29 (dd. 1H). 7,11 (d. 1H). 6,89 (dd. 1H). 6,83 (d. 1H). 4,72 (d. 2H). 4,55 (t. 2H). 4,16 (t. 2H). 3,28 (t. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,77 (t. 2H). 2,37 (m. 2H). 1,75 (t a. 1H).
<2-14> Preparacion de ester etilico del acido (1S,2S)-2-(4-acetoxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000024_0003
Se reemplazo cloroformo (10 ml) por argon y se anadieron (CuOTf)2-tolueno (39,8 mg. 0,077 mmol) y (2R)-4-terc-butil-2-{1-[(4R)-4-ferc-butil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il]-1-metiletil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol (45.3 mg. 0,154 mmol) y se agito durante 1 hora y 10 minutos. Se disolvio 4-vinil-fenil ester del acido acetico (2.5 g. 15,4 mmol) en cloroformo (10 ml) y se reemplazo por argon, y despues se le anadio la solucion preparada. Se disolvio ester etilico del acido diazo-acetico (2.1 ml. 17,0 mmol) en cloroformo (30 ml). se reemplazo por argon y despues se anadio lentamente a la mezcla durante 3 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de gel de sflice, se lavo con EtOAc/diclorometano (1/9 ratio). se concentro a presion reducida y despues se purifico utilizando cromatogratia sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro. 3.6 g y rendimiento de 94 %).
<2-15> Preparacion de ester etilico del acido (1S,2S)-2-(4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000024_0004
El compuesto (2.6 g. 10,47 mmol) obtenido en <2-14> se disolvio en MeOH/H2O (80/20 ml) y se le anadio NH4OAc (6,46 g. 83,78 mmol) y se agito durante 3 horas 30 minutos a reflujo. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. Posteriormente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc, y despues una capa organica se lavo con una solucion salina. Posteriormente. la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo se purifico utilizando cromatogratia sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro. 1,77 g. rendimiento del 80 % y 97 %ee).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,00 (d. 2H). 6,74 (d. 2H). 4,85 (s a. 1H). 4,16 (c. 2H). 2,47 (m. 1H). 1,81 (m. 1H). 1,55 (m, 1H), 1,28 (t, 3H), 1,24 (m, 1H).
<2-16> Preparacion de 2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d1oxepin-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000025_0001
El compuesto (88,8 mg, 0,25 mmol) obtenido en <2-13>, el compuesto (50,5 mg, 0,25 mmol) obtenido en <2-15> y PPh3 (96,5 mg, 0,37 mmol) se disolvieron en THF (2 ml) y se le anadio lentamente azodicarboxilato de dietilo (una solucion al 40 % en tolueno, 0,17 ml, 0,37 mmol), y se agito durante 3 horas 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite, 99,4 mg y rendimiento del 74 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,43 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,89 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,15 (c, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,24 (m, 1H).
<2-17> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d1oxepin-2-il)metoxi)-fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000025_0002
El compuesto del titulo (solido de color blanco, 74,5 mg, rendimiento del 79 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <2-16> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1- 11 >.
EM m/z 521 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,42 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,90 (dd, 1H), 5,05 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,35 (m, 1H).
Ejemplo 3: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)amino)-fenil)ciclopropanocarboxflico
<3-1> Preparacion de 9-(2-etoxietoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000025_0003
El compuesto (100 mg, 0,37 mmol) obtenido en <2-11> y K2CO3 (61 mg, 0,44 mmol) se disolvieron en DMF (1,5 ml), y se anadieron secuencialmente KI (12 mg, 74 pmol) y 2-cloroetil etil eter (62 pl, 0,56 mmol) a la solucion de suspension, y despues se agito a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyo con EtOAc, y se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4CL Una capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo se purifico utilizando cromatogratia sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 94 mg y rendimiento del 73 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 88,09 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,61 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (t, 2H), 3,63 (c, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,26 (t, 3H).
<3-2> Preparacion de (9-(2-etoxietoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metanol
Figure imgf000026_0001
El compuesto (90 mg. 0.26 mmol) obtenido en <3-1> se disolvio en THF (5 ml). y se le anadio lentamente LiAlH4 (0.53 ml. 0.53 mmol) a 0 °C. y despues se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se diluyo con una solucion acuosa saturada de sulfato sodico. Las capas se separaron y una capa organica se seco sobre sulfato sodico. se concentro a presion reducida y despues se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro. 80 mg y rendimiento del 97 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87.38-7.39 (m. 1H). 7.37 (s. 1H). 7.29 (dd. 1H). 7.11 (d. 1H). 6.94 (dd. 1H). 6.88 (d. 1H).
4.73 (d. 2H). 4.55 (t. 2H). 4.18 (t. 2H). 3.82 (t. 2H). 3.63 (c. 2H). 2.77 (t. 2H). 1.67 (t. 1H). 1.26 (t. 3H).
<3-3> Preparacion de 9-(2-etoxietoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-carbaldehido
Figure imgf000026_0002
El compuesto (80 mg. 0.25 mmol) obtenido en <3-2> se disolvio en CH3CN (4 ml) y se le anadio MnO2 (110 mg.
1.27 mmol). y despues se agito a 60 °C durante 70 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite. se concentro a presion reducida y despues se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (aceite incoloro. 79 mg y rendimiento del 100 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 8 10.01 (s. 1H). 7.92 (d. 1H). 7.81 (dd. 1H). 7.43 (d. 1H). 7.23 (d. 1H). 6.97 (dd. 1H). 6.89 (d. 1H). 4.64 (t. 2H). 4.19 (c. 2H). 3.83 (t. 2H). 3.63 (c. 2H). 2.83 (t. 2H). 1.26 (t. 3H).
<3-4> Preparacion de 2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metil)amino)-fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo
Figure imgf000026_0003
El compuesto (79 mg. 0.25 mmol) obtenido en <3-3> y un ester etilico del acido (1S.2S)-2-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarboxflico (preparado de acuerdo con el metodo desvelado en el documento [Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2006. pp. 1840-1845]; 52 mg. 0.25 mmol) se disolvieron en diclorometano (3 ml) y se le anadio AcOH (29 pl. 0.51 mmol). y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio lentamente Na(OAc)3BH (107 mg. 0.51 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se diluyo con agua. Las capas se separaron y una capa organica se seco sobre sulfato sodico. se concentro a presion reducida y despues se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (espuma incolora. 121 mg y rendimiento del 95 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 8 7.36 (d. 1H). 7.34 (d. 1H). 7.25-7.27 (m. 1H). 7.08 (d. 1H). 6.90-6.94 (m. 3H). 6.88 (d.
1H). 6.57-6.62 (m. 2H). 4.54 (t. 2H). 4.32 (s. 2H). 4.13-4.18 (m. 4H). 4.00 (a. 1H). 3.81 (t. 2H). 3.63 (c. 2H). 2.76 (t.
2H). 2.42-2.45 (m. 1H). 1.77-1.80 (m. 1H). 1.50-1.53 (m. 1H). 1.24-1.28 (m. 6 H). 1.21-1.23 (m. 1H).
<3-5> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metil)amino)fenil)-ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000027_0001
El compuesto (121 mg. 0.24 mmol) obtenido en <3-4> se disolvio en THF (1.5 ml) y MeOH (3 ml). y se le anadio NaOH 2 N (0.36 ml. 0.72 mmol). y despues se agito a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyo con una solucion acuosa 0.5 M de acido dtrico hasta que el valor del pH alcanzo aproximadamente de pH 3 a 4. Las capas se extrajeron y una capa organica se seco sobre sulfato sodico. se concentro a presion reducida y despues se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de s^lice para obtener el compuesto del titulo (espuma incolora. 100 mg y rendimiento del 88 %).
EM m/z 472 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCl3) 8 7.36 (d. 1H). 7.34 (d. 1H). 7.25-7.27 (m. 1H). 7.08 (d. 1H). 6.92-6.96 (m. 3H). 6.88 (d.
1H). 6.58-6.60 (m. 2H). 4.54 (t. 2H). 4.32 (s. 2H). 4.17 (t. 2H). 3.82 (t. 2H). 3.63 (c. 2H). 2.76 (t. 2H). 2.50-2.53 (m. 1H).
1.77-1.80 (m. 1H). 1.56-1.59 (m. 1H). 1.31-1.34 (m. 1H). 1.26 (t. 3H).
Ejemplo 4: Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d]oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<4-1> Preparacion de 9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-carbaldehido
Figure imgf000027_0002
El compuesto del tftulo (solido de color blanco. 103.4 mg y rendimiento de 99 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <2-13> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-3>.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 8 10.01 (s. 1H). 7.92 (d. 1H). 7.82 (dd. 1H). 7.43 (d. 1H). 7.23 (d. 1H). 6.93 (dd. 1H). 6.84 (d. 1H). 4.65 (t. 2H). 4.19 (t. 2H). 3.29 (t. 2H). 2.98 (s. 3H). 2.84 (t. 2H). 2.39 (m. 2H).
<4-2> Preparacion de 2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metil)amino) fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo
Figure imgf000027_0003
El compuesto del titulo (aceite. 150.2 mg y rendimiento de 94 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <4-1> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-4>.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.35 (d. 1H). 7.33 (d. 1H). 7.27 (dd. 1H). 7.07 (d. 1H). 6.93 (d. 2H). 6.87 (dd. 1H). 6.82 (d. 1H). 6.57 (d. 2H). 4.53 (t. 2H). 4.31 (s. 2H). 4.15 (t. 2H). 4.14 (c. 2H). 4.00 (s a. 1H). 3.27 (t. 2H). 2.96 (s. 3H). 2.76 (t. 2H). 2.32-2.46 (m. 3H). 1.77 (m. 1H). 1.50 (m. 1H). 1.26 (t. 3H). 1.21 (m. 1H).
<4-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d]oxepin-2-il)metil)-amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000028_0001
El compuesto del tftulo (solido de color blanco. 68.9 mg y rendimiento de 49 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <4-2> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-5>.
EM m/z 520 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87.35 (d. 1H). 7.34 (d. 1H). 7.27 (dd. 1H). 7.08 (d. 1H). 6.94 (d. 2H). 6.88 (dd. 1H). 6.83 (d. 1H). 6.58 (d. 2H). 4.55 (t. 2H). 4.33 (s. 2H). 4.16 (t. 2H). 3.28 (t. 2H). 2.97 (s. 3H). 2.77 (t. 2H). 2.52 (m. 1H). 2.38 (m. 2H). 1.79 (m. 1H). 1.58 (m. 1H). 1.32 (m. 1H).
Ejemplo 5: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c][7]anulen-2-il) metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<5-1> Preparacion de bromuro de (2-bromo-4-(metoxicarbonil)bencil)trifenilfosfonio
Figure imgf000028_0002
El compuesto del tftulo (solido de color blanco. 4.95 g y rendimiento del 92 %) se obtuvo a partir de 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (preparado de acuerdo con el metodo desvelado en el documento [Journal of the American Chemical Society. 2002. vol. 124. n.° 50. pp.14993-15000]; 2.90 g. 9.42 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en <1 -2 >.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.04 (s. 1H). 7.84-7.62 (m. 17H). 5.90 (d. 2H). 3.90 (s. 3H).
<5-2> Preparacion de 3-bromo-4-(3-(3-metoxifenil)prop-1-en-1-il)benzoato de metilo
Figure imgf000028_0003
El compuesto del tftulo (una mezcla E/Z. aceite de color amarillo claro. 3.13 g y rendimiento del 84 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <5-1> y 2-(3-metoxifenil)acetaldehndo de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-3>.
Forma E: RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.21 (d. 1H). 7.88 (dd. 1H). 7.54 (d. 1H). 7.23 (d. 1H). 6.90-6.73 (m. 4H). 6.41 (dt. 1H). 3.91 (s. 3H). 3.81 (s. 3H). 3.59 (d. 2H).
Forma Z: RMN 1H (300 MHz. CDCb) 88.28 (d. 1H). 7.94 (dd. 1H). 7.38 (d. 1H). 7.21 (d. 1H). 6.90-6.73 (m. 3H). 6.63 (d. 1H). 6.05 (dt. 1H). 3.93 (s. 3H). 3.80 (s. 3H). 3.49 (d. 2H).
<5-3> Preparacion de 3-bromo-4-(3-(3-metoxifenil)propil)benzoato de metilo
Figure imgf000029_0001
El compuesto (3,13 g, 8,67 mmol) obtenido en <5-2> se disolvio en EtOAc (30 ml) y se le anadio Pd al 10 %/C (600 mg, 0,56 mmol), y se agito durante 2 horas en un flujo de hidrogeno. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con EtOAc, y despues el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatogratia sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 2,39 g y rendimiento de 76 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,20 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,76-6,73 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,01-1,91 (m, 2H).
<5-4> Preparacion de 4-(3-(3-metoxifenil)propil)-3-(4.4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000029_0002
El compuesto (2,39 g, 6,58 mmol) obtenido en <5-3> se disolvio en DMF (30 ml) y se le anadieron bis(pinacolato)diboro (2,01 g, 7,90 mmol) y KOAc (1,94 g, 19,74 mmol), y se reemplazo por nitrogeno. Posteriormente, se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (269 mg, 0,33 mmol) y se agito a 100 °C durante 10 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Una capa organica se lavo con una solucion salina, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatogratia sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 1,88 g y rendimiento de 70 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,42 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,73-6,71 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,34 (s, 12H).
<5-5> Preparacion de 4-(3-(2-bromo-5-metoxifenil)propil)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000029_0003
El compuesto (1,87 g, 4,56 mmol) obtenido en <5-4> se disolvio en acetonitrilo (30 ml) y se le anadio N-bromosuccinimida (0,81 g, 4,56 mmol) a 0 °C, se calento a temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadio agua. Despues, la mezcla se extrajo con diclorometano. Una capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatogratia sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 1,96 g y rendimiento de 88 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,43 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,34 (s, 12H).
<5-6> Preparacion de 9-metoxi-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000029_0004
El compuesto (1,82 g, 3,72 mmol) obtenido en <5-5> se disolvio en 1,4-dioxano (25 ml) y se le anadio K2CO3 (1,54 g, 11,16 mmol) y se reemplazo por nitrogeno. Posteriormente, se anadio PdCb(dppf) (152 mg, 0,19 mmol) y se agito a 95 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio una solucion acuosa saturada de NH4Cl. Despues, la mezcla se extrajo con EtOAc. Una capa organica se lavo con una solucion salina, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 695 mg y rendimiento del 66 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,02 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,25-2,16 (m, 2H).
<5-7> Preparacion de 9-hidroxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000030_0001
El compuesto (685 mg, 2,43 mmol) obtenido en <5-6> se disolvio en diclorometano (25 ml) y se le anadio lentamente BBr3 (una solucion 1 M en diclorometano, 4,85 ml, 4,85 mmol) a 0 °C, se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. Se anadieron secuencialmente metanol y agua a la mezcla de reaccion a 0 °C, y despues se extrajo con diclorometano. Una capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (espuma incolora, 643 mg y rendimiento del 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,01 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,24-2,14 (m, 2H).
<5-8> Preparacion de 9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000030_0002
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 424 mg y rendimiento de 98 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <5-7> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-8>.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,01 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,43-2,34 (m, 2H), 2,25-2,16 (m, 2H).
<5-9> Preparacion de (9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzora,cir71anulen-2-il)metanol
Figure imgf000030_0003
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 338 mg y rendimiento de 87 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <5-8> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-9>.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 7,34 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,74 (d, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,22-2,13 (m, 2H), 1,65 (t, 1H).
<5-10> Preparacion de 2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzora,cir71anulen-2-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metilo
Figure imgf000030_0004
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 103 mg y rendimiento de 84 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <5-9> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-10>.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,38 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,53­ 6,48 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,86-3,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,22-2,13 (m, 2H).
<5-11> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000032_0001
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 81 mg y rendimiento de 83 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <5-10> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-11>.
EM m/z 535 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87.38 (d. 1H). 7,31 (d. 2H). 7,23 (d. 1H). 7.07 (d. 1H). 6.85 (dd. 1H). 6,79 (d. 1H). 6,54­ 6.49 (m, 2H). 5.04 (s. 2H). 4.77 (t. 1H). 4.29 (dd. 1H). 4.16 (t. 2H). 3,87-3,77 (m, 1H). 3,29 (t. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,82 (dd. 1H). 2,62 (dd. 1H). 2,50 (t. 2H). 2,47 (t. 2H). 2,42-2,33 (m, 2H). 2,22-2,13 (m, 2H).
Ejemplo 6: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen -2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<6-1> Preparacion de 9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-carbaldehido
Figure imgf000032_0002
El compuesto del titulo (solido de color blanco. 80 mg y rendimiento de 89 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <5-9> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-3>.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 810,05 (s. 1H). 7,84 (d. 1H). 7,78 (dd. 1H). 7,40 (d. 1H). 7,35 (d. 1H). 6,89 (dd. 1H). 6,81 (d. 1H). 4,18 (t. 2H). 3,30 (t. 2H). 2,98 (s. 3H). 2,57 (t. 2H). 2,47 (t. 2H). 2,43-2,34 (m. 2H). 2,27-2,18 (m. 2H).
<6-2> Preparacion de 2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen- 2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo
Figure imgf000032_0003
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco. 115 mg y rendimiento de 97 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <6-1> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-4>.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,32 (d. 1H). 7,29-7,18 (m. 3H). 6,93 (d. 2H). 6,84 (dd. 1H). 6,79 (d. 1H). 6,59 (d. 2H).
4,33 (s. 2H). 4,16 (t. 2H). 4,15 (c. 2H). 4,01 (s. 1H). 3,29 (t. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,48 (t. 2H). 2,46 (t. 2H). 2,44-2,33 (m.
3H). 2,21-2,12 (m. 2H). 1,81-1,75 (m. 1H). 1,53-1,48 (m. 1H). 1,27 (t. 3H). 1,24-1,19 (m. 1H).
<6-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)-metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000032_0004
El compuesto del titulo (solido de color blanco, 82 mg y rendimiento de 77 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <6-2> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-5>.
EM m/z 518 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 ppm 7,31 (s, 1H), 7,28-7,17 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,58 (d, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,41-2,32 (m, 2H), 2,21-2,12 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 1H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,35-1,24 (m, 2H).
Ejemplo 7: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]-anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<7-1> Preparacion de 3-bromo-4-(3-(3-metoxi-5-metilfenil)prop-1-en-1-il)benzoato de metilo
Figure imgf000033_0001
El compuesto del titulo (mezcla E/Z, aceite incoloro, 3,04 g y rendimiento del 94 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <5-1> y el compuesto obtenido en <1-1>, de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-3>.
Forma E: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,21 (d, 1H), 7,88 (ddd, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,67-6,54 (m, 3H), 6,40 (dt, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,55 (d, 2H), 2,32 (s, 3H).
Forma Z: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,28 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,67-6,54 (m, 4H), 6,04 (dt, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 2,31 (s, 3H).
<7-2> Preparacion de 3-bromo-4-(3-(3-metoxi-5-metilfenil)propil)benzoato de metilo
Figure imgf000033_0002
El compuesto del titulo (aceite incoloro, 2,68 g y rendimiento de 88 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <7-1> de acuerdo con el procedimiento descrito en <5-3>.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,20 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 2H).
<7-3> Preparacion de 4-(3-(3-metoxi-5-metilfenil)propil)-3-(4.4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000033_0003
El compuesto del titulo (aceite incoloro, 1,21 g y rendimiento de 40 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <7-2> de acuerdo con el procedimiento descrito en <5-4>.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,42 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,34 (s, 12H).
<7-4> Preparacion de 4-(3-(2-bromo-5-metoxi-3-metilfenil)propil)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan- 2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000034_0001
El compuesto del tftulo (aceite incoloro, 1.36 g y rendimiento del 96 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <7-3> de acuerdo con el procedimiento descrito en <5-5>.
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 88.42 (d. 1H). 8.00 (dd. 1H). 7.27 (d. 1H). 6.65 (d. 1H). 6.59 (d. 1H). 3.90 (s. 3H). 3.75 (s.
3H). 3.03 (t. 2H). 2.78 (t. 2H). 2.38 (s. 3H). 1.93-1.83 (m. 2H). 1.34 (s. 12H).
<7-5> Preparacion de 9-metoxi-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000034_0002
El compuesto del tftulo (aceite incoloro. 283 mg y rendimiento de 35 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <7-4> de acuerdo con el procedimiento descrito en <5-6>.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.95 (d. 1H). 7.91 (dd. 1H). 7.30 (d. 1H). 6.76 (d. 1H). 6.65 (d. 1H). 3.91 (s. 3H). 3.84 (s.
3H). 2.60-2.52 (m. 1H). 2.49-2.35 (m. 2H). 2.31 (s. 3H). 2.28-2.17 (m. 1H). 2.12-1.98 (m. 2H).
<7-6> Preparacion de 9-hidroxi-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzora.cir71anulen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000034_0003
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco. 345 mg y rendimiento de 97 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <7-5> de acuerdo con el procedimiento descrito en <5-7>.
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.94 (d. 1H). 7.91 (dd. 1H). 7.30 (d. 1H). 6.70 (d. 1H). 6.58 (d. 1H). 4.79 (s. 1H). 3.91 (s.
3H). 2.59-2.53 (m. 1H). 2.46-2.35 (m. 2H). 2.27 (s. 3H). 2.25-2.14 (m. 1H). 2.10-1.99 (m. 2H).
<7-7> Preparacion de 11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo-[a.c1[71anulen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000034_0004
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco. 285 mg y rendimiento de 93 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <7-6> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-8>.
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.93-7.90 (m. 2H). 7.30 (d. 1H). 6.74 (d. 1H). 6.63 (d. 1H). 4.16 (t. 2H). 3.91 (s. 3H). 3.29 (t. 2H). 2.97 (s. 3H). 2.60-2.54 (m. 1H). 2.47-2.32 (m. 4H). 2.30 (s. 3H). 2.27-2.16 (m. 1H). 2.09-2.00 (m. 2H).
<7-8> Preparacion de 11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c][71anulen-2-il)metanol
Figure imgf000035_0001
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 212 mg y rendimiento de 81 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <7-7> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-9>.
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.24 (s. 2H). 7,23 (s. 1H). 6,73 (d. 1H). 6,62 (d. 1H). 4.71 (d. 2H). 4.15 (t. 2H). 3,28 (t.
2H). 2,97 (s. 3H). 2,54-2,43 (m, 1H). 2,42-2,31 (m, 4H). 2.30 (s. 3H). 2,26-2,19 (m, 1H). 2,06-1,97 (m, 2H). 1,62 (t. 1H).
<7-9> Preparacion de 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71- anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de metilo
Figure imgf000035_0002
El compuesto del titulo (espuma de color blanco. 59 mg y rendimiento de 36,3 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <7-8> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-10>.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 8 ppm 7,31-7,26 (m. 2H). 7,25-7,21 (m. 1H). 7,02 (d. 1H). 6,71 (d. 1H). 6,62 (d. 1H). 6,49 (dt. 1H). 6,47-6,45 (m. 1H). 5,04 (s. 2H). 4,75 (t. 1H). 4,28-4,23 (m. 1H). 4,14 (t. 2H). 3,84-3,76 (m. 1H). 3,71 (s. 3H).
3.30- 3,24 (m. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,74 (dd. 1H). 2,55 (dd. 1H). 2,53-2,48 (m. 1H). 2,45-2,39 (m. 1H). 2,39-2,32 (m. 3H).
2.31- 2,25 (m. 1H). 2,24 (s. 3H). 2,06-1,98 (m. 2H).
<7-10> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000035_0003
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco. 27 mg y rendimiento de 47 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <7-9> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-11>.
EM m/z 549 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 8 ppm 7,31-7,26 (m. 2H). 7,25-7,21 (m. 1H). 7,05 (d. 1H). 6,71 (d. 1H). 6,62 (d. 1H). 6,50 (dt. 1H). 6,47-6,45 (m. 1H). 5,04 (s. 2H). 4,76 (t. 1H). 4,31-4,25 (m. 1H). 4,14 (t. 2H). 3,86-3,76 (m. 1H). 3,31-3,22 (m.
2H). 2,97 (s. 3H). 2,82 (dd. 2H). 2,61 (dd. 1H). 2,54-2,48 (m. 1H). 2,45-2,39 (m. 1H). 2,38-2,33 (m. 3H). 2,32-2,25 (m.
1H). 2,24 (s. 3H). 2,04-1,97 (m. 2H).
Ejemplo 8: Preparacion de acido (1R,2R)-2-(4-(((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c]cromen-4-il) metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<8-1> Preparacion de 2-((2-bromo-5-metoxi-3-metilbencil)oxi)benzoato de metilo
Figure imgf000035_0004
Se disolvio 2-bromo-1-(bromometil)-5-metoxi-3-metilbenceno (preparado de acuerdo con el metodo desvelado en el documento [Journal of Organic Chemistry, 1994, vol. 59, n.° 16, pp.4473-4481]; 2,50 g, 8,50 mmol) en DMF (25 ml) y se le anadieron K2CO3 (2,35 g, 17,01 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (1,42 g, 9,35 mmol), y se agito a 65 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio una solucion acuosa saturada de NH4Cl. Despues, la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Una capa organica se lavo con una solucion salina, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (solido de color blanco, 2,71 g y rendimiento de 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 67,86 (dd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
<8-2> Preparacion de 8-metoxi-10-metil-6H-benzo[c1cromen-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000036_0001
El compuesto (2,70 g, 7,39 mmol) obtenido en <8-1>, PCy3-HBF4 (381 mg, 1,04 mmol) y K2CO3 (2,04 g, 14,79 mmol) se suspendieron en DMA (25 ml), y despues se reemplazo por nitrogeno. Se le anadio Pd(OAc)2 (116 mg, 0,52 mmol) y se agito a 135 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio una solucion acuosa saturada de NH4CL La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Una capa organica se lavo con una solucion salina, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo claro, 1,85 g y rendimiento de 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 67,82 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
<8-3> Preparacion de 2'-(bromometil)-2,4'-dihidroxi-6'-metil-[1.1'-bifenil1-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000036_0002
El compuesto (1,84 g, 6,47 mmol) obtenido en <8-2> se disolvio en diclorometano (25 ml) y se le anadio lentamente BBr3 (una solucion 1 M en diclorometano, 19,4 ml, 19,4 mmol) a 0 °C, se calento a temperatura ambiente y despues se agito durante 1 hora. Se anadieron secuencialmente agua destilada y una solucion acuosa 1 N de HCl a la mezcla de reaccion a 0 °C y se extrajo con metanol al 5 %/diclorometano. Una capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 1,55 g y rendimiento de 68 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 6 11,02 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
<8-4> Preparacion de 10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c1cromen-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000036_0003
El compuesto (800 mg, 2,28 mmol) obtenido en <8-3> se disolvio en DMF (10 ml) y se anadio K2CO3 (945 mg, 6,83 mmol), y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le anadio 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (799 mg, 2,73 mmol) y se agito a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se anadio una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Una capa organica se lavo con una solucion salina, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 848 mg y rendimiento del 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 67,82 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,41-2,32 (m, 2H).
<8-5> Preparacion de 10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c1cromen-4-il)metanol
Figure imgf000037_0001
El compuesto (840 mg, 2,15 mmol) obtenido en <8-4> se suspendio en THF (25 ml) y se anadio LiAlH4 (una solucion 1 M en THF, 3,23 ml, 3,23 mmol) a 0 °C, se calento a temperatura ambiente y despues se agito durante 2 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de sulfato sodico a la mezcla de reaccion a 0 °C y se anadio agua. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Una capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatogratia sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 652 mg y rendimiento del 84 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,67 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,76 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,41-2,32 (m, 2H), 2,21 (t, 1H).
<8-6> Preparacion de 10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c1cromen-4-carbaldehido
Figure imgf000037_0002
El compuesto del titulo (espuma de color blanco, 90,2 mg y rendimiento de 91 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <8-5> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-3>.
<8-7> Preparacion de 2-(4-(((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c1cromen-4-il)metil)amino )fenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,2R)-etilo
Figure imgf000037_0003
El compuesto del titulo (espuma de color blanco, 125,7 mg y rendimiento de 91 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <8-6> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-4>.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,63 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,60 (d, 3H), 4,94 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,15 (dt, 4H), 3,32-3,20 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,54-1,44 (m, 1H), 1,26 (t, 4H).
<8-8> Preparacion de acido (1R.2R)-2-(4-(((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c1cromen-4-il)metil)amino)-fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000037_0004
El compuesto del titulo (espuma de color pardo rojizo, 57,5 mg y rendimiento de 48 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <8-7> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-5>.
EM m/z 520 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,62 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,60 (d, 3H), 4,94 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,33-3,20 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 1H), 2,44-2,29 (m, 2H), 1,77 (dd, 1H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,30 (d, 1H).
Ejemplo 9: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c1cromen-2-il)metil)-amino)fenil)ciclopropanocarbox^lico
<9-1> Preparacion de 2-((2-bromo-5-metoxi-3-metilbencil)oxi)benzoato de metilo
Figure imgf000038_0001
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 2,85 g y rendimiento del 92 %) se obtuvo a partir de 2-bromo-1-(bromometil)-5-metoxi-3-metilbenceno y 4-hidroxibenzoato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito en <8­ 1>.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,00 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
<9-2> Preparacion de 8-metoxi-10-metil-6H-benzo[c1cromen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000038_0002
El compuesto del tftulo (solido de color amarillo claro, 1,99 g y rendimiento de 91 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <9-1> de acuerdo con el procedimiento descrito en <8-2>.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,45 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
<9-3> Preparacion de acido 2'-(bromometil)-4'6-dihidroxi-6'-metil-[1,1'-bifenil1-3-carboxilico
Figure imgf000038_0003
El compuesto (1,98 g, 6,96 mmol) obtenido en <9-2> se disolvio en diclorometano (25 ml) y se anadio lentamente BBr3 (una solucion 1 M en diclorometano, 20,9 ml, 20,9 mmol) a 0 °C, se calento a temperatura ambiente y despues se agito durante 3 horas. Se anadieron secuencialmente agua y una solucion acuosa 1 N de HCl a la mezcla de reaccion a 0 °C, y se extrajo con metanol al 10 %/diclorometano. Una capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (espuma de color amarillo claro, 1,64 g y rendimiento de 70 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 810,14 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 1,88 (s, 3H).
<9-4> Preparacion de 2'-(bromometil)-4',6-dihidroxi-6'-metil-[1.1'-bifenil1-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000038_0004
El compuesto (1,40 g, 4,15 mmol) obtenido en <9-3> se disolvio en metanol (20 ml) y se anadio lentamente SOCb (0,6 ml, 8,30 mmol) a 0 °C y se agito a 70 °C durante 1 hora a reflujo. La mezcla de reaccion se neutralizo anadiendo lentamente una solucion acuosa saturada de NaHCO3 a la mezcla de reaccion a 0 °C y despues se extrajo con diclorometano. Una capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 0,92 g y rendimiento de 63 %). RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,03 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).
<9-5> Preparacion de 2-(10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c1cromen-2-il)acetato de metilo
Figure imgf000039_0001
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 520 mg y rendimiento de 99 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <9-4> de acuerdo con el procedimiento descrito en <8-4>.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,45 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,42-2,33 (m, 2H).
<9-6> Preparacion de (10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzorc1cromen-2-il)metanol
Figure imgf000039_0002
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 436 mg y rendimiento de 82 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <9-5> de acuerdo con el procedimiento descrito en <8-5>.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,73 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,70 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,41-2,32 (m, 2H), 1,66 (t, 1H).
<9-7> Preparacion de 8-(3-metanosulfonil-propoxi)-10-metil-6H-benzorc1cromen-2-carbaldehido
Figure imgf000039_0003
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 95,2 mg y rendimiento de 96 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <9-6> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-3>.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,95 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,37 (m, 2H).
<9-8> Preparacion de 2-(4-(((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzorc1cromen-2-il)metil)amino )fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000039_0004
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 126,9 mg e impuro) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <9­ 7> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-4>.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,26 (1H, d), 7,74 (dd, 1H), 7,11-7,18 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,11-4,22 (m, 6H), 3,27 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,30 (t, 3H).
<9-9> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c]cromen-2-il)metil)-amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000040_0001
El compuesto del tftulo (solido de color blanco. 21.7 mg y rendimiento de 18 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <9-8> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-5>.
EM m/z 520 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 87.67 (d. 1H). 7.17 (dd. 1H). 7.01 (d. 1H). 6.94 (d. 2H). 6.73 (d. 1H). 6.60 (d. 1H). 6.59 (d.
2H). 4.90 (s. 2H). 4.32 (s. 2H). 4.14 (t. 2H). 3.26 (t. 2H). 2.96 (s. 3H). 2.52 (m. 1H). 2.49 (s. 3H). 2.36 (m. 2H). 1.78 (m.
1H). 1.57 (m. 1H). 1.32 (m. 1H).
Ejemplo 10: Preparacion de acido (S)-2-(6-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9.10-dihidrofenantren-1-il)metoxi)- 2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<10-1> Preparacion de bromuro de (3-metoxi-5-metilbencil)trifenilfosfonio
Figure imgf000040_0002
Se anadieron 1-(bromometil)-3-metoxi-5-metilbenceno (preparado de acuerdo con el metodo desvelado en el documento [Australian Journal of Chemistry. 1999. vol. 52. pp. 1093-1108]; 2.3 g. 10.46 mmol) y PPh3 (2.74 g.
10.46 mmol) a tolueno (70 ml) y se agito a 95 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio hexano. y se agito durante 10 minutos. Posteriormente. la mezcla resultante se filtro y se lavo con hexano. Despues. la mezcla se seco al vacfo para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco. 3.75 g y rendimiento de 75 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.84 - 7.57 (m. 15H). 6.57 (s. 2H). 6.34 (s. 1H). 5.28 (d. 2H). 3.53 (s. 2H). 2.07 (s. 3H).
<10-2> Preparacion de 2-(3-metoxi-5-metilstiril)benzoato de metilo
Figure imgf000040_0003
Se anadieron K2CO3 (3.80 g. 27.46 mmol) y 18-Corona-6 (484 mg. 1.83 mmol) a una mezcla que incluia el compuesto (4.37 g. 9.15 mmol) obtenido en <10-1>. 2-formilbenzoato de metilo (1.50 g. 9.15 mmol). THF (92 ml) y diclorometano (69 ml). y se agito durante 3 horas a reflujo. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se anadio una solucion acuosa saturada de NH4CL Posteriormente. la mezcla se extrajo con EtOAc y despues una capa organica se seco sobre sulfato de magnesio. Despues. el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro. 2.58 g. rendimiento de aproximadamente 100 %. y una mezcla E/Z).
Forma Z: RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.02-7.97 (m. 1H). 7.36-7.23 (m. 3H). 7.04 (d. 1H). 6.58 (d. 1H). 6.53-6.49 (m.
2H). 6.35 (s. 1H). 3.90 (s. 3H). 3.52 (s. 3H). 2.18 (s. 3H).
Forma E: RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.95 (d. 1H). 7.95-7.90 (m. 1H). 7.70 (m. 1H). 7.51 (m. 1H). 7.36-7.28 (m. 1H).
6.99 (m. 1H). 6.95 (d. 1H). 6.89 (s. 1H). 6.66 (s. 1H). 3.93 (s. 3H). 3.83 (s. 3H). 2.36 (s. 3H).
<10-3>Preparacion de 2-(3-metoxi-5-metilfenetil)benzoato de metilo
Figure imgf000041_0001
El compuesto (2,65 g, 9,38 mmol) obtenido en <10-2> se disolvio en EtOAc (90 ml) y se le anadio Pd/C (265 mg, basado en 10 % en peso de un producto seco), y se agito durante 1 hora en una atmosfera de hidrogeno. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con EtOAc. El filtrado se concentro a presion reducida y se seco al vado para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 2,43 g y rendimiento de 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,90 (dd, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,57 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
<10-4>Preparacion de 2-(2-bromo-5-metoxi-3-metilfenetil)benzoato de metilo
Figure imgf000041_0002
El compuesto (2,43 g, 8,54 mmol) obtenido en <10-3> se disolvio en CH3CN (85 ml) y se le anadio N-bromosuccinimida (1,60 g, 8,97 mmol) y despues se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 2,87 g y rendimiento de 92 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,89 (dd, 1H), 7,42 (td, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
<10-5> Preparacion de 7-metoxi-5-metil-9,10-dihidrofenantren-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000041_0003
El compuesto (2,87 g, 7. mmol) obtenido en <10-4> se disolvio en N,N-dimetilacetamida (26 ml) y se le anadieron tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (407 mg, 1,10 mmol) y K2CO3 (2,18 g, 15,80 mmol), y se reemplazo por nitrogeno. Posteriormente, se anadio acetato de paladio (II) (124 mg, 0,55 mmol) y se agito a 135 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadieron una solucion acuosa saturada de NH4Cl y agua. Posteriormente, la mezcla se extrajo con EtOAc y una capa organica se lavo con una solucion salina. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y despues se concentro. El residuo resultante se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 1,18 g y rendimiento de 53 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,70 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
<10-6> Preparacion de 7-hidroxi-5-metil-9,10-dihidrofenantren-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000041_0004
El compuesto (1,06 g, 3,75 mmol) obtenido en <10-5> se disolvio en diclorometano (37 ml) y se le anadio lentamente gota a gota tribromuro de boro (una solucion 1 M en CM, 7,5 ml, 7,50 mmol) a 0 °C y se agito durante 1 hora y 40 minutos. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 20 minutos mas, y despues se anadio metanol a 0 °C. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con diclorometano y se seco sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de s lîce para obtener el compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 944 mg y rendimiento del 94 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,70 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,52 (s, 3H).
<10-7> Preparacion de 5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000042_0001
El compuesto (espuma de color blanco, 284 mg y rendimiento de 98 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <10-6> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-8>.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 87,70 (td, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,37 (m, 1H).
<10-8> Preparacion de (5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9.10-dihidrofenantren-1-il)metanol
Figure imgf000042_0002
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 215 mg y rendimiento de 82 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <10-7> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-9>.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,56 (m, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,86 - 2,68 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 1,55 (t, 1H).
<10-9> Preparacion de 2-(6-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-1-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metilo
Figure imgf000042_0003
El compuesto del titulo (espuma de color blanco, 89 mg y rendimiento de 79 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <10-8> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-10>.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,59 (dd, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,84 - 2,69 (m, 5H), 2,59 (m, 4H), 2,36 (m, 2H).
<10-10> Preparacion de acido (S)-2-(6-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-1-il)metoxi)- 2,3­ dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000042_0004
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 84 mg y rendimiento de 99 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <10-9> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-11>.
EM m/z 535 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCIa) 87,59 (dd, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,58 - 6,46 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,88 - 3,77 (m, 1H), 3,33 - 3,21 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,87 -2,62 (m, 5H), 2,57 (s, 3H), 2,36 (m, 2H).
Ejemplo 11: Preparacion de acido (S)-2-(6-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<11-1> Preparacion de 4-(3-metoxi-5-metilstiril)benzoato de metilo
Figure imgf000043_0001
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 1,70 g, rendimiento del 96 % y una mezcla E/Z) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <10-1 > y 4-formilbenzoato de metilo, de acuerdo con el procedimiento descrito en <10-2>. Forma Z: RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,02 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Forma E: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,89 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,72-6,52 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
<11-2> Preparacion de 4-(3-metoxi-5-metilfenetil)benzoato de metilo
Figure imgf000043_0002
El compuesto del tftulo (aceite incoloro, 1,70 g y rendimiento de 99 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <11-1> de acuerdo con el procedimiento descrito en <10-3>.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,95 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,02 - 2,79 (m, 4H), 2,30 (s, 3H).
<11-3> Preparacion de 4-(2-bromo-5-metoxi-3-metilfenetil)benzoato de metilo
Figure imgf000043_0003
El compuesto del tftulo (aceite incoloro, 1,86 g y rendimiento de 85 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <11-2> de acuerdo con el procedimiento descrito en <10-4>.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,96 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,09 - 2,89 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).
<11-4> Preparacion de 7-metoxi-5-metil-9,10-dihidrofenantren-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000043_0004
El compuesto del tftulo (aceite incoloro, 1,23 g y rendimiento de 86 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <11-3> de acuerdo con el procedimiento descrito en <10-5>.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,84 - 2,70 (m, 4H), 2,64 (s, 3H).
<11-5> Preparacion de 7-hidroxi-5-metil-9,10-dihidrofenantren-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000044_0001
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 768 mg y rendimiento de 66 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <11-4> de acuerdo con el procedimiento descrito en <10-6>.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,28 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,84 - 2,65 (m, 4H), 2,60 (s, 3H).
<11-6> Preparacion de 5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000044_0002
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 266 mg y rendimiento de 92 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <11-5> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-8>.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,29 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,36 (m, 2H).
<11-7> Preparacion de (5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)metanol
Figure imgf000044_0003
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 194 mg y rendimiento de 79 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <11-6> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-9>.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,61 (d, 1H), 7,30 - 7,13 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,72 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,33 - 3,21 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,73 (s, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 1,62 (t, 1H).
<11-8> Preparacion de 2-(6-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metilo
Figure imgf000044_0004
El compuesto del tftulo (aceite incoloro, 115 mg y rendimiento de 80 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <11-7> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-10>.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,62 (s, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,55 - 6,44 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,33 - 3,21 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,82 - 2,68 (m, 5H), 2,60 - 2,51 (m, 4H), 2,41 - 2,30 (m, 2H).
<11-9> Preparacion de acido (S)-2-(6-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000045_0001
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 101 mg y rendimiento de 92 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <11-8> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-11>.
EM m/z 535 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,62 (s, 1H), 7,31 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,56 - 6,45 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,81 (t, 1H), 3,33 - 3,21 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,85 - 2,77 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,40 - 2,31 (m, 2H).
Ejemplo 12: Preparacion de acido (S)-2-(6-((7-(2-etoxietoxi)-5-metil-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<12-1> Preparacion de 7-(2-etoxietoxi)-5-metil-9,10-dihidrofenantren-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000045_0002
El compuesto del tftulo (aceite de color amarillo, 410 mg y rendimiento de aproximadamente 100 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <11-5> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-1>.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,29 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 3,62 (c, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).
<12-2> Preparacion de (7-(2-etoxietoxi)-5-metil-9,10-dihidrofenantren-3-il)metanol
Figure imgf000045_0004
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 332 mg y rendimiento de 95 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <12-1> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-2>.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,61 (s, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,62 (c, 2H), 2,72 (s, 4H), 2,61 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
<12-3> Preparacion de 2-(6-((7-(2-etoxietoxi)-5-metil-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metilo
Figure imgf000045_0003
El compuesto del tftulo (aceite incoloro, 135 mg y rendimiento de 84 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <12-2> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-10>.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,62 (s, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,55 - 6,44 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,85 - 3,75 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 2,82 - 2,68 (m, 5H), 2,63 - 2,47 (m, 4H), 1,25 (t, 3H).
<12-4> Preparacion de acido (S)-2-(6-((7-(2-etoxietoxi)-5-metil-9.10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)-2.3-didrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000046_0001
El compuesto del fftulo (espuma de color blanco, 93 mg y rendimiento de 77 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <12-3> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-11>.
EM m/z 487 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87,74 (d. 1H). 7,23 (dd. 1H). 7,05 (m. 2H). 6.80 (d. 1H). 6,63 (d. 1H). 6,56 - 6,45 (m. 2H).
5,02 (s. 2H). 4,92 (s. 2H). 4,76 (t. 1H). 4,29 (dd. 1H). 4,15 (t. 2H). 3.89 - 3,73 (m. 3H). 3,62 (c. 2H). 2.81 (dd. 1H). 2,69 - 2,57 (m. 1H). 2,57 (s. 3H). 1,25 (t. 3H).
Ejemplo 13: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin- 4-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<13-1> Preparacion de 3-bromo-2-(3-metoxi-5-metilfenetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000046_0002
Se disolvieron 2-(3-metoxi-5-metilfenil)etanol (preparado de acuerdo con el metodo desvelado en el documento [Australian Journal of Chemistry. 1999, vol.52, pp. 1093-1108]; 113 mg. 0,68 mmol) y 3-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (vease el documento [Organic and Biomolecular Chemistry. 2004, vol. 2. pp.963-964]; 157 mg. 0,68 mmol) en THF (7 ml). Se le anadio Pph3 (267 mg.1,02 mmol) y se anadio lentamente gota a gota azodicarboxilato de dietilo (solucion al 40 % en tolueno, 0,46 ml. 1,02 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentro a presion reducida y despues se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 253 mg y rendimiento del 98 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,73 (td. 2H). 7,03 (t. 1H). 6,72 (s. 1H). 6,67 (s. 1H). 6,59 (s. 1H). 4,22 (t. 2H). 3,85 (s.
3H). 3,79 (s. 3H). 3,14 (t. 2H). 2,31 (s. 3H).
<13-2> Preparacion de 2-(3-metoxi-5-metilfenetoxi)-3-(4.4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000046_0003
El compuesto (248 mg. 0,65 mmol) obtenido en <13-1> y bis(pinacolato)diboro (249 mg. 0,98 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (7 ml) y se le anadio KOAc (193 mg. 1,96 mmol). y se reemplazo por nitrogeno. Posteriormente, se anadio un complejo (27 mg. 0,033 mmol) de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano y se hizo reaccionar a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se filtro a traves de Celite y despues se lavo con EtOAc. El filtrado se concentro a presion reducida y despues se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 131 mg y una mezcla que inclufa el compuesto obtenido en <13-2> y bis(pinacolato)diboro a una proporcion de 1.0: 0,17).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,92 - 7,80 (m. 2H). 7,15 (t. 1H). 6,69 (s. 1H). 6,63 (s. 1H). 6,58 (s. 1H). 4,16 (t. 2H). 3,82 (s. 3H). 3,78 (s. 3H). 3,13 (t. 2H). 2,30 (s. 3H). 1,37 (s. 12H).
<13-3> Preparacion de 2-(2-bromo-5-metoxi-3-metilfenetoxi)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000047_0001
El compuesto (126 mg; una mezcla que inclma el compuesto obtenido en <13-2> y bis(pinacolato)diboro a una proporcion de 1.0: 0.17) obtenido en <13-2> se disolvio en acetonitrilo (5 ml) y se le anadio N-bromosuccinimida (48 mg. 0.26 mmol). y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tttulo (aceite incoloro.
109 mg y rendimiento del 81 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.86 (m. 2H). 7.15 (t. 1H). 6.80 (d. 1H). 6.68 (d. 1H). 4.20 (t. 2H). 3.83 (s. 3H). 3.77 (s.
3H). 3.33 (t. 2H). 2.39 (s. 3H). 1.36 (s. 12H).
<13-4> Preparacion de 9-metoxi-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000047_0002
El compuesto (106 mg. 0.21 mmol) obtenido en <13-3> se disolvio en 1.4-dioxano (4 ml) y se le anadio K2CO3 (87 mg.0.63 mmol). y se reemplazo por nitrogeno. Posteriormente. se anadio [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (15 mg. 0.021 mmol) y se agito a 100 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio agua. Despues. la mezcla se extrajo con EtOAc. Se recogio una capa organica y se seco sobre sulfato de magnesio. Posteriormente. el filtrado se concentro a presion reducida y se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tttulo (aceite incoloro. 8 mg y rendimiento del 13 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.72 (dd. 1H). 7.44 (dd. 1H). 7.22 (t. 1H). 6.79 (d. 1H). 6.71 (d. 1H). 4.70 (m. 1H). 4.44 (ddd. 1H). 3.92 (s. 3H). 3.84 (s. 3H). 2.84 (td. 1H). 2.54 (dd. 1H). 2.34 (s. 3H).
<13-5> Preparacion de 2'-(2-bromoetil)-2.4'-dihidroxi-6'-metil-[1.1'-bifenil1-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000047_0003
El compuesto (8 mg. 0.027 mmol) obtenido en <13-4> se disolvio en diclorometano (2 ml) y se le anadio lentamente gota a gota tribromuro de boro (una solucion 1 M en CM. 54 ml. 0.053 mmol) a 0 °C y se agito a la misma temperatura durante 1 hora y 20 minutos. Posteriormente. se anadio metanol (0.2 ml) a 0 °C. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y la mezcla se extrajo con diclorometano y se extrajo de nuevo con metanol al 5 %/diclorometano. Despues. se seco una capa organica sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tttulo (aceite incoloro. 10 mg y rendimiento de aproximadamente 100 %). que se uso para la siguiente reaccion sin ninguna purificacion adicional.
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 811.00 (s. 1H). 7.91 (dd. 1H). 7.31 - 7.21 (m. 1H). 6.97 (t. 1H). 6.70 (d. 1H). 6.67 (d. 1H).
4.65 (s. 1H). 3.99 (s. 3H). 3.35 (m. 2H). 2.95 - 2.78 (m. 2H). 1.98 (s. 3H).
<13-6> Preparacion de 11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000048_0001
El compuesto (11 mg. 0.03 mmol) obtenido en <13-5> se disolvio en DMF (2 ml) y se le anadio K2CO3 (6 mg.
0.045 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (11 mg. 0.036 mmol) a la mezcla de reaccion. se agito a 90 °C durante 16 horas y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tttulo (aceite incoloro. 10 mg y rendimiento del 82 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.73 (dd. 1H). 7.44 (dd. 1H). 7.23 (t. 1H). 6.77 (d. 1H). 6.69 (d. 1H). 4.69 (dd. 1H). 4.43 (ddd. 1H). 4.16 (t. 2H). 3.92 (s. 3H). 3.28 (m. 2H). 2.97 (s. 3H). 2.83 (td. 1H). 2.41 - 2.30 (m. 2H). 2.33 (s. 3H).
<13-7> Preparacion de (11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-4-il)metanol
Figure imgf000048_0002
El compuesto del tttulo (aceite incoloro. 7 mg y rendimiento de 75 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <13-6> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-9>.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.34 (dd. 1H). 7.26 (dd. 1H). 7.22 (t. 1H). 6.78 (d. 1H). 6.69 (d. 1H). 4.89 (dd. 1H). 4.64 (dd. 1H). 4.56 - 4.36 (m. 2H). 4.16 (t. 2H). 3.28 (m. 2H). 2.97 (s. 3H). 2.85 (td. 1H). 2.52 (dd. 1H). 2.44 - 2.29 (m. 2H).
2.35 (s. 3H). 2.22 (dd. 1H).
<13-8> Preparacion de 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-4-il)metoxi)- 2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de metilo
Figure imgf000048_0003
El compuesto del tttulo (aceite incoloro. 7 mg y rendimiento de 93 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <13-7> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-10>.
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.45 (dd. 1H). 7.29 (dd. 1H). 7.21 (t. 1H). 7.05 (d. 1H). 6.78 (d. 1H). 6.69 (d. 1H). 6.59 -6.48 (m. 2H). 5.20 (d. 1H). 4.99 (d. 1H). 4.77 (t. 1H). 4.53 - 4.36 (m. 2H). 4.28 (dd. 1H). 4.16 (t. 2H). 3.82 (m. 1H). 3.72 (s. 3H). 3.28 (m. 2H). 2.97 (s. 3H). 2.87 (td. 1H). 2.77 (dd. 1H). 2.65 - 2.47 (m. 2H). 2.41 - 2.32 (m. 2H). 2.36 (s. 3H).
<13-9> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-4-il)-metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000048_0004
El compuesto del titulo (espuma de color blanco. 7 mg y rendimiento de 72 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <13-8> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-11>.
EM m/z 551 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,45 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,60 -6,48 (m, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,78 (t, 1H), 4,53 - 4,36 (m, 2H), 4,31 (dd, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,92 - 2,76 (m, 2H), 2,71 - 2,47 (m, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 14: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2 -il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<14-1> Preparacion de ester mefflico del acido 3-bromo-4-[2-(3-metoxi-5-metil-fenil-etoxi1-benzoico
Figure imgf000049_0001
Se disolvieron 2-(3-metoxi-5-metil-fenil)-etanol (preparado de acuerdo con el metodo desvelado en el documento [Australian Journal of Chemistry, 1999, vol. 52, pp. 1093-1108]; 1,9 g, 11,6 mmol), el compuesto (2,7 g, 11,6 mmol) obtenido en <2-4> y PPh3 (4,6 g, 17,4 mmol) en THF (85 ml) y se le anadio lentamente azodicarboxilato de dietilo (solucion al 40 % en tolueno, 7,9 ml, 17,4 mmol). Despues de 2 horas, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 4,18 g y rendimiento de 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,22 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,32 (s, 3H).
<14-2> Preparacion de ester metilico del acido 4-[2-(3-metoxi-5-metil-fenil)-etoxi1-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3.21dioxaborolan-2-il)-benzoico
Figure imgf000049_0002
El compuesto (4,18 g, 11,0 mmol) obtenido en <14-1> y bis(pinacolato)diboro (4,2 g, 16,5 mmol) se disolvieron en DMF (60 ml) y se le anadieron acetato potasico (3,2 g, 33 mmol) y un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano, y se reemplazo por argon. La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 20 horas, se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con una solucion salina. La mezcla se extrajo con EtOAc y una capa organica se lavo con una solucion salina. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (aceite, 6,1 g, rendimiento del >100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,30 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
<14-3> Preparacion de ester metilico del acido 4-[2-(2-bromo-5-metoxi-3-metil-fenil)-etoxil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.21dioxaborolan-2-il)-benzoico
Figure imgf000049_0003
El compuesto (6,1 g, 11,0 mmol) obtenido en <14-2> se disolvio en CH3CN (70 ml) y se le anadio NBS (1,9 g, 11,0 mmol), y se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se recristalizo en EtOAc/hexano (una mezcla que inclrna EtOAc y hexano a una proporcion de aproximadamente 1:1) y despues se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (aceite, 6,48 g, rendimiento del >100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCIa) 88,30 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
<14-4> Preparacion de ester metilico del acido 9-metoxi-11-metil-6.7-dihidro-5-oxa-dibenzora.c1- ciclohepteno-2-carboxilico
Figure imgf000050_0001
El compuesto (6,48 g, 11,0 mmol) obtenido en <14-3> y K2CO3 (4,5 g, 33,0 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (70 ml) y se le anadio un complejo (718 mg, 0,88 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (||) con diclorometano, y se reemplazo por argon. La mezcla resultante se agito a 100 °C durante 17 horas y despues la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (solido de color blanco, 2,4 g y rendimiento de 96 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 88,03 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,45-4,53 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,38 (s, 3H).
<14-5> Preparacion de 9-hidroxi-11-metil-6.7-dihidrodibenzorb.d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000050_0002
El compuesto (300 mg, 1,01 mmol) obtenido en <14-4> se disolvio en diclorometano (10 ml) y se le anadio lentamente gota a gota tribromuro de boro (una solucion 1 M en diclorometano, 2,0 ml, 2,01 mmol) a 0 °C y se agito a la misma temperatura durante 3 horas. Posteriormente, se anadio gota a gota metanol (4 ml) a 0 °C y se anadio agua. La mezcla de reaccion se extrajo con metanol al 5 %/diclorometano (40 ml), y despues una capa organica se seco sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentro a presion reducida y despues se purifico usando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (solido de color blanco, 119 mg y rendimiento del 42 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,80 (td, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,34 (s, 3H).
<14-6> Preparacion de 11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzorb.d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000050_0003
El compuesto del tftulo (solido de color blanco, 169 mg y rendimiento de 63 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <14-5> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-8>.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,02 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,82 (td, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
<14-7> Preparacion de (11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzorb.d1oxepin-2-il)metanol
Figure imgf000050_0004
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 266 mg y rendimiento de 85 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <14-6> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-9>.
RMN 1H (300 MHz, CDCIa) 87,33-7,27 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,71 (d, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,52 - 2,45 (m, 2H), 2,42 - 2,31 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,64 (t, 1H). <14-8> Preparacion de 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b,d1oxepin-2- il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de metilo
Figure imgf000051_0001
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 126 mg y rendimiento de 84 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <14-7> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-10>.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,36 - 7,31 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,48 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,26 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,27 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,61 - 2,45 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
<14-9> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000051_0002
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 116 mg y rendimiento de 98 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <14-8> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-11>.
EM m/z 551 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,36 - 7,31 (m, 2H), 7,18 - 7,03 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,49 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,29 (dd, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,91 - 2,77 (m, 2H), 2,67 - 2,45 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 15: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo-[b,d]-oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<15-1> Preparacion de 11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d1oxepin-2-carbaldel'ftdo
Figure imgf000051_0003
El compuesto del tftulo (aceite incoloro, 109 mg y rendimiento de aproximadamente 100 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <14-7> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-3>.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 810,01 (s, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,57 - 4,45 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (td, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
<15-2> Preparacion de 2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d]oxepin- 2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo
Figure imgf000052_0001
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco. 138 mg y rendimiento de 96 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <15-1> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-4>.
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87.31 - 7.23 (m. 2H). 7.11 (m. 1H). 6.93 (m. 2H). 6.75 (d. 1H). 6.67 (d. 1H). 6.62 - 6.52 (m.
2H). 4.45 - 4.37 (m. 2H). 4.34 (s. 2H). 4.22 - 4.11 (m. 4H). 4.03 (s. 1H). 3.27 (m. 2H). 2.97 (s. 3H). 2.82 (m. 1H). 2.54 -2.30 (m. 4H). 2.26 (s. 3H). 1.78 (m. 1H). 1.52 (m. 1H). 1.33 - 1.16 (m. 1H). 1.27 (t. 3H).
<15-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)-metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000052_0002
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco. 126 mg y rendimiento de 97 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <15-2> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-5>.
EM m/z 534 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.28 - 7.24 (m. 2H). 7.11 (m. 1H). 6.93 (m. 2H). 6.74 (d. 1H). 6.61 (d. 1H). 6.57 (m. 2H).
4.40 (m. 2H). 4.34 (s. 2H). 4.14 (t. 2H). 3.27 (m. 2H). 2.96 (s. 3H). 2.81 (m. 1H). 2.50 (m. 2H). 2.36 (m. 2H). 2.25 (s.
3H). 1.77 (m. 1H). 1.57 (dt. 1H). 1.33 (m. 1H).
Ejemplo 16: Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzo[c]cromen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<16-1> Preparacion de 8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzo[c1cromen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000052_0003
El compuesto (180 mg. 0.51 mmol) obtenido en <9-4> se disolvio en DMF (5 ml) y se le anadio Cs2CO3 (500 mg.
1.54 mmol). y despues se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio 2-cloroetil etil eter (67 ml.
0.61 mmol) a la mezcla y se agito a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. y despues se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4CL Una capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y despues una capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco. 100 mg y rendimiento del 57 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.45 (d. 1H). 7.88 (dd. 1H). 7.05 (d. 1H). 6.83 (d. 1H). 6.64 (d. 1H). 4.98 (s. 2H). 4.18 -4.13 (m. 2H). 3.92 (s. 3H). 3.83 - 3.78 (m. 2H). 3.62 (c. 2H). 2.65 (s. 3H). 1.25 (t. 3H).
<16-2> Preparacion de (8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzo[c1cromen-2-il)metanol
Figure imgf000053_0001
El compuesto del titulo (aceite de color amarillo claro, 207 mg y rendimiento de 99 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <16-1> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-2>.
<16-3> Preparacion de 8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzorc1cromen-2-carbaldehido
Figure imgf000053_0002
El compuesto del titulo (aceite de color amarillo claro, 207 mg y rendimiento de 99 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <16-2> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-3>.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 89,96 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,19 - 4,14 (m, 2H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,62 (c, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).
<16-4> Preparacion de 2-(4-(((8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzo[c1cromen-2-il)metil)amino)-fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000053_0003
El compuesto del titulo (aceite de color amarillo claro, 137 mg y rendimiento de 99 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <16-3> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-4>.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,67 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,59 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 4,11 (c, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,82 - 3,77 (m, 2H), 3,61 (c, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,48 - 2,39 (m, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,51 (dt, 1H), 1,27 (t, 3H), 1,27 - 1,18 (m, 1H), 1,25 (t, 3H).
<16-5> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzo[c1cromen-2-il)metil)amino)-fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000053_0004
El compuesto del titulo (espuma de color amarillo claro, 64 mg y rendimiento de 50 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <16-4> de acuerdo con el procedimiento descrito en <3-5>.
EM m/z 472 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,68 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,59 (d, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,17 - 4,12 (m, 2H), 3,82 - 3,77 (m, 2H), 3,61 (c, 2H), 2,57 - 2,50 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,58 (dt, 1H), 1,37 - 1,28 (m, 1H), 1,25 (t, 3H).
Ejemplo 17: Preparacion de acido (S)-2-(6-((8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzo[c]cromen-2-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<17-1> Preparacion de 2-(6-((8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzo[c1cromen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran- 3-il)acetato de (S)-metilo
Figure imgf000054_0001
El compuesto del tftulo (aceite incoloro. 113 mg y rendimiento de 83 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <16-2> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-10>.
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87.74 (d. 1H). 7.22 (dd. 1H). 7.03 (m, 2H). 6.79 (d. 1H). 6.63 (d. 1H). 6.54 - 6.46 (m, 2H).
5.01 (s. 2H). 4.91 (s. 2H). 4.75 (t. 1H). 4.26 (dd. 1H). 4.14 (t. 2H). 3.79 (m. 3H). 3.72 (s. 3H). 3.61 (c. 2H). 2.75 (m. 1H).
2.62 - 2.50 (m. 1H). 2.56 (s. 3H). 1.25 (t. 3H).
<17-2> Preparacion de acido (S)-2-(6-((8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzo[c1cromen-2-il)metoxi)-2.3-dihidro benzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000054_0002
El compuesto del tftulo (espuma de color blanco. 98 mg y rendimiento de 89 %) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en <17-1> de acuerdo con el procedimiento descrito en <1-11>.
EM m/z 489 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.74 (d. 1H). 7.23 (dd. 1H). 7.05 (t. 2H). 6.80 (d. 1H). 6.63 (d. 1H). 6.55 - 6.46 (m. 2H).
5.02 (s. 2H). 4.92 (s. 2H). 4.76 (t. 1H). 4.29 (dd. 1H). 4.15 (m. 2H). 3.80 (m. 3H). 3.61 (c. 2H). 2.81 (m. 1H). 2.68 - 2.51 (m. 1H). 2.57 (s. 3H). 1.25 (t. 3H).
Ejemplo 18: Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e]oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<18-1> Preparacion de (2-bromo-5-(metoximetoxi)fenil)metanol
Figure imgf000054_0003
Se disolvio (3-(metoximetoxi)fenil)metanol (preparado de acuerdo con el metodo desvelado en el documento [Journal of Organic Chemistry. 2006. vol. 71. n.° 9. pp.3650-3652]; 3.45 g. 20.5 mmol) en CH3CN (51.25 ml) y se le anadio N-bromosuccinimida (4.01 g. 22.55 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro. se diluyo con diclorometano y despues se filtro. El filtrado se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco. 4.63 g y rendimiento de 91 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.43 (d. 1H). 7.20 (d. 1H). 6.86 (dd. 1H). 5.17 (s. 2H). 4.71 (d. 2H). 3.47 (s. 3H). 1.97 (t.
1H).
<18-2> Preparacion de 4-metil-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000054_0004
Se disolvio 3-bromo-4-metilbenzoato de metilo (3 ml. 19.2 mmol) en 1.4-dioxano (96 ml) y se le anadieron bis(pinacolato)diboro (7.31 g. 28.2 mmol). acetato potasico (5.65 g. 57.6 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (2.8 g. 3.84 mmol). La mezcla resultante se reemplazo por argon y se agito a 90 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se anadio agua. Despues, la mezcla se extrajo con EtOAc. Una capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se concentro y despues se purifico usando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del t^tulo (solido de color blanquecino, 4,46 g y rendimiento de 84 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,40 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,94-3,87 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,35 (d, 12H).
<18-3> Preparacion de 4-(bromometil)-3-(4.4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000055_0001
Se disolvio 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (1,15 g, 4,16 mmol) en ACN (27,7 ml) y se le anadieron N-bromosuccinimida (888 mg, 4,99 mmol) y AIBN (13,6 mg, 0,083 mmol), y despues se agito a 90 °C durante 4 horas. La mezcla se concentro, se diluyo con diclorometano y despues se filtro. El filtrado se concentro y despues se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (aceite incoloro, 1,4 g y rendimiento de 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,46 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,37 (d, 12H).
<18-4> Preparacion de 4-(((2-bromo-5-(metoximetoxi)bencil)oxi)metil)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000055_0002
El compuesto (973,5 mg, 3,94 mmol) obtenido en <18-1> se disolvio en DMF (13,1 ml) y se le anadio lentamente NaH (315,2 mg, 7,88 mmol) y se agito durante 5 minutos. Mientras tanto, el compuesto (1,4 g, 3,94 mmol) obtenido en <18­ 3> se disolvio en DMF (5 ml), y esta solucion se anadio lentamente a la mezcla y despues se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio lentamente agua a la mezcla a 0 °C y se anadieron una solucion salina y EtOAc. Despues, la mezcla resultante se filtro. Una capa organica se lavo con una solucion salina, se seco sobre sulfato de magnesio, se concentro y despues se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 851,1 mg y rendimiento del 42 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,46 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).
<18-5> Preparacion de 9-(metoximetoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000055_0003
El compuesto (851 mg, 1,63 mmol) obtenido en <18-4> se disolvio en 1,4-dioxano (15 ml) y se reemplazo por argon. Se le anadieron secuencialmente K2CO3 (675,8 mg, 4,89 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (59,6 mg, 0,082 mmol) y despues se reemplazo por argon. La mezcla se agito a 90 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de Celite y despues se lavo con diclorometano. El filtrado se concentro y despues se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (solido de color blanco, 265,3 mg y rendimiento del 52 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,19 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,57-7,45 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,52 (s, 3H).
<18-6> Preparacion de 9-hidroxi-5,7-dihidrodibenzo[c,e1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000056_0001
El compuesto (195,3 mg. 0,62 mmol) obtenido en <18-5> se disolvio en metanol (6.2 ml) y se le anadio p-TsOHH2O (353.8 mg. 1,86 mmol) y despues se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadio una solucion acuosa de NaHCO3 a la mezcla para ajustar el valor del pH de la mezcla a aproximadamente pH 8. Despues, la mezcla se extrajo con diclorometano. Una capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de magnesio, se concentro y despues se purifico utilizando cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (solido de color blanco, 136 mg y rendimiento del 81 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88,18 (d. 1H). 8.04 (dd. 1H). 7,50 (dd. 2H). 7,00 (dd. 1H). 6.94 (d. 1H). 5,13 (s. 1H). 4.40 (s. 2H). 4,31 (s. 2H). 3,96 (s. 3H).
<18-7> Preparacion de 9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzorc.e1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000056_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-8>, el compuesto obtenido en <18-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 487,9 mg. rendimiento del 74 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88,18 (d. 1H). 8,04 (dd. 1H). 7,52 (dd. 2H). 7,04 (dd. 1H). 6,98 (d. 1H). 4,39 (s. 2H). 4,32 (s. 2H). 4,21 (t. 2H). 3,96 (s. 3H). 3,35-3,24 (m. 2H). 2,98 (s. 3H). 2,42 (dd. 2H).
<18-8> Preparacion de (9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-il)metanol
Figure imgf000056_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <18-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 417 mg. rendimiento del 92 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87,51 (d. 2H). 7,41 (t. 2H). 7,02 (d. 1H). 6,97 (s. 1H). 4,81 (d. 2H). 4,33 (d. 4H). 4,19 (t.
2H). 3,36-3,17 (m. 2H). 2,98 (s. 3H). 2,49-2,27 (m. 2H). 1,77 (t. 1H).
<18-9> Preparacion de 9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c,e1oxepin-2-carbaldehido
Figure imgf000056_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <18-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 63,3 mg. rendimiento del 83 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 810,12 (s. 1H). 8,02 (d. 1H). 7,89 (dd. 1H). 7,57 (dd. 2H). 7,06 (dd. 1H). 6,99 (d. 1H). 4,41 (s. 2H). 4,34 (s. 2H). 4,21 (t. 2H). 3,36-3,23 (m. 2H). 2,99 (s. 3H). 2,42 (d. 2H).
<18-10> Preparacion de 2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-il)metil)amino) fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000057_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <18-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanquecino, 83,8 mg. rendimiento del 85 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 87,50 (s. 1H). 7.46 (d. 1H). 7,38 (s. 2H). 7,00 (d. 1H). 6,98-6,90 (m, 3H). 6.59 (d. 2H). 4,40 (s. 2H). 4,34 (s. 2H). 4,31 (s. 2H). 4,23-4,10 (m, 4H). 3,35-3,24 (m, 2H). 2,98 (s. 3H). 2,42 (m, 3H). 1,79 (m, 1H). 1,53­ 1,47 (m. 1H). 1,25 (m. 4H).
<18-11> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c,e1oxepin- 2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000057_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-5>, el compuesto obtenido en <18-10> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 42,7 mg. rendimiento del 55 %).
EM m/z 520 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,49 (s. 1H). 7,46 (d. 1H). 7,38 (s. 2H). 7,05-6,98 (m. 1H). 6,98-6,90 (m. 3H). 6,60 (d.
2H). 4,40 (s. 2H). 4,34 (s. 2H). 4,32 (s. 2H). 4,19 (t. 2H). 3,35-3,23 (m. 2H). 2,99 (s. 3H). 2,46 (m. 1H). 2,43-2,32 (m.
2H). 1,75 (m. 1H). 1,53 (m. 1H). 1,20 (d. 1H).
Ejemplo 19: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]- oxepin-4-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<19-1> Preparacion de 4-bromo-3-(bromometil)-5-metilfenol
Figure imgf000057_0003
Se disolvio 2-bromo-1-(bromometil)-5-metoxi-3-metilbenceno (preparado de acuerdo con la referencia [Chemistry - A European Journal. 2004, vol. 10. n.° 16. p.3931-3935]; 6.6 g. 22,5 mmol) en diclorometano (34 ml) y se anadio lentamente BBr3 (34 ml. 34 mmol) a la mezcla a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se anadio metanol a la mezcla a 0 °C. La mezcla se lavo con agua y la capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El residuo se purifico para obtener el compuesto del titulo (solido de color amarillo claro, 6.0 g. rendimiento del 95 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 86,80 (d. 1H). 6,72 (d. 1H). 4,69 (s. 1H). 4,57 (s. 2H). 2,39 (s. 3H).
<19-2> Preparacion de 2-bromo-1-(bromometil)-5-(metoximetoxi)-3-metilbenceno
Figure imgf000058_0001
El compuesto obtenido en <19-1> (6 g, 21,4 mmol) se disolvio en acetona (70 ml), que despues se anadio con metil clorometil eter (MOMCl, 2,4 ml, 32,1 mmol) y K2CO3 (4,8 g, 34,2 mmol). La mezcla de reaccion as ôbtenida se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtro. El solido de K2CO3 filtrado se lavo con hexano, se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de s^lice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 6,2 g, rendimiento del 89 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 86,99 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
<19-3> Preparacion de (2-bromo-5-(metoximetoxi)-3-metilfenil)metanol
Figure imgf000058_0002
El compuesto obtenido en <19-2> (6,2 g, 19,1 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (50 ml) y agua (50 ml), que despues se anadio con CaCO3 (8,6 g, 86,0 mmol), seguido de agitacion durante 18 horas a 100 °C. La mezcla de reaccion asf obtenida se filtro y el residuo se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. Los concentrados se purificaron por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 4,8 g, rendimiento del 96 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,04 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,72 (d, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,02 (t, 1H).
<19-4> Preparacion de 2-(bromometil)-3-(4.4.5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000058_0003
Se disolvio 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)benzoato de metilo (preparado de acuerdo con la referencia [EP 2011788 A1]; 2,0 g, 7,1 mmol) en CH3CN (40 ml), que despues se anadio con AIBN (23 mg, 0,14 mmol) y N-bromosuccinimida (1,5 g, 8,5 mmol), seguido de agitacion durante 3 horas a 90 °C. La mezcla de reaccion asf obtenida se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 2,2 g, rendimiento del 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,97-7,93 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,39 (s, 12H).
<19-5> Preparacion de 2-(((2-bromo-5-(metoximetoxi)-3-metilbencil)oxi)metil)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1 3,2-dioxaborolano-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000058_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <18-4>, los compuestos obtenidos en <19-3> y <19-4> se utilizaron para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 320 mg, rendimiento del 69 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,82 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,30 (s, 12H).
<19-6> Preparacion de 9-(metoximetoxi)-11-metil-5.7-dihidrodibenzo[c,e1oxepin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000059_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <18-5>, el compuesto obtenido en <19-5> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 63 mg, rendimiento del 32 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,88 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,24 (c, 2H), 4,43 (d, 1H), 4,00-3,84 (m, 5H), 3,52 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
<19-7> Preparacion de 9-hidroxi-11-metil-5,7-dihidrodibenzorc,e1oxepin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000059_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <18-6>, el compuesto obtenido en <19-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 53 mg, rendimiento del 97 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,88 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,46 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,96 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
<19-8> Preparacion de 11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000059_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-8>, el compuesto obtenido en <19-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 66 mg, rendimiento del 85 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,87 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,02-3,84 (m, 5H), 3,28 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,58-2,33 (m, 5H).
<19-9> Preparacion de (11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-4-il)metanol
Figure imgf000059_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <19-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 47 mg, rendimiento del 77 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,48-7,31 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,97-4,79 (m, 3H), 4,38 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,97 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,35-3,21 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,47-2,29 (m, 5H), 1,86 (dd, 1H).
<19-10> Preparacion de 11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzofc.e1oxepin-4-carbaldehido
Figure imgf000060_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <19-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 40 mg. rendimiento del 85 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 8 10,45 (s. 1H). 7,93 (dd. 1H). 7,69-7,56 (m, 2H). 6.92 (d. 1H). 6.82 (d. 1H). 5.58 (d. 1H).
4,43 (d. 1H). 4,19 (t. 2H). 3,96 (t. 2H). 3,34-3,23 (m, 2H). 2.98 (s. 3H). 2,49-2,33 (m, 5H).
<19-11> Preparacion de 2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-4-il)metil)-amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000060_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <19-10> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 51 mg. rendimiento del 85 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,44-7,31 (m. 3H). 6,96 (d. 2H). 6,89 (d. 1H). 6,80 (d. 1H). 6,63 (d. 2H). 4,79 (d. 1H). 4,42 (dt. 3H). 4,25-4,04 (m. 6H). 4,00-3,88 (m. 2H). 3,33-3,22 (m. 2H). 2,98 (s. 3H). 2,50-2,31 (m. 6H). 1,86-1,75 (m. 1H).
1,63-1,46 (m. 2H). 1,31-1,18 (m. 6H).
<19-12> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin- 4-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000060_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-5>, el compuesto obtenido en <19-11> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 27 mg. rendimiento del 57 %).
EM m/z 534 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,42-7,33 (m. 3H). 6,96 (d. 2H). 6,88 (d. 1H). 6,79 (d. 1H). 6,64-6,60 (m. 2H). 4,78 (d.
1H). 4,45 (d. 1H). 4,40 (c. 2H). 4,20-4,14 (m. 2H). 3,96 (d. 1H). 3,92 (d. 1H). 3,30-3,25 (m. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,54-2,49 (m. 1H). 2,42 (s. 3H). 2,40-2,34 (m. 2H). 1,81-1,77 (m. 1H). 1,57 (dt. 1H). 1,35-1,31 (m. 1H).
Ejemplo 20: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<20-1> Preparacion de 2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metilo
Figure imgf000060_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <18-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanquecino, 130,1 mg. rendimiento del 87 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,56 (s. 1H). 7,50 (d. 1H). 7,43 (d. 2H). 7,03 (dd. 2H). 6,97 (d. 1H). 6,51 (dt. 2H). 5,10 (s.
2H). 4,76 (t. 1H). 4,36 (s. 2H). 4,32 (s. 2H). 4,27 (dd. 1H). 4,20 (t. 2H). 3,79 (s. 1H). 3,72 (s. 3H). 3,35-3,23 (m. 2H).
2,98 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,47-2,32 (m, 2H).
<20-2> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e1oxepin-2-il)metoxi)-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000061_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <20-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 70,2 mg, rendimiento del 55 %).
EM m/z 537 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87,60 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,12 (d, 3H), 6,51 (d, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,69 (t, 1H), 4,21 (dd, 7H), 3,68 (s, 1H), 3,30-3,23 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,79-2,61 (m, 2H), 2,18 (s, 2H).
Ejemplo 21: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-10-il)-metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<21-1> Preparacion de 3-bromo-4-(2-metoxi-2-oxoetil)benzoato de metilo
Figure imgf000061_0002
Se disolvio 3-bromo-4-(cianometil)benzoato de metilo (preparado de acuerdo con la referencia [European Journal of Organic Chemistry. 2009, 2, p.223-237]; 1,82 g, 7,16 mmol) en metanol (30 ml), que despues se anadio con acido sulfurico (6 ml) a 0 °C, seguido de agitacion durante 12 horas a 100 °C. Posteriormente, la mezcla se anadio adicionalmente con acido sulfurico (3 ml) y se agito durante 5 horas a 100 °C. La mezcla de reaccion asf obtenida se enfrio a temperatura ambiente, se anadio con agua a 0 °C y se agito durante 1 hora. El solido asf producido se filtro, se lavo con agua y despues se seco al vacfo durante 1 hora a 45 °C y durante 15 horas a temperatura ambiente para obtener el compuesto del titulo (solido de color amarillo, 1,76 g, rendimiento del 85 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,25 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,73 (s, 3H)
<21-2> Preparacion de 3-bromo-4-(2-hidroxietil)benzoato de metilo
Figure imgf000061_0003
El compuesto obtenido en <21-1> (1,44 g, 5,02 mmol) se disolvio en diclorometano (50 ml), que despues se anadio lentamente con DIBAL-H (solucion 1 M en diclorometano, 7,5 ml, 7,52 mmol) a -78 °C, seguido de agitacion durante 2.5 horas a la misma temperatura. La mezcla de reaccion se anadio con una mezcla de metanol y agua (1:1,8 ml) y despues con una solucion saturada de tartrato de sodio y potasio (50 ml), seguido de agitacion durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo diclorometano y la capa acuosa se diluyo adicionalmente con diclorometano una vez mas. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se anadio con metanol (50 ml), se enfrio a 0 °C, se anadio con NaBH4 (474 mg, 12.5 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion asf obtenida se anadio con agua, se diluyo con EtOAc y agua y las capas asf formadas se separaron. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tftulo (aceite de color amarillo, 331 mg, rendimiento del 25 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,23 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,08 (t, 2H) <21-3> Preparacion de 2-(4-(benciloxi-2-metoxifenil)-4.4.5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano
Figure imgf000062_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-6>, se utilizo 4-(benciloxi)-1-bromo-2-metoxibenceno (preparado de acuerdo con la referencia [US 2001/7873 A1]) para preparar el compuesto del tttulo (aceite incoloro, 1.32 g. rendimiento del 66 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.64 (d. 1H). 7.50 - 7.31 (m, 5H). 6.55 (dd. 1H). 6.49 (d. 1H). 5.08 (s. 2H). 3.80 (s. 3H).
1.33 (s. 12H)
<21-4> Preparacion de 4'-(benciloxi)-6-(2-hidroxietil)-2'-metoxi-[1,1'-bifenil1-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000062_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-7>, el compuesto obtenido en <21-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 638 mg. rendimiento del 96 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.97 (dd. 1H). 7,85 (d. 1H). 7,50 - 7,35 (m. 6H). 7,04 (d. 1H). 6,65 - 6,60 (m. 2H). 5,11 (s.
2H). 3.89 (s. 3H). 3,70 (s. 3H). 3,70 - 3,67 (m. 2H). 2,76 - 2,82 (m. 2H).
<21-5> Preparacion de 4'-hidroxi-6-(2-hidroxietil)-2'-metoxi-[1,1'-bifenil1-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000062_0003
El compuesto obtenido en <21-4> (598 mg. 1,52 mmol) se disolvio en diclorometano (15 ml). que despues se anadio con BBr3 (solucion 1 M en heptano, 1.8 ml. 1,82 mmol) -78 °C. Despues de 30 minutos, la mezcla de reaccion se anadio con metanol (5 ml). se calento lentamente a temperatura ambiente, se anadio con agua y se neutralizo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con diclorometano y despues la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tttulo (espuma de color blanco, 331 mg. rendimiento del 72 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,97 (dd. 1H). 7,84 (d. 1H). 7,41 (s. 1H). 6,97 (d. 1H). 6,50 - 6,44 (m. 2H). 5,11 (s. 1H).
3,89 (s. 3H). 3,70 (s. 3H). 3,68 -3,73 (m. 2H). 2,82 - 2,77 (m. 2H)
<21-6> Preparacion de 6-(2-hidroxietil)-2'-metoxi-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1.1'-bifenil1-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000062_0004
El compuesto obtenido en <21 -5> (300 mg. 0,99 mmol) se disolvio en DMF (5 ml). se anadio con 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (318 mg. 1,09 mmol) y Cs2CO3 (354 mg. 1,09 mmol) y despues se agito a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con EtOAc. El filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco. 411 mg. rendimiento del 73 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCIa) 87,97 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,55 - 6,51 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,72 - 3,67 (m, 2H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,80 - 2,75 (m, 2H), 2,43 - 2,36 (m, 2H).
<21-7> Preparacion de 2'-hidroxi-6-(2-hidroxietil)-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-[1,1'-bifenil1-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000063_0001
El compuesto obtenido en <21-6> (157 mg, 0,28 mmol) se disolvio en diclorometano (4 ml), que despues se anadio con BBr3 (solucion 1 M en diclorometano, 0,69 mmol, 0,70 ml) a 0 °C y se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se anadio con metanol (2 ml), se calento lentamente a temperatura ambiente, se anadio con agua y se neutralizo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con diclorometano y la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tttulo (aceite lechoso, 23,5 mg, rendimiento del 20 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,03 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,55 - 6,52 (m, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 - 3,80 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,85 - 2,77 (m, 2H), 2,41 - 2,32 (m, 2H).
<21-8> Preparacion de 2'-hidroxi-4'-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6-(2-(tosiloxi)etil)-H,1'-bifenil1-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000063_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-9>, el compuesto obtenido en el Ejemplo <21-7> se utilizo para preparar el compuesto del tttulo (solido de color blanco, 63,5 mg, rendimiento del 79 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,96 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,52 - 6,48 (m, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,31 - 3,25 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,93 - 2,87 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,40 - 2,33 (m, 2H)
<21-9> Preparacion de 3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-10-carboxilato de metilo
Figure imgf000063_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-10>, el compuesto obtenido en <21-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 26 mg, rendimiento del 59 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,07 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,58 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,31 - 3,25 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 2,43 - 2,33 (m, 2H).
<21-10> Preparacion de (3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-10-il)metanol
Figure imgf000064_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <21-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo claro, 26 mg, rendimiento del 99 %).
<21-11> Preparacion de 3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzorb.d1oxepin-10-carbaldehido
Figure imgf000064_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <21-10> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo claro. 19 mg. rendimiento del 73 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 810,06 (s. 1H). 7.90 (d. 1H). 7.80 (dd. 1H). 7.44 (d. 1H). 7.39 (d. 1H). 6.82 (dd. 1H). 6,71 (d. 1H). 4.60 (t. 2H). 4.17 (t. 2H). 3,31 - 3,26 (m. 2H). 2.98 (s. 3H). 2,90 (t. 2H). 2.43 - 2.34 (m. 2H).
<21-12> Preparacion de 2-(4-(((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-10-il)metil)amino )fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000064_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <21-11> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo claro. 15 mg. rendimiento del 51 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.38 (d. 1H). 7,32 - 7,21 (m. 3H). 6,94 (d. 2H). 6,77 (dd. 1H). 6.68 (d. 1H). 6.58 (d. 2H).
4,56 (t. 2H). 4,35 (s. 2H). 4,19 - 4,11 (m. 4H). 3,31 - 3,24 (m. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,80 (t. 2H). 2,45 - 2,34 (m. 3H). 1,82 -1,75 (m. 1H). 1,54 - 1,47 (m. 1H). 1,27 (t. 3H). 1,28 - 1,21 (m. 1H)
<21-13> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-10-il)-metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000064_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-5>, el compuesto obtenido en <21-12> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 12 mg. rendimiento del 85 %).
EM m/z 520 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,38 - 7,37 (m. 1H). 7,31 - 7,21 (m. 3H). 6,94 (d. 2H). 6,77 (dd. 1H). 6,68 (d. 1H). 6,58 (d.
2H). 4,56 (t. 2H). 4,34 (s. 2H). 4,14 (t. 2H). 3,30 - 3,24 (m. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,80 (t. 2H). 2,55 - 2,48 (m. 1H). 2,41 -2,32 (m. 2H). 1,82 - 1,75 (m. 1H). 1,61 - 1,54 (m. 1H). 1,37 - 1,25 (m. 1H)
Ejemplo 22: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]- oxepin-2-il)metil)amino) fenil)ciclopropanocarboxflico
<22-1> Preparacion de 9-(2-etoxietoxi)-5.7-dihidrodibenzorc.e1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000065_0001
El compuesto obtenido en <18-6> (180 mg. 0.66 mmol) se disolvio en DMF (6 ml). se anadio con 2-cloroetil etil eter (80 ml. 0.73 mmol) y Cs2CO3 (238 mg. 0.73 mmol) y se agito a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl. La capa acuosa se diluyo adicionalmente con EtOAc una vez mas. y la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco. 229 mg. rendimiento del 100 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 88.18 (d. 1H). 8.03 (dd. 1H). 7.53 (d. 1H). 7.48 (d. 1H). 7.09 (dd. 1H). 7.02 (d. 1H). 4.38 (s. 2H). 4.32 (s. 2H). 4.22 - 4.19 (m. 2H). 3.96 (s. 3H). 3.85 - 3.82 (m. 2H). 3.63 (c. 2H). 1.27 (t. 3H)
<22-2> Preparacion de (9-(2-etoxietoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-il)metanol
Figure imgf000065_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-2>. el compuesto obtenido en <22-1> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (aceite de color amarillo claro. 207 mg. rendimiento del 99 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.52 (m. 1H). 7.49 (d. 1H). 7.43 - 7.35 (m. 2H). 7.06 (dd. 1H). 7.01 (d. 1H). 4.80 (d. 2H).
4.35 (s. 2H). 4.31 (s. 2H). 4.22 - 4.17 (m. 2H). 3.86 - 3.81 (m. 2H). 3.63 (c. 2H). 1.75 (t. 1H). 1.26 (t. 3H)
<22-3> Preparacion de 9-(2-etoxietoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-carbaldehido
Figure imgf000065_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>. el compuesto obtenido en <22-2> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (aceite de color amarillo claro. 89 mg. rendimiento del 89 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 810.12 (s. 1H). 8.02 (d. 1H). 7.88 (dd. 1H). 7.59 (d. 1H). 7.54 (d. 1H). 7.10 (dd. 1H). 7.03 (d. 1H). 4.40 (s. 2H). 4.34 (s. 2H). 4.24 - 4.19 (m. 2H). 3.87 - 3.82 (m. 2H). 3.63 (c. 2H). 1.27 (t. 3H)
<22-4> Preparacion de 2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-il)metil)amino)-fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo
Figure imgf000065_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>. el compuesto obtenido en <22-3> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (aceite de color amarillo claro. 140 mg. rendimiento del 97 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87.50 (m. 1H). 7.45 (d. 1H). 7.37 (m. 2H). 7.05 (dd. 1H). 7.00 (d. 1H). 6.94 (d. 2H). 6.59 (d. 2H). 4.40 (s. 2H). 4.34 (s. 2H). 4.32 (s. 2H). 4.22 - 4.17 (m. 2H). 4.15 (c. 2H). 3.86 - 3.80 (m. 2H). 3.63 (c. 2H). 2.47 - 2.40 (m. 1H). 1.82 - 1.74 (m. 1H). 1.51 (dt. 1H). 1.27 (t. 3H). 1.26 (t. 3H). 1.26 - 1.19 (m. 1H)
<22-5> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-il)metil)amino)-fenihciclopropanocarboxilico
Figure imgf000066_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-5>, el compuesto obtenido en <22-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color amarillo claro, 67 mg. rendimiento del 50 %).
EM m/z 472 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 67.50 (m. 1H). 7,44 (d. 1H). 7.38 - 7.35 (m. 2H). 7.05 (dd. 1H). 7.00 (d. 1H). 6,95 (d. 2H).
6,59 (d. 2H). 4,40 (s. 2H). 4.34 (s. 2H). 4.31 (s. 2H). 4,22 - 4,17 (m. 2H). 3.85 - 3.70 (m. 2H). 3.63 (c. 2H). 2,56 - 2,47 (m. 1H). 1.83 - 1,75 (m. 1H). 1.58 (dt. 1H). 1,37 - 1,26 (m. 1H). 1,26 (t. 3H).
Ejemplo 23: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(2-etoxietoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e]oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<23-1> Preparacion de 2-(6-((9-(2-etoxietoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-il)metoxi)-2.3- dihidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metilo
Figure imgf000066_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <22-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 114 mg. rendimiento del 72 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 67,56 (m. 1H). 7,48 (d. 1H). 7,41 - 7,42 (m. 2H). 7,09 - 7,00 (m. 3H). 6,55 - 6,48 (m. 2H).
5,10 (s. 2H). 4,76 (t. 1H). 4,35 (s. 2H). 4,32 (s. 2H). 4,27 (dd. 1H). 4,23 - 4,17 (m. 2H). 3,86 - 3,81 (m. 3H). 3,72 (s. 3H).
3,63 (c. 2H). 2,76 (dd. 1H). 2,56 (dd. 1H). 1,26 (t. 3H)
<23-2> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(2-etoxietoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-il)metoxi)- 2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000066_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <23-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 99 mg. rendimiento del 100 %).
EM m/z 489 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 67,56 (m. 1H). 7,48 (d. 1H). 7,42 (m. 2H). 7,09 - 7,04 (m. 2H). 7,01 (d. 1H). 6,53 (dd. 1H).
6,50 (d. 1H). 5,10 (s. 2H). 4,77 (t. 1H). 4,36 (s. 2H). 4,33 (s. 2H). 4,30 (dd. 1H). 4,22 - 4,18 (m. 2H). 3,85 - 3,79 (m.
3H). 3,63 (c. 2H). 2,82 (dd. 1H). 2,63 (dd. 1H). 1,26 (t. 3H).
Ejemplo 24: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<24-1> Preparacion de 2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e]oxepin-2-il)metoxi)-fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000067_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <18-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo claro, 143 mg. rendimiento del 99 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87.56 (m. 1H). 7.50 (d. 1H). 7,43 (m, 2H). 7.04 (d. 2H). 7.02 (dd. 1H). 6.97 (d. 1H). 6.92 (d. 2H). 5,13 (s. 2H). 4.36 (s. 2H). 4,32 (s. 2H). 4.18 (t. 2H). 4,12 (c. 2H). 3,29 (t. 2H). 2.98 (s. 3H). 2,53 - 2,43 (m, 1H).
2,43 - 2,34 (m, 2H). 1.87 - 1,79 (m, 1H). 1,56 (dt. 1H). 1,30 - 1,23 (m, 1H). 1.28 (t. 3H)
<24-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-il)metoxi)-fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000067_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <24-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 104 mg. rendimiento del 78 %).
EM m/z 521 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,56 (m. 1H). 7,49 (d. 1H). 7,43 (d. 2H). 7,06 (d. 2H). 7,02 (dd. 1H). 6,97 (d. 1H). 6,93 (d.
2H). 5,13 (s. 2H). 4,36 (s. 2H). 4,33 (s. 2H). 4,20 (t. 2H). 3,33 - 3,26 (m. 2H). 2,98 (s. 3H). 2,61 - 2,52 (m. 1H). 2,45 -2,34 (m. 2H). 1,88 - 1,80 (m. 1H). 1,63 (dt. 1H). 1,40 - 1,32 (m. 1H)
Ejemplo 25: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<25-1> Preparacion de 2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)-fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo
Figure imgf000067_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <5-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo claro. 111 mg. rendimiento del 87 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,39 (d. 1H). 7,32 (d. 2H). 7,24 (d. 1H). 7,05 (d. 2H). 6,92 (d. 2H). 6,86 (dd. 1H). 6,81 (d.
1H). 5,07 (s. 2H). 4,17 (c. 2H). 4,17 (t. 2H). 3,33 - 3,26 (m. 2H). 2,98 (s. 3H). 2,54 - 2,44 (m. 5H). 2,44 - 2,33 (m. 2H).
2,24 - 2,15 (m. 2H). 1,87 - 1,79 (m. 1H). 1,56 (dt. 1H). 1,30 - 1,23 (m. 1H). 1,29 (t. 3H)
<25-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzofa.c1f71anulen- 2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000068_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <25-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 88.3 mg. rendimiento del 86 %).
EM m/z 519 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 87.38 (d. 1H). 7,31 (dd. 1H). 7.30 (d. 1H). 7,24 (d. 1H). 7.05 (d. 2H). 6,92 (d. 2H). 6.85 (dd.
1H). 6,79 (d. 1H). 5,07 (s. 2H). 4,17 (t. 2H). 3,32 - 3,25 (m. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,61 - 2,53 (m. 1H). 2,53 - 2,43 (m. 4H).
2,42 - 2,32 (m. 2H). 2,23 - 2,14 (m. 2H). 1,88 - 1,80 (m. 1H). 1,66 (dt. 1H). 1,40 - 1,32 (m. 1H)
Ejemplo 26: Preparacion de acido (S)-2-(6-((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c]cromen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<26-1> Preparacion de 2-(6-((10-metil-8-(3-(metilsulfonilopoxi)-6H-benzo[c1cromen-2-il)metoxi)- 2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metilo
Figure imgf000068_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <9-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 89 mg. rendimiento del 58 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,75 (d. 1H). 7,24 (dd. 1H). 7,04 (t. 1H). 6,75 (d. 1H). 6,59 (d. 1H). 6,51 (dd. 1H). 6,48 (d.
1H). 5,02 (s. 2H). 4,92 (s. 2H). 4,75 (t. 1H). 4,27 (dd. 1H). 4,14 (t. 2H). 3,79-3,83 (m. 1H). 3,72 (s. 3H). 3,25-3,28 (m.
2H). 2,97 (s. 3H). 2,75 (dd. 1H). 2,54-2,58 (m. 4H). 2,35-2,38 (m. 2H).
<26-2> Preparacion de acido (S)-2-(6-((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c1cromen-2-il)metoxi)- 2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000068_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <26-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma incolora, 43 mg. rendimiento del 50 %).
EM m/z 537 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 8 ppm 7,75 (d. 1H). 7,24 (dd. 1H). 7,04-7,08 (m. 2H). 6,75 (d. 1H). 6,59 (d. 1H). 6,52 (dd.
1H). 6,49 (d. 1H). 5,02 (s. 2H). 4,92 (s. 2H). 4,77 (t. 1H). 4,29 (dd. 1H). 4,14 (t. 2H). 3,80-3,83 (m. 1H). 3,26 (t. 2H).
2,97 (s. 3H). 2,81 (dd. 1H). 2,63 (dd. 1H). 2,57 (s. 3H). 2,34-2,38 (m. 2H).
Ejemplo 27: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<27-1> Preparacion de 9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000069_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-1>, el compuesto obtenido en <5-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 210 mg. rendimiento del 87 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 88.01 (d. 1H). 7,91 (dd. 1H). 7.33 (d. 1H). 7,29 (d. 1H). 6,91 (dd. 1H). 6.85 (d. 1H). 4.18 (t.
2H). 3.92 (s. 3H). 3.83 (t. 2H). 3.63 (c. 2H). 2.53 (t. 2H). 2.45 (t. 2H). 2,71-2,21 (m, 2H). 1,26 (t. 3H).
<27-2> Preparacion de (9-(2-etoxietoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metanol
Figure imgf000069_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-2>, el compuesto obtenido en <27-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 171 mg. rendimiento del 88 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87.34 (d. 1H). 7,30 (d. 1H). 7,25-7,27 (m. 1H). 7,22 (d. 1H). 6,88 (dd. 1H). 6.84 (d. 1H).
4.74 (d. 2H). 4,17 (t. 2H). 3,82 (t. 2H). 3,63 (c. 2H). 2,44-2,59 (m. 4H). 2,14-2,19 (m. 2H). 1,66 (t. 1H). 1,26 (t. 3H)
<27-3> Preparacion de 2-(6-((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metilo
Figure imgf000069_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <27-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 102 mg. rendimiento del 71 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 87,38 (d. 1H). 7,29-7,31 (m. 2H). 7,23 (d. 1H). 7,03 (d. 1H). 6,89 (dd. 1H). 6,84 (d. 1H).
6,51 (dd. 1H). 6,49 (d. 1H). 5,04 (s. 2H). 4,73-4,77 (m. 1H). 4,25-4,28 (m. 1H). 4,17 (t. 2H). 3,78-3,83 (m. 3H). 3,72 (s.
3H). 3,63 (c. 2H). 2,76 (dd. 1H). 2,57 (dd. 1H). 2,45-2,50 (m. 4H). 2,14-2,19 (m. 2H). 1,25 (t. 3H).
<27-4> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(2-etoxietoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)- 2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000069_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <27-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 82 mg. rendimiento del 84 %).
EM m/z 487 [M-Hf.
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 87,38 (d. 1H). 7,29-7,31 (m. 2H). 7,23 (d. 1H). 7,05-7,7 (m. 1H). 6,89 (dd. 1H). 6,84 (d.
1H), 6,53 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,80-3,83 (m, 3H), 3,62 (c, 2H), 2,81 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,45-2,50 (m, 4H), 2,15-2,18 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).
Ejemplo 28: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[7]anulen-2-il)-metil)amino)fenil)ciclopropanocarbox^lico
<28-1> Preparacion de 9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anuleno-2-carbaldehido
Figure imgf000070_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <27-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 78 mg, rendimiento del 98 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 810,04 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,64 (c, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H), 1,27 (t, 3H).
<28-2> Preparacion de 2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metil)-amino)fenil)ciclopropancarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000070_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <28-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 108 mg, rendimiento del 88 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,33 (d, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,23-7,24 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,93-6,94 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,58-6,59 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,13-4,18 (m, 4H), 4,00 (a, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,63 (c, 2H), 2,43­ 2,48 (m, 5H), 2,14-2,18 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 1H), 1,49 -1,52 (m, 1H), 1,24-1,28 (m, 6H), 1,21-1,23 (m, 1H).
<28-3> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metil)-amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000070_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-5>, el compuesto obtenido en <28-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 94 mg, rendimiento del 94 %).
EM m/z 470 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 8 ppm 7,32 (s, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,59 (d, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,63 (c, 2H), 2,50-2,53 (m, 1H), 2,44-2,49 (m, 4H), 2,13-2,18 (m, 2H), 1,77-1,80 (m, 1H), 1,56-1,59 (m, 1H), 1,31-1,34 (m, 1H), 1,26 (t, 3H).
Ejemplo 29: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c] [7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<29-1> Preparacion de 11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzofa.c1f71anuleno-2-carbaldehido
Figure imgf000071_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <7-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 100 mg. rendimiento del 100 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCls) 8 10,02 (s. 1H). 7,76-7,77 (m, 2H). 7.40 (d. 1H). 6,75 (d. 1H). 6.64 (d. 1H). 4.16 (t. 2H).
3,28-3,30 (m, 2H). 2,59-2,62 (m, 1H). 2,36-2,45 (m, 4H). 2,31 (s. 3H). 2,19-2,22 (m, 1H). 2,05-2,10 (m, 2H).
<29-2> Preparacion de 2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen- 2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000071_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <29-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 116 mg. rendimiento del 79 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,17-7,22 (m. 3H). 6,91 (d. 2H). 6,69 (d. 1H). 6,61 (d. 1H). 6,56 (d. 2H). 4,32 (s. 2H). 4,12­ 4,16 (m. 4H). 4,00 (a. 1H). 3,25-3,28 (m. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,46-2,50 (m. 1H). 2,39-2,43 (m. 2H). 2,20-2,37 (m. 4H).
2.18 (s. 3H). 1,98-2,03 (m. 2H). 1,74-1,77 (m. 1H). 1,48-1,51 (m. 1H). 1,26 (t. 3H). 1,19-1,22 (m. 1H).
<29-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71-anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000071_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-5>, el compuesto obtenido en <29-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 100 mg. rendimiento del 89 %).
EM m/z 532 [M-Hf.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,15-7,19 (m. 3H). 6,87-6,88 (m. 2H). 6,67-6,68 (m. 1H). 6,59-6,60 (m. 1H). 6,51-6,52 (m.
1H). 4,28 (s. 2H). 4,10-4,12 (m. 2H). 3,25 (m. 2H). 2,94 (s. 3H). 2,45-2,49 (m. 2H). 2,38-2,41 (m. 1H). 2,29-2,35 (m.
4H). 2,18-2,23 (m. 1H). 2,16 (s. 3H). 1,97-2,01 (m. 2H). 1,73-1,75 (m. 1H). 1,52-1,54 (m. 1H).
Ejemplo 30: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c1cromen-2-il)-metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<30-1> Preparacion de 2-(4-((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c]cromen-2-il)metoxi)-fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000072_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <9-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 132 mg. rendimiento del 87 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 87.74 (d. 1H). 7.24 (dd. 1H). 7,02-7,05 (m, 3H). 6,89-6,92 (m, 2H). 6.75 (d. 1H). 6.59 (d.
1H). 5,04 (s. 2H). 4.92 (s. 2H). 4,12-4,18 (m, 4H). 3,25-3,27 (m, 2H). 2.96 (s. 3H). 2,56 (s. 3H). 2,46-2,50 (m, 1H). 2,34­ 2,38 (m. 2H). 1,80-1,83 (m. 1H). 1,54-1,57 (m. 1H). 1,23-1,29 (m. 4H).
<30-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c1cromen-2-il)-metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000072_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <30-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 105 mg. rendimiento del 84 %).
EM m/z 521 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 87,73 (d. 1H). 7,23 (dd. 1H). 7,02-7,05 (m. 3H). 6,89-6,92 (m. 2H). 6,47 (d. 1H). 6,58 (d.
1H). 5,03 (s. 2H). 4,91 (s. 2H). 4,13 (t. 2H). 3,24-3,27 (m. 2H). 2,96 (s. 3H). 2,54-2,57 (m. 4H). 2,33-2,37 (m. 2H). 1,80­ 1,83 (m. 1H). 1,59-1,63 (m. 1H). 1,33-1,36 (m. 1H).
Ejemplo 31: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il) metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<31-1> Preparacion de 2-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)-metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000072_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <11-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 93 mg. rendimiento del 76 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,62 (d. 1H). 7,25-7,27 (m. 1H). 7,21 (dd. 1H). 7,02-7,03 (m. 2H). 6,90-6,92 (m. 2H). 6,69 (d. 1H). 6,66 (d. 1H). 5,07 (s. 2H). 4,13-4,18 (m. 4H). 3,25-3,28 (m. 2H). 2,96 (s. 3H). 2,72 (s. 4H). 2,54 (s. 3H). 2,46­ 2,48 (m. 2H). 2,34-2,37 (m. 1H). 1,80-1,83 (m. 1H). 1,53-1,56 (m. 1H). 1,23-1,29 (m. 4H).
<31-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)-metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000072_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <31-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 73 mg, rendimiento del 85 %).
EM m/z 519 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,62 (d, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,03-7,05 (m, 2H), 6,90-6,92 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,25-3,28 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,73 (s, 4H), 2,54-2,57 (m, 4H), 2,33­ 2,38 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 1H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,33-1,36 (m, 1H).
Ejemplo 32: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<32-1> Preparacion de 2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metilo
Figure imgf000073_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <2-13> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 112 mg, rendimiento del 83 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,42 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,27 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,79-3,84 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,27-3,29 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,74-2,79 (m, 3H), 2,54-2,59 (m, 1H), 2,35-2,40 (m, 2H).
<32-2> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepmin-2-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000073_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <32-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 90 mg, rendimiento del 84 %).
EM m/z 537 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,42 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,30 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,79-3,84 (m, 1H), 3,27-3,29 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,77-2,83 (m, 3H), 2,61-2,65 (m, 1H), 2,35-2,40 (m, 2H).
Ejemplo 33: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2 -il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<33-1> Preparacion de 4-(bromometil)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000073_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-4>, se utilizo 4-(bromometil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)benzoato de metilo (preparado de acuerdo con la referencia [Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2012, vol. 48, n.° 34, p.4115-4117]) para preparar el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 3,0 g, rendimiento del 92 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,46 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,38 (s, 12H).
<33-2> Preparacion de 4-(((2-bromo-5-(metoximetoxi)-3-metilbencil)oxi)metil)-3-(4,4.5.5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000074_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <18-4>, los compuestos obtenidos en <19-3> y <33-1> se utilizaron para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 1,75 g, rendimiento del 47 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,46 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,34 (s, 13H).
<33-3> Preparacion de 9-(metoximetoxi)-11-metil-5,7-dil'iidrodibenzorc,e]oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000074_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <18-5>, el compuesto obtenido en <33-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 246 mg, rendimiento del 23 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,12 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,23 (c, 2H), 4,51 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
<33-4> Preparacion de 9-hidroxi-11-metil-5,7-dil'iidrodibenzorc,e]oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000074_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <18-6>, el compuesto obtenido en <33-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 187 mg, rendimiento del 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,12 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
<33-5> Preparacion de 11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dil'iidrodibenzorc,e]oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000074_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-8>, el compuesto obtenido en <33-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 217 mg, rendimiento del 82 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,11 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,20-4,11 (m, 3H), 3,98 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,36-3,22 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,50-2,33 (m, 5H).
<33-6> Preparacion de (11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-il)metanol
Figure imgf000075_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <33-5> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 171 mg. rendimiento del 85 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,46-7,34 (m. 3H). 6.89 (d. 1H). 6.80 (d. 1H). 4.78 (d. 2H). 4.47 (d. 1H). 4.37 (d. 1H). 4.18 (t. 2H). 4,12 (d. 1H). 4.00 (d. 1H). 3,28 (dd. 2H). 2,98 (s. 3H). 2,47-2,32 (m, 5H). 1,71 (t. 1H).
<33-7> Preparacion de 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c,e1oxepin-2-il) metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de metilo
Figure imgf000075_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <33-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 25 mg. rendimiento del 20 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,51-7,37 (m. 3H). 7,03 (d. 1H). 6,87 (d. 1H). 6,80 (d. 1H). 6,54-6,43 (m. 2H). 5,10 (s.
2H). 4,75 (t. 1H). 4,48 (d. 1H). 4,37 (d. 1H). 4,27 (dd. 1H). 4,19-4,09 (m. 4H). 4,01 (d. 1H). 3,86-3,76 (m. 1H). 3,74 (d.
3H). 3,34-3,22 (m. 2H). 2,98 (s. 3H). 2,75 (dd. 1H). 2,56 (dd. 1H). 2,46-2,28 (m. 5H). 2,04 (s. 1H). 1,26 (t. 2H).
<33-8> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c,e1oxepin-2-il) metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000075_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <33-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 11 mg. rendimiento del 46 %).
EM m/z 551 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,46-7,41 (m. 2H). 7,39 (dd. 1H). 7,05 (d. 1H). 6,86 (d. 1H). 6,78 (d. 1H). 6,49 (ddd, 1H).
6,46 (t. 1H). 5,10 (s. 2H). 4,75 (t. 1H). 4,47 (d. 1H). 4,37 (d. 1H). 4,28 (ddd. 1H). 4,16 (t. 2H). 4,11 (dd. 1H). 4,00 (d.
1H). 3,85-3,75 (m. 1H). 3,30-3,24 (m. 2H). 2,96 (s. 3H). 2,79 (dd. 1H). 2,61 (dd. 1H). 2,40-2,33 (m. 5H).
Ejemplo 34: acido (1S,2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin- 2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<34-1> Preparacion de 11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-carbaldehido
Figure imgf000075_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <33-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 57 mg, rendimiento del 67 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 10,10 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,23-4,10 (m, 3H), 3,99 (d, 1H), 3,36-3,23 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,49-2,30 (m, 5H).
<34-2> Preparacion de 2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-il)metil)-amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000076_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <34-1 > se uso para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 67 mg, rendimiento del 78 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,42-7,30 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,57 (d, 2H), 4,46 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,23-4,05 (m, 6H), 3,99 (d, 1H), 3,27 (dd, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,49-2,31 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,84­ 1,72 (m, 1H), 1,55-1,46 (m, 1H), 1,32-1,16 (m, 4H).
<34-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5.7-dihidrodibenzo[c.e1oxepin-2-il)-metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000076_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-5>, el compuesto obtenido en <34-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 11 mg, rendimiento del 46 %).
EM m/z 534 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,38 (d, 4H), 7,33 (dd, 2H), 6,92 (d, 4H), 6,84 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,59-6,54 (m, 4H), 4,45 (d, 2H), 4,40 (s, 4H), 4,35 (d, 2H), 4,15 (t, 4H), 4,09 (d, 2H), 3,98 (d, 2H), 3,30-3,23 (m, 4H), 2,96 (s, 6H), 2,52­ 2,48 (m, 2H), 2,38-2,35 (m, 4H), 2,27 (s, 6H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,56 (dt, 3H), 1,34-1,28 (m, 3H), 1,28-1,23 (m, 3H).
Ejemplo 35: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)-metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<35-1> Preparacion de 9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000076_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-1>, el compuesto obtenido en <7-6> se uso para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 67 mg, rendimiento del 86 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,94 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,16 (dd, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (dd, 2H), 3,63 (c, 2H), 2,61-2,14 (m, 7H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).
<35-2> Preparacion de (9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metanol
Figure imgf000076_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-2>, el compuesto obtenido en <35-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 59 mg, rendimiento del 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,25-7,20 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,16 (dd, 2H), 3,81 (dd, 2H), 3,62 (c, 2H), 2,53-2,18 (m, 7H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).
<35-3> Preparacion de 2-((3S)-6-((9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)- metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de metilo
Figure imgf000077_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <35-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 80 mg, rendimiento del 93 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,32-7,18 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,48 (dd, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,88-3,75 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,59-2,24 (m, 7H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,26 (t, 4H).
<35-4> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000077_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <35-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 56 mg, rendimiento del 71 %).
EM m/z 501 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,29-7,25 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,52-6,48 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 2H), 3,83-3,77 (m, 3H), 3,61 (c, 2H), 2,79 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,48 (ddd, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 2,23 (d, 3H), 2,05­ 1,95 (m, 2H), 1,24 (t, 4H).
Ejemplo 36: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<36-1> Preparacion de 11-metil-9-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000077_0003
El compuesto obtenido en <14-5> (80 mg, 0,28 mmol), tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (33,1 mg, 0,28 mmol) y trifenilfosfina (110,2 mg, 0,42 mmol) se disolvieron en THF (2,5 ml), que despues se anadio lentamente con azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 191 pl, 0,42 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla resultante se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (solido de color blanco, 33,7 mg, rendimiento del 31 %). RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,50 - 4,38 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,87 - 2,76 (m, 1H), 2,63 - 2,47 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 2H)
<36-2> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1- oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000078_0001
El compuesto obtenido en <36-1> (71.1 mg. 0.18 mmol) se disolvio en diclorometano (3 ml). que despues se anadio con m-CPBA (87.4 mg. 0.39 mmol) a 0 °C. Despues de 20 minutos. la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se anadio con una solucion acuosa de Na2S2O3. se diluyo con diclorometano y una solucion acuosa saturada de sulfato sodico y las capas asf formadas se separaron. La capa acuosa se extrajo 2 veces con diclorometano y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro. 94.4 mg. rendimiento del 99 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.01 (d. 1H). 7.96 (dd. 1H). 7.16 (d. 1H). 6.77 (d. 1H). 6.67 (d. 1H). 4.71 (m. 1H). 4.50 -4.45 (m. 2H). 3.92 (s. 3H). 3.50 - 3.39 (m. 2H). 2.95 (m. 2H). 2.88 - 2.77 (m. 1H). 2.52 (m. 3H). 2.40 (m. 2H). 2.37 (s.
3H)
<36-3> Preparacion de 1.1-dioxido de 4-((2-(hidroximetil)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-9-il)oxi)- tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000078_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>. el compuesto obtenido en <36-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro. 87.0 mg. rendimiento del 99 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.32 (s. 1H). 7.27 (d. 1H). 7.13 (d. 1H). 6.80 (d. 1H). 6.71 (d. 1H). 4.71 (m. 3H). 4.43 -4.39 (m. 2H). 3.49 - 3.43 (m. 2H). 2.94 (m. 2H). 2.87 - 2.76 (m. 1H). 2.54 - 2.42 (m. 3H). 2.38 (m. 2H). 2.37 (s. 3H).
1.78 (t. 1H)
<36-4> Preparacion de 2-((3S)-6-((9-(1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzorb.d1-oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000078_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>. el compuesto obtenido en <36-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro. 114.4 mg. rendimiento del 88 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87.34 (m. 2H). 7.15 (d. 1H). 7.02 (d. 1H). 6.79 (d. 1H). 6.71 (d. 1H). 6.48 (m. 2H). 5.04 (s.
2H). 4.75 (t. 1H). 4.70 (m. 1H). 4.41 (m. 2H). 4.26 (dd. 1H). 3.81 (m. 1H). 3.72 (s. 3H). 3.44 (m. 2H). 2.94 (m. 2H). 2.87 - 2.70 (m. 2H). 2.60 - 2.47 (m. 4H). 2.38 (m. 2H). 2.31 (s. 3H).
<36-5> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-(1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1-oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzoluran-3-il)acetico
Figure imgf000079_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <36-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 93,3 mg. rendimiento del 83 %).
EM m/z 563 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87.35 (m. 2H). 7.17 (d. 1H). 7.07 (d. 1H). 6.80 (d. 1H). 6.72 (d. 1H). 6.54 - 6.48 (m. 2H).
5.05 (s. 2H). 4.77 (t. 1H). 4.71 (m. 1H). 4.42 (m. 2H). 4.29 (dd. 1H). 3.82 (m. 1H). 3.45 (m. 2H). 2.96 (m. 2H). 2.84 (m.
1H). 2.79 (d. 1H). 2.62 (dd. 1H). 2.55 - 2.49 (m. 3H). 2.39 (m. 2H). 2.32 (s. 3H).
Ejemplo 37: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-(2-(1.1-dioxidotiomorfolino)etoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo [b.d1oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<37-1> Preparacion de 9-(2-(1.1-dioxidotiomorfolino)etoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2- carboxilato de metilo
Figure imgf000079_0002
El compuesto obtenido en <14-5> (80 mg. 0.28 mmol). 1.1-dioxido de 4-(2-hidroxietil)tiomorfolina (50.4 mg. 0.28 mmol) y trifenilfosfina (110.2 mg. 0.42 mmol) se disolvieron en THF (2.5 ml). que despues se anadio lentamente con azodicarboxilato de dietilo (DEAD. 191 pl. 0.42 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla resultante se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco. 57.5 mg. rendimiento del 46 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.02 (d. 1H). 7.97 (dd. 1H). 7.18 (d. 1H). 6.79 (d. 1H). 6.67 (d. 1H). 4.49 - 4.44 (m. 2H).
4.27 (t. 2H). 3.90 (s. 3H). 3.17 (m. 4H). 3.08 (m. 4H). 3.00 (t. 2H). 2.80 (m. 1H). 2.50 (m. 1H). 2.36 (s. 3H)
<37-2> Preparacion de 1.1-dioxido de 4-(2-((2-(hidroximetil)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin- 9-il)oxi)etil)tiomorfolina
Figure imgf000079_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>. el compuesto obtenido en <37-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 93.6 mg. rendimiento del 75 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.31 (s. 1H). 7.29 (dd. 1H). 7.14 (d. 1H). 6.77 (d. 1H). 6.68 (d. 1H). 4.71 (d. 1H). 4.40 (m.
2H). 4.14 (t. 2H). 3.18 (m. 4H). 3.09 (m. 4H). 3.01 (t. 2H). 2.81 (m. 1H). 2.48 (m. 1H). 2.38 (s. 3H). 1.65 (s. 1H).
<37-3> Preparacion de 2-((3S)-6-((9-(2-(1.1-dioxidotiomorfolino)etoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1- oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000080_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <37-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 120,2 mg. rendimiento del 88 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.34 - 7.32 (m. 2H). 7.15 (d. 1H). 7.02 (d. 1H). 6.76 (d. 1H). 6.66 (d. 1H). 6.51 - 6.46 (m.
2H). 5.03 (s. 2H). 4.75 (t. 1H). 4.41 (m. 2H). 4.26 (dd. 1H). 4.13 (t. 2H). 3.80 (m. 1H). 3.72 (s. 3H). 3.18 (m. 4H). 3.08 (m. 4H). 3.00 (t. 2H). 2.83 (m. 1H). 2.74 (dd. 1H). 2.54 (dd. 1H). 2.48 (dd. 1H). 2.32 (s. 3H).
<37-4> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-(2-(1.1-dioxidotiomorfolino)etoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1- oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000080_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>. el compuesto obtenido en <37-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 81.1 mg. rendimiento del 68 %).
EM m/z 592 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87.35-7.33 (m. 2H). 7.16 (d. 1H). 7.06 (d. 1H). 6.76 (d. 1H). 6.68 (d. 1H). 6.52 - 6.47 (m.
2H). 5.04 (s. 2H). 4.77 (t. 1H). 4.41 (m. 2H). 4.29 (dd. 1H). 4.14 (t. 2H). 3.80 (m. 1H). 3.20 (m. 4H). 3.11 (m. 4H). 3.02 (t. 2H). 2.87 (m. 1H). 2.80 (dd. 1H). 2.61 (dd. 1H). 2.49 (dd. 1H). 2.32 (s. 3H).
Ejemplo 38: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d]oxepin- 2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<38-1> Preparacion de 9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000080_0003
Una solucion del compuesto obtenido en <14-5> (160 mg. 0.56 mmol) y 1-cloro-3-(etilsulfonil)propano (preparado de acuerdo con la referencia [US 2009/270355 A1]; 162 mg. 0.95 mmol) en DMF (1.87 ml) se anadio con K2CO3 (201 mg.
1.46 mmol) y KI (19 mg. 0.112 mmol). seguido de agitacion durante 5 horas a 90 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4. El filtrado resultante se concentro a presion reducida y se purifico por cromatogratia sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo. 165 mg. rendimiento del 70 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 88.02 (d. 1H). 7.98 (dd. 2H). 7.18 (d. 1H). 6.78 (d. 1H). 6.68 (d. 1H). 4.54 - 4.38 (m. 2H).
4.16 (t. 2H). 3.92 (s. 3H). 3.27 - 3.16 (m. 2H). 3.06 (c. 2H). 2.87 - 2.74 (m. 1H). 2.57 - 2.30 (m. 6 H). 1.46 (t. 3H).
<38-2> Preparacion de (9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b,d1oxepin-2-il)metanol
Figure imgf000081_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <38-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 129 mg. rendimiento del 84 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,33 - 7,26 (m, 2H). 7.14 (d. 1H). 6,77 (d. 1H). 6,69 (d. 1H). 4.72 (d. 2H). 4.44 - 4.36 (m, 2H). 4.15 (t. 2H). 3,28 - 3.15 (m, 2H). 3.05 (c. 2H). 2.80 (m, 1H). 2,49 (m, 1H). 2,41 - 2,29 (m, 5H). 1,64 (t. 1H). 1.45 (t.
3H).
<38-3> Preparacion de 2-((3S)-6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il) metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000081_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <38-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 58,7 mg. rendimiento del 56 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,37 - 7,29 (m. 2H). 7,15 (d. 1H). 7,03 (d. 1H). 6,76 (d. 1H). 6,68 (d. 1H). 6,52 - 6,42 (m.
2H). 5,04 (s. 2H). 4,75 (t. 1H). 4,49 - 4,35 (m. 2H). 4,27 (dd. 1H). 4,15 (t. 2H). 3,81 (m. 1H). 3,72 (s. 3H). 3,27 - 3,14 (m. 2H). 3,05 (c. 2H). 2,83 (m. 1H). 2,75 (dd. 1H). 2,63 - 2,42 (m. 2H). 2,36 (m. 2H). 2,31 (s. 3H). 1,45 (t. 3H).
<38-4> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b,d1oxepin-2-il) metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000081_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <38-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 49,2 mg. rendimiento del 87 %).
EM m/z 565 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,37 - 7,30 (m. 2H). 7,15 (d. 1H). 7,06 (d. 1H). 6,76 (d. 1H). 6,68 (d. 1H). 6,54 - 6,44 (m.
2H). 5,04 (s. 2H). 4,77 (t. 1H). 4,46 - 4,36 (m. 2H). 4,29 (dd. 1H). 4,15 (t. 2H). 3,81 (m. 1H). 3,27 - 3,16 (m. 2H). 3,05 (c. 2H). 2,92 - 2,75 (m. 2H). 2,62 (dd. 1H). 2,51 (m. 1H). 2,36 (m. 2H). 2,31 (s. 3H). 1,45 (t. 3H).
Ejemplo 39: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]- oxepin-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<39-1> Preparacion de 2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin- 2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000082_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <14-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 66 mg. rendimiento del 45 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87,37 - 7,31 (m. 2H). 7,15 (d. 1H). 7,03 (d. 2H). 6.89 (d. 2H). 6,76 (d. 1H). 6.68 (d. 1H).
5,06 (s. 2H). 4,45 - 4,37 (m, 2H). 4,22 - 4,09 (m, 4H). 3.28 (m, 2H). 2,97 (s. 3H). 2,92 - 2,74 (m, 1H). 2,55 - 2,33 (m, 4H). 2,31 (s. 3H). 1.82 (m. 1H). 1,55 (m. 1H). 1.28 (t. 3H). 1,25 (m. 1H).
<39-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b,d1oxepin-2 -il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000082_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <39-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 54,6 mg. rendimiento del 85 %).
EM m/z 535 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,37 - 7,31 (m. 2H). 7,16 (d. 1H). 7,05 (d. 2H). 6,90 (d. 2H). 6,76 (d. 1H). 6,68 (d. 1H).
5,06 (s. 2H). 4,46 - 4,37 (m. 2H). 4,15 (t. 2H). 3,34 - 3,22 (m. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,91 - 2,74 (m. 1H). 2,61 - 2,32 (m. 4H).
2,31 (s. 3H). 1,91 - 1,78 (m. 1H). 1,60 (m. 1H). 1,42 - 1,32 (m. 1H).
Ejemplo 40: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(2-fluoro-4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)fenil)- ciclopropanocarboxflico
<40-1> Preparacion de 2-(2-fluoro-4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin- 2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000082_0003
El compuesto obtenido en <14-7> (98,9 mg. 0,26 mmol). 2-(2-fluoro-4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo (56 mg. 0,267 mmol) y tributilfosfina (97,4 pl. 0,39 mmol) se disolvieron en THF (1,73 ml). que despues se anadio lentamente con 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina) (98,4 mg. 0,39 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla asf obtenida se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color amarillo, 122,2 mg. rendimiento del 81 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,37 - 7,29 (m. 2H). 7,16 (d. 1H). 6,87 (d. 1H). 6,77 (d. 1H). 6,71 - 6,62 (m. 3H). 5,04 (s.
2H). 4,49 - 4,36 (m. 2H). 4,23 - 4,08 (m. 4H). 3,32 - 3,20 (m. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,82 (m. 1H). 2,61 - 2,44 (m. 2H). 2,43 - 2,33 (m. 2H). 2,31 (s. 3H). 1,91 - 1,78 (m. 1H). 1,60 - 1,49 (m. 1H). 1,33 - 1,23 (m. 4H).
<40-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(2-fluoro-4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d] oxepin-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000083_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <40-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 119,7 mg. rendimiento del 102 %).
EM m/z 553 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 87,37 - 7,29 (m. 2H). 7,16 (d. 1H). 6.88 (d. 1H). 6,77 (d. 1H). 6,71 - 6,64 (m. 3H). 5,05 (s.
2H). 4,49 - 4,35 (m. 2H). 4,15 (t. 2H). 3,33 - 3,21 (m. 2H). 2,97 (s. 3H). 2.83 (m. 1H). 2,62 (m. 1H). 2,50 (m. 1H). 2.38 (m. 2H). 2,31 (s. 3H). 1,91 - 1,80 (m. 1H). 1,68 - 1,56 (m. 1H). 1,40 (m. 1H).
Ejemplo 41: Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d]oxepin-2-il)metoxi)-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxflico
<41-1> Preparacion de 2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metoxi)- 2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000083_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <40-1>, el compuesto obtenido en <38-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanquecino, 81,9 mg. rendimiento del 91,5 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,37 - 7,29 (m. 2H). 7,16 (d. 1H). 6,88 (d. 1H). 6,77 (d. 1H). 6,72 - 6,62 (m. 3H). 5,04 (s.
2H). 4,45 - 4,39 (m. 2H). 4,25 - 4,06 (m. 4H). 3,27 - 3,14 (m. 2H). 3,05 (c. 2H). 2,82 (m. 1H). 2,62 - 2,44 (m. 2H). 2,43 - 2,32 (m. 2H). 2,31 (s. 3H). 1,91 - 1,80 (m. 1H). 1,60 - 1,50 (m. 1H). 1,45 (t. 3H). 1,27 (m. 4H).
<41-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin- 2-il)metoxi)-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000083_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <41-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 56,5 mg. rendimiento del 71 %).
EM m/z 567 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,35 - 7,30 (m. 2H). 7,16 (d. 1H). 6,88 (d. 1H). 6,76 (d. 1H). 6,71 - 6,65 (m. 3H). 5,05 (s.
2H). 4,47 - 4,37 (m. 2H). 4,14 (t. 2H). 3,26 - 3,15 (m. 2H). 3,05 (c. 2H). 2,91 - 2,75 (m. 1H). 2,64 (m. 1H). 2,52 (m. 1H).
2,34 (m. 2H). 2,31 (s. 3H). 1,85 (m. 1H). 1,67 - 1,56 (m. 1H). 1,45 (t. 3H). 1,41 - 1,33 (m. 1H).
Ejemplo 42: Preparacion de acido (S)-2-(6-((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-10-il)- metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<42-1> Preparacion de 2-(6-((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b,d1oxepin-10-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000084_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <21-10> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 42 mg. rendimiento del 65.5 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87,44 (s. 1H). 7.38 - 7.28 (m, 3H). 7,03 (d. 1H). 6.78 (dd. 1H). 6.69 (d. 1H). 6.56 - 6,43 (m, 2H). 5.05 (s. 2H). 4,76 (t. 1H). 4.57 (t. 2H). 4,27 (dd. 1H). 4.15 (t. 2H). 3.93 - 3.75 (m, 1H). 3,72 (s. 3H). 3.38 - 3.18 (m, 2H). 2.97 (s. 3H). 2,82 (t. 2H). 2,76 (dd. 1H). 2,56 (dd. 1H). 2,47 - 2,27 (m, 2H).
<42-2> Preparacion de acido (S)-2-(6-((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-10-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000084_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <42-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 32 mg. rendimiento del 78,2 %).
EM m/z 537 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,44 (s. 1H). 7,36 - 7,27 (m. 3H). 7,07 (d. 1H). 6,78 (dd. 1H). 6.69 (d. 1H). 6,54 - 6,46 (m.
2H). 5,06 (s. 2H). 4,77 (t. 1H). 4,56 (t. 2H). 4,29 (dd. 1H). 4,15 (t. 2H). 3,89 - 3,75 (m. 1H). 3,28 (m. 2H). 2,97 (s. 3H).
2,87 - 2,75 (m. 3H). 2,62 (dd. 1H). 2,37 (m. 2H).
Ejemplo 43: Preparacion de acido (S)-2-(6-((6,6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin -2­ il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<43-1>Preparacion de 1-(2-bromo-5-metoxifenil)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000084_0003
Una solucion de 1-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-2-ol (preparado de acuerdo con la referencia [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, vol. 22. p.1130-1135]; 1,98 g. 10,98 mmol) en CH3CN (50 ml) se anadio con N-bromosuccinimida (1,95 g.
10,98 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico por cromatogratia sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 1,826 g. rendimiento del 64 %). RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,45 (d. 1H). 6,91 (d. 1H). 6,68 (dd. 1H). 3,79 (s. 3H). 2,97 (s. 2H). 1,29 (s. 6H).
<43-2> Preparacion de 2'-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4'-metoxi-2-(metoximetoxi)-[1.1'-bifenil1- 4-carboxilato de metilo
Figure imgf000085_0001
Una solucion de los compuestos obtenidos en <43-1> (1.63 g. 6.301 mmol) y <2-6> (2.03 g. 6.301 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se anadio con K2CO3 (2.61 g. 18.903 mmol) y se sustituyo con nitrogeno. La mezcla se anadio con Pd(dppf)CbCM (257 mg. 0.315 mmol) y se dejo reaccionar a 90 °C durante 13 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se anadio con agua destilada y salmuera. y despues se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4. se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo. 2.25 g. rendimiento del 96 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.00 (dd. 1H). 7.85 (d. 1H). 7.22 (d. 1H). 7.11 (d. 1H). 6.97 (d. 1H). 6.85 (dd. 1H). 5.21 -5.07 (m. 2H). 3.88 (s. 3H). 3.85 (s. 3H). 3.38 (s. 2H). 2.88 - 2.55 (m. 2H). 1.03 (s. 3H). 0.99 (s. 3H).
<43-3> Preparacion de 2-hidroxi-2'-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4'-metoxi-[1.1'-bifenil1-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000085_0002
Una solucion del compuesto obtenido en <43-2> (2.24 g. 6.780 mmol) en MeOH (35 ml) se anadio con monohidrato del acido p-toluensulfonico (3.87 g. 20.341 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reaccion se anadio con agua destilada y se neutralizo anadiendo una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica extrafda con CH2Cl2 se recogio. se seco sobre MgSO4. se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (espuma de color amarillo. 1.35 g. rendimiento del 68 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.94 (dd. 1H). 7.79 (d. 1H). 7.14 (d. 1H). 7.00 (d. 1H). 6.97 (d. 1H). 6.89 (dd. 1H). 6.40 (s a. 1H). 3.87 (s. 3H). 3.85 (s. 3H). 2.85 - 2.52 (m. 2H). 1.12 (s. 6H).
<43-4> Preparacion de 9-metoxi-6.6-dimetil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepm-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000085_0003
Una solucion del compuesto <43-3> (1.35 g. 4.086 mmol) en THF (40 ml) se anadio consecutivamente con PBu3 (1.5 ml. 6.129 mmol) y 1.1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1.547 g. 6.129 mmol). y despues se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 767 mg. rendimiento del 60 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 88.11 (d. 1H). 7.96 (dd. 1H). 7.44 (d. 1H). 7.07 (d. 1H). 6.94 (dd. 1H). 6.80 (d. 1H). 3.92 (s. 3H). 3.87 (s. 3H). 2.59 (s. 2H). 1.42 (s. 6H).
<43-5> Preparacion de 9-hidroxi-6.6-dimetil-6.7-dihidrodibenzorb.d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000085_0004
A una solucion del compuesto obtenido en <43-4> (784 mg, 2,510 mmol) en CH2CI2 (20 ml) a 0 °C se anadio lentamente gota a gota BBr3 (solucion 1,0 M en CH2Cl2, 4,4 ml, 4,380 mmol). A la misma temperatura, la mezcla se agito durante 2,5 horas y se anadio lentamente gota a gota con MeOH. Despues, la mezcla se anadio con agua destilada, se extrajo con CH2Ch, y la capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de s^lice para obtener el compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 377 mg, rendimiento del 50 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,11 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 1,42 (s, 6H).
<43-6> Preparacion de 6,6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzorb,d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000086_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-8>, el compuesto obtenido en <43-5> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 137 mg, rendimiento del 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,10 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,34 - 3,21 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,58 (s, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 1,42 (s, 6H).
<43-7> Preparacion de (6.6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metanol
Figure imgf000086_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <43-6> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 105 mg, rendimiento del 83 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,40 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,71 (d, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,34 - 3,19 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,46 - 2,23 (m, 2H), 1,91 (t, 1H), 1,40 (s, 6H).
<43-8> Preparacion de 2-(6-((6,6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzorb,d1oxepin- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000086_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <43-7> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 141 mg, rendimiento del 90 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,44 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,04 (dd, 2H), 6,89 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,57 - 6,41 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,91 - 3,75 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,39 - 3,20 (m, 2H), 2,97 (d, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,65 - 2,47 (m, 3H), 2,47 - 2,27 (m, 2H), 1,41 (s, 6H).
<43-9> Preparacion de acido (S)-2-(6-((6.6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d]oxepin- 2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000087_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>. el compuesto obtenido en <43-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 126 mg. rendimiento del 92 %).
EM m/z 565 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 87.44 (d. 1H). 7.39 (d. 1H). 7.33 (dd. 1H). 7.09 - 7.02 (m. 2H). 6.89 (dd. 1H). 6.78 (d. 2H).
6.56 - 6.42 (m. 2H). 5.03 (s. 2H). 4.77 (t. 1H). 4.30 (dd. 1H). 4.17 (t. 2H). 3.82 (m. 1H). 3.36 - 3.21 (m. 2H). 2.97 (s.
3H). 2.82 (dd. 1H). 2.63 (dd. 1H). 2.57 (s. 2H). 2.45 - 2.29 (m. 2H). 1.41 (s. 6H).
Ejemplo 44: Preparacion de acido (S)-2-(6-((5-etil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[b.d]azepin-2 -il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<44-1> Preparacion de 3-bromo-4-nitrobenzoato de etilo
Figure imgf000087_0002
Se disolvio 4-amino-3-bromobenzoato de etilo (preparado de acuerdo con la referencia [Journal of the American Chemical Society. 2002. vol. 124. p.5350-5364]; 2.20 g. 9.01 mmol) en CF3CO2H (40 ml). que despues se anadio con peroxido de hidrogeno (5.67 ml. solucion acuosa al 30 %. 50.0 mmol) y se agito durante 15 horas a 60 °C. La mezcla de reaccion se concentro. se diluyo con EtOAc. se lavo con una solucion acuosa 2 N de NaOH. una solucion acuosa de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio. se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatogratia sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (solido de color amarillo palido. 1.94 g. rendimiento del 79 %). RMN 1H (600 MHz. CDCb) 88.39 (s. 1H). 8.10 (d. 1H). 7.85 (d.
1H). 4.44 (c. 2H). 1.43 (t. 3H).
<44-2> Preparacion de 4-nitro-3-(4.4.5.5 -tetrametil-1.3.2-dioxaboran-2-il)benzoato de etilo
Figure imgf000087_0003
El compuesto obtenido en <44-1> (820 mg. 2.99 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1.14 g. 4.49 mmol) se disolvieron en 1.4-dioxano (16 ml). La mezcla se anadio con acetato potasico (881 mg. 8.89 mmol) y [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejo con diclorometano (122 mg. 0.15 mmol) y despues se sustituyo con nitrogeno. La mezcla se agito a 90 °C durante 15 horas. se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con salmuera. Despues. la mezcla se extrajo con EtOAc. se seco sobre sulfato de magnesio. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (solido de color amarillo palido. 610 mg. rendimiento del 64 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 888.21 - 8.18 (m. 3H). 4.44 (c. 2H). 1.44 (s. 12H). 1.42 (t. 3H).
<44-3> Preparacion de 2'-(2-hidroxietil)-4'-metoxi-2-nitro-[1.1'-bifenil1-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000088_0001
El compuesto obtenido en <44-2> (432 mg. 1.87 mmol) y el compuesto obtenido en <2-2> (600 mg. 1.87 mmol) se disolvieron en 1.4-dioxano (8 ml). que despues se anadio con K2CO3 (775 g. 5.61 mmol) y se sustituyo con nitrogeno. Posteriormente. la mezcla se anadio con [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (Il) complejo con diclorometano (76 mg. 0.093 mmol) y se agito a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio temperatura ambiente. se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera. se seco sobre sulfato sodico. se filtro y se concentro a presion reducida. El filtrado asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (aceite de color pardo palido. 379 mg. rendimiento del 59 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 88.16 (d. 1H). 8.04 (s. 1H). 7.94 (d. 1H). 7.03 (d. 1H). 6.92 (s. 1H). 6.82 (dd. 1H). 4.44 -4.40 (m. 2H). 3.85 (s. 3H). 3.70 (c. 2H). 2.81-2.76 (m. 1H). 2.69 - 2.65 (m. 1H). 1.47 (t. 1H). 1.41 (t. 3H).
<44-4> Preparacion de 2'-(2-bromoetil)-4'-metoxi-2-nitro-[1.1'-bifenil1-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000088_0002
El compuesto obtenido en <44-3> (370 mg. 1.07 mmol) se disolvio en diclorometano (5 ml). que despues se anadio con trifenilfosfina (463 mg. 1.77 mmol). piridina (0.51 ml. 6.21 mmol) y tetrabromometano (532 mg. 1.61 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo palido. 405 mg. rendimiento del 93 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 88.18 (d. 1H). 8.04 (s. 1H). 7.96 (d. 1H). 7.03 (d. 1H). 6.89 (s. 1H). 6.83 (dd. 1H). 4.45 -4.41 (m. 2H). 3.85 (s. 3H). 3.42 (t. 2H). 3.07 - 3.03 (m. 1H). 2.93 - 2.88 (m. 1H). 1.41 (t. 3H).
<44-5> Preparacion de 9-metoxi-6.7-dihidro-5H-dibenzo[b.d1azepin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000088_0003
El compuesto obtenido en <44-4> (400 mg. 0.98 mmol) se disolvio en metanol (5 ml). que despues se anadio con Pd al 10 %/C (40 mg. 0.38 mmol) y se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 15 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite. se lavo con EtOAc y el filtrado resultante se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (espuma de color blanco.
179 mg. rendimiento del 61 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 88.04 (s. 1H). 7.79 (d. 1H). 7.43 (d. 1H). 6.90 (d. 1H). 6.74 (d. 1H). 6.68 (d. 1H). 4.36 (c.
2H). 3.85 (s. 3H). 3.80 (t. 2H). 2.89 (t. 2H). 1.38 (t. 3H).
<44-6> Preparacion de 5-etil-9-metoxi-6.7-dihidro-5H-dibenzo[b.d1azepin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000088_0004
El compuesto obtenido en <44-5> (35 mg, 0,118 mmol) se disolvio en DMF (1 ml), que despues se anadio lentamente con NaH (7,06 mg, 0,177 mmol) a 0 °C y se agito durante 30 minutos. La mezcla as ôbtenida se anadio lentamente con yodoetano (14 pl, 0,177 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se anadio con agua a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y el filtrado resultante se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 19 mg, rendimiento del 50 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,96-7,93 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,36 (c, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,17 (c, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,38 (t, 3H), 1,09 (t, 3H).
<44-7> Preparacion de 5-etil-9-hidroxi-6,7-dihidro-5H-dibenzorb,d1azepin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000089_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-7>, el compuesto obtenido en <44-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 90 mg, rendimiento del 42 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,96-7,93 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,38 (c, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,17 (c, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,39 (t, 3H), 1,10 (t, 3H).
<44-8> Preparacion de 5-etil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzorb,d1azepin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000089_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-8>, el compuesto obtenido en <44-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 329 mg, rendimiento del 85 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,95 - 7,93 (m, 2H), 7,34 - 7,32 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,37 (c, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,55 - 3,52 (m, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,17 (c, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,37 - 2,35 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 1,09 (t, 3H).
<44-9> Preparacion de (5-etil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[b.d1azepin-2-il)metanol
Figure imgf000089_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <44-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 229 mg, rendimiento del 80 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,31 - 7,29 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,10 (c, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,39 - 2,36 (m, 2H), 1,61 (t, 1H), 1,04 (t, 3H).
<44-10> Preparacion de 2-(6-((5-etil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b.d1azepin- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000090_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <44-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 33 mg. rendimiento del 22 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,34 - 7,32 (m, 2H). 7,29 (d. 1H). 7,03 (d. 1H). 6.85 (dd. 1H). 6,77 (d. 1H). 6,50 (d. 1H).
6.48 (s. 1H). 4.98 (s. 2H). 4,75 (t. 2H). 4,26 (dd. 1H). 4,14 (t. 2H). 3.83 - 3.78 (m, 1H). 3,71 (s. 3H). 3,42 (t. 2H). 3,27 (t. 2H). 3,09 (c. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,75 (dd. 1H). 2,65 (t. 2H). 2,55 (dd. 1H). 2,38 - 2,33 (m, 2H). 1,03 (t. 3H).
<44-11> Preparacion de acido (S)-2-(6-((5-etil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b.d1azepin- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000090_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <44-10> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 58 mg. rendimiento del 92 %).
EM m/z 565 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,35 - 7,34 (m. 2H). 7,30 (d. 1H). 7,05 (d. 2H). 6,85 (dd. 1H). 6,78 (d. 1H). 6,52 (d. 1H).
6,50 (s. 1H). 4,99 (s. 2H). 4,77 (t. 2H). 4,29 (dd. 1H). 4,16 (t. 2H). 3,83 - 3,80 (m. 1H). 3,45 (s. 3H). 3,28 (t. 2H). 3,10 (c. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,80 (dd. 1H). 2,66 (t. 2H). 2,60 (dd. 1H). 2,39 - 2,35 (m. 2H). 1,75 - 1,70 (m. 1H). 1,57 - 1,53 (m.
1H). 1,43 - 1,39 (m. 1H). 1,04 (t. 3H).
Ejemplo 45: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((5-etil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]-azepin-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<45-1> Preparacion de 2-(4-((5-etil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b.d1azepin- 2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000090_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <44-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 98 mg. rendimiento del 55 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 87,35 - 7,34 (m. 2H). 7,30 (d. 1H). 7,04 (d. 3H). 6,91 (d. 2H). 6,85 (dd. 1H). 6,79 (d. 1H).
5,01 (s. 2H). 4,18 - 4,14 (m. 4H). 3,42 (t. 2H). 3,28 (t. 2H). 3,09 (c. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,66 (t. 2H). 2,50 - 2,46 (m. 1H).
2,39 - 2,35 (m, 2H), 1,84 - 1,81 (m, 1H), 1,57 - 1,54 (m, 2H), 1,29 - 1,25 (m, 5H), 1,04 (t, 3H).
<45-2> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((5-etil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d1azepin- 2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000091_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <45-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 69 mg, rendimiento del 77 %).
EM m/z 549 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCls) 87,34 - 7,33 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,05 - 7,02 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,14 (t, 4H), 3,42 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,08 (c, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,57 - 2,54 (m, 1H), 2,38 - 2,33 (m, 2H), 1,84 - 1,81 (m, 1H), 1,62 - 1,59 (m, 1H), 1,36 - 1,33 (m, 1H), 1,03 (t, 3H).
Ejemplo 46: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<46-1> Preparacion de 9-((4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7- dihidrodibenzo[b,d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000091_0002
El compuesto obtenido en <14-5> (105,6 mg, 0,37 mmol) se disolvio en DMF (4 ml), que despues se anadio con 6,6-dioxido de 1-oxa-6-tiaespiro[2,5]octano (49,3 mg, 0,38 mmol) y K2CO3 (77 mg, 0,56 mmol), seguido de agitacion a 90 °C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, y se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro a presion reducida y el residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 50,7 mg, rendimiento del 33 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,05 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,52 - 4,42 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,88 - 2,72 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,84 (m, 2H)
<46-2> Preparacion de 9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000091_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <36-2>, el compuesto obtenido en <46-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 84,6 mg, rendimiento del 92 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,02 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,50 - 4,45 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (m, 4H) <46-3> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-hidroxi-4-(((2-(hidroximetil)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d1oxepin-9-il)oxi)-metil)tetrahidro-2H- tiopirano
Figure imgf000092_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <46-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 83,9 mg, rendimiento del 106 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,32 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,71 (d, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (m, 4H), 1,68 (t, 1H)
<46-4> Preparacion de 2-((3S)-6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzoiuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000092_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <46-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 45,2 mg, rendimiento del 69 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,35 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,26 (dd, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55 -3,45 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (m, 4H). <46-5> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d1oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000092_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <46-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 20,1 mg, rendimiento del 46 %).
EM m/z 593 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,34 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,29 (dd, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,55 - 3,44 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,61 (dd, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (m, 4H)
Ejemplo 47: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b,d]- oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<47-1> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d 1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000093_0001
Una solucion del compuesto obtenido en <14-5> (80 mg. 0.28 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de (1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo (preparado de acuerdo con la referencia [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2011. vol. 21. p.1748-1753]; 108 mg. 0.34 mmol) en DMF (1 ml) se anadio con K2CO3 (50 mg. 0.36 mmol). seguido de agitacion a 90 °C durante 14 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se anadio con agua destilada y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4. El filtrado asf obtenido se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (espuma de color blanco. 133 mg. rendimiento del 110 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 88.05 - 7.96 (m. 2H). 7.18 (d. 1H). 6.78 (d. 1H). 6.67 (d. 1H). 4.55 - 4.43 (m. 2H). 3.94 -3.86 (m. 4H). 3.21 - 2.98 (m. 4H). 2.81 (m. 1H). 2.51 (m. 1H). 2.37 (s. 3H). 2.36 - 2.26 (m. 2H). 2.18 - 2.01 (m. 3H).
<47-2> Preparacion de 1.1-dioxido de 4-(((2-(hidroximetil)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d]oxepin-9-il)oxi)-metil)tetrahidro- 2H-tiopirano
Figure imgf000093_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>. el compuesto obtenido en <47-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 57.3 mg. rendimiento del 51 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.34 - 7.28 (m. 2H). 7.14 (d. 1H). 6.76 (d. 1H). 6.68 (d. 1H). 5.30 (s. 2H). 4.72 (d. 2H).
4.46 - 4.37 (m. 2H). 3.92 (d. 2H). 3.21 - 2.98 (m. 4H). 2.81 (m. 1H). 2.49 (m. 1H). 2.38 (s. 3H). 2.36 - 2.27 (m. 2H). 2.13 - 1.96 (m. 3H). 1.64 (t. 1H).
<47-3> Preparacion de 2-((3S)-6-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidro dibenzo[b.d1oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000093_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>. el compuesto obtenido en <47-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 71 mg. rendimiento del 85 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.37 - 7.31 (m. 2H). 7.15 (d. 1H). 7.03 (d. 1H). 6.75 (d. 1H). 6.68 (d. 1H). 6.51 - 6.45 (m.
2H). 5.04 (s. 2H). 4.76 (t. 1H). 4.49 - 4.36 (m. 2H). 4.27 (dd. 1H). 3.90 (d. 2H). 3.81 (m. 1H). 3.72 (s. 3H). 3.22 - 2.98 (m. 4H). 2.83 (m. 1H). 2.75 (dd. 1H). 2.62 -2.44 (m. 2H). 2.38 - 2.25 (m. 5H). 2.14 - 1.96 (m. 3H).
<47-4> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidro dibenzo[b.d1oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000094_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <47-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 47.9 mg. rendimiento del 69 %).
EM m/z 577 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 87.37 - 7.30 (m. 2H). 7.15 (d. 1H). 7.06 (d. 1H). 6.75 (d. 1H). 6.68 (d. 1H). 6.53 - 6.44 (m.
2H). 5.04 (s. 2H). 4.76 (t. 1H). 4.46 - 4.35 (m. 2H). 4.29 (d. 1H). 3.91 (d. 2H). 3.81 (m. 1H). 3.20 - 2.95 (m. 4H). 2.94 -2.73 (m. 2H). 2.62 (dd. 1H). 2.48 (m. 1H). 2.38 - 2.23 (m. 5H). 2.13 - 1.95 (m. 3H).
Ejemplo 48: Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)- 11-metil-6.7-dihidrodibenzotb.dloxepin^-iOmetoxifeni^ciclopropanocarboxflico
<48-1> Preparacion de 2-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1- oxepin-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo
Figure imgf000094_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>. el compuesto obtenido en <36-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 42.0 mg. rendimiento del 52 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.38 - 7.32 (m. 2H). 7.16 (d. 1H). 7.03 (d. 2H). 6.89 (d. 2H). 6.79 (d. 1H). 6.72 (d. 1H).
5.06 (s. 2H). 4.70 (m. 1H). 4.46 - 4.37 (m. 2H). 4.16 (c. 2H). 3.45 (m. 2H). 3.01 - 2.74 (m. 3H). 2.60 - 2.26 (m. 9H). 1.82 (m. 1H). 1.56 (m. 1H). 1.33 - 1.20 (m. 4H).
<48-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil- 6.7-dihidrodibenzo[b.d1- oxepin-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000094_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>. el compuesto obtenido en <48-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 36.6 mg. rendimiento del 91 %).
EM m/z 571 [M+Na]+.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.38 - 7.31 (m. 2H). 7.16 (d. 1H). 7.05 (d. 2H). 6.90 (d. 2H). 6.80 (d. 1H). 6.72 (d. 1H).
5.07 (s. 2H). 4.70 (m. 1H). 4.42 (m. 2H). 3.44 (m. 2H). 3.00 - 2.75 (m. 3H). 2.61 - 2.27 (m. 9H). 1.83 (m. 1H). 1.69 -1.56 (m. 1H). 1.36 (m. 1H).
Ejemplo 49: Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo- [b.d]oxepin-2-il)metoxi)fenil)- ciclopropanocarboxflico
<49-1> Preparacion de 2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d]oxepin-2-il)metoxi)fenil)-ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo
Figure imgf000095_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <38-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 105.8 mg. rendimiento del 76 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87.37 - 7.31 (m. 2H). 7.15 (d. 1H). 7.03 (d. 2H). 6.89 (d. 2H). 6.76 (d. 1H). 6.68 (d. 1H).
5.06 (s. 2H). 4.41 (d. 2H). 4.21 - 4.06 (m. 4H). 3.27 - 3.14 (m. 2H). 3.05 (c. 2H). 2.82 (m. 1H). 2.53 - 2.43 (m. 2H). 2.40 - 2.28 (m. 5H). 1.87 - 1.76 (m. 1H). 1.61 - 1.49 (m. 1H). 1.44 (t. 3H). 1.32 - 1.19 (m. 4H).
<49-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo- [b.d]oxepin-2-il)metoxi)fenil)- ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000095_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>. el compuesto obtenido en <49-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 85.8 mg. rendimiento del 92 %).
EM m/z 573 [M+Na]+.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.39 - 7.30 (m. 2H). 7.15 (d. 1H). 7.04 (d. 2H). 6.90 (d. 2H). 6.76 (d. 1H). 6.68 (d. 1H).
5.06 (s. 2H). 4.41 (m. 2H). 4.14 (c. 2H). 3.26 - 3.13 (m. 2H). 3.05 (c. 2H). 2.82 (m. 1H). 2.63 - 2.43 (m. 2H). 2.43 - 2.25 (m. 5H). 1.89 - 1.76 (m. 1H). 1.69 - 1.56 (m. 1H). 1.44 (t. 3H). 1.35 (m. 1H).
Ejemplo 50: Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)- 11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d]oxepin-2-il)metoxi)-2-fluorofenil)ciclopropano- carboxflico
<50-1> Preparacion de 2-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1- oxepin-2-il)metoxi)-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo
Figure imgf000095_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <40-1>. el compuesto obtenido en <36-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 38.2 mg. rendimiento del 76 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.37 - 7.31 (m. 2H). 7.17 (d. 1H). 6.88 (d. 1H). 6.80 (d. 1H). 6.72 (d. 1H). 6.70 - 6.63 (m.
2H). 5.05 (s. 2H). 4.69 (m. 1H). 4.42 (m. 2H). 4.16 (c. 2H). 3.45 (m. 2H). 3.01 - 2.78 (m. 3H). 2.60 - 2.27 (m. 9H). 1.84 (m. 1H). 1.60 - 1.51 (m. 1H). 1.33 - 1.22 (m. 3H).
<50-2> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil- 6,7-dihidrodibenzo[b,d]- oxepin-2-il)metoxi)-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000096_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <50-1> se uso para preparar el compuesto del tftulo (espuma de color blanco,
31.9 mg, rendimiento del 88 %).
EM m/z 565 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,37 - 7,30 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,74 - 6,64 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,90 - 2,76 (m, 1H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,57 - 2,26 (m, 8H), 1,85 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,37 (m, 1H).
Ejemplo 51: Preparacion de acido (1S,2S)-2-{2-fluoro-4-[9-(4-hidroxi-1,1-dioxido-hexahidro-tiopiran-4-ilmetoxi)- 11-metil-6,7-dihidro-5-oxa-dibenzo[a,c]ciclohepten-2-ilmetoxi]-fenil}- ciclopropanocarboxflico
<51-1> Preparacion de 2-{2-fluoro-4-[9-(4-hidroxi-1.1-dioxido-hexahidro-tiopiran-4-ilmetoxi)-11-metil- 6,7-dihidro-5-oxa-dibenzofaxlciclohepten^-ilmetoxil-fenil}- ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000096_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <40-1>, el compuesto obtenido en <46-3> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 16,3 mg, rendimiento del 28 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,34 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,12 (c, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,29 (t, 3H), 1,25 (m, 1H).
<51-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-{2-fluoro-4-[9-(4-hidroxi-1.1-dioxido-hexahidro-tiopiran-4- ilmetoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5-oxa- dibenzoraxIciclohepten^-ilmetoxil-fenilVciclopropanocarboxilico
Figure imgf000096_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <51-1> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 3,9 mg, rendimiento del 25 %).
EM m/z 595 [M-H]'.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,34 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,37 (m, 1H).
Ejemplo 52: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)- 11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)amino)-2-fluorofenil)- ciclopropanocarbox^lico
<52-1> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1- oxepin-2-carbaldehido
Figure imgf000097_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <36-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 31.9 mg. rendimiento del 88 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 810.01 (s. 1H). 7.89 - 7.77 (m. 2H). 7.29 (d. 1H). 6.84 (s. 1H). 6.73 (d. 1H). 4.72 (m. 1H).
4.58 - 4.41 (m. 2H). 4.12 (c. 5H). 3.42 (m. 2H). 2.96 (m. 2H). 2.91 - 2.75 (m. 1H). 2.51 (m. 2H). 2.46 - 2.32 (m. 2H).
2.38 (s. 3H).
<52-2> Preparacion de 2-(4-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1- oxepin-2-il)metil)amino)-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1 S.2S)-etilo
Figure imgf000097_0002
El compuesto obtenido en <52-1> (25 mg. 0.065 mmol) y 2-(4-amino-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo (14.5 mg. 0.065 mmol) se disolvieron en diclorometano (1 ml). que despues se anadio con AcOH (7.44 pl.
0.13 mmol) y se anadio lentamente con Na(OAc)3BH (27.5 mg. 0.13 mmol) mientras se agitaba. La mezcla asf obtenida se agito a temperatura ambiente durante 17 horas y despues se diluyo con agua y CH2Cl2. Las capas asf formadas se separaron y la capa organica se seco sobre sulfato sodico. se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (espuma de color blanco. 29.6 mg. rendimiento del 77 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.29 - 7.22 (m. 2H). 7.12 (d. 1H). 6.79 (d. 1H). 6.74 (d. 1H). 6.71 (d. 1H). 6.35 - 6.26 (m.
2H). 4.69 (m. 1H). 4.40 (m. 2H). 4.31 (d. 2H). 4.16 (c. 2H). 3.43 (m. 2H). 2.94 (m. 2H). 2.88 - 2.72 (m. 1H). 2.58 - 2.29 (m. 6H). 2.26 (s. 3H). 1.78 (s. 1H). 1.51 (m. 1H). 1.33 - 1.18 (m. 4H).
<52-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metil)amino)-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000097_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>. el compuesto obtenido en <52-2> se uso para preparar el compuesto del tftulo (espuma de color blanco.
23.2 mg. rendimiento del 82 %).
EM m/z 564 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87.29 - 7.22 (m. 2H). 7.13 (d. 1H). 6.83 - 6.73 (m. 2H). 6.71 (d. 1H). 6.38 - 6.23 (m. 2H).
4.69 (m. 1H). 4.41 (m. 2H). 4.33 (s. 2H). 3.43 (m. 2H). 2.95 (m. 2H). 2.82 (m. 1H). 2.65 - 2.30 (m. 6H). 2.26 (s. 3H).
1.78 (m. 1H). 1.58 (m. 1H). 1.37 (m. 1H).
Ejemplo 53: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]- oxepin-2-il)metil)amino)-2-fluorofenil)ciclopropanocarbox^lico
<53-1> Preparacion de 9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-carbaldehido
Figure imgf000098_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <38-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 86.3 mg. rendimiento del 97 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 810.01 (s. 1H). 7.87 - 7,79 (m, 2H). 7.28 (d. 1H). 6.80 (d. 1H). 6,69 (d. 1H). 4.58 - 4.43 (m, 2H). 4.17 (t. 2H). 3,28 - 3,15 (m, 2H). 3,06 (c. 2H). 2,82 (m, 1H). 2,55 (m, 1H). 2.42 - 2,30 (m, 2H). 2,37 (s. 3H). 1.45 (t. 3H).
<53-2> Preparacion de 2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metil)amino)- 2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000098_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <52-2>, el compuesto obtenido en <53-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 96,0 mg. rendimiento del 73 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,28 - 7,20 (m. 2H). 7,15 - 7,07 (m. 1H). 6,79 - 6,71 (m. 2H). 6,67 (d. 1H). 6,37 - 6,24 (m.
2H). 4,40 (m. 2H). 4,31 (d. 2H). 4,24 - 4,04 (m. 4H). 3,27 - 3,14 (m. 2H). 3,04 (c. 2H). 2,81 (m. 1H). 2,55 - 2,43 (m. 2H).
2,42 - 2,29 (m. 2H). 2,26 (s. 3H). 1,86 - 1,73 (m. 1H). 1,51 (m. 1H). 1,44 (t. 3H). 1,34 - 1,17 (m. 4H).
<53-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)-metil)amino)-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000098_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <53-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 79,8 mg. rendimiento del 88 %).
EM m/z 566 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,28 - 7,22 (m. 2H). 7,12 (d. 1H). 6,82 - 6,72 (m. 2H). 6,68 (d. 1H). 6,36 - 6,27 (m. 2H).
4,40 (m. 2H). 4,32 (s. 2H). 4,13 (t. 2H). 3,27 - 3,15 (m. 2H). 3,05 (c. 2H). 2,80 (m. 1H). 2,59 (m. 1H). 2,49 (m. 1H). 2,34 (m. 2H). 2,26 (s. 3H). 1,79 (m. 1H). 1,63 - 1,51 (m. 1H). 1,44 (t. 3H). 1,36 (m. 1H).
Ejemplo 54: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((6,6,11-trimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]-oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<54-1> Preparacion de 2-(3-metoxi-5-metilfenil)acetato de metilo
Figure imgf000098_0004
Una solucion de 2-(3-metoxi-5-metilfenil)acetonitrilo (preparado de acuerdo con la referencia [Australian Journal of Chemistry, 1999, vol. 52, n.° 11, p. 1093-1108]; 8,80 g, 54,591 mmol) en MeOH (150 ml) se anadio lentamente gota a gota con acido sulfurico (50 ml) y se calento a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio con agua destilada y se extrajo con CH2Cl2. La capa organica se recogio, se seco sobre MgSO4 y el filtrado as ôbtenido se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 8,26 g, rendimiento del 78 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 86,69 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
<54-2> Preparacion de 1-(3-metoxi-5-metilfenil)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000099_0001
A una solucion del compuesto obtenido <54-1> (9,66 g, 49,735 mmol) en THF (160 ml) 0 °C se anadio gota a gota MeMgBr (solucion 3,0 M en Et2O, 57 ml, 169,902 mmol). La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 4,5 horas. Despues, la mezcla lentamente se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl a 0 °C. La mezcla de reaccion asf obtenida se anadio con EtOAc, una solucion acuosa saturada de NH4Cl y agua destilada y las capas asf formadas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc una vez mas y la capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 9,07 g, rendimiento del 94 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 86,66 - 6,59 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,79 (d, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,43 (s, 1H), 1,24 (s, 6H).
<54-3> Preparacion de 1-(2-bromo-5-metoxi-3-metilfenil)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000099_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <43-1>, el compuesto obtenido en <54-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 11,93 g, rendimiento del 98 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 86,74 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,54 (d, 1H), 1,28 (s, 6H).
<54-4> Preparacion de 2'-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4'-metoxi-2-(metoximetoxi)-6'-metil-[1,1'-bifenil1 -4-carboxilato de metilo
Figure imgf000099_0003
Una solucion mixta de los compuestos obtenidos en <54-3> (1 g, 3,661 mmol) y <2-6> (1,77 g, 5,491 mmol) en tolueno (23 ml) y agua destilada (2,3 ml) se anadio con foPO4 (301 mg, 0,732 mmol) y se sustituyo con nitrogeno. La mezcla se anadio con Pd(OAc)2 (82 mg, 0,366 mmol) y se agito a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion asf obtenida se enfrio a temperatura ambiente, se anadio con agua destilada y salmuera, y despues se extrajo con EtOAc. La capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 388 mg, rendimiento del 27 %). RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,02 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,17 - 5,09 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,70 - 2,50 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
<54-5> Preparacion de 2-hidroxi-2'-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4'-metoxi-6'-metil-[1.1'-bifenil1-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000100_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <43-3>, el compuesto obtenido en <54-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 301 mg. rendimiento del 83 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.98 (dd. 1H). 7.71 (d. 1H). 7.02 (d. 1H). 6.86 (d. 1H). 6.78 (d. 1H). 6,03 (s a. 1H). 3.88 (s. 3H). 3.85 (s. 3H). 2.70 (d. 1H). 2.49 (d. 1H). 1.98 (s. 3H). 1.17 (s. 3H). 1.13 (s. 3H).
<54-6> Preparacion de 9-metoxi-6.6.11-trimetil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000100_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <43-4>. el compuesto obtenido en <54-5> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro. 82 mg. rendimiento del 29 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.05 (d. 1H). 7.96 (dd. 1H). 7.09 (d. 1H). 6.80 (d. 1H). 6.64 (d. 1H). 3.92 (s. 3H). 3.85 (s.
3H). 2.60 (d. 1H). 2.39 (s. 3H). 2.35 (d. 1H). 1.38 (s. 3H). 1.33 (s. 3H).
<54-7> Preparacion de 9-hidroxi-6.6.11-trimetil-6.7-dihidrobenzorb.d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000100_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <43-5>. el compuesto obtenido en <54-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro. 52 mg. rendimiento del 72 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 88.04 (d. 1H). 7.96 (dd. 1H). 7.09 (dd. 1H). 6.73 (d. 1H). 6.58 (d. 1H). 5.03 (s. 1H). 3.92 (s.
3H). 2.57 (d. 1H). 2.34 (s. 3H). 2.32 (d. 1H). 1.37 (s. 3H). 1.33 (s. 3H).
<54-8> Preparacion de 6.6.11-trimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzorb.d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000100_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-8>. el compuesto obtenido en <54-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro. 71 mg. rendimiento del 99 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 88.04 (d. 1H). 7.97 (dd. 1H). 7.09 (d. 1H). 6.78 (d. 1H). 6.62 (d. 1H). 4.16 (t. 2H). 3.92 (s.
3H). 3.29 (m. 2H). 2.98 (s. 3H). 2.59 (d. 1H). 2.45 - 2.28 (m. 6H). 1.38 (d. 3H). 1.33 (d. 3H).
<54-9> Preparacion de (6.6.11-trimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d]oxepin-2-il)metanol
Figure imgf000101_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <54-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 60 mg. rendimiento del 90 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 87.32 (d. 1H). 7.27 (d. 1H). 7.04 (d. 1H). 6.76 (d. 1H). 6.61 (d. 1H). 4.70 (s. 2H). 4.15 (t.
2H). 3.37 - 3.18 (m. 2H). 2.96 (s. 3H). 2.59 (d. 1H). 2.40 - 2.28 (m. 6H). 1.36 (s. 3H). 1.30 (s. 3H).
<54-10> Preparacion de 2-((3S)-6-((6.6.11-trimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo- [b.d]oxepin-2-il)metoxi)-2.3- dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000101_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>. el compuesto obtenido en <54-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro. 68 mg. rendimiento del 77 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.36 (d. 1H). 7.32 (dd. 1H). 7.09 - 6.99 (m. 2H). 6.75 (d. 1H). 6.61 (d. 1H). 6.53 - 6.45 (m.
2H). 5.03 (s. 2H). 4.76 (t. 1H). 4.35 - 4.23 (m. 1H). 4.15 (t. 2H). 3.87 - 3.75 (m. 1H). 3.72 (s. 3H). 3.34 - 3.21 (m. 2H).
2.97 (s. 3H). 2.75 (m. 1H). 2.68 - 2.50 (m. 2H). 2.42 - 2.23 (m. 6H). 1.37 (s. 3H). 1.31 (s. 3H).
<54-11> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((6.6.11-trimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin- 2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000101_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>. el compuesto obtenido en <54-10> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 57 mg. rendimiento del 86 %).
EM m/z 579 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.35 (d. 1H). 7.31 (dd. 1H). 7.06 (dd. 2H). 6.75 (d. 1H). 6.61 (d. 1H). 6.54 - 6.45 (m. 2H).
5.03 (s. 2H). 4.77 (t. 1H). 4.29 (dd. 1H). 4.15 (t. 2H). 3.90 - 3.75 (m. 1H). 3.34 - 3.22 (m. 2H). 2.97 (s. 3H). 2.82 (dd.
1H). 2.68 - 2.56 (m. 2H). 2.44 - 2.25 (m. 6H). 1.37 (s. 3H). 1.30 (s. 3H).
Ejemplo 55: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<55-1> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1 [71anuleno-2 -carboxilato de metilo
Figure imgf000102_0001
Una solucion del compuesto obtenido en <7-6> (180 mg. 0.638 mmol) y 4-metilbenzensulfonato de 1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo (388 mg. 1.275 mmol) en DMF (3.2 ml) se anadio con K2CO3 (176 mg. 1.275 mmol). seguido de agitacion a 90 °C durante 14 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y agua destilada. y despues se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 213 mg. rendimiento del 81 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87.96 - 7.89 (m. 2H). 7.31 (d. 1H). 6.78 (d. 1H). 6.67 (d. 1H). 4.70 (m. 1H). 3.92 (s. 3H).
3.46 (t. 2H). 3.03 - 2.89 (m. 2H). 2.65 - 2.14 (m. 11H). 2.05 (m. 2H).
<55-2> Preparacion de 1.1-di6xido de 4-((10-(hidroximetil)-1-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1- [71anulen-3-il)oxi)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000102_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>. el compuesto obtenido en <55-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro. 158 mg. rendimiento del 80 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.29 - 7.20 (m. 3H). 6.77 (d. 1H). 6.66 (d. 1H). 4.70 (m. 3H). 3.46 (t. 2H). 2.95 (m. 2H).
2.59 - 2.17 (m. 11H). 2.11 - 1.95 (m. 2H). 1.76 (s a. 1H).
<55-3> Preparacion de 2-((3S)-6-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzora.cir71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000102_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>. el compuesto obtenido en <55-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 103 mg. rendimiento del 88 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.35 - 7.19 (m. 3H). 7.02 (d. 1H). 6.75 (d. 1H). 6.66 (d. 1H). 6.54 - 6.42 (m. 2H). 5.04 (s.
2H). 4.75 (t. 1H). 4.69 (m. 1H). 4.26 (dd. 1H). 3.87 - 3.74 (m. 1H). 3.72 (s. 3H). 3.46 (t. 2H). 2.95 (m. 2H). 2.75 (dd.
1H). 2.62 - 2.28 (m. 9H). 2.24 (s. 3H). 2.05 (m. 2H).
<55-4> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzora.c1r71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000102_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>. el compuesto obtenido en <55-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 84 mg, rendimiento del 84 %).
EM m/z 561 [M-H]'.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,33 - 7,20 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,54 - 6,43 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,29 (dd, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 3,03 - 2,89 (m, 2H), 2,81 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,57 - 2,28 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,04 (m, 2H).
Ejemplo 56: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzoffjran-3-il)acetico
<56-1> Preparacion de 9-((4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ a,c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000103_0001
Una solucion del compuesto obtenido en <7-6> (240 mg, 0,850 mmol) y 1-oxa-6-tiaespiro[2,5]octano (preparado de acuerdo con la referencia [WO 2005/63729 A1]; 363 mg, 2,787 mmol) en DMF (4,3 ml) se anadio con K2CO3 (235 mg, 1,700 mmol) y KI (28 mg, 0,170 mmol), seguido de agitacion a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y agua destilada, y se extrajo con EtOAc. La capa organica se recogio, se lavo con salmuera y se seco sobre MgSO4. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 317 mg, rendimiento del 90 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,95 - 7,88 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,91 (d, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,21 - 3,02 (m, 2H), 2,63 - 2,33 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,17 (s, 1H), 2,16 - 1,96 (m, 4H), 1,91 - 1,76 (m, 2H).
<56-2> Preparacion de 9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000103_0002
Una solucion del compuesto obtenido en <56-1> (314 mg, 0,761 mmol) en CH2Cl2 (8 ml) se anadio con MCPBA (<77 %, 358 mg, 1,598 mmol) a 0 °C y despues se agito a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla se anadio lentamente gota a gota con una solucion acuosa saturada de Na2S2O3 a 0 °C y despues se anadio con agua destilada. La mezcla de reaccion se anadio con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 por lo que el pH se ajusto a 8 y despues se extrajo con CH2Cl2. La capa organica se recogio, se seco sobre MgSO4 y despues el filtrado asf obtenido se concentro a presion reducida y se sometio a cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (espuma de color blanco, 338 mg, rendimiento de ~100 %). RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,99 - 7,88 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,61 - 3,40 (m, 2H), 3,06 - 2,87 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,52 - 2,16 (m, 11H), 2,11 - 1,99 (m, 2H).
<56-3> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-hidroxi-4-(((10-(hidroximetil)-1-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen- 3-il)oxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000104_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <56-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 288 mg. rendimiento del 92 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.28 - 7,21 (m, 3H). 6,75 (d. 1H). 6,65 (d. 1H). 4,72 (d. 2H). 3.90 (s. 2H). 3,57 - 3,42 (m, 2H). 3,05 - 2.86 (m, 2H). 2,60 - 2.18 (m, 12H), 2.08 - 1.96 (m, 2H). 1,63 (t. 1H).
<56-4> Preparacion de 2-((3S)-6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidro- 5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000104_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <56-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 86 mg. rendimiento del 84 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,34 - 7,20 (m. 3H). 7,02 (d. 1H). 6,74 (d. 1H). 6,65 (d. 1H). 6,52 - 6,42 (m. 2H). 5,04 (s.
2H). 4,75 (t. 1H). 4,26 (dd. 1H). 3,90 (s. 2H). 3,86 - 3,75 (m. 1H). 3,72 (s. 3H). 3,59 - 3,41 (m. 2H). 2,96 (m. 2H). 2,75 (dd. 1H). 2,62 - 2,37 (m. 4H). 2,37 - 2,16 (m. 9H). 2,08 - 1,96 (m. 2H).
<56-5> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 11-metil-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000104_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <56-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 49 mg. rendimiento del 58 %).
EM m/z 591 [M-Hf.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,33 - 7,20 (m. 3H). 7,05 (d. 1H). 6,74 (d. 1H). 6,65 (d. 1H). 6,55 - 6,42 (m. 2H). 5,05 (s.
2H). 4,76 (t. 1H). 4,29 (dd. 1H). 3,90 (s. 2H). 3,81 (m. 1H). 3,60 - 3,40 (m. 2H). 3,03 - 2,89 (m. 2H). 2,81 (dd. 1H). 2,62 (dd. 1H). 2,57 - 2,17 (m. 11H), 2,05 (m. 2H).
Ejemplo 57: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1-[71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<57-1> Preparacion de 9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71- anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000105_0001
El compuesto obtenido en <7-6> (130 mg. 0.46 mmol) se disolvio en DMF (5 ml). que se anadio con 1-cloro-3-(etilsulfonil)propano (143 mg. 0.84 mmol). K2CO3 (371 mg. 1.38 mmol) y KI (30 mg. 0.18 mmol). seguido de agitacion a 90 °C durante 7 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se diluyo con EtOAc y una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. seguido de extraccion. La capa organica se seco sobre sulfato sodico. se concentro a presion reducida y el residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de s^lice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro. 172 mg. rendimiento del 90 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.93 - 7.90 (m. 2H). 7.30 (d. 1H). 6.74 (d. 1H). 6.63 (d. 1H). 4.15 (t. 2H). 3.91 (s. 3H).
3.22 (dd. 2H). 3.06 (c. 2H). 2.60 - 2.16 (m. 6H). 2.30 (s. 3H). 2.09 - 1.97 (m. 2H). 1.45 (t. 3H).
<57-2> Preparacion de (9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metanol
Figure imgf000105_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>. el compuesto obtenido en <57-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 138 mg. rendimiento del 86 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.27 - 7.23 (m. 3H). 6.73 (d. 1H). 6.62 (d. 1H). 4.71 (d. 2H). 4.15 (t. 2H). 3.21 (dd. 2H).
3.05 (c. 2H). 2.54 - 2.19 (m. 6H). 2.30 (s. 3H). 2.05 - 1.96 (m. 2H). 1.61 (t. 1H). 1.45 (t. 3H).
<57-3> Preparacion de 2-((3S)-6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzora.cir71- anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000105_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>. el compuesto obtenido en <57-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 83 mg. rendimiento del 86 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.30 - 7.22 (m. 3H). 7.02 (d. 1H). 6.72 (d. 1H). 6.62 (d. 1H). 6.51 - 6.45 (m. 2H). 5.04 (s.
2H). 4.75 (t. 1H). 4.26 (dd. 1H). 4.14 (t. 2H). 3.84 - 3.77 (m. 1H). 3.72 (s. 3H). 3.22 (dd. 2H). 3.05 (c. 2H). 2.75 (dd. 1H).
2.60 - 2.21 (m. 7H). 2.24 (s. 3H). 2.07 - 1.95 (m. 2H). 1.45 (t. 3H).
<57-4> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71- anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000106_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <57-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 53 mg. rendimiento del 67 %).
EM m/z 563 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.30 - 7,22 (m. 3H). 7.05 (d. 1H). 6,72 (d. 1H). 6,62 (d. 1H). 6,52 - 6,47 (m. 2H). 5.05 (s.
2H). 4,76 (t. 1H). 4.28 (dd. 1H). 4,14 (t. 2H). 3.84 - 3.78 (m. 1H). 3,21 (dd. 2H). 3,05 (c. 2H). 2.81 (dd. 1H). 2,61 (dd.
1H). 2,53 - 2,21 (m. 6H). 2,24 (s. 3H). 2,07 - 1,96 (m. 2H). 1,44 (t. 3H).
Ejemplo 58: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]-[7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<58-1> Preparacion de 2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen- 2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000106_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <7-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 77 mg. rendimiento del 79 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,30 - 7,22 (m. 3H). 7,02 (d. 2H). 6,89 (d. 2H). 6,72 (d. 1H). 6,62 (d. 1H). 5,06 (s. 2H).
4,20 - 4,11 (m. 4H). 3,28 (dd. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,54 - 2,20 (m. 7H). 2,24 (s. 3H). 2,07 - 1,96 (m. 2H). 1,84 - 1,78 (m.
1H). 1,58 - 1,52 (m. 1H). 1,28 (t. 3H). 1,27 -1,21 (m. 1H).
<58-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1-[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000106_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <58-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 54 mg. rendimiento del 76 %).
EM m/z 533 [M-Hf.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,30 - 7,22 (m. 3H). 7,03 (d. 2H). 6,90 (d. 2H). 6,72 (d. 1H). 6,62 (d. 1H). 5,07 (s. 2H).
4,14 (t. 2H). 3,28 (dd. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,59 - 2,21 (m. 7H). 2,23 (s. 3H). 2,07 - 1,96 (m. 2H). 1,85 - 1,79 (m. 1H). 1,64 - 1,58 (m. 1H). 1,38 - 1,32 (m. 1H).
Ejemplo 59: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarbox^lico
<59-1> Preparacion de 2-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000107_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <55-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 97 mg. rendimiento del 82 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,35 - 7,21 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 6,94 - 6,84 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,16 (c, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,03 - 2,88 (m, 2H), 2,61 - 2,27 (m, 9H), 2,24 (s, 3H), 2,12 - 1,94 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,61 - 1,49 (m, 1H), 1,32 - 1,21 (m, 4H).
<59-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidro-5 H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarbox^lico
Figure imgf000107_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <59-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 82 mg, rendimiento del 89 %).
EM m/z 545 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,34 - 7,20 (m, 3H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 3,03 - 2,87 (m, 2H), 2,61 - 2,27 (m, 9H), 2,23 (s, 3H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,35 (m, 1H).
Ejemplo 60: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<60-1> Preparacion de 2-(4-((9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidro- 5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000107_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <56-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 84 mg, rendimiento del 83 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,33 - 7,20 (m, 3H), 7,06 - 6,96 (m, 2H), 6,93 - 6,83 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,14 (c, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,58 - 3,38 (m, 2H), 3,07 - 2,85 (m, 2H), 2,59 - 2,16 (m, 13H), 2,05 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 1H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,27 (m, 4H).
<60-2> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4- il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro- 5H-dibenzora.cir71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000108_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <60-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 47 mg. rendimiento del 59 %).
EM m/z 575 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,34 - 7,20 (m, 3H), 7,10 - 6,96 (m, 2H), 6,95 - 6,82 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,60 - 3,36 (m, 2H), 3,05 - 2,86 (m, 2H), 2,63 - 2,16 (m, 12H), 2,03 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,35 (m, 1H).
Ejemplo 61: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]-anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<61-1> Preparacion de 2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1- [71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000108_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <57-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 89 mg, rendimiento del 86 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,30 - 7,22 (m, 3H), 7,02 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,20 - 4,13 (m, 4H), 3,21 (dd, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,53 - 2,21 (m, 7H), 2,24 (s, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 2H), 1,84 - 1,78 (m, 1H), 1,58 - 1,52 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,27 - 1,21 (m, 1H).
<61-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000108_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <61-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 59 mg, rendimiento del 72 %).
EM m/z 547 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,30 - 7,22 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,21 (dd, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,59 - 2,21 (m, 7H), 2,23 (s, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,85 - 1,79 (m, 1H), 1,65 - 1,58 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,38 - 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 62: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(2-fluoro-4-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarbox^lico
<62-1> Preparacion de 2-(2-fluoro-4-((9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000109_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <40-1>, el compuesto obtenido en <56-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 85 mg. rendimiento del 81 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,33 - 7,20 (m, 3H), 6,87 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,71 - 6,60 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 4,23 -4,06 (c, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,03 - 2,87 (m, 2H), 2,64 - 2,17 (m, 13H), 2,05 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,35 - 1,20 (m, 4H).
<62-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(2-fluoro-4-((9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarbox^lico
Figure imgf000109_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <62-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 39 mg, rendimiento del 48 %).
EM m/z 593 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,33 - 7,20 (m, 3H), 6,88 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,71 - 6,60 (m, 3H), 5,06 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,58 - 2,15 (m, 11H), 2,03 (m, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,44 - 1,31 (m, 1H).
Ejemplo 63: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(2-fluoro-4-(((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran- 4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)- fenil)ciclopropanocarboxflico
<63-1> Preparacion de 9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-carbaldehido
Figure imgf000109_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <56-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 72 mg, rendimiento de ~100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 10,02 (s, 1H), 7,86 - 7,67 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,62 - 3,41 (m, 2H), 3,06 - 2,88 (m, 2H), 2,69 - 2,05 (m, 14H).
<63-2> Preparacion de 2-(2-fluoro-4-(((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11- metil-6,7-dihidro-5H-dibenzora.cir71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000110_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <52-2>, el compuesto obtenido en <63-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 97 mg. rendimiento del 90 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 87,23 - 7,14 (m, 3H), 6,80 - 6,68 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,37 - 6,22 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,14 (c, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,58 - 3,36 (m, 2H), 3,04 - 2,85 (m, 2H), 2,58 - 2,22 (m, 10H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,27 (m, 4H).
<63-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(2-fluoro-4-(((9-(1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi) -11-metil-6,7-dihidro^H-dibenzoraxl^lanulen^-inmetiDaminotfeninciclopropanocarboxilico
Figure imgf000110_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <63-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 69 mg, rendimiento del 74 %).
EM m/z 592 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,23 - 7,13 (m, 3H), 6,81 - 6,68 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,30 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,59 - 3,39 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,65 - 2,13 (m, 12H), 2,03 (d, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,35 (m, 1H).
Ejemplo 64: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<64-1> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzora.c1r71anulen -2-carboxilato de metilo
Figure imgf000110_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <55-1>, el compuesto obtenido en <5-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 467 mg, rendimiento del 131 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,01 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,53 - 3,41 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,59 - 2,30 (m, 8H), 2,22 (m, 2H).
<64-2> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-((10-(hidroximetil)-6.7-dihidro-5H-dibenzora.c1r71anulen-3- il)oxi)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000111_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <64-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 329,5 mg, rendimiento del 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,38 - 7,20 (m, 3H), 6,89 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,73 (m, 3H), 3,58 - 3,37 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,47 (m, 8H), 2,19 (m, 2H), 1,69 (t, 1H).
<64-3> Preparacion de 2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][71anulen- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000111_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <64-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color amarillo, 140,5 mg, rendimiento del 83 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 = 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,55 - 6,44 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,27 (dd, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,53 - 3,38 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,63 - 2,24 (m, 9H), 2,18 (m, 2H).
<64-4> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1 [71anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000111_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <64-3> (espuma de color blanco, 51,4 mg, rendimiento del 38 %).
EM m/z 547 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,36 (s, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,05 - 6,94 (m, 2H), 6,53 - 6,42 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,68 (t, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,21 (t, 4H), 2,70 (dd, 1H), 2,56 - 2,46 (m, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 4H), 2,32 - 2,17 (m, 4H), 2,12 (m, 2H).
Ejemplo 65: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<65-1> Preparacion de 9-((4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71- anulen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000111_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <56-1>, el compuesto obtenido en <5-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 290 mg, rendimiento del 81 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,01 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,20 - 3,03 (m, 2H), 2,61 - 2,40 (m, 6H), 2,27 - 2,07 (m, 5H), 1,92 - 1,77 (m, 2H).
<65-2> Preparacion de 9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzofa.c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000112_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <56-2>, el compuesto obtenido en <65-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 292 mg, rendimiento del 94 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,01 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 3iH), 2,36 - 2,16 (m, 6H).
<65-3> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-hidroxi-4-(((10-(hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-dibenzora,cir71anulen-3-il)-oxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000112_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <65-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 256 mg, rendimiento del 94 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,37 - 7,20 (m, 4H), 6,87 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,74 (d, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,58 - 3,41 (m, 2H), 3,03 - 2,87 (m, 2H), 2,55 - 2,40 (m, 5H), 2,35 - 2,11 (m, 6H), 1,67 (t, 1H).
<65-4> Preparacion de 2-(6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzora,cir71anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000112_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <65-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 103 mg, rendimiento del 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,41 - 7,28 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,56 - 6,44 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,27 (dd, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,59 - 3,40 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,64 - 2,39 (m, 6H), 2,36 - 2,09 (m, 6H).
<65-5> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000113_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <65-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 57 mg. rendimiento del 57 %).
EM m/z 577 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 87.40 - 7.20 (m. 4H). 7.07 (d. 1H). 6.87 (dd. 1H). 6.82 (d. 1H). 6,57 - 6,46 (m. 2H). 5.05 (s.
2H). 4,77 (t. 1H). 4,30 (dd. 1H). 3,92 (s. 2H). 3.82 (m. 1H). 3,59 - 3,42 (m. 2H). 2,97 (m. 2H). 2.82 (dd. 1H). 2,63 (dd.
1H). 2,49 (m. 4H). 2,35 - 2,12 (m. 6H).
Ejemplo 66: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<66-1> Preparacion de 9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000113_0002
El compuesto obtenido en <5-7> (240 mg. 0,89 mmol) se disolvio en DMF (5 ml). que despues se anadio con 1-cloro-3-(etilsulfonil)propano (306 mg. 1,79 mmol) y K2CO3 (371 mg. 2,68 mmol). seguido de agitacion a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y agua, seguido de extraccion. La capa acuosa se extrajo con EtOAc una vez mas. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida, y el residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 390 mg. rendimiento del 108 %), que se uso en la siguiente etapa.
<66-2> Preparacion de (9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metanol
Figure imgf000113_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <66-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 275 mg. rendimiento del 82 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,34 (d. 1H). 7,31 (d. 1H). 7,27 (d. 1H). 7,22 (d. 1H). 6,85 (dd. 1H). 6,79 (d. 1H). 4,73 (d.
2H). 4,16 (t. 2H). 3,23 (m. 2H). 3,05 (c. 2H). 2,49 (t. 2H). 2,46 (t. 2H). 2,39 - 2,35 (m. 2H). 2,17 (m. 2H). 1,65 (t. 1H).
1.45 (t. 3H).
<66-3> Preparacion de 2-(6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzofa.c1f71anulen-2-il)metoxi) -2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000114_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <66-2> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 92 mg. rendimiento del 68 %), que se uso en la siguiente etapa.
<66-4> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000114_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <66-3> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 41 mg, rendimiento del 45 %).
EM m/z 549 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,38 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,52 (dd, 2H), 6,49 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,82 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,39 - 2,34 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,45 (t, 3H).
Ejemplo 67: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<67-1> Preparacion de 2-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1- [71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000114_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <64-2> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (aceite de color amarillo, 106,3 mg, rendimiento del 68 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,38 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,94 - 6,81 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,71 (s a, 1H), 4,17 (c, 2H), 3,54 - 3,35 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,58 - 2,26 (m, 9H), 2,19 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,33 - 1,17 (m, 4H).
<67-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzora.cir71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000115_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <67-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 55.8 mg. rendimiento del 58 %).
EM m/z 531 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.41 - 7.21 (m. 4H). 7.05 (d. 2H). 6.97 - 6.81 (m. 4H). 5.07 (s. 2H). 4.71 (s a. 1H). 3.46 (m. 2H). 2.96 (m. 2H). 2.66 - 2.31 (m. 9H). 2.19 (m. 2H). 1.88 - 1.78 (m. 1H). 1.63 (dd. 1H). 1.42 - 1.30 (m. 1H).
Ejemplo 68: Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro^H-dibenzota.cpianulen^-iOmetoxifeniOciclopropanocarboxflico
<68-1> Preparacion de 2-(4-((9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo
Figure imgf000115_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>. el compuesto obtenido en <65-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 99 mg. rendimiento del 84 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.42 - 7.28 (m. 3H). 7.24 (d. 1H). 7.07 - 6.97 (m. 2H). 6.96 - 6.89 (m. 2H). 6.87 (dd. 1H).
6.82 (d. 1H). 5.06 (s. 2H). 4.14 (c. 2H). 3.92 (s. 2H). 3.63 - 3.38 (m. 2H). 3.07 - 2.85 (m. 2H). 2.60 - 2.38 (m. 6H). 2.39 - 2.10 (m. 6H). 1.82 (m. 1H). 1.67 - 1.51 (m. 2H). 1.33 - 1.20 (m. 4H).
<68-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000115_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>. el compuesto obtenido en <68-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 67 mg. rendimiento del 71 %).
EM m/z 561 [M-Hf.
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.41 - 7.29 (m. 3H). 7.26 (d. 1H). 7.09 - 7.01 (m. 2H). 6.92 (m. 2H). 6.87 (dd. 1H). 6.82 (d. 1H). 5.07 (s. 2H). 3.92 (s. 2H). 3.58 - 3.40 (m. 2H). 2.96 (m. 2H). 2.63 - 2.41 (m. 5H). 2.36 - 2.11 (m. 6H). 1.83 (m.
1H). 1.62 (m. 1H). 1.36 (m. 1H).
Ejemplo 69: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)-metoxi)fenil)ciclopropanocarbox^lico
<69-1> Preparacion de 2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi) fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000116_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <66-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 108 mg. rendimiento del 80 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.38 (d. 1H). 7.30 (m, 2H). 7,23 (d. 1H). 7.04 (d. 2H). 6,91 (d. 2H). 6.85 (dd. 1H). 6,79 (d.
1H). 5,06 (s. 2H). 4,16 (m, 4H). 3,22 (m, 2H). 3,06 (c. 2H). 2,47 (m, 4H). 2,37 (m, 2H). 2,17 (m, 2H). 1,82 (m, 1H). 1,56 (m, 1H). 1,45 (t. 2H). 1,27 (t. 2H). 1,26 (m. 1H)
<69-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il) metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000116_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <69-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 79 mg. rendimiento del 76 %).
EM m/z 533 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 87,37 (d. 1H). 7,30 (dd. 1H). 7,29 (d. 1H). 7,23 (d. 1H). 7,04 (d. 2H). 6,91 (d. 2H). 6,84 (dd.
1H). 6,78 (d. 1H). 5,06 (s. 2H). 4,15 (t. 2H). 3,22 (m. 2H). 3,05 (c. 2H). 2,57 - 2,54 (m. 1H). 2,50 - 2,44 (m. 4H). 2,37 -2,34 (m. 2H). 2,17 (m. 2H). 1,82 (m. 1H). 1,61 (m. 1H). 1,44 (t. 3H). 1,36 - 1,33 (m. 1H)
Ejemplo 70: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<70-1> Preparacion de 9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6.7-dihidro-5H- dibenzo[a,c1[71anuleno-2-carbaldehido
Figure imgf000116_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <64-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 55,4 mg. rendimiento del 50 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 810,05 (s. 1H). 7,84 (s. 1H). 7,79 (d. 1H). 7,41 (d. 1H). 7,37 (d. 1H). 6,92 (dd. 1H). 6,85 (d.
1H). 4,73 (m. 1H). 3,47 (m. 2H). 2,97 (m. 2H). 2,662,32 (m. 8H). 2,23 (m. 2H).
<70-2> Preparacion de 2-(4-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen- 2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000117_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <70-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 109,6 mg. rendimiento del 98 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,34 - 7,23 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,87 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,58 (d, 2H), 4,70 (s a, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,14 (c, 2H), 4,03 (s a, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,59 - 2,31 (m, 9H), 2,25 - 2,11 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,55 - 1,46 (m, 1H), 1,31 - 1,16 (m, 4H).
<70-3> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzofa,c1f71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000117_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <70-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 92,2 mg, rendimiento del 84,5 %).
EM m/z 530 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,34 -7,24 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,87 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,59 (d, 2H), 4,70 (s a, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,53 - 3,37 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,58 - 2,31 (m, 9H), 2,17 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,33 (m, 1H).
Ejemplo 71: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<71-1> Preparacion de 9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anuleno-2-carbaldeMdo
Figure imgf000117_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <65-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 83 mg, rendimiento del 92 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 810,04 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,36 - 2,15 (m, 6H).
<71-2> Preparacion de 2-(4-(((9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000118_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <71-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 100 mg. rendimiento del 82 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.36 - 7,16 (m. 4H). 6,99 - 6.90 (m, 2H). 6.86 (dd. 1H). 6.82 (d. 1H). 6.63 - 6.53 (m, 2H).
4.34 (s. 2H). 4,14 (c. 2H). 4,02 (s a. 1H). 3,91 (s. 2H). 3,60 - 3,40 (m, 2H). 3,03 - 2.87 (m, 2H). 2,55 - 2.38 (m, 6H). 2,36 - 2,11 (m. 6H). 2,05 (s. 2H). 1,83 - 1,72 (m. 1H). 1,55 - 1,44 (m. 1H). 1,34 - 1,18 (m. 4H).
<71-3> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran- 4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000118_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <71-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 68 mg. rendimiento del 71 %).
EM m/z 560 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,35 - 7,23 (m. 3H). 7,20 (d. 1H). 6,94 (m. 2H). 6,86 (dd. 1H). 6,81 (d. 1H). 6,59 (m. 2H).
4,34 (s. 2H). 3,91 (d. 2H). 3,62 - 3,38 (m. 2H). 2,96 (m. 2H). 2,61 - 2,38 (m. 5H). 2,36 - 2,09 (m. 6H). 1,78 (m. 1H). 1,58 (m. 1H). 1,39 - 1,28 (m. 1H).
Ejemplo 72: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2­ il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<72-1> Preparacion de 9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anuleno-2-carbaldehido
Figure imgf000118_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <66-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 82 mg. rendimiento del 91 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 810,05 (s. 1H). 7,84 (d. 1H). 7,78 (dd. 1H). 7,40 (d. 1H). 7,35 (d. 1H). 6,89 (dd. 1H). 6,81 (d. 1H). 4,18 (t. 2H). 3,28 (t. 2H). 3,06 (c. 2H). 2,57 (t. 2H). 2,47 (t. 2H). 2,42 - 2,34 (m. 2H). 2,25 (m. 2H). 1,45 (t. 3H).
<72-2> Preparacion de 2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metil) amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000119_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <72-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 122 mg. rendimiento del 100 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 87,32 (d. 1H). 7,29 - 7,24 (m, 2H). 7,19 (d. 1H). 6,93 (d. 2H). 6.84 (dd. 1H). 6.78 (d. 1H).
6.58 (d. 2H). 4,33 (s. 2H). 4,16 (t. 2H). 4,15 (c. 2H). 3,22 (dd. 2H). 3,05 (c. 2H). 2,46 (m, 4H). 2,36 (m, 2H). 2,17 (m, 2H). 1,77 (m, 1H). 1.81 - 1,75 (m, 1H). 1,53 (m, 1H). 1,45 (t. 3H). 1,27 (t. 3H). 1,23 (m, 1H).
<72-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il) metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000119_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-5>, el compuesto obtenido en <72-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 105 mg. rendimiento del 91 %).
EM m/z 532 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,31 (d. 1H). 7,26 (d. 1H). 7,23 (dd. 1H). 7,18 (d. 1H). 6,93 (d. 2H). 6,82 (dd. 1H). 6,78 (d. 1H). 6,58 (d. 2H). 4,32 (s. 2H). 4,15 (t. 2H). 3,21 (dd. 2H). 3,04 (c. 2H). 2,51 - 2,49 (m. 1H). 2,46 (m. 4H). 2,37 -2,33 (m. 2H). 2,16 (m. 2H). 1,77 (m. 1H). 1,57 (m. 1H). 1,43 (t. 3H). 1,34 - 1,30 (m. 1H).
Ejemplo 73: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]- oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<73-1> Preparacion de 2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo [b,d1oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000119_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <52-1> (espuma de color blanco. 54,6 mg. rendimiento del 95 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,31 - 7,24 (m. 2H). 7,12 (d. 1H). 6,93 (d. 2H). 6,78 (d. 1H). 6,71 (d. 1H). 6,57 (d. 2H).
4,69 (s a. 1H). 4,41 (m. 2H). 4,34 (s. 2H). 4,15 (c. 2H). 4,05 (s a. 1H). 3,43 (m. 2H). 2,95 (m. 2H). 2,89 - 2,73 (m. 1H).
2,58 - 2,30 (m. 6H). 2,26 (s. 3H). 1,76 (m. 1H). 1,55 - 1,47 (m. 1H). 1,32 - 1,17 (m. 4H).
<73-2> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzorb.d1oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000120_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <73-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 45.2 mg. rendimiento del 87 %).
EM m/z 570 [M+Na]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,31 - 7,23 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,57 (d, 2H), 4,69 (s a, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,58 - 2,30 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,33 (m, 1H).
Ejemplo 74: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c] [7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<74-1> Preparacion de 9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1 [71anuleno-2-carbaldehido
Figure imgf000120_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <57-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 124 mg, rendimiento de ~100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,02 (s, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 2H), 7,45 - 7,34 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,31 - 3,16 (m, 2H), 3,07 (c, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,53 - 1,96 (m, 10H), 1,45 (t, 3H).
<74-2> Preparacion de 2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000120_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <74-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 142 mg, rendimiento del 77 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,25 - 7,15 (m, 3H), 6,96 - 6,85 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,60 - 6,49 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,20 - 4,00 (m, 5H), 3,27 - 3,15 (m, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,55 - 2,14 (m, 9H), 2,08 - 1,94 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,44 (t, 3H), 1,32 - 1,15 (m, 4H).
<74-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000121_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <74-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 125 mg. rendimiento del 93 %).
EM m/z 546 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 87,25 - 7,15 (m. 3H). 6,97 - 6.87 (m. 2H). 6.70 (d. 1H). 6,62 (d. 1H). 6.60 - 6,51 (m. 2H).
4,33 (s. 2H). 4,12 (t. 2H). 3,26 - 3,15 (m. 2H). 3,05 (c. 2H). 2,56 - 2,21 (m. 7H). 2,19 (s. 3H). 2,03 (m. 3H). 1.82 - 1,73 (m. 1H). 1,57 (m. 1H). 1,44 (t. 3H). 1,37 - 1,29 (m. 1H).
Ejemplo 75: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo [a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<75-1> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000121_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <47-1>, el compuesto obtenido en <7-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 143 mg. rendimiento del 94 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,96 - 7.88 (m. 2H). 7,31 (d. 1H). 6,74 (d. 1H). 6,63 (d. 1H). 3,96 - 3.86 (m. 5H). 3,23 -2,97 (m. 4H). 2,63 - 2,52 (m. 1H). 2,52 - 2,16 (m. 8H). 2,14 - 1,97 (m. 5H).
<75-2> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-(((10-(hidroximetil)-1-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1 [71anulen-3-il)oxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000121_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <75-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro. 121 mg. rendimiento del 91 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,28 - 7,20 (m. 3H). 6,72 (d. 1H). 6,62 (d. 1H). 4,71 (d. 2H). 3,90 (d. 2H). 3,22 - 2,94 (m.
4H). 2,58 - 2,19 (m. 9H). 2,15 - 1,93 (m. 5H). 1,68 (t. 1H).
<75-3> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo ra.cir71anuleno-2-carbaldehido
Figure imgf000122_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <75-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 100 mg. rendimiento del 83 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 810.02 (s. 1H). 7.81 - 7.70 (m, 2H). 7,46 - 7,35 (m, 1H). 6,75 (d. 1H). 6,64 (d. 1H). 3,91 (d.
2H). 3,25 - 2,93 (m, 4H). 2,61 (m, 1H). 2,55 - 2,16 (m, 8H). 2,16 - 2,00 (m, 5H).
<75-4> Preparacion de 2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo [a.c1[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000122_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <75-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 130 mg. rendimiento del 88 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,25 - 7,16 (m. 3H). 6,95 - 6,87 (m. 2H). 6,69 (d. 1H). 6,61 (d. 1H). 6,59 - 6,51 (m. 2H).
4,33 (s. 2H). 4,14 (c. 2H). 4,03 (s a. 1H). 3,89 (d. 2H). 3,20 - 2,95 (m. 4H). 2,56 - 2,22 (m. 7H). 2,20 (s. 3H). 2,12 - 1,95 (m. 5H). 1,76 (m. 1H). 1,50 (m. 1H). 1,30 - 1,18 (m. 4H).
<75-5> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo ra.cir71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000122_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <75-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color amarillo, 99 mg. rendimiento del 80 %).
EM m/z 558 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,25 - 7,15 (m. 3H). 6,95 - 6,87 (m. 2H). 6,69 (d. 1H). 6,61 (d. 1H). 6,60 - 6,50 (m. 2H).
4,33 (s. 2H). 3,89 (d. 2H). 3,20 - 2,95 (m. 4H). 2,59 - 2,21 (m. 7H). 2,19 (s. 3H). 2,10 - 1,95 (m. 5H). 1,75 (m. 1H). 1,57 (m. 1H). 1,39 - 1,30 (m. 1H).
Ejemplo 76: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<76-1> Preparacion de 9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1 [71anuleno-2-carbaldehido
Figure imgf000123_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <55-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 112 mg. rendimiento del 96 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 810.02 (s. 1H). 7.80 - 7,72 (m, 2H). 7,42 (d. 1H). 6.80 (d. 1H). 6.68 (d. 1H). 4,72 (m, 1H).
3.46 (t. 2H). 2,96 (m, 2H). 2.68 - 2.34 (m, 7H). 2.31 (s. 3H). 2,29 - 2,00 (m, 3H).
<76-2> Preparacion de 2-(4-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S.2S)-etilo
Figure imgf000123_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <76-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 139 mg. rendimiento del 83 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,26 - 7,15 (m. 3H). 6,98 - 6,87 (m. 2H). 6,74 (d. 1H). 6,65 (d. 1H). 6,61 - 6,50 (m. 2H).
4,68 (m. 1H). 4,33 (s. 2H). 4,14 (c. 2H). 4,03 (s. 1H). 3,45 (t. 2H). 3,04 - 2,84 (m. 2H). 2,59 - 2,13 (m. 12H), 2,05 (m.
2H). 1,82 - 1,72 (m. 1H). 1,51 (m. 1H). 1,32 - 1,17 (m. 4H).
<76-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6.7- dihidro-5H-dibenzora.cir71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000123_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <76-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 120 mg. rendimiento del 91 %).
EM m/z 544 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,25 - 7,17 (m. 3H). 6,98 - 6,84 (m. 2H). 6,74 (d. 1H). 6,65 (d. 1H). 6,60 - 6,48 (m. 2H).
4,68 (m. 1H). 4,34 (s. 2H). 3,45 (t. 2H). 3,04 - 2,84 (m. 2H). 2,55 - 2,20 (m. 9H). 2,18 (s. 3H). 2,05 (m. 2H). 1,85 - 1,68 (m. 1H). 1,57 (m. 1H). 1,39 - 1,29 (m. 1H).
Ejemplo 77: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran- 4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<77-1> Preparacion de 2-(4-(((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7- dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000123_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <63-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 76 mg, rendimiento del 90 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,25 - 7,17 (m, 3H), 6,96 - 6,86 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,59 - 6,50 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 4,05 (s a, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,61 - 3,39 (m, 2H), 3,03 - 2,85 (m, 2H), 2,58 - 2,13 (m, 12H), 2,02 (m, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,35 - 1,17 (m, 4H).
<77-2> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000124_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <77-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color amarillo, 48 mg, rendimiento del 66 %).
EM m/z 574 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,25 - 7,17 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,60 - 6,51 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,57 - 3,38 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,58 - 2,21 (m, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,39 - 1,29 (m, 1H).
Ejemplo 78: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<78-1> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H- dibenzo[a,c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000124_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <47-1>, el compuesto obtenido en <5-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 130,4 mg, rendimiento del 105 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,01 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,93 (s, 5H), 3,26 - 2,96 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 2,13 - 2,05 (m, 3H).
<78-2> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-(((10-(hidroximetil)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen- 3-il)oxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000124_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <78-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 70,7 mg, rendimiento del 68 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,37 - 7,19 (m, 3H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,74 (d, 2H), 3,92 (d, 2H), 3,26 - 2,92 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 2,24 - 1,96 (m, 5H), 1,68 (t, 1H).
<78-3> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H- dibenzo[a,c1[71anuleno-2 carbaldehido
Figure imgf000125_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <78-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 95,8 mg, rendimiento del 89 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,05 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,93 (d, 2H), 3,24 - 2,95 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,15 - 1,96 (m, 3H).
<78-4> Preparacion de 2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a, c][71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000125_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <78-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 124,8 mg, rendimiento del 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,34 - 7,22 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,59 (d, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,14 (c, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,20 - 2,98 (m, 4H), 2,54 - 2,38 (m, 5H), 2,31 (m, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 2,13 - 1,96 (m, 3H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,55 - 1,45 (m, 1H), 1,33 - 1,17 (m, 4H).
<78-5> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7- dihidro-5H-dibenzora,cir71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000125_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <78-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 129,3 mg, rendimiento del 108 %).
EM m/z 544 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,34 - 7,17 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 3,21 - 2,96 (m, 4H), 2,57 - 2,39 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,24 - 2,13 (m, 2H), 2,12 - 1,98 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,63 - 1,52 (m, 1H), 1,33 (m, 1H).
Ejemplo 79: Preparacion de acido 2-((S)-6-(((R)-6-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]- oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<79-1> Preparacion de 1-(benciloxi)-3-bromobenceno
Figure imgf000125_0004
Una solucion de 3-bromofenol (3 g, 17,34 mmol) en acetona (100 ml) se anadio con bromuro de bencilo (2,2 ml, 19,07 mmol) y K2CO3 (7,0 g, 52,02 mmol), y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se lavo con acetona. El filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (solido de color blanco, 5,1 g, rendimiento del 100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,50 - 7,30 (m, 5H), 7,20 - 7,01 (m, 3H), 6,98 - 6,80 (m, 1H), 5,05 (s, 2H).
<79-2> Preparacion de (S)-1-(3-(benciloxi)fenil)propan-2-ol
Figure imgf000126_0001
Una solucion del compuesto obtenido en <79-1> (3,37 g, 12,8 mmol) en THF (100 ml) se enfrio a -78 °C, se anadio lentamente con n-BuLi (solucion 1,6 M en hexeno, 8,4 ml, 13,44 mmol) y se agito durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se anadio con oxido de (S)-(-)propileno (985 l, 14,08 mmol) y BF3Et2O (2,3 ml, 19,2 mmol), seguido de agitacion a la misma temperatura durante 1,5 horas. La mezcla se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl, se calento lentamente a temperatura ambiente y despues se extrajo dos veces con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 2,3 g, rendimiento del 74,6 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,52 - 7,29 (m, 5H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,91 - 6,75 (m, 3H), 5,06 (s, 2H), 4,01 (m, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 1,51 (d, 1H), 1,24 (d, 3H).
<79-3> Preparacion de (S)-1-(5-(benciloxi)-2-bromofenil)propan-2-ol
Figure imgf000126_0002
Una solucion del compuesto obtenido en <79-2> (2,2 g, 9,07 mmol) en acetonitrilo (90 ml) se enfrio a 0 °C, se anadio con NBS (1,6 g, 9,07 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (solido de color blanco, 2,48 g, rendimiento del 85,1 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,49 - 7,28 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 1,47 (d, 1H), 1,27 (d, 3H).
<79-4> Preparacion de 4'-(benciloxi)-2'-(2-hidroxipropil)-6-(metoximetoxi)-n.1'-bifenil1-3-carboxilato de (S)-metilo
Figure imgf000126_0003
Una solucion del compuesto obtenido en <79-3> (2,00 g, 6,22 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se anadio con 4-(metoximetoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)benzoato de metilo (1,67 g, 5,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (211 mg, 0,259 mmol) y K2CO3 (2,15 g, 15,4 mmol), y despues se agito a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con acetato de etilo (EA). El filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color pardo, 1,84 g, rendimiento del 81,7 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,01 (dd, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,50 - 7,30 (m, 5H), 7,23 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 5,22 - 5,04 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s a, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,74 - 2,48 (m, 2H), 1,92 (s, 1H), 1,03 (d, 3H).
<79-5> Preparacion de 4'-(benciloxi)-6-hidroxi-2'-(2-hidroxipropil)-[1.1'-bifenil1-3-carboxilato de (S)-metilo
Figure imgf000127_0001
Una solucion del compuesto obtenido en <79-4> (268 mg. 0.614 mmol) en MeOH (6 ml) se anadio con p-TsOHH2O (350 mg. 1.84 mmol) y se agito a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se diluyo con agua destilada y se neutralizo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y la capa organica se recogio. se seco sobre MgSO4 y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo. 225 mg. rendimiento del 93.3 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.98 (dd. 1H). 7.86 - 7.74 (m. 1H). 7.50 - 7.30 (m. 5H). 7.14 (d. 1H). 7.06 - 6.93 (m. 3H).
5.12 (s. 2H). 4.07 (m. 1H). 3.88 (s. 3H). 2.74 - 2.42 (m. 4H). 1.20 (d. 3H).
<79-6> Preparacion de 9-(benciloxi)-6-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-carboxilato de (R)-metilo
Figure imgf000127_0002
Una solucion del compuesto obtenido en <79-5> (225 mg. 0.573 mmol) en THF (5 ml) se anadio con PBu3 (0.021 ml.
0.860 mmol) y ADD (217 mg. 0.860 mmol) y despues se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (aceite de color amarillo palido. 150 mg. rendimiento del 69.9 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.10 (d. 1H). 7.96 (dd. 1H). 7.52 - 7.30 (m. 6H). 7.12 (d. 1H). 7.01 (dd. 1H). 6.91 (d. 1H).
5.13 (s. 2H). 4.97 - 4.78 (m. 1H). 3.92 (s. 3H). 2.82 (dd. 1H). 2.52 (dd. 1H). 1.39 (d. 3H).
<79-7> Preparacion de 9-hidroxi-6-metil-6.7-dihidrodibenzorb.d1oxepin-2-carboxilato de (R)-metilo
Figure imgf000127_0003
Una solucion del compuesto obtenido en <79-6> (153 mg. 0.408 mmol) en MeOH(4 ml) se anadio con Pd-C (30 mg) y se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 15 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con EA. El filtrado asf obtenido se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (aceite de color amarillo. 114 mg. rendimiento del 98.2 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 88.09 (d. 1H). 7.96 (dd. 1H). 7.38 (d. 1H). 7.12 (d. 1H). 6.87 (dd. 1H). 6.77 (d. 1H). 4.98 (s. 1H). 4.95 - 4.79 (m. 1H). 3.93 (s. 3H). 2.80 (dd. 1H). 2.50 (dd. 1H). 1.40 (d. 3H).
<79-8> Preparacion de 6-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-carboxilato de (R)-metilo
Figure imgf000127_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-8>, el compuesto obtenido en <79-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 204 mg, rendimiento del 99,0 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,09 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,40 - 3,21 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,82 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 2H), 1,40 (d, 3H).
<79-9> Preparacion de (R)-(6-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metanol
Figure imgf000128_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <79-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo palido, 142 mg, rendimiento del 76,3 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,43 - 7,36 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,88 - 4,77 (m, 1H), 4,73 (d, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,40 - 3,16 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (dd, 1H), 2,49 (dd, 1H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 1,69 (t, 1H), 1,38 (d, 3H).
<79-10> Preparacion de 2-((S)-6-(((R)-6-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7- dihidrodibenzo[b,d1oxepin-2-il)metoxi)-2,3- dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000128_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <79-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 126 mg, rendimiento del 69,2 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,45 - 7,30 (m, 1H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,54 - 6,45 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,89 - 4,71 (m, 3H), 4,27 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,01 - 3,75 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,85 - 2,71 (m, 2H), 2,63 - 2,44 (m, 1H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 1,38 (d, 3H).
<79-11> Preparacion de acido 2-((S)-6-(((R)-6-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7- dihidrodibenzo[b,d1oxepin-2-il)metoxi)-2,3- dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000128_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <79-10> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 129 mg, rendimiento del 88,0 %).
EM m/z 551 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,43 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,16 - 7,01 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,58 - 6,45 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,89 - 4,71 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,43 - 3,18 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,62 (dd, 1H), 2,51 (dd, 1H), 2,45 - 2,28 (m, 2H), 1,38 (d, 3H).
Ejemplo 80: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzo[d,f][1,3]dioxepin-2-il)metoxi)-2,3-d ihidrobenzofuran-3-il)acetico
<80-1> Preparacion de 4'-(benciloxi)-2'.6-bis(metoximetoxi)-[1.1'-bifenil1-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000129_0001
Una solucion de 4-(benciloxi)-1-bromo-2-(metoximetoxi)benceno (preparado de acuerdo con la referencia [Synthesis.
1999. n.° 6. p.1017-1021]; 4.82 g. 14.921 mmol) y el compuesto obtenido en <2-6> (4.37 g. 13.564 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml) se anadio con K2CO3 (5.62 g. 40.693 mmol) y se sustituyo por nitrogeno. La mezcla de reaccion se anadio con Pd(dppf)CbCM (554 mg. 0.678 mmol) y se agito a 100 °C durante 13 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se filtro a traves de Celite y se lavo con CH2Cl2. El filtrado asf obtenido se concentro a presion reducida y se purifico por cromatogratia sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo. 2.61 g. rendimiento del 44 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 87.98 (dd. 1H). 7.94 (d. 1H). 7.50 - 7.31 (m. 5H). 7.23 (d. 1H). 7.15 (d. 1H). 6.91 (d. 1H).
6.70 (dd. 1H). 5.15 (s. 2H). 5.09 (s. 2H). 5.05 (s. 2H). 3.88 (d. 3H). 3.39 (d. 3H). 3.34 (d. 3H).
<80-2> Preparacion de 4'-(benciloxi)-2'.6-dihidroxi-[1.1'-bifenil1-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000129_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <43-3>. el compuesto obtenido en <80-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 1.99 g. rendimiento del 95 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.00 (dd. 1H). 7.96 (d. 1H). 7.49 - 7.31 (m. 5H). 7.17 (d. 1H). 7.06 (d. 1H). 6.72 (dd. 1H).
6.67 (d. 1H). 5.96 (s a. 1H). 5.43 (s a. 1H). 5.10 (s. 2H). 3.89 (d. 2H).
<80-3> Preparacion de 9-(benciloxi)dibenzo[d.f1[1.31dioxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000129_0003
Una solucion mixta del compuesto obtenido en <80-2> (1.99 g. 5.680 mmol). K2CO3 (4.71 g. 34.079 mmol) y Nal (426 mg. 2.840 mmol) en DMF (20 ml) se anadio con dibromoetano (1.2 ml. 17.040 mmol) y se agito a 80 °C durante 13 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. la lavo consecutivamente con agua destilada. una solucion acuosa saturada de NH4Cl y salmuera. y despues se seco sobre MgSO4. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatogratia sobre gel de sfiice para obtener el compuesto del titulo (solido de color blanco. 1.68 g. rendimiento del 82 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.43 (d. 1H). 7.88 (dd. 1H). 7.76 (d. 1H). 7.49 - 7.30 (m. 5H). 7.12 (d. 1H). 6.88 (dd. 1H).
6.74 (d. 1H). 5.57 (s. 2H). 5.10 (s. 2H). 3.93 (s. 3H).
<80-4> Preparacion de 9-hidroxidibenzofd.f1f1.31dioxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000129_0004
Una solucion del compuesto obtenido en <80-3> (1.68 g. 4.636 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) y MeOH (25 ml) se anadio con Pd/C (carga en base seca 10 % en peso. 340 mg) y se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 3 horas. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. se diluyo con CH2Cl2. se agito durante 10 minutos y despues se filtro. El solido asf obtenido se seco al vado para obtener el compuesto del titulo (solido de color blanco. 1.12 g. rendimiento del 89 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCIa) 88,41 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1H), 5,56 (d, 2H), 3,94 (d, 3H).
<80-5> Preparacion de 9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzord,f1H,31dioxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000130_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-8>, el compuesto obtenido en <80-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 442 mg, rendimiento de ~100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,42 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,34 - 3,23 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,46 - 2,29 (m, 2H).
<80-6> Preparacion de (9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzo[d.f1[1.31dioxepin-2-il)metanol
Figure imgf000130_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <80-5> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 353 mg, rendimiento del 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,72 - 7,60 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,73 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,39 - 3,19 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 1,68 (t, 1H).
<80-7> Preparacion de 2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzord,f1H,31dioxepin-2-il)metoxi)- 23-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000130_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <80-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 137 mg, rendimiento del 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,69 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,54 - 6,45 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,34 - 4,22 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,34 - 3,20 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,43 - 2,32 (m, 2H).
<80-8> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzo[d,f1[1,31dioxepin-2-il)metoxi)-23-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000130_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <80-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 114 mg, rendimiento del 90 %).
EM m/z 539 [M-H]'.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,69 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,57 - 6,43 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,34 - 3,19 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,82 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 2H).
Ejemplo 81: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((1-metil-3-morfolino-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-d]- pirimidin-10-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<81-1> Preparacion de 4-alil-2-cloro-6-metilpirimidina
Figure imgf000131_0001
Se sustituyeron 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (10 g, 60,350 mmol), 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (11,5 ml, 61,350 mmol), K3PO4 (26,0 g, 122,699 mmol), THF (240 ml), agua destilada (30 ml) con nitrogeno durante unos minutos mientras se agitaba. La mezcla se anadio con Pd(PPh3)2Cl2 (2,15 g, 3,067 mmol) y se dejo reaccionar a 80 °C durante 17 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio con EtOAc y agua destilada. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con EtOAc una vez mas. La capa organica se recogio, se seco sobre MgSO4 y el filtrado asf obtenido se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 5,93 g, rendimiento del 57 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,00 (s, 1H), 6,06 - 5,90 (m, 1H), 5,26 - 5,14 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,51 (s, 3H).
<81-2> Preparacion de 3-bromo-4-(3-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)propil)benzoato de metilo
Figure imgf000131_0002
Una solucion del compuesto obtenido en <81-1> (5,02 g, 29,771 mmol) en THF (35 ml) se anadio con 9-BBN (solucion 0,5 M en THF, 65,5 ml, 32,748 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se anadio con DMF (100 ml), 3-bromo-4-yodobenzoato de metilo (11,17 g, 32,748 mmol) y K2CO3 (12,34 g, 89,313 mmol) y despues se sustituyo con nitrogeno durante unos minutos. Despues, la mezcla se anadio con Pd(dppf)Cb-CM (1,22 g, 1,489 mmol) y se dejo reaccionar a 100 °C durante 16 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se anadio con agua destilada y salmuera, y despues se extrajo con EtOAc. La capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4. El filtrado asf obtenido se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (aceite de color amarillo, 5,38 g, rendimiento del 47 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,20 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,90 - 2,74 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,17 - 1,99 (m, 2H).
<81-3> Preparacion de 3-bromo-4-(3-(6-metil-2-morfolinopirimidin-4-il)propil)benzoato de metilo
Figure imgf000131_0003
Se disolvio 3-bromo-4-(3-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)propil)benzoato de metilo obtenido en <81-2> (500 mg, 1,30 mmol) en CH3CN (5 ml), que despues se anadio con morfolina (228 pl, 2,60 mmol) e i-Pr2NEt (340 pl, 1,95 mmol), seguido de agitacion a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se anadio con morfolina (228 pl, 2,60 mmol) y se anadio adicionalmente con morfolina (228 pl, 2,60 mmol) 13 horas despues de esto. Despues de 3 horas, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y se extrajo tres veces con salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se concentro a presion reducida y el residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (solido incoloro, 519,9 mg, rendimiento del 92 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,20 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (m, 8H), 2,83 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,03 (m, 2H)
<81-4> Preparacion de 4-(3-(6-metil-2-morfolinopirimidin-4-il)propil)-3-(4.4.5.5-tetrametil- 1,3,2-dioxaboran-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000132_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <5-4>, el compuesto obtenido en <81-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color verde palido, 508,4 mg, rendimiento del 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,43 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (m, 8H), 2,99 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,35 (s, 12H)
<81-5> Preparacion de 4-(3-(5-bromo-6-metil-2-morfolinopirimidin-4-il)propil)-3-(4,4.5.5-tetrametil- 1,3,2-dioxaboran-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000132_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <5-5>, el compuesto obtenido en <81-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 528,2 mg, rendimiento del 89 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,43 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (m, 8H), 3,03 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,34 (s, 12H)
<81-6> Preparacion de 1-metil-3-morfolino-6.7-dihidro-5H-benzor3.41- cicloheptaH.2-d1pirimidin-10-carboxilato de metilo
Figure imgf000132_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <5-6>, el compuesto obtenido en <81-5> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 104,8 mg, rendimiento del 32 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,95 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (m, 8H), 2,61-2,39 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 1,81 (m, 2H)
<81-7> Preparacion de (1-metil-3-morfolino-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-d1pirimidin-10- il)metanol
Figure imgf000133_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <81-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 88,2 mg. rendimiento del 90 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,13 - 7,30 (m, 3H). 4,71 (d. 2H). 3,88 -3,74 (m, 8H). 2,66 - 2,34 (m, 4H). 2,37 (s. 3H).
2,25 - 2,01 (m, 2H)
<81-8> Preparacion de 2-((3S)-6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000133_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <81-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro. 84,5 mg. rendimiento del 61 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,32 - 7,19 (m. 3H). 7,02 (d. 1H). 6,51 -6,46 (m. 2H). 5,05 (s. 2H). 4,75 (t. 1H). 4,26 (dd.
1H). 3,88 - 3,74 (m. 9H). 3,72 (s. 3H). 2,74 (dd. 1H). 2,61 - 2,32 (m. 5H). 2,30 (s. 3H). 2,25 - 2,02 (m. 2H)
<81-9> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((1-metil-3-morfolino-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1,2-d1pirimidin -10-il)metoxi)-23-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000133_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <81-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 76,4 mg. rendimiento del 95 %).
EM m/z 502 [M+H1.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,32 - 7,21 (m. 3H). 7,05 (d. 1H). 6,52 -6,46 (m. 2H). 5,05 (s. 2H). 4,76 (t. 1H). 4,28 (dd.
1H). 3,74 - 3,87 (m. 9H). 2,79 (dd. 1H). 2,65 - 2,36 (m. 5H). 2,30 (s. 3H). 2,25 - 2,02 (m. 2H)
Ejemplo 82: Preparacion de acido (S)-2-(6-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen- 2-il)metil)amino)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<82-1> Preparacion de 2-(6-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen- 2-il)metil)amino)-23-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000133_0004
Una solucion del compuesto obtenido en <6-1> (80 mg, 0,223 mmol) y 2-(6-amino-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo (preparado de acuerdo con la referencia [WO 2010/143733 a 1]; 46 mg, 0,223 mmol) en CH2Ch (2 ml) se anadio con AcOH (0,03 ml, 0,446 mmol), se agito a temperature ambiente durante 20 minutos, se anadio con NaBH (OAc)3 (95 mg, 0,446 mmol) y se agito adicionalmente durante 3,5 horas. La mezcla de reaccion se anadio con agua destilada, se extrajo con CH2Ch, y la capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4. El filtrado asf obtenido se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 124 mg, rendimiento de >100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,34 - 7,21 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,22 - 6,10 (m, 2H), 4,70 (t, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,26 - 4,00 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,35 - 3,21 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,73 (dd, 1H), 2,59 - 2,42 (m, 5H), 2,42 - 2,30 (m, 2H), 2,18 (m, 2H).
<82-2> Preparacion de acido (S)-2-(6-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][71anulen-2-il)metil)-amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000134_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <82-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color amarillo, 102 mg, rendimiento del 84 %).
EM m/z 534 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,33 - 7,21 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,24 - 6,11 (m, 2H), 4,72 (t, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,24 (dd, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,47 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,17 (m, 2H).
Ejemplo 83: Preparacion de acido (S)-2-(6-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<83-1> Preparacion de 2-(6-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo [a,c][71anulen-2-il)metil)amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000134_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <82-1>, el compuesto obtenido en <78-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanquecino, 164,1 mg, rendimiento del 109 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 = 7,34 - 7,23 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,21 - 6,13 (m, 2H), 4,71 (t, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,07 (s a, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,21 - 2,96 (m, 4H), 2,73 (dd, 1H), 2,58 - 2,39 (m, 5H), 2,31 (m, 2H), 2,24 - 2,13 (m, 2H), 2,12 - 1,95 (m, 3H).
<83-2> Preparacion de acido (S)-2-(6-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metil)amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000134_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <83-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanquecino, 154,8 mg, rendimiento del 98 %).
EM m/z 562 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 = 7,34 - 7,23 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,23 - 6,11 (m, 2H), 4,72 (t, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,24 (dd, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,21 - 2,97 (m, 4H), 2,79 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,13 - 1,97 (m, 3H).
Ejemplo 84: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<84-1> Preparacion de 2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo [a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000135_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <84-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 190 mg, rendimiento del 104 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,40 - 7,27 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,54 - 6,43 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,27 (dd, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,24 - 2,93 (m, 4H), 2,76 (dd, 1H), 2,65 - 2,41 (m, 5H), 2,32 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,12 - 1,97 (m, 3H).
<84-2> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000135_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <84-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 93 mg, rendimiento del 52 %).
EM m/z 561 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87,37 - 7,22 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 6,51 - 6,45 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,68 (t, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,93 (d, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,27 - 3,00 (m, 4H), 2,70 (dd, 1H), 2,54 - 2,30 (m, 5H), 2,22 - 2,00 (m, 5H), 1,87 - 1,68 (m, 2H).
Ejemplo 85: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro -5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<85-1> Preparacion de 4-amino-5-bromo-2-fluorobenzoato de metilo
Figure imgf000135_0003
Se disolvio 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo (preparado de acuerdo con la referencia [Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009, vol. 17, p.7042-7051]; 7,93 g, 46,9 mmol) en CHCb (140 ml), se anadio con N-bromosuccinimida (8,34 g, 46,9 mmol) a 0 °C y despues se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (solido de color blanco, 8,70 g, rendimiento del 75 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 88,04 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,61 (s a, 2H), 3,88 (s, 3H).
<85-2> Preparacion de 5-bromo-2-fluoro-4-yodobenzoato de metilo
Figure imgf000136_0001
El compuesto obtenido en <85-1> (8,7 g, 35,1 mmol) se disolvio en acetona, que despues se lavo con una solucion acuosa 6 N de HCl (58,5 ml, 351 mmol) a 0 °C y se agito durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se anadio con una solucion acuosa 3,5 M de NaNO2 (15 ml, 52,6 mmol) y se agito durante 60 minutos. La mezcla de reaccion se anadio lentamente con una solucion acuosa 3,5 M de KI (20 ml, 70,1 mmol) y se agito durante 2 horas. Despues, la mezcla se diluyo con una solucion acuosa saturada de Na2S2O3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 8,81 g, rendimiento del 70 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 88,14 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 3,93 (s, 3H).
<85-3> Preparacion de 5-bromo-2-fluoro-4-(3-(3-metoxifenil)propil)benzoato de metilo
Figure imgf000136_0002
Se disolvio 1-alil-3-metoxibenceno (preparado de acuerdo con la referencia [Journal of Organic Chemistry, 2013 vol.
78, p.9772-9780]; 2,44 g, 16,5 mmol) en THF (19 ml), se anadio lentamente con 9-BBN (solucion 0,5 M en THF, 39,5 ml, 19,8 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se anadio con el compuesto obtenido en <88-2> (6,5 g, 18,1 mmol), K2CO3 (6,83 g, 49,3 mmol) y DMF (38 ml), y despues se sustituyo con nitrogeno. Posteriormente, la mezcla se anadio con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejo con diclorometano (672 mg, 0,823 mmol) y despues se agito a 110 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (aceite incoloro, 3,49 g, rendimiento del 55 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 88,09 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,76 - 6,74 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,76 (dd, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,98 - 1,93 (m, 2H).
<85-4> Preparacion de 2-fluoro-4-(3-(3-metoxifenil)propil)-5-(4,4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaboran-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000136_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <5-4>, el compuesto obtenido en <85-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 5,02 g, rendimiento del 77 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 88,34 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,74 - 6,72 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,96 (dd, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,89 - 1,86 (m, 2H).
<85-5> Preparacion de 4-(3-(2-bromo-5-metoxifenil)propil)-2-fluoro-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaboran -2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000137_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <5-5>, el compuesto obtenido en <85-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 5.5 g. rendimiento del 93 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 88.35 (d. 1H). 7.39 (d. 1H). 6.97 (d. 1H). 6.74 (d. 1H). 6.62 (dd. 2H). 3.91 (s. 3H). 3.77 (s.
3H). 3.00 (dd. 2H). 2.74 (t. 2H). 1.89 - 1.86 (m. 2H).
<85-6> Preparacion de 3-fluoro-9-metoxi-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000137_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <5-6>. el compuesto obtenido en <85-5> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 1.89 g. rendimiento del 58 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 87.89 (d. 1H). 7.30 (d. 1H). 7.02 (d. 1H). 6.88 (dd. 1H). 6.80 (d. 1H). 3.94 (s. 3H). 3.86 (s.
3H). 2.51 (t. 2H). 2.46 (t. 2H). 2.21 - 2.18 (m. 2H).
<85-7> Preparacion de 3-fluoro-9-hidroxi-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000137_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <5-7>. el compuesto obtenido en <85-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 1.69 g. rendimiento del 94 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87.89 (d. 1H). 7.24 (d. 1H). 7.02 (d. 1H). 6.81 (dd. 1H). 6.74 (d. 1H). 4.98 (s. 1H). 3.94 (s.
3H). 2.51 (t. 2H). 2.43 (t. 2H). 2.22 - 2.15 (m. 2H).
<85-8> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000137_0004
El compuesto obtenido en <85-7> (80 mg. 0.279 mmol) se disolvio en DMF (1 ml). que despues se anadio con 4­ metilbencenosulfonato de (1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo (preparado de acuerdo con la referencia [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2011. vol. 21. p.1748-17531; 133 mg. 0.419 mmol) y K2CO3 (58 mg.0.419 mmol). y despues se agito a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, y se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4CI y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida, y el residuo as ôbtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 118 mg, rendimiento del 98 %). RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,89 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 3,18 - 3,14 (m, 2H), 3,08 - 3,05 (m, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,33 - 2,31 (m, 2H), 2,22 - 2,17 (m, 2H), 2,09 -2,05 (m, 2H).
<85-9> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-(((9-fluoro-10-(hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][71anulen-3-il)oxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000138_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <85-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 103 mg, rendimiento del 95 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,35 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 3,92 (d, 2H), 3,18-3,13 (m, 2H), 3,08 - 3,03 (m, 2H), 2,48 - 2,44 (m, 4H), 2,34 - 2,30 (m, 2H), 2,19 - 2,14 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,83 (t, 1H).
<85-10> Preparacion de 2-(6-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6.7- dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000138_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <85-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 139 mg, rendimiento del 92 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,41 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,27 (dd, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,83 - 3,80 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,17 - 3,14 (m, 2H), 3,07 - 3,03 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,48 - 2,44 (m, 4H), 2,34 - 2,30 (m, 2H), 2,19 - 2,14 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 2H).
<85-11> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6.7-dihidro-5H -dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000138_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <85-10> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 125 mg, rendimiento del 94 %).
EM m/z 580 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,41 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,29 (dd, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,83 - 3,80 (m, 1H), 3,17 - 3,13 (m, 2H), 3,08 3,03 (m, 2H), 2,81 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,48 - 2,44 (m, 4H), 2,34 - 2,30 (m, 2H), 2,19 - 2,15 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 2H).
Ejemplo 86: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro- 6,7­ dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarbox^lico
<86-1> Preparacion de 9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anuleno-2-carbaldehido
Figure imgf000139_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <85-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 89 mg, rendimiento del 88 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 8 10,37 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 3,90 (d, 2H), 3,17 - 3,13 (m, 2H), 3,08 - 3,03 (m, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,34 - 2,30 (m, 2H), 2,22 - 2,16 (m, 2H), 2,80 - 2,03 (m, 2H), 1,83 (t, 1H).
<86-2> Preparacion de 2-(4-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6.7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000139_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <86-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 121 mg, rendimiento del 95 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,29 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,95-6,92 (m, 3H), 6,81 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 4,02 (s a, 1H), 3,89 (d, 2H), 3,17 - 3,13 (m, 2H), 3,07 - 3,03 (m, 2H), 2,46 - 2,41 (m, 4H), 2,33 - 2,29 (m, 2H), 2,18 - 2,15 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 2H), 1,79 - 1,76 (m, 1H), 1,53 - 1,49 (m, 1H), 1,28 - 1,24 (m, 4H), 1,23 - 1,21 (m, 1H).
<86-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6.7- dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000139_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-5>, el compuesto obtenido en <86-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 98 mg, rendimiento del 86 %).
EM m/z 563 [M-Hf.
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,28 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,95 -6,92 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,59 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,90 (d, 2H), 3,16 - 3,13 (m, 2H), 3,07 - 3,02 (m, 2H), 2,52 - 2,48 (m, 1H), 2,46 - 2,42 (m, 4H), 2,33 - 2,29 (m, 2H), 2,18 - 2,15 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 2H), 1,79 - 1,76 (m, 1H), 1,58 - 1,55 (m, 1H), 1,33 - 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 87: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin -2-il)metil)amino)fenil)cidopropanocarboxflico
<87-1> Preparacion de 2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000140_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <53-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 89,6 mg. rendimiento 103 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,31 - 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,57 (d, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,22 - 4,07 (m, 4H), 4,03 (s a, 1H), 3,26 - 3,14 (m, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,54 -2,29 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,44 (t, 3H), 1,32 - 1,17 (m, 4H).
<87-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin- 2-il)metil)amino(fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000140_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <87-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 72,8 mg, rendimiento del 88 %).
EM m/z 550 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,31 - 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,57 (d, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,28 - 3,14 (m, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,56 - 2,42 (m, 2H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,44 (t, 3H), 1,38 - 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 88: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<88-1> Preparacion de 9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000140_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-1>, el compuesto obtenido en <14-5> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 143 mg, rendimiento del >100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,55 - 4,39 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,63 (c, 2H), 2,88 - 2,73 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,26 (t, 3H). <88-2> Preparacion de (9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metanol
Figure imgf000140_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <88-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 110 mg, rendimiento del 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,34 - 7,27 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,71 (d, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 3,62 (c, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,53 - 2,43 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,67 (t, 1H), 1,26 (t, 3H).
<88-3> Preparacion de 2-((3S)-6-((9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metoxi)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000141_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <88-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 129 mg, rendimiento del 77 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,36 - 7,30 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,54 - 6,42 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,26 (dd, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 2,91 - 2,68 (m, 2H), 2,63 - 2,41 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).
<88-4> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2-il)metoxi)- 23-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000141_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <88-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 121 mg, rendimiento del 96 %).
EM m/z 503 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,36 - 7,30 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,54 - 6,43 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,29 (dd, 1H), 4,20 - 4,12 (m, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,62 (c, 2H), 2,90 - 2,75 (m, 2H), 2,61 (dd, 1H), 2,53 - 2,43 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).
Ejemplo 89: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((1-metil-3-morfolino-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-djpirimidin-10-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<89-1> Preparacion de 2-(4-((1-metil-3-morfolino-6,7-dihidro-5H-benzo[3,41ciclohepta[1,2-djpirimidin-10-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato (1S,2S)-etilo
Figure imgf000141_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <89-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 123 mg, rendimiento del 79 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,28 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 2,58 - 2,54 (m, 1H), 2,52 - 2,37 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,24 (m, 1H)
<89-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((1-metil-3-morfolino-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-d1pirimidin 10-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000142_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <89-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 71 mg, rendimiento del 71 %).
EM m/z 484 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,28 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,78 (m, 4H), 2,58 - 2,49 (m, 3H), 2,46 - 2,37 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,33 (m, 1H)
Ejemplo 90: Preparacion de acido 2-((3S)-6-((1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]-ciclohepta[1,2-d]pirimidin-10-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<90-1> Preparacion de 4-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)-6-metilpirimidin-2-amina
Figure imgf000142_0002
Una solucion de 4-cloro-6-metilpirimidin-2-amina (10,0 g, 69,6 mmol) en DMF (200 ml) se anadio con NaH (60 %, dispersion en aceite mineral, 7,24 g, 181 mmol), se agito durante 15 minutos, se anadio con 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (24,6 ml, 181 mmol) y se agito a temperatura ambiente 2,5 horas. La mezcla se anadio lentamente con agua destilada, se anadio adicionalmente con EtOAc, se lavo consecutivamente con agua destilada y salmuera, y la capa organica asf obtenida se seco sobre MgSO4. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (solido de color blanco, 19,6 g, rendimiento del 73 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,21 - 7,12 (m, 4H), 6,87 - 6,79 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 4,74 (s, 4H), 3,80 (s, 6H), 2,31 (s, 3H).
<90-2> Preparacion de 4-alil-N,N-bis(4-metoxibencil)-6-metilpirimidin-2-amina
Figure imgf000142_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <81-1>, el compuesto obtenido en <90-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 5,89 g, rendimiento del 42 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,23 - 7,14 (m, 4H), 6,86 - 6,78 (m, 4H), 6,29 (s, 1H), 6,10 - 5,95 (m, 1H), 5,21 - 5,07 (m, 2H), 4,77 (s, 4H), 3,79 (d, 6H), 3,36 - 3,28 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
<90-3> Preparacion de 4-(3-(2-(bis(4-metoxibencil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)propil)-3-bromobenzoato de metilo
Figure imgf000142_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <81-2>, el compuesto obtenido en <90-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color amarillo, 5,78 g, rendimiento del 63 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,18 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,18 (m, 5H), 6,85 - 6,76 (m, 4H), 6,29 (s, 1H), 4,79 (s, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 2,82 - 2,73 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,07 - 1,95 (m, 2H).
<90-4> Preparacion de 4-(3-(2-(bis(4-metoxibencil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)propil)-3-(4.4.5.5-tetrametil- 1,3,2-dioxaboran-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000143_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <5-4>, el compuesto obtenido en <90-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 3,38 g, rendimiento del 54 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,41 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,18 (m, 5H), 6,81 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 4,77 (s, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,31 (s, 12H).
<90-5> Preparacion de 4-(3-(2-(bis(4-metoxibencil)amino)-5-bromo-6-metilpirimidin-4-il)propil)-3-(4.4.5.5- tetrametil-1.3.2-diboxaboran-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000143_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <5-5>, el compuesto obtenido en <90-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 3,60 g, rendimiento del 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,41 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 5H), 6,90 - 6,75 (m, 4H), 4,73 (s, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,04 - 2,94 (m, 2H), 2,85 - 2,74 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,30 (s, 12H).
<90-6> Preparacion de 3-(bis(4-metoxibencil)amino)-1-metil-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-d1- pirimidin-10-carboxilato de metilo
Figure imgf000143_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <5-6>, el compuesto obtenido en <90-5> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 453 mg, rendimiento del 18 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,96 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 4H), 6,89 - 6,83 (m, 4H), 4,83 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 2,71 - 2,48 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,36 - 2,03 (m, 3H).
<90-7> Preparacion de 3-amino-1-metil-6,7-dil'iidro-5H-benzor3,41cicloheptar1,2-dlpirimidin-10- carboxilato de metilo
Figure imgf000143_0004
Una solucion del compuesto obtenido en <90-6> (347 mg, 0,663 mmol) en CH2Cl2 (7 ml) a 0 °C se anadio consecutivamente con TFA (7 ml) y H2SO4 (15 gotas). Despues de aproximadamente 10 minutos, la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 4,5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadio con agua destilada a 0 °C. La mezcla se anadio con NH4OH (pH 8~9), se extrajo con CH2CI2, y la capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 169 mg, rendimiento del 90 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,99 - 7,88 (m, 2H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,56 -2,42 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,37 - 2,07 (m, 3H).
<90-8> Preparacion de 3-hidroxi-1-metil-6.7-dihidro-5H-benzo[3,41ciclohepta[1.2-d1- pirimidin-10-carboxilato de metilo
Figure imgf000144_0001
Una solucion del compuesto obtenido en <90-7> (343 mg, 1,211 mmol) en acido acetico (8,4 ml) y agua destilada (1,8 ml) a 60 °C se anadio gota a gota con una solucion de NaNO2 (125 mg, 1,816 mmol)/agua destilada (1,8 ml) durante un periodo de 20 minutos y despues se agito a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio con agua destilada y se extrajo con EtOAc. La capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4. El filtrado asf obtenido se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color amarillo, 194 mg, rendimiento del 53 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,99 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,83 - 2,50 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,44 - 2,08 (m, 3H).
<90-9> Preparacion de 1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-d1pirimidin-10-carboxilato de metilo
Figure imgf000144_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-8>, el compuesto obtenido en <90-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color amarillo, 242 mg, rendimiento del 69 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,99 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,36 - 3,26 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,46 - 2,34 (m, 4H), 2,24 (m, 2H).
<90-10> Preparacion de (1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta- [1,2-d1pirimidin-10-il)metanol
Figure imgf000144_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <90-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 157 mg, rendimiento del 70 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,35 - 7,23 (m, 3H), 4,75 (d, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,37 - 3,25 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,45 - 2,31 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 1,79 (t, 1H).
<90-11> Preparacion de 2-((3S)-6-((1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta [1,2-d1pirimidin-10-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000145_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <90-10> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 131 mg. rendimiento del 87 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.38 - 7,25 (m, 3H). 7,04 (d. 1H). 6.48 (m, 2H). 5,07 (s. 2H). 4,75 (t. 1H). 4,56 (t. 2H).
4,27 (dd. 1H). 3.81 (m, 1H). 3,72 (s. 3H). 3,39 - 3,24 (m, 2H). 2,96 (s. 3H). 2,75 (dd. 1H). 2,69 - 2,43 (m, 4H). 2,43 -2,31 (m. 6H). 2,30 - 2,10 (m. 2H).
<90-12> Preparacion de acido 2-((3S)-6-((1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta [1,2-d1pirimidin-10-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000145_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <90-11> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 89 mg. rendimiento del 70 %).
EM m/z 551 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,38 - 7,27 (m. 3H). 7,07 (d. 1H). 6,54 - 6,41 (m. 2H). 5,07 (s. 2H). 4,77 (t. 1H). 4,55 (t.
2H). 4,34 - 4,23 (m. 1H). 3,82 (m. 1H). 3,40 - 3,25 (m. 2H). 2,96 (s. 3H). 2,80 (dd. 1H). 2,70 - 2.5 (m. 3H). 2,55 - 1,75 (m. 9H).
Ejemplo 91: Preparacion de acido (S)-2-(6-(((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]- anulen-2-il)metil)amino)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<91-1> Preparacion de 2-(6-(((9-(2-etoxietoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metil)amino)- 2.3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000145_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <82-1>, el compuesto obtenido en <28-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 122,3 mg. rendimiento del 79 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,34 - 7,21 (m. 3H). 7,18 (d. 1H). 6,93 (d. 1H). 6,88 (dd. 1H). 6,84 (d. 1H). 6,21 - 6,11 (m.
2H). 4,71 (t. 1H). 4,31 (s. 2H). 4,25 - 4,14 (m. 3H). 4,05 (s a. 1H). 3,85 - 3,73 (m. 3H). 3,71 (s. 3H). 3,62 (c. 2H). 2,73 (dd. 1H). 2,60 - 2,39 (m. 5H). 2,22 - 2,08 (m. 2H). 1,26 (t. 3H).
<91-2> Preparacion de acido (S)-2-(6-(((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzofa.c1f71anulen-2-il)metil) amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000146_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <91-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanquecino, 92.4 mg. rendimiento del 79 %).
EM m/z 486 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 = 7,34 - 7,21 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,22 - 6,12 (m, 2H), 4,72 (t, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,24 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,85 - 3,71 (m, 3H), 3,62 (c, 2H), 2,78 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,47 (m, 4H), 2,22 - 2,07 (m, 2H), 1,25 (t, 3H).
Ejemplo 92: Preparacion de acido (S)-2-(6-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il) metil)amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<92-1> Preparacion de 2-(6-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71- anulen-2-il)metil) amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000146_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <82-1>, el compuesto obtenido en <72-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 162 mg, rendimiento del 103 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 = 7,34 - 7,22 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,22 - 6,13 (m, 2H), 4,70 (t, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,16 (t, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,28 - 3,16 (m, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,73 (dd, 1H), 2,60 - 2,42 (m, 5H), 2,42 - 2,29 (m, 2H), 2,24 - 2,09 (m, 2H), 1,44 (t, 3H).
<92-2>Preparacion de acido (S)-2-(6-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)-metil)amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000146_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <92-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanquecino, 150,4 mg, rendimiento del 94 %).
EM m/z 548 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 = 7,39 - 7,21 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,23 - 6,10 (m, 2H), 4,71 (t, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,28 - 3,16 (m, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,61 (dd, 1H), 2,47 (m, 4H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 2,24 - 2,08 (m, 2H), 1,44 (t, 3H).
Ejemplo 93: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo [a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<93-1> Preparacion de 4-metiltetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonitrilo
Figure imgf000147_0001
Una solucion de tetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonitrilo (1,27 g, 10,0 mmol) en THF (30 ml) se anadio lentamente gota a gota con LDA (solucion de THF 2 M/heptano, 6,5 ml, 13,0 mmol). Despues de 30 minutos, la mezcla se anadio con Mel (811 pl, 13,0 mmol) y se agito durante 50 minutos. Despues, la mezcla de reaccion se anadio lentamente con agua, se diluyo con Et2O y salmuera y se extrajo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, el filtrado asf obtenido se concentro a presion reducida y despues el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de s^lice para obtener el compuesto del fftulo (aceite incoloro, 1,07 g, rendimiento del 76 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 83,03-2,94 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
<93-2> Preparacion de acido 4-metiltetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxilico
Figure imgf000147_0002
Una solucion del compuesto obtenido en <93-1> (1,07 g, 7,58 mmol) en THF/H2O (14/7 ml) se anadio con NaOH (3,0 g, 75,8 mmol), se agito a 100 °C durante 24 horas y se concentro. La mezcla de reaccion se diluyo con Et2O y agua y despues se extrajo. La capa acuosa se acidifico a pH 1 utilizando acido clorhfdrico concentrado y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 992,2 mg, rendimiento del 82 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 82,78-2,70 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,24 (s, 3H).
<93-3> Preparacion de (4-metiltetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol
Figure imgf000147_0003
A una solucion del compuesto obtenido en <93-2> (992 mg, 6,191 mmol) en THF (25 ml) se anadio lentamente gota a gota BH3THF (solucion 1,0 M en THF, 7,4 ml, 7,429 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 2,5 horas, se anadio lentamente con agua destilada a 0 °C y se concentro a presion reducida. La mezcla de reaccion concentrada se anadio con agua destilada y una solucion acuosa 1 M de HCl (pH 3) y despues se extrajo con CH2Cl2. La capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4. El filtrado asf obtenido se concentro al vacfo para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 856 mg, rendimiento del 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 83,37 (d, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,58 - 2,47 (m, 2H), 1,78 - 1,58 (m, 4H), 1,32 (t, 1H), 0,94 (s, 3H).
<93-4> Preparacion de 4-metilbencenosulfonato de (4-metiltetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo
Figure imgf000147_0004
A una solucion del compuesto obtenido en <93-3> (413 mg, 2,824 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0 °C se anadio consecutivamente con piridina (5 ml) y cloruro de m-toluenosulfonilo (1,62 g, 8,472 mmol). Despues de 10 minutos, la mezcla se calento a temperatura ambiente, se agito durante 4 horas, se anadio con agua fffa destilada a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se recogio, se lavo consecutivamente con una solucion acuosa 1 M de HCl, agua destilada y salmuera, y despues se seco sobre MgSO4. El filtrado asf obtenido se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 733 mg, rendimiento del 86 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,82 - 7,73 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,50 - 2,36 (m, 5H), 1,71 -1,52 (m, 4H), 0,93 (s, 3H).
<93-5> Preparacion de 4-metilbencenosulfonato de (4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo
Figure imgf000148_0001
A una solucion del compuesto obtenido en <93-4> (733 mg, 2,440 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a 0 °C se anadio MCPBA (>77 %, 1,15 g, 5,123 mmol). La mezcla se agito a la misma temperatura durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se anadio con agua destilada y una solucion acuosa saturada de NaHCO3, y despues se extrajo con CH2Cl2. La capa organica se recogio, se lavo con salmuera y se seco sobre MgSO4. El filtrado se concentro a presion reducida y se recristalizo utilizando CH2Cl2/hexano para obtener el compuesto del titulo (solido de color blanco, 695 mg, rendimiento del 83 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,85 - 7,71 (m, 2H), 7,45 - 7,30 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,09 - 1,94 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,08 (s, 3H).
<93-6> Preparacion de 9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo [a,c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000148_0002
Una solucion mixta de los compuestos obtenidos en <5-7> (200 mg, 0,745 mmol) y <93-5> (372 mg, 1,118 mmol), K2CO3 (155 mg, 1,118 mmol) y KI(25 mg, 0,185 mmol) en d Mf (4 ml) se agito a 90 °C durante 33 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y agua destilada, y se extrajo con EtOAc. La capa organica se recogio, se lavo con salmuera y se seco sobre MgSO4. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatogratia sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color amarillo, 162 mg, rendimiento del 51 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,01 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,93 (d, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,37 - 2,13 (m, 4H), 2,10 - 1,94 (m, 2H), 1,21 (s, 3H).
<93-7> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-(((10-(hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-dibenzora,cir71anulen-3-il)oxi)metil)- 4-metiltetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000148_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <93-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 238 mg, rendimiento del 94 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,36 - 7,20 (m, 4H), 6,86 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,74 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,11 (m, 4H), 2,48 (c, 4H), 2,36 - 2,22 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,72 (t, 1H), 1,21 (s, 3H).
<93-8> Preparacion de 2-(6-((9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 6,7-dihidro-5H-dibenzora.cir71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran- 3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000149_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <93-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 159 mg. rendimiento del 90 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,40 - 7,27 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,55 - 6,43 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,27 (dd, 1H), 3,82 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,22 - 3,01 (m, 4H), 2,76 (dd, 1H), 2,63 - 2,40 (m, 5H), 2,35 - 2,10 (m, 4H), 2,11 - 1,94 (m, 2H), 1,21 (s, 3H).
<93-9> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-((4-metil-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro- 5H-dibenzofaxIRIanulen^-iDmetoxO^^-dihidrobenzofuran^-iPacetico
Figure imgf000149_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <93-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 114 mg, rendimiento del 73 %).
EM m/z 575 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,40 - 7,28 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,55 - 6,45 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,30 (dd, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,22 - 3,01 (m, 4H), 2,82 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,49 (m, 4H), 2,35 - 2,12 (m, 4H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,21 (s, 3H).
Ejemplo 94: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 6,7-dihidro-5H-dibenzo [a,cj[7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<94-1> Preparacion de 9-((4-metil-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo [a,c1[71anuleno-2-carbaldehido
Figure imgf000149_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <93-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 101 mg, rendimiento del 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 810,05 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,35 - 2,16 (m, 4H), 2,11 - 1,97 (m, 2H), 1,23 (s, 3H).
<94-2> Preparacion de 2-(4-(((9-((4-metil-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000150_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <94-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 192 mg. rendimiento del 130 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.35 - 7,22 (m, 3H). 7,19 (d. 1H). 6,97 - 6.89 (m, 2H). 6.85 (dd. 1H). 6.81 (d. 1H). 6.63 -6,52 (m, 2H). 4,33 (s. 2H). 4,16 (c. 2H). 4.02 (s. 1H). 3.81 (s. 2H). 3.10 (m, 4H). 2,56 - 2,37 (m, 5H). 2,35 - 2,11 (m, 4H). 2,05 (m. 2H). 1,78 (m. 1H). 1,51 (m. 1H). 1,26 - 1,20 (m. 4H). 1,20 (s. 3H).
<94-3> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((4-metil-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 6,7-dihidro-5H-dibenzo ra.cir71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000150_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <94-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color amarillo, 108 mg. rendimiento del 59 %).
EM m/z 558 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,33 - 7,16 (m. 4H). 6,99 - 6,89 (m. 2H). 6,85 (dd. 1H). 6,81 (d. 1H). 6,64 - 6,54 (m. 2H).
4,34 (s. 2H). 3,82 (s. 2H). 3,10 (m. 4H). 2,56 - 2,40 (m. 5H). 2,35 - 2,11 (m. 4H). 2,04 (m. 2H). 1,84 - 1,74 (m. 1H). 1,58 (m. 1H). 1,33 (m. 1H). 1,20 (s. 3H).
Ejemplo 95: Preparacion de acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6, 7­ dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran- 3-il)acetico
<95-1> Preparacion de 3-fluoro-9-((4-metil-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo [a.c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000150_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <93-5>, el compuesto obtenido en <85-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 155,8 mg. rendimiento del 61 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,88 (d. 1H). 7,31 (d. 1H). 7,03 (d. 1H). 6,86 (d. 1H). 6,81 (d. 1H). 3,94 (s. 3H). 3,82 (s.
2H). 3,19 - 3,06 (m. 4H). 2,55 - 2,40 (m. 4H). 2,35 - 2,13 (m. 4H). 2,09 - 2,03 (m. 2H). 1,21 (s. 3H).
<95-2> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-(((9-fluoro-10-(hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-dibenzofa.c1f71anulen-3-il)oxi)-metil)-4-metiltetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000151_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <95-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 131,2 mg. rendimiento del 90 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 87,36 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,20 - 3,01 (m, 4H), 2,51 - 2,39 (m, 4H), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 2,22 - 2,11 (m, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 2H), 1,80 (t, 1H), 1,21 (s, 3H).
<95-3> Preparacion de 2-(6-((3-fiuoro-9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000151_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <95-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color amarillo, 193,5 mg, rendimiento del 102 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 = 7,38 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,54 -6,47 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,27 (dd, 1H), 3,88 - 3,74 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,19 - 3,01 (m, 4H), 2,76 (dd, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,51 - 2,40 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,09 - 1,96 (m, 2H), 1,21 (s, 3H).
<95-4> Preparacion de acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran- 4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzoraxl^lanulen^-iDmetoxn^^-dihidrobenzofuran^-iDacetico
Figure imgf000151_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <95-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 63,3 mg, rendimiento del 34 %).
EM m/z 617 [M+Na]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 = 7,42 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,57 -6,46 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,30 (dd, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 3H), 3,19 - 3,01 (m, 4H), 2,82 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,47 (t, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 2H), 1,20 (s, 3H).
Ejemplo 96: Preparacion de acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<96-1> Preparacion de 3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000152_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-8>, el compuesto obtenido en <85-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 471 mg. rendimiento del >100 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCl3) 87.87 (d. 1H). 7.28 (d. 1H). 7.01 (d. 1H). 6.84 (dd. 1H). 6,77 (d. 1H). 4.15 (t. 2H). 3,93 (s.
3H). 3.28 (t. 2H). 2,96 (s. 3H). 2.49 (t. 2H). 2.44 (t. 2H). 2.38 - 2,35 (m, 2H). 2.18 (m, 2H).
<96-2> Preparacion de (3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzora.cir71anulen-2-il)metanol
Figure imgf000152_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <96-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 314 mg. rendimiento del 81 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,34 (d. 1H). 7,26 (d. 1H). 6,93 (d. 1H). 6,83 (dd. 1H). 6,77 (d. 1H). 4,78 (d. 2H). 4,15 (t.
2H). 3,28 (t. 2H). 2,96 (s. 3H). 2,45 (t. 2H). 2,44 (t. 2H). 2,38 - 2,34 (m. 2H). 2,16 (m. 2H). 1,76 (t. 1H).
<96-3> Preparacion de 2-(6-((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71- anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000152_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <96-2> (solido de color blanco. 96 mg. rendimiento del 61 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,42 (d. 1H). 7,25 (d. 1H). 7,04 (d. 1H). 6,97 (d. 1H). 6,83 (dd. 1H). 6,79 (d. 1H). 6,53 -6,50 (m. 2H). 5,10 (s. 2H). 4,76 (t. 1H). 4,27 (dd. 1H). 4,17 (t. 2H). 3,86 - 3,76 (m. 1H). 3,72 (s. 3H). 3,29 (t. 2H). 2,97 (s. 3H). 2,76 (dd. 1H). 2,56 (dd. 1H). 2,47 (m. 4H). 2,37 (m. 2H). 2,17 (m. 2H).
<96-4> Preparacion de acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzora.c1r71anulen -2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000152_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <96-3> (solido de color blanco, 76 mg, rendimiento del 81 %).
EM m/z 553 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,42 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,83 - 3,80 (m, 1H), 3,29 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,47 (m, 4H), 2,39 - 2,35 (m, 2H), 2,17 (m, 2H).
Ejemplo 97: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<97-1> Preparacion de 9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000153_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <38-1>, el compuesto obtenido en <85-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 281,5 mg, rendimiento del 96 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,88 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,57 - 2,29 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 1,45 (t, 3H).
<97-2> Preparacion de (9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-3-fluoro-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metanol
Figure imgf000153_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <97-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 194,2 mg, rendimiento del 74 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,36 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,27 - 3,15 (m, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,52 - 2,29 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 1,79 (t, 1H), 1,45 (t, 3H).
<97-3> Preparacion de 2-(6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-3-fluoro-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il) metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000153_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <97-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 150,4 mg, rendimiento del 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,42 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,55 -6,47 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,28 - 3,15 (m, 2H), 3,06 (c, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,51 - 2,41 (m, 4H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 2,24 - 2,09 (m, 2H), 1,45 (t, 3H).
<97-4> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2 -il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000154_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <97-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 120,8 mg. rendimiento del 82 %).
EM m/z 567 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,42 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,56 -6,46 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,28 - 3,16 (m, 2H), 3,06 (c, 2H), 2,82 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,47 (m, 4H), 2,42 - 2,29 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,45 (t, 3H).
Ejemplo 98: Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<98-1> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-6.7-dihidro-5H- dibenzo[a,c1[7 lanuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000154_0002
El compuesto obtenido en <85-7> (200 mg, 0,699 mmol) se disolvio en DMF (4 ml), que despues se anadio con 4-metilbencenosulfonato de 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo (425 mg, 1,4 mmol) y K2CO3 (193 mg, 1,4 mmol) y se agito a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, y se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se concentro a presion reducida y el residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 234 mg, rendimiento del 80 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,89 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,73 - 4,70 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,45 (td, 2H), 2,96 (dd, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,22 - 2,15 (m, 2H).
<98-2> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-((9-fluoro-10-(hidroximetil)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen- 3-il)oxi)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000154_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <98-1> se uso para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 170 mg, rendimiento del 79 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCls) 87,36 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,72 -4,69 (m, 1H), 3,45 (td, 2H), 2,97 (dd, 2H), 2,54 - 2,45 (m, 5H), 2,42 - 2,37 (m, 2H), 2,19 - 2,16 (m, 2H), 1,85 (t, 1H).
<98-3> Preparacion de 2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000154_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <98-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 97 mg, rendimiento del 77 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,42 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,72 - 4,69 (m, 1H), 4,27 (dd, 1H), 3,84 - 3,79 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,45 (td, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,53 - 2,45 (m, 6H), 2,39 (t, 2H), 2,20 - 2,15 (m, 2H).
<98-4> Preparacion de acido (S)-2-(6-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-6,7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000155_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <98-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 82 mg, rendimiento del 88 %).
EM m/z 566 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,41 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,71 - 4,69 (m, 1H), 4,29 (dd, 1H), 3,84 - 3,79 (m, 1H), 3,45 (td, 2H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 2,81 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,53 - 2,45 (m, 6H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,20 - 2,15 (m, 2H).
Ejemplo 99: Preparacion de acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H- tiopiran-4-il)metoxi)- 6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<99-1> Preparacion de 3-fluoro-9-((4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000155_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <56-1>, el compuesto obtenido en <85-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 219 mg, rendimiento del 59 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,89 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,17 - 3,04 (m, 2H), 2,56 - 2,41 (m, 6H), 2,25 - 2,07 (m, 5H), 1,85 (m, 2H).
<99-2> Preparacion de 3-fluoro-9-((4-hidroxi-1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro- 5H-dibenzo[a,c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000155_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <56-2>, el compuesto obtenido en <99-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 382 mg, rendimiento del 107 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,88 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,02 - 2,88 (m, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,33 - 2,25 (m, 4H), 2,21 (m, 2H).
<99-3> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-(((9-fluoro-10-(hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-3-il)oxi)-metil)-4-hidroxitetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000156_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <99-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 294 mg. rendimiento del 82 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87,36 (d. 1H). 7,29 (dd. 1H). 6,94 (d. 1H). 6.85 (dd. 1H). 6.81 (d. 1H). 4.78 (d. 2H). 3,90 (s. 2H). 3,49 (m, 2H). 3,01 - 2,87 (m, 2H). 2,75 (s. 1H). 2,45 (t. 4H). 2,27 (m, 4H). 2,17 (m, 3H).
<99-4> Preparacion de 2-(6-((3-fluoro-9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000156_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <99-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 138 mg. rendimiento del 72 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,41 (d. 1H). 7,27 (d. 1H). 7,04 (d. 1H). 6,97 (d. 1H). 6,85 (dd. 1H). 6,81 (d. 1H). 6,56 -6,43 (m. 2H). 5,09 (s. 2H). 4,75 (t. 1H). 4,26 (dd. 1H). 3,90 (s. 2H). 3,84 - 3,73 (m. 1H). 3,71 (s. 3H). 3,50 (m. 2H). 2,94 (m. 2H). 2,75 (dd. 1H). 2,56 (dd. 1H). 2,46 (t. 4H). 2,32 - 2,22 (m. 4H). 2,18 (m. 2H).
<99-5> Preparacion de acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4- il)metoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000156_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <99-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 103 mg. rendimiento del 76 %).
EM m/z 595 [M-Hf.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,42 (d. 1H). 7,28 (d. 1H). 7,07 (d. 1H). 6,98 (d. 1H). 6,86 (dd. 1H). 6,81 (d. 1H). 6,56 -6,43 (m. 2H). 5,10 (s. 2H). 4,77 (t. 1H). 4,30 (dd. 1H). 3,91 (s. 2H). 3,83 (m. 1H). 3,59 - 3,41 (m. 2H). 3,03 - 2,89 (m.
2H). 2,80 (dd. 1H). 2,62 (dd. 1H). 2,47 (t. 4H). 2,29 (m. 4H). 2,17 (m. 2H).
Ejemplo 100: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarbox^lico
<100-1> Preparacion de 2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000157_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <98-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 82 mg. rendimiento del 65 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCl3) 87,42 (d. 1H). 7,27 (d. 1H). 7,04 (d. 2H). 6.98 (d. 1H). 6,92 (d. 2H). 6.87 (dd. 1H). 6.82 (d.
1H). 5,12 (s. 2H). 4,72 - 4,69 (m, 1H). 4,16 (c. 2H). 3,45 (td. 2H). 2,98 - 2,93 (m, 2H). 2,50 - 2,45 (m, 7H). 2,39 (t. 2H).
2,20 - 2,15 (m, 2H). 1,83 - 1,81 (m, 1H). 1,56 - 1,54 (m, 1H). 1,29 - 1,24 (m, 4H).
<100-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H -dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000157_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-17>, el compuesto obtenido en <100-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 77 mg. rendimiento del 98 %).
EM m/z 550 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,41 (d. 1H). 7,26 (d. 1H). 7,05 (d. 2H). 6,98 (d. 1H). 6,93 (d. 2H). 6,88 (dd. 1H). 6,82 (d.
1H). 5,13 (s. 2H). 4,72 - 4,69 (m. 1H). 3,45 (td. 2H). 2,98 - 2,94 (m. 2H). 2,56 - 2,54 (m. 1H). 2,53 - 2,43 (m. 6H). 2,42 - 2,36 (m. 2H). 2,20 - 2,15 (m. 2H). 1,85 - 1,82 (m. 1H). 1,65 - 1,60 (m. 1H). 1,36 - 1,34 (m. 1H).
Ejemplo 101: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((3-fluoro-9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<101-1> Preparacion de 2-(4-((3-fluoro-9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000157_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <99-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 148 mg. rendimiento del 71 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,42 (d. 1H). 7,27 (d. 1H). 7,07 - 7,00 (m. 2H). 6,98 (d. 1H). 6,95 - 6,89 (m. 2H). 6,86 (dd.
1H). 6,81 (d. 1H). 5,12 (s. 2H). 4,16 (c. 2H). 3,90 (s. 2H). 3,50 (m. 2H). 3,01 - 2,85 (m. 2H). 2,53 - 2,38 (m. 5H). 2,27 (m. 4H). 2,18 (m. 2H). 1,82 (m. 1H). 1,54 (m. 1H). 1,31 - 1,20 (m. 3H).
<101 -2> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((3-fluoro-9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran- 4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzora.cir71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000158_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <101-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 128 mg. rendimiento del 91 %).
EM m/z 579 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 87,42 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,59 - 3,40 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,47 (t, 4H), 2,35 -2,23 (m, 4H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,36 (m, 1H).
Ejemplo 102: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c] [7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<102-1> Preparacion de 2-(4-((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H- dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000158_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <96-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 90 mg, rendimiento del 58 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,42 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,16 (c, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,51 - 2,41 (m, 5H), 2,41 - 2,32 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,27 (t, 3H), 1,25 (m, 1H)
<102-2> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarbox^lico
Figure imgf000158_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <102-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 81 mg, rendimiento del 94 %).
EM m/z 537 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,41 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,57 - 2,54 (m, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,37 - 2,35 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,35 (m, 1H)
Ejemplo 103: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro- 6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico
<103-1> Preparacion de 2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000158_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <2-16>, el compuesto obtenido en <85-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 124,3 mg, rendimiento del 61 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,42 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,16 (c, 2H), 3,90 (d, 2H), 3,21 - 2,89 (m, 4H), 2,53 - 2,41 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,25 - 2,12 (m, 2H), 2,12 - 1,99 (m, 3H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,32 - 1,25 (m, 4H).
<103-2> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000159_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <103-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 94,2 mg, rendimiento del 79 %).
EM m/z 587 [M+Na]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,42 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 3,21 - 2,97 (m, 4H), 2,56 (m, 1H), 2,47 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,36 (m, 1H).
Ejemplo 104: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c] [7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<104-1> Preparacion de 3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anuleno-2-carbaldel'tido
Figure imgf000159_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <96-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 77 mg, rendimiento del 74 %), que se uso en la siguiente etapa.
<104-2> Preparacion de 2-(4-(((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1 [71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000159_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <104-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 92 mg, rendimiento del 80 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,27 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,59 (d, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,46 - 2,33 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,21 (m, 1H).
<104-3> Preparacion de acido (1S.2S)-2-(4-(((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzora.cir71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000160_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-5>, el compuesto obtenido en <104-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 82 mg. rendimiento del 93 %).
EM m/z 536 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,27 (d. 1H). 7,16 (d. 1H). 6,93 (d. 1H). 6,92 (d. 2H). 6.80 (dd. 1H). 6,76 (d. 1H). 6,59 (d.
2H). 4.38 (s. 2H). 4,14 (t. 2H). 3,27 (t. 2H). 2,96 (s. 3H). 2,51 - 2,47 (m. 1H). 2,43 (m. 4H). 2,37 - 2,33 (m. 2H). 2,14 (m.
2H). 1,77 (m. 1H). 1,56 (m. 1H). 1,32 (m. 1H).
Ejemplo 105: Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico
<105-1> Preparacion de 9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-3-fluoro-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anuleno-2-carbaldehido
Figure imgf000160_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-3>, el compuesto obtenido en <97-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 73,2 mg. rendimiento del 81 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 810,38 (s. 1H). 7,81 (d. 1H). 7,30 (d. 1H). 7,07 (d. 1H). 6,87 (dd. 1H). 6,80 (d. 1H). 4,17 (t.
2H). 3,29 - 3,16 (m. 2H). 3,06 (c. 2H). 2,55 (t. 2H). 2,45 (t. 2H). 2,42 - 2,32 (m. 2H). 2,22 (m. 2H). 1,45 (t. 3H).
<105-2> Preparacion de 2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71- anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato de (1S,2S)-etilo
Figure imgf000160_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, el compuesto obtenido en <105-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 116,7 mg. rendimiento del 106 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,31 (d. 1H). 7,19 (d. 1H). 6,99 - 6,88 (m. 3H). 6,82 (dd. 1H). 6,78 (d. 1H). 6,62 (d. 2H).
4,39 (s. 2H). 4,21 - 4,09 (m. 4H). 3,28 - 3,16 (m. 2H). 3,06 (c. 2H). 2,51 - 2,31 (m. 7H). 2,15 (m. 2H). 1,84 - 1,73 (m.
1H). 1,56 - 1,48 (m. 1H). 1,45 (t. 3H). 1,32 - 1,18 (m. 4H).
<105-3> Preparacion de acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-3-fluoro-6.7-dihidro-5H-dibenzora.cir71anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilico
Figure imgf000161_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <105-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 92,4 mg. rendimiento del 84 %).
EM m/z 550 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 = 7,29 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,99 - 6,87 (m, 3H), 6,82 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,30 - 3,12 (m, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,56 - 2,27 (m, 7H), 2,13 (m, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,44 (t, 3H), 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 106: Preparacion de acido 2-((S)-6-((3-fluoro-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c] [7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<106-1> Preparacion de 3-fluoro-9-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6.7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7]anuleno-2-carboxilato de (R)-metilo
Figure imgf000161_0002
El compuesto obtenido en <85-7> (100 mg, 0,349 mmol) se disolvio en DMF (1 ml), que despues se anadio con metanosulfonato de (S)-tetrahidrofurano-3-ilo (preparado de acuerdo con la referencia [Journal of the American Chemical Society, 1993, vol. 115, p.801-803]; 87 mg, 0,524 mmol) y Cs2CO3 (171 mg, 0,524 mmol) y se agito a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc, una solucion acuosa saturada de NH4Cl y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se concentro a presion reducida y el residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftuio (espuma de color blanco, 108 mg, rendimiento del 87 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,87 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,99 - 4,95 (m, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 3H), 3,94 - 3,91 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 2,22 - 2,16 (m, 4H).
<106-2> Preparacion de (R)-(3-fluoro-9-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il) metanol
Figure imgf000161_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <106-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 170 mg, rendimiento del 79 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,36 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,99 - 4,97 (m, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,05 - 4,00 (m, 3H), 3,95 - 3,91 (m, 1H), 2,48 - 2,44 (m, 4H), 2,25 - 2,15 (m, 4H), 1,84 (t, 1H).
<106-3> Preparacion de 2-((S)-6-((3-fluoro-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de metilo
Figure imgf000161_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <106-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 139 mg, rendimiento del 92 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCIa) 87,42 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,98-4,96 (m, 1H), 4,76 (t, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,05-3,99 (m, 3H), 3,94-3,91 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,49-2,45 (m, 4H), 2,24-2,15 (m, 4H).
<106-4> Preparacion de acido 2-((S)-6-((3-fluoro-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1 [71anulen-2-il)metoxi)-2.3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000162_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <106-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 118 mg, rendimiento del 99 %).
EM m/z 504 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,42 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,98 - 4,96 (m, 1H), 4,77 (t, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,05 - 3,99 (m, 3H), 3,95 - 3,91 (m, 1H), 3,83 - 3,80 (m, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,48 - 2,45 (m, 4H), 2,25 - 2,15 (m, 4H).
Ejemplo 107: Preparacion de acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-(2-morfolinoetoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
<107-1> Preparacion de (3-fluoro-9-(2-morfolinoetoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metanol
Figure imgf000162_0002
Una solucion del compuesto obtenido en <85-7> (100 mg, 0,349 mmol) en DMF(3,5 ml) se anadio con HCl de 4-(2-cloroetil)morfolina (98 mg, 0,524 mmol) y Cs2CO3 (284 mg, 0,873 mmol) y se agito a 90 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa organica se recogio, se seco sobre MgSO4, se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener 2-(3-fluoro-9-(2-morfolinoetoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-ilacetato de metilo (solido de color blanco, 138 mg, rendimiento del 98,9 %). De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, se utilizo 2-(3-fluoro-9-(2-morfolinoetoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-ilacetato de metilo (138 mg, 0,345 mmol) para obtener el compuesto del titulo (aceite de color amarillo palido, 122 mg, rendimiento del 95,2 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,36 (d, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,88 - 3,62 (m, 4H), 2,83 (t, 2H), 2,73 - 2,54 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,17 (m, 2H).
<107-2> Preparacion de 2-(6-((3-fluoro-9-(2-morfolinoetoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)- metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato de (S)-metilo
Figure imgf000162_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-10>, el compuesto obtenido en <107-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 221 mg, rendimiento del 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 87,42 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,57 -6,38 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,79 - 3,73 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,63 - 2,41 (m, 9H), 2,22 - 2,09 (m, 2H).
<107-3> Preparacion de acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-(2-morfolinoetoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][71anulen-2-il) metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico
Figure imgf000163_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <107-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 132 mg, rendimiento del 62,1 %).
EM m/z 594 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,39 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,48 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,74 (t, 1H), 4,35 - 4,15 (m, 3H), 3,87 - 3,71 (m, 5H), 2,92 (t, 2H), 2,80 - 2,69 (m, 5H), 2,63 - 2,40 (m, 13H), 2,23 - 2,10 (m, 2H).
Ejemplo 108: Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il) metoxi)fenil)hex-4-inoico
<108-1> Preparacion de 1-alil-3-metoxibenceno
Figure imgf000163_0002
Una solucion de bromuro de (3-metoxifenil)magnesio (solucion 1 M de tolueno/THF, 100 ml, 100,0 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C se anadio lentamente con bromuro de alilo (13,0 ml, 150,0 mmol), que despues se calento a temperatura ambiente y se agito durante 18 horas. La mezcla se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con Et2O. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (aceite incoloro, 12,0 g, rendimiento del 81 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,21 (dd, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,97 (m, 1H), 5,12 - 5,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,38 (d, 2H)
<108-2> Preparacion de 3-bromo-4-(3-(3-metoxifenil)propil)benzoato de metilo
Figure imgf000163_0003
El compuesto obtenido en <108-1> (6,22 g, 42,0 mmol) se disolvio en THF (42 ml), se anadio con 9-BBN (solucion 0,5 mol en THF, 100 ml, 50,0 mmol), se agito durante 3 horas. La mezcla se anadio con DMF (100 ml), K2CO3 (17,5 g, 126,0 mmol), 3-bromo-4-yodobenzoato de metilo (15,7 g, 46,0 mmol) y PdCb(dppf) (1,72 g, 2,1 mmol), sustituido con nitrogeno y se agito a 110 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 10,6 g, rendimiento del 69 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,20 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,99 - 1,93 (m, 2H)
<108-3> Preparacion de 4-(3-(3-metoxifenil)propil)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000164_0001
El compuesto obtenido en <108-2> (10.6 g.29.2 mmol) se disolvio en DMF (30 ml). se anadio con bis(pinacolato)diboro (8.9 g. 35.0 mmol). KOAc (8.6 g. 87.6 mmol) y PdCb(dppf) (1.22 g. 1.5 mmol) y despues se sustituyo con nitrogeno. Despues de agitar a 110 °C durante 16 horas. la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre sulfato sodico. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (aceite de color verde palido. 13.0 g. rendimiento del 100 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.42 (d. 1H). 7.98 (dd. 1H). 7.23 (d. 1H). 7.22 - 7.16 (m. 1H). 6.78 (d. 1H). 6.74 - 6.72 (m.
2H). 3.90 (s. 3H). 3.79 (s. 3H). 2.98 (t. 2H). 2.65 (t. 2H). 1.93 - 1.83 (m. 2H). 1.34 (s. 12H).
<108-4> Preparacion de 4-(3-(2-bromo-5-metoxifenil)propil)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano-2-il) benzoato de metilo
Figure imgf000164_0002
El compuesto obtenido en <108-3> (13.0 g. 29.2 mmol) se disolvio en acetonitrilo (150 ml). se anadio con N-bromosuccinimida (5.2 g. 29.2 mmol) a 0 °C. se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion asf obtenida se concentro a presion reducida. se anadio con hexano y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (aceite de color verde palido. 13.6 g. rendimiento del 95 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.43 (d. 1H). 8.00 (dd. 1H). 7.39 (d. 1H). 7.27 (d. 1H). 6.74 (d. 1H). 6.61 (dd. 1H). 3.90 (s. 3H). 3.76 (s. 3H). 3.03 (t. 2H). 2.74 (t. 2H). 1.93 - 1.83 (m. 2H). 1.34 (s. 12H).
<108-5> Preparacion de 9-metoxi-6.7-dihidro-5H-dibenzora.cir71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000164_0003
El compuesto obtenido en <108-4> (13.6 g. 27.7 mmol) se disolvio en 1.4-dioxano (140 ml). se anadio con K2CO3 (11.5 g. 83.2 mmol) y PdCb(dppf) (1.1 g. 1.4 mmol). sustituido con nitrogeno y se agito a 110 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se concentro a presion reducida. se diluyo con diclorometano. se filtro a traves de Celite y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (aceite incoloro. 4.6 g. rendimiento del 58 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.02 (d. 1H). 7.92 (dd. 1H). 7.35 (d. 1H). 7.29 (d. 1H). 6.89 (dd. 1H). 6.81 (d. 1H). 3.93 (s. 3H). 3.86 (s. 3H). 2.55 (t. 2H). 2.46 (t. 2H). 2.25 - 2.16 (m. 2H).
<108-6> Preparacion de 9-hidroxi-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000164_0004
El compuesto obtenido en <108-5> (685 mg, 2,43 mmol) se disolvio en diclorometano (25 ml), se anadio lentamente con BBr3 (solucion 1 M en diclorometano, 4,85 ml, 4,85 mmol) a 0 °C, se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se anadio consecutivamente con metanol y agua a 0 °C, y despues se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (espuma incolora, 643 mg, rendimiento del 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 88,01 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,24 - 2,14 (m, 2H).
<108-7> Preparacion de 9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000165_0001
El compuesto obtenido en <108-6> (100 mg, 0,37 mmol) se disolvio en DMF (4 ml), se anadio con 4­ metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (131 mg, 0,45 mmol) y Cs2CO3 (182 mg, 0,56 mmol) y se agito a 50 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, y se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se concentro a presion reducida y el residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (espuma de color blanco, 165 mg, rendimiento del 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,01 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,43 - 2,34 (m, 2H), 2,25 - 2,16 (m, 2H).
<108-8> Preparacion de (9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][71anulen-2-il)metanol
Figure imgf000165_0002
El compuesto obtenido en <108-7> (165 mg, 0,43 mmol) se disolvio en THF (4 ml) y se anadio lentamente con LiAlH4 (solucion 1 M en THF, 849 pl, 0,85 mmol) a 0 °C. Despues de agitar durante 2 horas, la mezcla se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se filtro. El filtrado se lavo con salmuera y la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (espuma de color blanco, 124 mg, rendimiento del 81 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,34 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,29 -7,21 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,74 (d, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 2,22 - 2,13 (m, 2H), 1,65 (t, 1H).
<108-9> Preparacion de 3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2- il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000165_0003
El compuesto obtenido en <108-8> (124 mg, 0,34 mmol), 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de (S)-metilo (preparado de acuerdo con la referencia [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, p.1267-1270]; 75 mg, 0,34 mmol) y tributilfosfina (129 pl, 0,52 mmol) se disolvieron en THF (3,5 ml), que despues se anadio con 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina) (130 mg, 0,52 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (espuma de color blanco, 145 mg, rendimiento del 75 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,39 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,82 (d, 3H).
<108-10> Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1 [71anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000166_0001
El compuesto obtenido en <108-9> (142 mg, 0,25 mmol) se disolvio en metanol (2 ml) y THF (1 ml), se anadio con NaOH 2 N (380 pl, 0,76 mmol) y se agito a 75 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se anadio con agua y despues se anadio con una solucion acuosa 0,5 M de acido citrico para ajustar el pH a ~4. La mezcla se extrajo con diclorometano, se seco sobre sulfato de magnesio y el residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (espuma de color blanco, 88 mg, rendimiento del 64 %).
EM m/z 545 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 87,38 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,84 (d, 3H).
Ejemplo 109: Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<109-1> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000166_0002
El compuesto obtenido en <108-6> (100 mg, 0,37 mmol) se disolvio en DMF (4 ml), se anadio con 4-metilbencenosulfonato de (1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo (142 mg, 0,45 mmol) y Cs2CO3 (182 mg, 0,56 mmol) y despues se agito a 50 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y despues se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4CL La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se concentro a presion reducida y el residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 148 mg, rendimiento del 96 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,00 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (d, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
<109-2> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-(((10-(hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][71anulen-3-il)oxi)metil)-tetrahidro-2H- tiopirano
Figure imgf000166_0003
El compuesto obtenido en <109-1> (147 mg, 0,36 mmol) se disolvio en THF (3,5 ml) y se anadio lentamente con LiAlH4 (solucion 1 M en THF, 709 pl, 0,71 mmol) a 0 °C. Despues de agitar durante 1,5 horas, la mezcla se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se filtro. El filtrado asf obtenido se lavo con salmuera y la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (espuma de color blanco, 112 mg, rendimiento del 82 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCIa) 87,34 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,74 (d, 2H), 3,92 (d, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,07 (m, 3H), 1,64 (t, 1H).
<109-3> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-(((10-(bromometil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-3-il)oxi)metil)-tetrahidro-2H- tiopirano
Figure imgf000167_0001
El compuesto obtenido en <109-2> (680 mg, 1,76 mmol) se disolvio en diclorometano (14 ml), que despues se anadio lentamente con DMF (68 pl, 0,88 mmol) y bromuro de tionilo (0,15 ml, 1,94 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (solido de color blanco, 618 mg, rendimiento del 78 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,35 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 3,71-3,13 (m, 2H), 3,08 - 3,03 (m, 2H), 2,50 - 2,45 (m, 4H), 2,34 - 2,31 (m, 2H), 2,19 - 2,16 (m, 2H), 2,09 - 2,05 (m, 3H).
<109-4> Preparacion de 3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H- dibenzo[a,c 1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000167_0002
Metodo 1: El compuesto obtenido en <109-2> (110 mg, 0,29 mmol), 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de (S)-metilo (preparado de acuerdo con la referencia [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, p. 1267-1270]; 62 mg, 0,29 mmol) y tributilfosfina (106 pl, 0,43 mmol) se disolvieron en THF (3,5 ml), que despues se anadio con 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina) (108 mg, 0,43 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (espuma de color blanco, 103 mg, rendimiento del 62 %).
Metodo 2: el compuesto obtenido en <109-3> (100 mg, 0,22 mmol) y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de (S)-metilo (preparado de acuerdo con la referencia [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, p. 1267-1270]; 58 mg, 0,27 mmol) se disolvieron en acetona (3 ml), que despues se anadio con Cs2CO3 (87 mg, 0,27 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado asf obtenido se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 120 mg, rendimiento del 92 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,39 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,08 (m, 3H), 1,83 (d, 3H).
<109-5> Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000167_0003
El compuesto obtenido en <109-4> (103 mg, 0,18 mmol) se disolvio en metanol (1,5 ml) y THF (0,8 ml), que despues se anadio con NaOH 2 N (263 pl, 0,53 mmol) y se agito a 75 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se anadio con agua y despues se anadio adicionalmente con una solucion acuosa 0,5 M de acido citrico para ajustar el pH a ~4. La mezcla se extrajo con diclorometano, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 73 mg, rendimiento del 72 %).
EM m/z 571 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,39 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,19 - 3,12 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (m, 3H), 1,83 (d, 3H).
Ejemplo 110: Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[ a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<110-1> Preparacion de 1,1-di6xido de 4-((10-(bromometil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][71anulen-3-il)oxi)tetrahidro-2H- tiopirano
Figure imgf000168_0001
El compuesto obtenido en <64-2> (83 mg, 0,22 mmol) se disolvio en diclorometano (2,2 ml), que despues se anadio lentamente con DMF (8,5 pl, 0,11 mmol) y bromuro de tionilo (18,6 pl, 0,24 mmol), y la mezcla asf formada se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatogratia sobre gel de sflice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 93 mg, rendimiento del 97 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,36 - 7,29 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,74 - 4,68 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,55 - 2,35 (m, 8H), 2,22 - 2,15 (m, 2H).
<110-2> Preparacion de 3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo-[a.c1[71- anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000168_0002
El compuesto obtenido en <110-1> (93 mg, 0,21 mmol) y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de (S)-metilo (preparado de acuerdo con la referencia [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, p.1267-1270]; 55 mg, 0,25 mmol) se disolvio en acetona (1 ml), se anadio con Cs2CO3 (81 mg, 0,25 mmol) y la mezcla asf formada se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado asf obtenido se purifico por cromatogratia sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 114 mg, rendimiento del 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,40 - 7,22 (m, 6H), 6,97 - 6,83 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,73 - 4,68 (m, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,52 - 3,41 (m, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,80 - 2,62 (m, 2H), 2,55 - 2,35 (m, 7H), 2,23 - 2,14 (m, 2H), 1,84 - 1,82 (m, 3H).
<110-3> Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000168_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <110-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 83 mg, rendimiento del 74 %).
EM m/z 557 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,39 - 7,23 (m, 6H), 6,97 - 6,83 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,73 - 4,68 (m, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 1H), 3,52 - 3,40 (s, 2H), 3,00 - 2,92 (m, 2H), 2,85 - 2,67 (m, 2H), 2,58 - 2,32 (m, 7H), 2,23 - 2,14 (m, 2H), 1,84 - 1,82 (m, 3H).
Ejemplo 111: Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen- 2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<111-1> Preparacion de 3-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)- fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000169_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <108-3>, el compuesto obtenido en <66-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 57 mg, rendimiento del 66 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,39 (d, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 5H), 6,97 - 6,93 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,10 - 4,04 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 3,10 - 3,02 (m, 2H), 2,81 - 2,62 (m, 2H), 2,52 -2,46 (m, 4H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 2,22 - 2,16 (m, 2H), 1,83 (d, 3H), 1,45 (t, 3H).
<111-2> Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen- 2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000169_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <111-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 33 mg, rendimiento del 58 %).
EM m/z 559 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,39 (d, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 5H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,10 - 4,04 (m, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 2H), 3,09 - 3,02 (m, 2H), 2,85 - 2,67 (m, 2H), 2,52 - 2,46 (m, 4H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 2,22 - 2,16 (m, 2H), 1,83 (d, 3H), 1,45 (t, 3H).
Ejemplo 112: Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 3-fluoro-6,7-dihidro -5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<112-1> Preparacion de 3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000169_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <108-3>, el compuesto obtenido en <85-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo, 112,8 mg, rendimiento del 64 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,44 - 7,24 (m, 4H), 6,99 - 6,77 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,10 - 4,04 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,67 (m, 3H), 3,18 - 3,00 (m, 4H), 2,80 - 2,62 (m, 2H), 2,50 - 2,43 (m, 4H), 2,36 - 2,28 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 2H), 2,10 - 2,05 (m, 3H), 1,82 (m, 3H).
<112-2> Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H -dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000170_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <112-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 55 mg, rendimiento del 49 %).
EM m/z 589 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,44 - 7,24 (m, 4H), 6,99 - 6,94 (m, 3H), 6,85 - 6,77 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,10 - 4,04 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,18 - 3,00 (m, 4H), 2,85 - 2,65 (m, 2H), 2,50 - 2,43 (m, 4H), 2,33 - 2,27 (m, 2H), 2,20 - 2,13 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 3H), 1,83 (m, 3H).
Ejemplo 113: Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidrodibenzo [b,d1oxepin-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<113-1> Preparacion de 9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-2- carboxilato de metilo
Figure imgf000170_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <47-1>, el compuesto obtenido en <2-11> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 155 mg, rendimiento del 100 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 88,08 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,61 (t, 2H), 3,94 - 3,90 (m, 5H), 3,17 - 3,14 (m, 2H), 3,08 - 3,03 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,34 - 2,30 (m, 2H), 2,10 - 2,05 (m, 3H).
<113-2> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-(((2-(hidroximetil)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin-9-il)oxi)- metil)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000170_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <113-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 122 mg, rendimiento del 85 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,40 - 7,38 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 3,93 (d, 2H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,35 - 2,31 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 3H).
<113-3> Preparacion de 3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1- oxepin-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000171_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <108-3>, el compuesto obtenido en <113-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 125 mg. rendimiento del 70 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,42 (d. 1H). 7,35 (d. 1H). 7,34 (dd. 1H). 7,29 - 7,27 (m. 2H). 7,12 (d. 1H). 6,94 - 6,92 (m.
2H). 6.88 (dd. 1H). 6.82 (d. 1H). 5,04 (s. 2H). 4,55 (t. 2H). 4,06 - 4,04 (m. 1H). 3,91 (d. 2H). 3,65 (s. 3H). 3,16 - 3,12 (m. 2H). 3,06 - 3,02 (m. 2H). 2,79 - 2,73 (m. 3H). 2,67 - 2,63 (m. 1H). 2,31 - 2,29 (m. 2H). 2.08 - 2,03 (m. 3H). 1.81 (d.
3H).
<113-4> Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b,d1 oxepin-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000171_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <113-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 104 mg. rendimiento del 88 %).
EM m/z 573 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,41 (d. 1H). 7,36 (d. 1H). 7,33 (dd. 1H). 7,31 - 7,29 (m. 2H). 7,12 (d. 1H). 6,95 - 6,92 (m.
2H). 6,88 (dd. 1H). 6,82 (d. 1H). 5,04 (s. 2H). 4,55 (t. 2H). 4,06 - 4,03 (m. 1H). 3,91 (d. 2H). 3,65 (s. 3H). 3,16 - 3,12 (m. 2H). 3,06 - 3,01 (m. 2H). 2,81 - 2,76 (m. 3H). 2,72 - 2,68 (m. 1H). 2,32 - 2,28 (m. 2H). 2,09 - 2,01 (m. 3H). 1,81 (d.
3H).
Ejemplo 114: Preparacion de a (S)-3-(4-((3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-b]piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<114-1> Preparacion de 2-alil-6-metoxipiridina
Figure imgf000171_0003
Una mezcla de 2-bromo-6-metoxipiridina (2 ml. 16,488 mmol). 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3.4 ml.
18,136 mmol). CsF (7,51 g. 49,463 mmol) y THF (60 ml) se sustituyo con nitrogeno durante unos minutos mientras se agitaba. La mezcla se anadio con Pd(PPh3)4 (1,91 g. 1,649 mmol) y se calento a reflujo durante 20 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se anadio con agua destilada y se extrajo con EtOAc. La capa organica se recogio, se seco sobre MgSO4, se concentro y se purifico por cromatogratia sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 1,838 g. rendimiento del 75 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,48 (t. 1H). 6,73 (d. 1H). 6,56 (d. 1H). 6,08 (m. 1H). 5,21 - 5,03 (m. 2H). 3,92 (s. 3H).
3.47 (d. 2H).
<114-2> Preparacion de 3-bromo-4-(3-(6-metoxipiridin-2-il)propil)benzoato de metilo
Figure imgf000172_0001
<108-2>, el compuesto obtenido en <114-1> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 2,368 g, rendimiento del 53 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 88,20 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,90 - 2,81 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,15 - 2,02 (m, 2H).
<114-3> Preparacion de 4-(3-(6-metoxipiridin-2-il)propil)-3-(4,4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaboran-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000172_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <108-3>, el compuesto obtenido en <114-2> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 1,671 g, rendimiento del 63 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,42 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,06 - 2,96 (m, 2H), 2,80 - 2,66 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,34 (s, 12H).
<114-4> Preparacion de 4-(3-(3-bromo-6-metoxipiridin-2-il)propil)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaboran-2-il)benzoato de metilo
Figure imgf000172_0003
Una solucion del compuesto obtenido en <114-3> (1,44 g, 3,501 mmol) en THF (35 ml) 0 °C se anadio con 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma (1,00 g, 3,501 mmol), se calento a temperatura ambiente y se agito durante 63 horas. La mezcla de reaccion se anadio con una solucion acuosa saturada de Na2S2O3 y agua destilada, y despues se extrajo con EtOAc. La capa organica se recogio, se seco sobre Na2SO4, se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tftulo (aceite incoloro, 1,838 g, rendimiento del 75 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,43 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,10 - 2,99 (m, 2H), 2,96 - 2,83 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,34 (s, 12H).
<114-5> Preparacion de 3-metoxi-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-b1piridina-10-carboxilato de metilo
Figure imgf000172_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <108-5>, el compuesto obtenido en <114-4> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (solido de color blanco, 416 mg, rendimiento del 64 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,98 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 2,43 - 2,27 (m, 2H).
<114-6> Preparacion de 3-hidroxi-6.7-dihidro-5H-benzor3.41cicloheptaH.2-b1piridina-10-carboxilato de metilo
Figure imgf000173_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <108-6>, el compuesto obtenido en <114-5> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanquecino, 278 mg. rendimiento del 59 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.95 (d. 1H). 7.92 (dd. 1H). 7,63 (d. 1H). 7,33 (d. 1H). 6,60 (d. 1H). 3.93 (s. 3H). 2,64 (t.
2H). 2,61 (t. 2H). 2,41 (m, 2H).
<114-7> 3-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-benzo[3,41- ciclohepta[1,2-b1piridina-10-carboxilato de metilo
Figure imgf000173_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <47-1>, el compuesto obtenido en <114-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 119 mg. rendimiento del 74 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87.98 - 7,91 (m. 2H). 7,64 (d. 1H). 7,34 (d. 1H). 6,72 (d. 1H). 4,29 (d. 2H). 3,93 (s. 3H).
3,20 - 2,97 (m. 4H). 2,60 (m. 4H). 2,33 (m. 2H). 2,06 (m. 3H).
<114-8> Preparacion de 1,1-dioxido de 4-(((10-(hidroximetil-6.7-dihidro-5H-benzor3.41cicloheptaH.2-b1piridin- 3-il)oxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000173_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <114-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 87 mg. rendimiento del 83 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,61 (d. 1H). 7,33 - 7,22 (m. 3H). 6,70 (d. 1H). 4,75 (d. 2H). 4,28 (d. 2H). 3,19 - 2,97 (m.
4H). 2,62 (t. 2H). 2,53 (t. 2H). 2,37 - 2,23 (m. 4H). 2,14 - 1,98 (m. 3H). 1,66 (t. 1H).
<114-9> Preparacion de 3-(4-((3-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-benzo[3,41 ciclohepta[1.2-b1piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000173_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <108-9>, el compuesto obtenido en <114-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 72 mg, rendimiento del 55 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,60 (d, 1H), 7,39 - 7,23 (m, 7H), 6,98 - 6,88 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,20 - 2,95 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,06 (m, 3H), 1,83 (d, 3H).
<114-10> Preparacion de acido (S)-3-(4-((3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3.41cicloheptaf1.2-b1piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000174_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <114-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 78 mg, rendimiento del 85 %).
EM m/z 572 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,60 (d, 1H), 7,37 - 7,20 (m, 7H), 6,98 - 6,88 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,20 - 1,95 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,07 (m, 3H), 1,83 (d, 3H).
Ejemplo 115: Preparacion de acido (R)-3-ciclopropil-3-(3-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c] [7]anulen-2-il)metoxi)fenil)propanoico
<115-1> Preparacion de 3-ciclopropil-3-(3-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5 H-dibenzo[a,c1 [71anulen-2-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-metilo
Figure imgf000174_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <109-3> y 3-ciclopropil-3-(3-hidroxifenil)propanoato de (R)-metilo (preparado de acuerdo con la referencia [ACS Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 3, p.726-730]) se utilizaron para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 98,5 mg, rendimiento del 93 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,41 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 6,90 - 6,75 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 3,92 (d, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,21 - 2,96 (m, 4H), 2,73 (dd, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,41 - 2,25 (m, 3H), 2,25 - 2,13 (m, 2H), 2,12 - 1,96 (m, 3H), 1,01 (m, 1H), 0,56 (m, 1H), 0,40 (m, 1H), 0,25 (m, 1H), 0,14 (m, 1H).
<115-2> Preparacion de acido (R)-3-ciclopropil-3-(3-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c] [71anulen-2-il)metoxi)fenil)propanoico
Figure imgf000174_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <115-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 74,7 mg, rendimiento del 76 %).
EM m/z 573 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,41 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 6,92 - 6,81 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,23 - 2,92 (m, 4H), 2,78 (d, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,41 - 2,24 (m, 3H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 2,12 - 1,97 (m, 3H), 1,00 (m, 1H), 0,58 (m, 1H), 0,41 (m, 1H), 0,28 (m, 1H), 0,16 (m, 1H).
Ejemplo 116: Preparacion de acido 3-ciclopropil-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c] [7]anulen-2-il)metoxi)fenil)propanoico
<116-1> Preparacion de 3-ciclopropil-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5 H-dibenzo[a,c1 [71anulen-2-il)metoxi)fenil)propanoato de metilo
Figure imgf000175_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <109-3> y 3-ciclopropil-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo (preparado de acuerdo con la referencia [WO 2008/130514 A1]) se utilizaron para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 98,5 mg, rendimiento del 93 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,39 (d, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,92 (d, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,23 - 2,95 (m, 4H), 2,82 - 2,62 (m, 2H), 2,56 - 2,40 (m, 4H), 2,38 - 2,26 (m, 3H), 2,25 - 2,12 (m, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 3H), 0,99 (m, 1H), 0,57 (m, 1H), 0,42 (m, 1H), 0,31 - 0,19 (m, 1H), 0,19 - 0,06 (m, 1H).
<116-2> Preparacion de acido 3-ciclopropil-3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5 H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)propanoico
Figure imgf000175_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <116-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 74,7 mg, rendimiento del 76 %).
EM m/z 573 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,39 (s, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 3,22 - 2,94 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,41 - 2,25 (m, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,12 - 1,97 (m, 3H), 1,03 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,58 (m, 1H), 0,42 (m, 1H), 0,26 (m, 1H), 0,16 (m, 1H).
Ejemplo 117: Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1 [71anulen-2-il)metoxi)fenil)hexanoico
<117-1> Preparacion de 3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1
[71anulen-2-il)metoxi)fenil)hexanoato de (S)-metilo
Figure imgf000175_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <109-3> y 3-(4hidroxifenil)hexanoato de (S)-metilo (preparado de acuerdo con la referencia [WO2008/130514 A1]) se utilizaron para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 41 mg, rendimiento del 48 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,39 (d, 1H), 7,36 - 7,20 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,22 - 2,97 (m, 5H), 2,63 - 2,42 (m, 6H), 2,31 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 3H), 1,62 - 1,47 (m, 2H), 1,22 - 1,12 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
<117-2> Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)hexanoico
Figure imgf000176_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <117-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 27 mg, rendimiento del 71 %).
EM m/z 575 [M-H]-.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,38 (s, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 3,21 - 2,96 (m, 5H), 2,60 (t, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,12 - 1,96 (m, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
Ejemplo 118: Preparacion de acido (R,Z)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-enoico
<118-1> Preparacion de 3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H- dibenzo[a,c 1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-enoato de (R,Z)-metilo
Figure imgf000176_0002
Una solucion del compuesto <109-4> (173 mg, 0,295 mmol) en EtOAc (3 ml) se anadio con Pd/C (carga en base seca 10 % en peso, 21 mg), que despues se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 6 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, se lavo con EtOAc, se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 57 mg, rendimiento del 29 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,38 (d, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 2H), 6,98 - 6,87 (m, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,58 - 5,45 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,21 - 4,05 (m, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,77 - 2,55 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,69 (d, 3H).
<118-2> Preparacion de acido (R,Z)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-enoico
Figure imgf000176_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <118-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 45 mg, rendimiento del 84 %).
EM m/z 573 [M-Hf.
RMN 1H (300 MHz, CDCIa) 87,38 (d, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 6,97 - 6,88 (m, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,61 - 5,44 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,20 - 4,07 (m, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,80 - 2,58 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,69 (d, 3H).
Ejemplo 122: Preparacion de acido (S)-3-(4-((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta-[1,2-b] piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<122-1> Preparacion de 3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-b1piridina-10-carboxilato de metilo
Figure imgf000177_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-8>, el compuesto obtenido en <116-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 94 mg, rendimiento del 72 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,01 - 7,90 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,32 - 3,19 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,59 (m, 4H), 2,44 - 2,24 (m, 4H).
<122-2> Preparacion de (3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-b1piridin-10- il)metanol
Figure imgf000177_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <122-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 65 mg, rendimiento del 72 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,61 (d, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 3H), 6,70 (d, 1H), 4,74 (d, 2H), 4,50 (t, 2H), 3,33 - 3,20 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,44 - 2,20 (m, 4H), 1,81 (t, 1H).
<122-3> Preparacion de 10-(bromometil)-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo- [3,41ciclohepta[1,2-blpiridina
Figure imgf000177_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-1>, el compuesto obtenido en <122-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 74,8 mg, rendimiento del 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,60 (d, 1H), 7,35 - 7,19 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,51 (t, 2H), 3,35 - 3,21 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,33 - 2,21 (m, 2H).
<122-4> Preparacion de 3-(4-((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-b1- piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000177_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <122-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 86 mg, rendimiento del 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,60 (d, 1H), 7,39 - 7,22 (m, 5H), 6,99 - 6,89 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,50 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,33 - 3,16 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,82 - 2,65 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,44 -2,23 (m, 4H), 1,83 (d, 3H).
<122-5> Preparacion de acido (S)-3-(4-((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-benzo[3,41ciclohepta[1.2-b1 piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000178_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <122-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 71 mg, rendimiento del 85 %).
EM m/z 570 [M+Na]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,60 (d, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 5H), 7,00 - 6,87 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,50 (t, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,31 - 3,21 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,42 - 2,21 (m, 4H), 1,83 (d, 3H).
Ejemplo 123: Preparacion de acido (S)-3-(4-((3-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4] ciclohepta[1,2-b]piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<123-1> Preparacion de 3-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-b1piridina-10- carboxilato de metilo
Figure imgf000178_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <38-1>, el compuesto obtenido en <116-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 102 mg, rendimiento del 75 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,01 - 7,89 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,25 - 3,15 (m, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,43 - 2,23 (m, 4H), 1,43 (t, 3H).
<123-2> Preparacion de (3-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-b1piridin-10-il) metanol
Figure imgf000178_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <123-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 74 mg, rendimiento del 80 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,60 (d, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 3H), 6,69 (d, 1H), 4,74 (d, 2H), 4,49 (t, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 2H), 3,04 (c, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,44 - 2,21 (m, 4H), 1,74 (t, 1H), 1,43 (t, 3H).
<123-3> Preparacion de 10-(bromometil)-3-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2 -blpiridina
Figure imgf000179_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <109-3>, el compuesto obtenido en <123-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 80.7 mg. rendimiento del 99 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.60 (d. 1H). 7.35 - 7.18 (m. 3H). 6.71 (d. 1H). 4.55 (s. 2H). 4.50 (t. 2H). 3.25 - 3.15 (m.
2H). 3.05 (c. 2H). 2.61 (t. 2H). 2.52 (t. 2H). 2.41 - 2.20 (m. 4H). 1.44 (t. 3H).
<123-4> Preparacion de 3-(4-((3-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-b1piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000179_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>. el compuesto obtenido en <123-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 94 mg. rendimiento del 89 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.60 (d. 1H). 7.38 - 7.21 (m. 5H). 6.99 - 6.87 (m. 2H). 6.70 (d. 1H). 5.07 (s. 2H). 4.50 (t.
2H). 4.07 (m. 1H). 3.66 (s. 3H). 3.29 - 3.15 (m. 2H). 3.04 (c. 2H). 2.84 - 2.66 (m. 2H). 2.63 (t. 2H). 2.53 (t. 2H). 2.43 -2.20 (m. 4H). 1.83 (d. 3H). 1.43 (t. 3H).
<123-5> Preparacion de acido (S)-3-(4-((3-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-b1piridin-10- il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000179_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>. el compuesto obtenido en <123-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 85 mg. rendimiento del 93 %).
EM m/z 584 [M+Na1+.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.60 (d. 1H). 7.38 - 7.25 (m. 5H). 7.00 - 6.89 (m. 2H). 6.70 (d. 1H). 5.07 (s. 2H). 4.49 (t.
2H). 4.11 - 3.99 (m. 1H). 3.29 - 3.14 (m. 2H). 3.05 (c. 2H). 2.76 (m. 2H). 2.62 (t. 2H). 2.53 (t. 2H). 2.33 (m. 4H). 1.83 (dd. 3H). 1.43 (t. 3H).
Ejemplo 124: Preparacion de acido (S)-3-(4-((3-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6.7-dihidro-5H-benzo [3.41ciclohepta[1.2-b1piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<124-1> Preparacion de 3-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6.7-dihidro-5H- benzo[3.41ciclohepta[1.2-b1piridina-10-carboxilato de metilo
Figure imgf000179_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <55-1>, el compuesto obtenido en <116-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color amarillo, 116 mg, rendimiento del 81 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,99 - 7,91 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,37 - 7,30 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,53 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,50 - 3,33 (m, 2H), 3,05 - 2,90 (m, 2H), 2,65 - 2,51 (m, 6H), 2,44 (m, 2H), 2,40 - 2,25 (m, 2H).
<124-2> Preparacion de 1,1-di6xido de 4-((10-(hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,41ciclohepta[1,2-b1piridin-3-il)oxi)-tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000180_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <124-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 100 mg, rendimiento del 90 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,63 (d, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 3H), 6,72 (d, 1H), 5,59 - 5,46 (m, 1H), 4,74 (d, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,08 - 2,91 (m, 2H), 2,65 - 2,34 (m, 8H), 2,29 (m, 2H), 1,74 (t, 1H).
<124-3> Preparacion de 1,1-di6xido de 4-((10-(bromometil)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,41ciclohepta[1,2-b1piridin-3-il)-oxi)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000180_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-1>, el compuesto obtenido en <124-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 110,6 mg, rendimiento del 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,63 (d, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,50 - 3,34 (m, 2H), 3,04 - 2,91 (m, 2H), 2,65 - 2,49 (m, 6H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 2,29 (m, 2H).
<124-4> Preparacion de 3-(4-((3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,41-cicloheptaf1,2-b1piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000180_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <124-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 124 mg, rendimiento del 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,62 (d, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 5H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,52 - 3,31 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,83 - 2,48 (m, 8H), 2,49 - 2,35 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,83 (d, 3H).
<124-5> Preparacion de acido (S)-3-(4-((3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,41-cicloheptaf1,2-b1piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000180_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <124-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 115 mg, rendimiento del 95 %).
EM m/z 560 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,62 (d, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,02 - 6,86 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,53 - 3,32 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,66 - 2,49 (m, 6H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,83 (d, 3H).
Ejemplo 125: Preparacion de acido (S)-3-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<125-1> Preparacion de 6-(bromometil)-4-metil-2-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantreno
Figure imgf000181_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-1>, el compuesto obtenido en <11-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 104 mg, rendimiento del 89 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,61 (s, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,72 (s, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,44 - 2,28 (m, 2H).
<125-2> Preparacion de 3-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000181_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <125-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 55 mg, rendimiento del 84 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,63 (s, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,34 - 3,21 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,81 - 2,60 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 1,82 (d, 3H).
<125-3> Preparacion de acido (S)-3-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)-metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000181_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <125-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 37,2 mg, rendimiento del 73 %).
EM m/z 569 [M+Na]+.
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,62 (d, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H), 2,74 -2,66 (m, 5H), 2,52 (s, 3H), 2,38 - 2,30 (m, 2H), 1,82 (d, 3H).
Ejemplo 126: Preparacion de acido (S)-3-(4-((7-(2-etoxietoxi)-5-metil-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)- fenil)hex-4-inoico
<126-1> Preparacion de 6-(bromometil)-2-(2-etoxietoxi)-4-metil-9,10-dihidrofenantreno
Figure imgf000182_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-1>, el compuesto obtenido en <12-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 228 mg, rendimiento del 85 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,61 (d, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,17 - 4,11 (m, 2H), 3,84 - 3,75 (m, 2H), 3,61 (c, 2H), 2,71 (s, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,24 (t, 3H).
<126-2> Preparacion de 3-(4-((7-(2-etoxietoxi)-5-metil-9,10-dihidrofenantren-3-il)- metoxi)fenil)hex-4 -inoato de (S)-metilo
Figure imgf000182_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <126-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 110 mg, rendimiento del 122 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,63 (s, 1H), 7,33 - 7,17 (m, 4H), 6,98 - 6,90 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 2,82 - 2,59 (m, 6H), 2,53 (s, 3H), 1,83 (d, 3H), 1,26 (t, 3H).
<126-3> Preparacion de acido (S)-3-(4-((7-(2-etoxietoxi)-5-metil-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000182_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <126-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 72 mg, rendimiento del 67 %).
EM m/z 521 [M+Na]+.
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,62 (d, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,19 - 4,09 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 2H), 3,61 (c, 2H), 2,79 (dd, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 5H), 2,52 (s, 3H), 1,82 (d, 3H), 1,24 (t, 3H).
Ejemplo 127: Preparacion de acido (S)-3-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren- 1-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<127-1> Preparacion de 1-(bromometil)-5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantreno
Figure imgf000182_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-1>, el compuesto obtenido en <10-8> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 126 mg, rendimiento del 95 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,54 (dd, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,83 - 2,76 (m, 2H), 2,76 - 2,71 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,39 - 2,32 (m, 2H).
<127-2> Preparacion de 3-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9.10-dihidrofenantren-1-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000183_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <127-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 50 mg, rendimiento del 76 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,60 (dd, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 5H), 6,95 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,17 - 4,02 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,32 - 3,21 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,84 - 2,61 (m, 6H), 2,57 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 1,83 (d, 3H).
<127-3> Preparacion de acido (S)-3-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-1-il)-metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000183_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <127-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 39,1 mg, rendimiento del 85 %).
EM m/z 569 [M+Na]+.
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,59 (dd, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,81 (dd, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 5H), 2,56 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 1,83 (d, 3H).
Ejemplo 128: Preparacion de acido (S)-3-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<128-1> Preparacion de 10-(bromometil)-1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c1[71anuleno
Figure imgf000183_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-1>, el compuesto obtenido en <5-9> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 98 mg, rendimiento del 81 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,30 - 7,22 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,57 - 4,49 (m, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,49 (ddd, 1H), 2,41 (ddd, 1H), 2,39 - 2,20 (m, 7H), 2,07 - 1,95 (m, 2H).
<128-2> Preparacion de 3-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a.c1[71anulen- 2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000184_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <128-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 63 mg. rendimiento del 100 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 87,34 - 7,18 (m, 5H). 6,92 (m, 2H). 6,71 (d. 1H). 6,62 (d. 1H). 5.07 (s. 2H). 4,18 - 4.00 (m, 3H). 3,66 (s. 3H). 3,28 (m, 2H). 2,97 (s. 3H). 2,82 - 2,59 (m, 2H). 2,56 - 2,19 (m, 9H). 2,08 - 1,95 (m, 2H). 1,82 (d. 3H).
<128-3> Preparacion de acido (S)-3-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1 [71anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000184_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <128-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 50,0 mg. rendimiento del 85 %).
EM m/z 583 [M+Na]+.
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 87,32 - 7,26 (m. 4H). 7,23 (d. 1H). 6,92 (m. 2H). 6,71 (d. 1H). 6,62 (d. 1H). 5,06 (s. 2H).
4,13 (t. 2H). 4,03 (m. 1H). 3,27 (m. 2H). 2,96 (s. 3H). 2,78 (dd. 1H). 2,69 (dd. 1H). 2,50 (m. 1H). 2,41 (m. 1H). 2,38 -2,19 (m. 7H). 2,05 - 1,97 (m. 2H). 1,82 (d. 3H).
Ejemplo 129: Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzo[d,f][1.3]dioxepin-2-il)metoxi)-fenil)hex-4-inoico
<129-1> Preparacion de 2-(bromometil)-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzo[d.f1[1.31dioxepina
Figure imgf000184_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-1>, el compuesto obtenido en <80-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco. 57 mg. rendimiento del 47 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,66 (d. 1H). 7,62 (d. 1H). 7,25 (dd. 1H). 7,06 (d. 1H). 6,75 (dd. 1H). 6,64 (d. 1H). 5,54 (s. 2H). 4,53 (s. 2H). 4,13 (t. 2H). 3,29 - 3,23 (m. 2H). 2,96 (s. 3H). 2,41 - 2,32 (m. 2H).
<129-2> Preparacion de 3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzo[d,f1[1.31dioxepin-2-il)- metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000184_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <129-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 66 mg, rendimiento del 89 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 1,82 (d, 3H).
<129-3> Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzo[d.f1[1,31dioxepin-2-il)metoxi)fenil) ex-4-inoico
Figure imgf000185_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <129-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 47 mg, rendimiento del 73 %).
EM m/z 573 [M+Na]+.
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,68 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,81 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,82 (d, 3H).
Ejemplo 130: Preparacion de acido (S)-3-(4-((6,6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin -2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<130-1> Preparacion de 2-(bromometil)-6.6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepina
Figure imgf000185_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-1>, el compuesto obtenido en <43-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 112 mg, rendimiento del 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,4 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,57 (s, 2H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 1,40 (s, 6H).
<130-2> Preparacion de 3-(4-((6.6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6.7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin- 2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000185_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <130-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 125 mg, rendimiento del 88 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,44 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 6,89 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,09 - 4,03 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,56 (s, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 1,82 (d, 3H), 1,40 (s, 6H).
<130-3> Preparacion de acido (S)-3-(4-((6.6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b.d1oxepin- 2-il)metoxi)fenil)hex-4- inoico
Figure imgf000186_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <130-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 109 mg. rendimiento del 89 %).
EM m/z 599 [M+Na]+.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,44 (d. 1H). 7,37 (d. 1H). 7,33 (dd. 1H). 7,31 - 7.28 (m. 2H). 7,04 (d. 1H). 6,96 - 6,93 (m.
2H). 6.88 (dd. 1H). 6,77 (d. 1H). 5,04 (s. 2H). 4,15 (t. 2H). 4,05 (m. 1H). 3,32 - 3,23 (m. 2H). 2,96 (s. 3H). 2.80 (dd. 1H).
2,70 (dd. 1H). 2,56 (s. 2H). 2,43 - 2,28 (m. 2H). 1,82 (d. 3H). 1,40 (s. 6H).
Ejemplo 131: Preparacion de acido (S)-3-(4-((1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H- benzo[3,4] ciclohepta[1,2-d]pirimidin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<131-1> Preparacion de 1.0-(bromometil)-1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3.41-ciclohepta[1,2-d1pirimidina
Figure imgf000186_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-1>, el compuesto obtenido en <90-10> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 47 mg. rendimiento del 84 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87,36 - 7,20 (m. 3H). 4,65 - 4,45 (m. 4H). 3,37 - 3,26 (m. 2H). 2,96 (s. 5H). 2,64 (m. 2H).
2,48 (s. 3H). 2,44 - 2,31 (m. 8H). 2,31 - 2,08 (m. 2H).
<131 -2> Preparacion de 3-(4-((1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta[1.2-d1-pirimidin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000186_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <131-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 38 mg. rendimiento del 62 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,34 (dd. 1H). 7,30 - 7,26 (m. 4H). 6,93 - 6,89 (m. 2H). 5,07 (s. 2H). 4,53 (h. 2H). 4,05 (m. 1H). 3,65 (s. 3H). 3,35 - 3,27 (m. 2H). 2,94 (s. 3H). 2,74 (dd. 1H). 2,67 - 2,57 (m. 3H). 2,45 (m. 1H). 2,42 - 2,34 (m.
6H). 2,22 (m. 1H). 2,18 - 2,09 (m. 1H). 1,81 (d. 3H).
<131 -3> Preparacion de acido (S)-3-(4-((1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3.41ciclohepta [1,2-d1pirimidin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000187_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <131-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 28 mg. rendimiento del 76 %).
EM m/z 585 [M+Na]+.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,36 - 7,32 (d. 1H). 7,31 - 7,26 (m. 4H). 6.91 (d. 2H). 5.08 (s. 2H). 4,54 (h. 2H). 4,04 (m.
1H). 3,34 - 3,25 (m. 2H). 2.94 (s. 3H). 2.79 (dd. 1H). 2.69 (dd. 1H). 2,62 (m. 2H). 2,45 (m. 1H). 2,41 - 2,32 (m. 6H).
2,22 (m. 1H). 2,13 (m. 1H). 1.82 (d. 3H).
Ejemplo 132: Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)- 6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c] [7]anulen-2-il)metoxi)fenil)butanoico
<132-1> Preparacion de 3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H dibenzo[a.c1
[71anulen-2-il)metoxi)fenil)butanoato de (S)-metilo
Figure imgf000187_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <109-3> y 3-(4-hidroxifenil)butanoato de (S)-metilo (preparado de acuerdo con la referencia [WO2008/130514 A1.2008]; 31 mg.
0,16 mmol) se utilizaron para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 69 mg. rendimiento del 92 %). RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,39 (d. 1H). 7,33 - 7,30 (m. 2H). 7,24 (d. 1H). 7,16 - 7,13 (m. 2H). 6,95 - 6,92 (m. 2H).
6,84 (dd. 1H). 6,79 (d. 1H). 5,06 (s. 2H). 3,91 (d. 2H). 3,62 (s. 3H). 3,26 - 3,22 (m. 1H). 3,17 - 3,13 (m. 2H). 3,07 - 3,02 (m. 2H). 2,61 - 2,57 (m. 1H). 2,54 - 2,46 (m. 5H). 2,34 - 2,30 (m. 2H). 2,20 - 2,15 (m. 2H). 2,09 - 2,05 (m. 3H). 1,27 (d.
3H).
<132-2> Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1 [71anulen-2-il)metoxi)fenil)butanoico
Figure imgf000187_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <132-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 55 mg. rendimiento del 79 %).
EM m/z 547 [M-Hf.
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 87,39 (d. 1H). 7,33 - 7,30 (m. 2H). 7,24 (d. 1H). 7,17 - 7,14 (m. 2H). 6,95 - 6,93 (m. 2H).
6,84 (dd. 1H). 6,79 (d. 1H). 5,06 (s. 2H). 3,91 (d. 2H). 3,26 - 3,22 (m. 1H). 3,17 - 3,13 (m. 2H). 3,07 - 3,02 (m. 2H). 2,66 - 2,62 (m. 1H). 2,58 - 2,54 (m. 1H). 2,51 - 2,46 (m. 4H). 2,34 - 2,30 (m. 2H). 2,20 - 2,17 (m. 2H). 2,09 - 2,04 (m. 3H).
1,30 (d. 3H).
Ejemplo 133: Preparacion de acido (R)-3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)butanoico
<133-1> Preparacion de 3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c
1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)butanoato de (R)-metilo
Figure imgf000188_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <109-3> y 3-(4-hidroxifenil)butanoato de (R)-metilo (preparado de acuerdo con la referencia [WO2008/130514 A1.2008]; 31 mg.
0.16 mmol) se utilizaron para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 68 mg. rendimiento del 90 %). RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87.39 (d. 1H). 7.33 - 7.30 (m. 2H). 7.24 (d. 1H). 7.16 - 7.13 (m. 2H). 6.95 - 6.92 (m. 2H). 6.84 (dd. 1H). 6.79 (d. 1H). 5.06 (s. 2H). 3.91 (d. 2H). 3.62 (s. 3H). 3.26 - 3.22 (m. 1H). 3.17 - 3.13 (m. 2H). 3.07 - 3.02 (m. 2H). 2.61 - 2.57 (m. 1H). 2.54 - 2.46 (m. 5H). 2.34 - 2.30 (m. 2H). 2.20 - 2.15 (m. 2H). 2.10 - 2.05 (m. 3H). 1.27 (d. 3H).
<133-2> Preparacion de acido (R)-3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1 [71anulen-2-il)metoxi)fenil)butanoico
Figure imgf000188_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>. el compuesto obtenido en <133-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco. 55 mg. rendimiento del 79 %).
EM m/z 547 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87.39 (d. 1H). 7.33 - 7.30 (m. 2H). 7.24 (d. 1H). 7.17 - 7.14 (m. 2H). 6.95 - 6.93 (m. 2H). 6.84 (dd. 1H). 6.79 (d. 1H). 5.06 (s. 2H). 3.91 (d. 2H). 3.26 - 3.22 (m. 1H). 3.17 - 3.13 (m. 2H). 3.07 - 3.02 (m. 2H). 2.65 - 2.62 (m. 1H). 2.58 - 2.54 (m. 1H). 2.52 - 2.46 (m. 4H). 2.34 - 2.30 (m. 2H). 2.20 - 2.15 (m. 2H). 2.09 - 2.02 (m. 3H). 1.30 (d. 3H).
Ejemplo 134: Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7- dihidro-5H-dibenzo[a.c] [7]anulen-2-il)metoxi)fenil)-4-etoxibutanoico
<134-1> Preparacion de 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000188_0003
Una solucion de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de (S)-metilo (preparado de acuerdo con la referencia [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012. 22. p.1267-1270]; 500 mg. 2.29 mmol) en acetona (11 ml) se anadio con bromuro de bencilo (0.3 ml. 2.52 mmol) y Cs2CO3 (896 mg. 2.75 mmol). y la mezcla asf obtenida se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con acetona. El filtrado asf obtenido se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (solido de color blanco. 671 mg. rendimiento del 95 %). RMN 1H (600 MHz. CDCb) 87.43 - 7.42 (m. 2H). 7.40 - 7.37 (m. 2H). 7.34 - 7.32 (m. 1H). 7.31 - 7.28 (m. 2H). 6.93 - 6.91 (m. 2H). 5.04 (s. 2H). 4.07 - 4.04 (m. 1H). 3.66 (s. 3H). 2.77 - 2.73 (m. 1H). 2.67 - 2.64 (m.
1H), 1,82 (d, 3H).
<134-2> Preparacion de 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-enoato de (R.Z)-metilo
Figure imgf000189_0001
Una solucion del compuesto obtenido en <134-1> (671 mg. 2.18 mmol) en acetato de etilo (30 ml) se anadio con un catalizador de Lindlar (100 mg) y se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 6 horas. La mezcla de reaccion asf obtenida se filtro y el filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tttulo (aceite incoloro. 620 mg. rendimiento del 92 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCls) 87.43 - 7.41 (m. 2H). 7.39 - 7.37 (m. 2H). 7.33 - 7.32 (m. 1H). 7.17 - 7.13 (m. 2H). 6.92 -6.90 (m. 2H). 5.53 - 5.50 (m. 2H). 5.03 (s. 2H). 4.15 - 4.13 (m. 1H). 3.62 (s. 3H). 2.72 - 2.68 (m. 1H). 2.62 - 2.58 (m.
1H). 1.69 - 1.68 (m. 3H).
<134-3> Preparacion de 3-(4-(benciloxi)fenil)-4-oxobutanoato de (S)-metilo
Figure imgf000189_0002
Una solucion del compuesto obtenido en <134-2> (620 mg. 2.00 mmol) en acetona (20 ml) y agua destilada (5 ml) se anadio lentamente con 2.6-lutidina (0.46 ml. 3.99 mmol) y OSO4 (solucion acuosa al 4 % en peso. 0.24 ml. 0.04 mmol) y despues se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reaccion asf obtenida se anadio lentamente con NaIO4 (solucion acuosa 1 M. 8 ml. 8.00 mmol) y se agito durante 4 horas. La mezcla se diluyo con una solucion acuosa saturada de Na2S2O3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con una solucion acuosa 0.5 M de HCl. se seco sobre sulfato sodico. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tttulo (aceite incoloro. 417 mg. rendimiento del 70 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 89.67 (s. 1H). 7.43 - 7.41 (m. 2H). 7.40 - 7.38 (m. 2H). 7.35 - 7.31 (m. 1H). 7.13 - 7.09 (m.
2H). 7.00 - 6.97 (m. 2H). 5.06 (s. 2H). 4.11 - 4.09 (m. 1H). 3.66 (s. 3H). 3.15 - 3.11 (m. 1H). 2.60 - 2.56 (m. 1H).
<134-4> Preparacion de 3-(4-(benciloxi)fenil)-4-hidroxibutanoato de (S)-metilo
Figure imgf000189_0003
Una solucion del compuesto obtenido en <134-3> (417 mg. 1.40 mmol) en EtOAc (6.3 ml) y acido acetico (0.7 ml) se anadio lentamente con cianoborohidruro sodico (88 mg. 1.40 mmol) y despues se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla asf obtenida se anadio con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera. se seco sobre sulfato sodico. se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del tttulo (solido de color blanco. 399 mg. rendimiento del 95 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87.43-7.41 (m. 2H). 7.40-7.37 (m. 2H). 7.34-7.31 (m. 1H). 7.17-7.14 (m. 2H). 6.96-6.93 (m.
2H). 5.04 (s. 2H). 3.77-3.72 (m. 1H). 3.63 (s. 3H). 3.33-3.30 (m. 1H). 2.81-2.77 (m. 1H). 2.65-2.61 (m. 1H).
<134-5> Preparacion de 3-(4-(benciloxi)fenil)-4-etoxibutanoato de (S)-metilo
Figure imgf000190_0001
Una solucion del compuesto obtenido en <134-4> (220 mg, 0,73 mmol) en cloroformo (3 ml) se enfrio a 0 °C y despues se anadio lentamente con DIPEA (0,38 ml, 2,20 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (solucion 1 M en cloroformo, 1,83 ml, 1,83 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (aceite incoloro, 220 mg, rendimiento del 92 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,43 - 7,41 (m, 2H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 7,17 - 7,14 (m, 2H), 6,92 -6,90 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,57 - 3,54 (m, 1H), 3,50 - 3,38 (m, 4H), 2,86 - 3,83 (m, 1H), 2,59 - 2,55 (m, 1H), 1,17 (t, 3H).
<134-6> Preparacion de 4-etoxi-3-(4-hidroxifenil)butanoato de (S)-metilo
Figure imgf000190_0002
Una solucion del compuesto obtenido en <134-5> (217 mg, 0,66 mmol) en metanol (6 ml) se anadio con Pd al 10 %/C (21 mg, 0,02 mmol) y se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 4 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, se lavo con EtOAc y despues el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo asf obtenido se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto del fftulo (solido de color blanco, 156 mg, rendimiento del 99 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,07 - 7,04 (m, 2H), 6,69 - 6,67 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,57 - 3,55 (m, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 3H), 3,40 - 3,36 (m, 1H), 2,86 - 3,83 (m, 1H), 2,59 - 2,55 (m, 1H), 1,17 (t, 3H).
<13 - eparacion de 3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H- dibenzora.cl [71
Figure imgf000190_0004
metoxi)fenil)-4-etoxibutanoato de (S)-metilo
Figure imgf000190_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, los compuestos obtenidos en <109-3> y <134-6> se utilizaron para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 90 mg, rendimiento del 95 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,39 (d, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,16 - 7,14 (m, 2H), 6,95 - 6,92 (m, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,57 - 3,55 (m, 1H), 3,51 - 3,43 (m, 3H), 3,41 - 3,38 (m, 1H), 3,18 - 3,14 (m, 2H), 3,07 - 3,03 (m, 2H), 2,87 - 2,83 (m, 1H), 2,59 - 2,55 (m, 1H), 2,51 - 2,47 (m, 4H), 2,34 -2,30 (m, 2H), 2,20 - 2,16 (m, 2H), 2,10 - 2,05 (m, 3H), 1,17 (t, 3H).
<134-8> Preparacion de acido (S)-3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzora.cir71anulen-2-il)metoxi)fenil-4-etoxibutanoico
Figure imgf000191_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <134-7> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 82 mg. rendimiento del 93 %).
EM m/z 591 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,38 (d. 1H). 7,32 - 7,30 (m. 2H). 7,24 (d. 1H).7,16 - 7,14 (m.2H). 6,95 - 6,92 (m. 2H). 6,84 (dd. 1H). 6,79 (d. 1H). 5,05 (s. 2H). 3,91 (d. 2H). 3,59 - 3,57 (m. 1H). 3,51 - 3,46 (m.3H). 3,38 - 3,36 (m. 1H).3,16 - 3,13 (m. 2H). 3,07 - 3,03 (m. 2H). 2,92 - 2,89 (m. 1H). 2,65 - 2,61 (m. 1H).2,52 - 2,46 (m.4H). 2,34 - 2,30 (m. 2H). 2,20 - 2,16 (m. 2H). 2,09 - 2,05 (m. 3H). 1,17 (t. 3H).
Ejemplo 135: Preparacion de acido (S)-3-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)hex-4-inoico
<135-1> Preparacion de 3-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000191_0002
Una solucion de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de (S)-metilo (preparado de acuerdo con la referencia [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012, 22. p.1267-1270]; 395 mg. 1,81 mmol) en piridina (10 ml) a 0 °C se anadio con anhfdrido del acido tffflico (0,37 ml. 2,17 mmol). se calento a temperatura ambiente y despues se agito durante 15 horas. La mezcla de reaccion asf obtenida se diluyo con EtOAc y una solucion acuosa 1 M de HCl. La capa acuosa se extrajo con EtOAc una vez mas, y la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro y despues se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo (aceite incoloro, 415 mg. rendimiento del 65 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,49 - 7,44 (m. 2H). 7,23 - 7,19 (m. 2H). 4,14 (m. 1H). 3,66 (s. 2H). 2,78 (dd. 1H). 2,66 (dd. 1H). 1,83 (d. 2H).
<135-2> Preparacion de 3-(4-aminofenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000191_0003
Una solucion del compuesto obtenido en <135-1> (415 mg. 1,185 mmol). benzofenona-imina (0,28 ml. 1,659 mmol) y Cs2CO3 (1,16 g. 3,554 mmol) en THF (5 ml) se sustituyo con nitrogeno, se anadio con Xantphos (41 mg. 0,0711 mmol) y Pd2(dba)3 (33 mg. 0,0355 mmol) y se calento a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reaccion asf obtenida se enfrio temperatura ambiente. se filtro a traves de Celite y despues se lavo con CH2Cl2. El filtrado concentrado se disolvio en THF (4 ml) y la solucion asf formada se anadio con una solucion acuosa 3 M de HCl (1.2 ml. 3,554 mmol) y se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. se anadio con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2, y la capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de silice para obtener el compuesto del fftulo (aceite de color amarillo, 134 mg. rendimiento del 52 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 87,17 - 7,11 (m. 2H). 6,66 - 6,59 (m. 2H). 3,99 (m. 1H). 3,65 (s. 3H). 3,60 (s a. 2H). 2,72 (dd. 1H). 2,62 (dd. 1H). 1,81 (d. 3H).
<135-3> Preparacion de 3-(4-(((9-(3-(metilsulfonil1propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metil)-amino)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000192_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, los compuestos obtenidos en <6-1> y <135-2> se utilizaron para preparar el compuesto del titulo (espuma de color amarillo, 138 mg. rendimiento del 97 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,32 (d. 1H). 7,27 (d. 1H). 7,26 - 7,22 (m. 1H). 7.18 (d. 1H). 7,17 - 7,14 (m. 2H). 6.83 (dd.
1H). 6.78 (d. 1H). 6,63 - 6.58 (m. 2H). 4,32 (s. 2H). 4,15 (t. 2H). 4.06 - 3,96 (m. 2H). 3,65 (s. 3H). 3,31 - 3,24 (m. 2H).
2,96 (s. 3H). 2,72 (dd. 1H). 2,63 (dd. 1H). 2,51 - 2,42 (m. 4H). 2,39 - 2,31 (m. 2H). 2,17 (m. 2H). 1,81 (d. 3H).
<135-4> Preparacion de acido (S)-3-(4-(((9-(3-(metilsulfonil1propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)-metil)amino)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000192_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <135-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color amarillo. 96 mg. rendimiento del 71 %).
EM m/z 544 [M-Hf.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,31 (d. 1H). 7,27 (d. 1H). 7,25 - 7,22 (m. 1H). 7,18 (m. 3H). 6,83 (dd. 1H). 6,78 (d. 1H).
6,64 - 6,58 (m. 2H). 4,32 (s. 2H). 4,14 (t. 2H). 3,99 (m. 1H). 3,31 - 3,23 (m. 2H). 2,96 (s. 3H). 2,76 (dd. 1H). 2,68 (dd.
1H). 2,53 - 2,40 (m. 4H). 2,40 - 2,30 (m. 2H). 2,16 (m. 2H). 1,81 (d. 3H).
Ejemplo 136: Preparacion de acido (S)-3-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1 [71anulen-2-il)metil)amino)fenil)hex-4-inoico
<136-1> Preparacion de 3-(4-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1
[71anulen-2-il)metil)amino)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000192_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <3-4>, los compuestos obtenidos en <78-3> y <135-2> se utilizaron para preparar el compuesto del titulo (aceite de color amarillo. 136 mg. rendimiento del 100 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCb) 87,31 (d. 1H). 7,27 (d. 1H). 7,24 (dd. 1H). 7,18 (d. 1H). 7,17 - 7,14 (m. 2H). 6,82 (dd. 1H).
6,77 (d. 1H). 6,63 - 6,57 (m. 2H). 4,32 (s. 2H). 4,03 (s a. 1H). 3,99 (m. 1H). 3,90 (d. 2H). 3,65 (s. 3H). 3,18 - 3,10 (m.
2H). 3,03 (m. 2H). 2,72 (dd. 1H). 2,63 (dd. 1H). 2,52 - 2,41 (m. 4H). 2,31 (m. 2H). 2,17 (m. 2H). 2,10 - 1,99 (m. 3H).
1,80 (d. 3H).
<136-2> Preparacion de acido (S)-3-(4-(((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c] [7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000193_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <136-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color amarillo, 75 mg. rendimiento del 56 %).
EM m/z 570 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCl3) 87,31 (d. 1H). 7,27 (d. 1H). 7,24 (dd. 1H). 7,20 - 7,15 (m. 3H). 6.82 (dd. 1H). 6,77 (d. 1H).
6,63 - 6.58 (m. 2H). 4,32 (s. 2H). 3,99 (m. 1H). 3,90 (d. 2H). 3,19 - 3,09 (m. 2H). 3.08 - 2,96 (m. 2H). 2,77 (dd. 1H).
2.68 (dd. 1H). 2,52 - 2,39 (m. 4H). 2,35 - 2,24 (m. 2H). 2,16 (m. 2H). 2,11 - 1.98 (m. 3H). 1.81 (d. 3H).
Ejemplo 137: Preparacion de acido 3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c] [7]anulen-2-il)metoxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)propanoico
<137-1> Preparacion de 3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H- dibenzo[a.c 1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)propanoato de metilo
Figure imgf000193_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <109-3> y 3-(4-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo (preparado de acuerdo con la referencia [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012, 22. p.1267-1270]) se utilizaron para preparar el compuesto del titulo (aceite incoloro, 85 mg. rendimiento del 99 %).
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,36 (d. 1H). 7,31 - 7,27 (m. 2H). 7,22 (d. 1H). 7,19 - 7,14 (m. 2H). 7,13 - 7,09 (m. 2H).
6,98 - 6,93 (m. 2H). 6,93 - 6,89 (m. 2H). 6,82 (dd. 1H). 6,77 (d. 1H). 5,03 (s. 2H). 4,48 (t. 1H). 3,90 (d. 2H). 3,57 (s.
3H). 3,21 - 3,11 (m. 2H). 3,04 (m. 2H). 2,99 (dd. 2H). 2,47 (m. 4H). 2,31 (m. 2H). 2,16 (m. 2H). 2,11 - 2,00 (m. 3H).
<137-2> Preparacion de acido 3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H- dibenzo[a,c] [71anulen-2-il)metoxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)propanoico
Figure imgf000193_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <137-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 63 mg. rendimiento del 79 %).
EM m/z 627 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCIa) 87,36 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,93 - 6,88 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,46 (t, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,12 - 1,97 (m, 3H).
Ejemplo 138: Preparacion de acido (S)-3-(4-((11-metil-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7 ]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<138-1> Preparacion de 11-metil-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000194_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <106-1>, el compuesto obtenido en <7-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 71 mg, rendimiento del 93 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,94 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,72 - 6,70 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,99 - 4,96 (m, 1H), 4,05 - 3,99 (m, 3H), 3,95 - 3,92 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,58 - 2,55 (m, 1H), 2,45 - 2,37 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 -2,17 (m, 3H), 2,09 - 2,01 (m, 2H).
<138-2> Preparacion de (11-metil-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1[71anulen-2-il)metanol
Figure imgf000194_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <138-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 60 mg, rendimiento del 92 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,26 - 7,22 (m, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,98 - 6,96 (m, 1H), 4,05 - 3,99 (m, 3H), 3,94 - 3,91 (m, 1H), 2,52 - 2,49 (m, 1H), 2,44 - 2,40 (m, 1H), 2,38 - 2,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 - 2,19 (m, 3H), 2,05 - 1,99 (m, 2H), 1,61 (t, 1H).
<138-3> Preparacion de (R)-3-((10-(bromometil)-1-metil-6.7-dihidro-5H-dibenzo[a.c1 [71anulen-3-il)oxi)tetrahidrofurano
Figure imgf000194_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-1>, el compuesto obtenido en <138-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 58 mg, rendimiento del 82 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCls) 87,29 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,98 - 4,96 (m, 1H), 4,56 - 4,52 (m, 2H), 4,04 - 3,99 (m, 3H), 3,94 - 3,91 (m, 1H), 2,52 - 2,48 (m, 1H), 2,44 - 2,41 (m, 1H), 2,37 - 2,32 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 - 2,19 (m, 3H), 2,05 - 1,99 (m, 2H).
<138-4> Preparacion de 3-(4-((11-metil-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000194_0004
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <138-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 75 mg, rendimiento del 95 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,30 - 7,27 (m, 4H), 7,24 - 7,23 (m, 1H), 6,94 - 6,91 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,98 - 4,96 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 4H), 3,94 - 3,92 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,52 - 2,48 (m, 1H), 2,77 - 2,73 (m, 1H), 2,67 - 2,63 (m, 1H), 2,52 - 2,49 (m, 1H), 2,44 - 2,41 (m, 1H), 2,38 - 2,33 (m, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 6H), 2,05 -2,00 (m, 2H), 1,83 - 1,82 (m, 3H).
<138-5> Preparacion de acido (S)-3-(4-((11-metil-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71-anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000195_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <138-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 54 mg, rendimiento del 74 %).
EM m/z 509 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,30 - 7,28 (m, 4H), 7,24 - 7,23 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,98 - 4,95 (m, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 4H), 3,94 - 3,92 (m, 1H), 2,52 - 2,48 (m, 1H), 2,82 - 2,78 (m, 1H), 2,72 - 2,69 (m, 1H), 2,52 - 2,49 (m, 1H), 2,43 - 2,40 (m, 1H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 6H), 2,05 - 1,99 (m, 2H), 1,83 - 1,82 (m, 3H).
Ejemplo 139: Preparacion de acido (R)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c] [7]anulen-2-il)metoxi)fenil)pent-4-inoico
<139-1> Preparacion de 3-(4-((9-((1.1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6.7-dihidro-5H- dibenzo[a,c1
[71anulen-2-il)metoxi)fenil)pent-4-inoato de (R)-metilo
Figure imgf000195_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <110-2>, el compuesto obtenido en <109-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 75,2 mg, rendimiento del 75 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,39 (d, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,14 (t, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,18 - 3,02 (m, 4H), 2,83 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 2,29 (d, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (m, 3H).
<139-2> Preparacion de acido (R)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c1[71anulen-2-il)metoxi)fenil)pent-4-inoico
Figure imgf000195_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <139-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 65,4 mg, rendimiento del 90 %).
EM m/z 580 [M+Na]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 87,39 (d, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,12 (t, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,18 - 3,01 (m, 4H), 2,88 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 2,49 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 2,30 (d, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (m, 3H).
Ejemplo 140: Preparacion de acido (S)-3-(4-((5-etil-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin- 2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
<140-1> Preparacion de 5-etil-9-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b.d1- azepin-2-carboxilato de (R)-etilo
Figure imgf000196_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <106-1>, el compuesto obtenido en <44-6> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 110 mg, rendimiento del 85 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCla) 87,96 - 7,93 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,99 - 4,97 (m, 1H), 4,36 (c, 2H), 4,05 - 3,99 (m, 3H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,53 (t, 2H), 3,17 (c, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 1,09 (t, 3H).
<140-2> Preparacion de (R)-(5-etil-9-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[b.d1azepin-2-il)metanol
Figure imgf000196_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-9>, el compuesto obtenido en <140-1> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 91 mg, rendimiento del 90 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,31 - 7,29 (m, 3H), 7,03 - 7,02 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,99 - 4,96 (m, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,05 - 3,99 (m, 3H), 3,94 - 3,91 (m, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,10 (c, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,24 - 2,20 (m, 2H), 1,60 (t, 1H), 1,04 (t, 3H).
<140-3> Preparacion de 3-(4-((5-etil-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6.7-dihidro-5H-dibenzo[b.d1azepin-2-il) metoxi)fenil)hex-4-inoato de (S)-metilo
Figure imgf000196_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <108-3>, <140-2> se utilizo para preparar el compuesto del tftulo (espuma de color blanco, 55 mg, rendimiento del 38 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCb) 87,35 - 7,33 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 3H), 7,05 - 7,03 (m, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,99 - 4,96 (m, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 4H), 3,94 - 3,91 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,10 (c, 2H), 2,78 - 2,74 (m, 1H), 2,68 - 2,64 (m, 3H), 2,24 - 2,20 (m, 2H), 1,83 (d, 3H), 1,05 (t, 3H).
<140-4> Preparacion de acido (S)-3-(4-((5-etil-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b.d]azepin-2 -il)metoxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000197_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <1-11>, el compuesto obtenido en <140-3> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (espuma de color blanco, 45 mg. rendimiento del 90 %).
EM m/z 524 [M-H]-.
RMN 1H (600 MHz. CDCla) 87,35 - 7,33 (m. 2H). 7,32 - 7.28 (m. 3H). 7,05 - 7,03 (m. 1H). 6,97 - 6,95 (m. 2H). 6.82 (dd. 1H). 6,77 (d. 1H). 5,02 (s. 2H). 4.98 - 4,96 (m. 1H). 4,06 - 3,99 (m. 4H). 3,94 - 3,91 (m. 1H). 3,43 (t. 2H). 3,10 (c.
2H). 2.82 - 2.78 (m. 1H). 2,73 - 2,69 (m. 1H). 2,66 (t. 2H). 2,24 - 2,20 (m. 2H). 1.84 (d. 3H). 1,05 (t. 3H).
Ejemplo 141: Preparacion de (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c] [7]anulen -2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato sodico
Figure imgf000197_0002
El compuesto obtenido en <6-3> (90,5 mg. 0,174 mmol) se suspendio en agua (1.9 ml). que despues se anadio con NaOH 1 N (183 pl, 0,183 mmol) y se agito. La mezcla se diluyo con acetonitrilo, se agito hasta que el solido se disolvio por completo y despues se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (solido de color blanco.
89,5 mg. rendimiento del 95 %).
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 87,27 (s. 1H). 7,23 - 7,7,14 (m. 3H). 6,91-6,86 (m. 2H). 6,70 (d. 2H). 6,47 (d. 2H). 4,19 (s. 2H). 4,10 (t. 2H). 2,47 (m. 5H). 2,35 (m. 4H). 2,14 - 2,04 (m. 4H). 1,85 (m. 1H). 1,25 (m. 1H). 1,01 (m. 1H). 0,63 (m.
1H).
Ejemplo 142: Preparacion de 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato sodico
Figure imgf000197_0003
El compuesto obtenido en <7-10> (56,8 mg. 0,103 mmol) se suspendio en agua (1.2 ml). se anadio con NaOH 1 N (108 pl. 0,108 mmol) y despues se agito hasta que el solido se disolvio por completo. La mezcla se diluyo con acetonitrilo y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (solido de color blanco. 56,6 mg. rendimiento del 96 %). RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 87,26 (m. 3H). 7,04 (d. 1H). 6,76 (d. 1H). 6,69 (d. 1H). 6,41­ 6,36 (m. 2H). 5,04 (s. 2H). 4,63 (t. 2H). 4,12 - 4,07 (m. 3H). 3,55 (m. 1H). 3,26 (m. 3H). 3,01 (s. 3H). 2,29 (dd. 2H). 2,15 (m. 6H). 2,05 - 1,93 (m. 4H).
Ejemplo 143: Preparacion de (1S,2S)-2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato sodico
Figure imgf000198_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <142>, el compuesto obtenido en <39-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 55,1 mg, rendimiento del 94 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87,34 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,79 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,07 (m, 1H).
Ejemplo 144: Preparacion de (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H- dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato sodico
Figure imgf000198_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <142>, el compuesto obtenido en <58-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 72,6 mg, rendimiento del 95 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87,31 - 7,24 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,15 (c, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,15 (m, 3H), 1,97 (m, 4H), 1,34 (m, 1H), 1,24 (t, 3H), 1,09 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
Ejemplo 145: (S)-2-(6-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)- 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato sodico
Figure imgf000198_0003
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <142>, el compuesto obtenido en <82-2> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 65,3 mg, rendimiento del 96 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87,27 (s, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 3H), 6,92-6,86 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,06 - 6,00 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,19 (d, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,00 (t, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,35 (m, 4H), 2,25 (dd, 1H), 2,18-2,02 (m, 4H), 1,91 (dd, 1H).
Ejemplo 146: Preparacion de (S)-3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c] [7] anulen-2-il) metoxi)fenil)hex-4-inoato sodico
Figure imgf000199_0001
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <142>, el compuesto obtenido en <108-10> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 45,8 mg, rendimiento del 92 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87,35 - 7,20 (m, 6H), 6,92 - 6,87 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,27 (t, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,25 (dd, 1H), 2,16 - 2,06 (m, 5H), 1,71 (d, 3H).
Ejemplo 147: Preparacion de (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo [a,c] [7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato sodico
Figure imgf000199_0002
De acuerdo con los procedimientos que se describen en <142>, el compuesto obtenido en <109-4> se utilizo para preparar el compuesto del titulo (solido de color blanco, 18,6 mg, rendimiento del 99 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87,34 - 7,20 (m, 6H), 6,91 - 6,87 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,25 (dd, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 1,74 (d, 3H).
Las estructuras qmmicas de los compuestos preparados en los Ejemplos 1 a 147 anteriores se muestran en la Tabla 1 siguiente.
Figure imgf000200_0001
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Ejemplo de prueba 1: Medicion de la concentracion inhibitoria al 50% (DI50) para la union del agonista GPR40
Para examinar la eficacia de los compuestos de acuerdo con una realizacion ejemplar de la presente invencion en la modulacion de GPR40, las concentraciones inhibidoras semimaximas (CI50) de los compuestos de acuerdo con una realizacion ejemplar de la presente invencion se midieron con Microbeta2™ (PerkinElmer Inc.) usando como indicador un cambio en la dosis de radiacion emitida por el acido propanoico (es decir, 3-(4-((2,6'-dimetil-6-((4-(3H))-fenilmetoxi)bifenil-3-il)metoxi)fenil)propanoico) marcado con 3H, que es un isotopo radioactivo que se une a una protema GPR40 humana.
Esped ficamente, se preparo un compuesto de prueba mediante dilucion seriada con DMSO y se pusieron en cada pocillo de una placa transparente de 96 pocillos 100 pl de un tampon de union (que incluye h Ep ES 25 mM (pH 7,5), MgCl25 mM, NaCl 100 mM y BSA de acido graso libre al 0,1 %; Sigma-Aldrich Corp.). Posteriormente, despues de diluir los compuestos, se preparo acido propanoico disolviendo acido propanoico en DMSO a una concentracion de 500 mM y no marcado con isotopo radiactivo, y se dispenso DMSO a 5 pl por pocillo. El acido propanoico marcado con 3H se disolvio en un tampon de union a una concentracion de 1 nM y se dispensaron 50 pl en los pocillos correspondientes, y se disolvio una protema de membrana que inclma una protema GpR40 humana en un tampon de union a una concentracion de 20 pg/pocillo y se dispensaron 100 pl en los pocillos correspondientes.
Una vez finalizada la dispensacion, la placa se incubo a una temperatura de 25 °C y una velocidad de rotacion de 230 rpm durante 2 horas mientras se agitaba. Se transfirio el complejo de GPR40 humano a Filtermat A (PerkinElmer Inc.) usando un recogedor de celulas (PerkinElmer Inc.), se lavo 10 veces con tris-HCl 50 mM, se seco y despues se sometio a centelleo usando Meltilex (PerkinElmer Inc.). Posteriormente, se midio la dosis de radiacion emitida utilizando Microbeta2™. Las dosis de radiacion emitidas desde el complejo en el pocillo que contiene acido propanoico no marcado 10 mM y el complejo en el pocillo que contiene DMSo solo se establecieron como 0 % y 100 %, respectivamente. Por lo tanto, se represento una curva de cambio para cada una de las dosis de radiacion para calcular la concentracion inhibidora semimaxima del compuesto de prueba. Los resultados de la prueba se presentan en la Tabla 2.
Figure imgf000234_0001
Como se enumera en la Tabla 2, se revelo que los compuestos de acuerdo con una realizacion ejemplar de la presente invencion inhibfan la union del acido propanoico a GRp40 a una concentracion baja.
Ejemplo de prueba 2: Medicion de la tasa hipoglucemica en ratas
Se examino en ratas ZFDM macho (Japan SLC, Inc.) el efecto del compuesto de acuerdo con una realizacion ejemplar de la presente invencion sobre la inhibicion de la glucosa sangumea despues de la carga de glucosa.
Espedficamente, ratas ZFDM macho (de 7 semanas de edad), alimentadas previamente durante una semana, se mantuvieron en ayunas durante una noche y se usaron como animales a analizar. Se preparo un compuesto de prueba en una suspension de metilcelulosa al 0,5 %, la cual se administro por via oral a las ratas en una dosis de 0,1 a 30 mg/kg antes de una hora de la carga de glucosa (1,5 g/kg). Como control, se administro metilcelulosa al 0,5 %. Despues de la administracion de la glucosa, se extrajo sangre de las colas de las ratas despues de 0, 15, 30, 60 y 120 minutos para medir el nivel sangumeo de glucosa. El area bajo la curva (ABC) para el tratamiento con compuesto se calculo utilizando un perfil de cambio de glucosa sangumea de t = 0 a 120 minutos, y se calculo una tasa hipoglucemica (%) para el control. Los resultados se enumeran a continuacion en la Tabla 3.
T l
Figure imgf000234_0002
Como se enumera en la Tabla 3, se puede observar que los compuestos de acuerdo con una realizacion ejemplar de la presente invencion tuvieron un efecto hipoglucemico.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado el grupo que consiste en un compuesto tridclico representado por la Formula I y una sal farmaceuticamente aceptable, estereoisomero y solvato del mismo:
    Figure imgf000236_0001
    en la que
    V y W son cada uno independientemente =CH- o =N-;
    X es -CH2-, -O-, -O-CH2-O- o -N(CH2CHa)-;
    Y es metileno;
    Z es -O- o -NH-, con la condicion de que Z este sustituido en el 2° o 3er atomo de carbono de Ar;
    Ar es uno de los siguientes sustituyentes (a) a (c),
    Figure imgf000236_0002
    A es -O-;
    B es metileno;
    R1 es metilsulfonilpropoxi, etilsulfonilpropoxi, etoxietoxi, morfolino, morfolinoetoxi, tetrahidrofuranoiloxi,
    Figure imgf000236_0003
    R2 es hidrógeno o metilo;
    R3, R4, R5, y R6 son cada uno independientemente hidrogeno o metilo;
    R7 y R8 son cada uno independientemente hidrogeno o fluor;
    R9 y R10 son hidrogeno;
    R11 es hidroxi;
    R12 es hidrogeno, metilo, propilo, ciclopropilo, etoximetilo, etinilo, -CH=CH-CH3, -CEC-CH3, fluorofenilo o metiloxazolilo;
    R13 es hidrogeno;
    n es 1 o 2, y o es 0, 1 o 2; y
    p puede ser 0 o 1.
    2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (1) acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-4-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (2) acido (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico;
    (3) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepm-2-il)metil)ammo)feml)cidopropanocarboxflico;
    (4) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfoml)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)ammo)feml)ddopropanocarbox^lico;
    (5) acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfoml)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (6) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfoml)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)ammo)feml)ddopropanocarboxflico;
    (7) acido 2-((3s)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (8) acido (1R,2R)-2-(4-(((10-metil-8-(3-(metilsulfoml)propoxi)-6H-benzo[c]cromen-4-il)metil)ammo)feml)ddopropanocarbox^lico;
    (9) acido (1S,2S)-2-(4-(((10-metil-8-(3-(metilsulfoml)propoxi)-6H-benzo[c]cromen-2-il)metil)ammo)feml)ddopropanocarbox^lico;
    (10) acido (S)-2-(6-((5-metil-7-(3-(metilsulfoml)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-1-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (11) acido (S)-2-(6-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (12) acido (S)-2-(6-((7-(2-etoxietoxi)-5-metil-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3 -il)acetico; (13 ) acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfoml)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-4-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (14) acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfoml)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (15) acido (1S,2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)amino)-feml)ddopropanocarbox^lico;
    (16) acido (1S,2S)-2-(4-(((8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzo[c]cromen-2-il)metil) amino)feml)ddopropanocarbox^lico;
    (17) acido (S)-2-(6-((8-(2-etoxietoxi)-10-metil-6H-benzo[c]cromen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico; (18 ) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfoml)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)metil)ammo)feml)ciclopropanocarboxflico;
    (19) acido (1S,2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-4-il)metil)amino)-feml)ddopropanocarbox^lico;
    (20) acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il) metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (21) acido (1S,2S)-2-(4-(((3-(3-(metilsulfoml)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-10-il)metil)ammo)feml)ddopropanocarbox^lico;
    (22) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarbox^lico;
    (23) acido (S)-2-(6-((9-(2-etoxietoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico; (24 ) acido (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepm-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (25) acido (1S,2S)-2-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (26) acido (S)-2-(6-((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c]cromen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (27) acido (S)-2-(6-((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (28) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)ammo)feml)ddopropanocarbox^lico;
    (29) acido (1S,2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfoml)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)ammo)feml)ddopropanocarbox^lico;
    (30) acido (1S,2S)-2-(4-((10-metil-8-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6H-benzo[c]cromen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico;
    (31) acido (1S,2S)-2-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfoml)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (32) acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (33) acido 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il) metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (34) acido (1S,2S)-2-(4-(((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-5,7-dihidrodibenzo[c,e]oxepin-2-il)metil)amino)-feml)ddopropanocarbox^lico;
    (35) acido 2-((3S)-6-((9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (36) acido 2-((3S)-6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (37) acido 2-((3S)-6-((9-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2- il)metoxi)-2,3 dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (38) acido 2-((3S)-6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il) metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (39) acido (1S,2S)-2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2 -il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (40) acido (lS,2S)-2-(2-fluoro-4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d] oxepin-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (41) acido (lS,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2-fluorofenil)ddopropanocarbox^lico;
    (42) acido (S)-2-(6-((3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-10-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (43) acido (S)-2-(6-((6,6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (44) acido (S)-2-(6-((5-etil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (45) acido (1S,2S)-2-(4-((5-etil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (46) acido 2-((3S)-6-((9-((4-hidroxM,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (47) acido 2-((3s)-6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d] oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (48) acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (49) acido (lS,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11 -metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (50) acido (lS,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2 -fluorofenil)ddopropanocarbox^lico;
    (51) acido (1S,2S)-2-{2-fluoro-4-[9-(4-hidroxi-1,1-dioxido-hexahidro-tiopiran-4-ilmetoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5-oxadibenzo[a,c]ciclohepten-2 -ilmetoxi]-fenil}-ciclopropanocarboxflico;
    (52) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]- oxepin-2-il)metil)amino)-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxflico;
    (53) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)amino)-2-fluorofenil)cidopropanocarbox^lico;
    (54) acido 2-((3S)-6-((6,6,11-trimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (55) acido 2-((3S)-6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (56) acido 2-((3S)-6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (57) acido 2-((3S)-6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (58) acido (1S,2S)-2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (59) acido (lS,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (60) acido (1s,2S)-2-(4-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (61) acido (1s,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (62 ) acido (lS,2S)-2-(2-fluoro-4-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico;
    (63) acido (1s,2s)-2-(2-fluoro-4-(((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (64) acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (65 ) acido (S)-2-(6-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (66 ) acido (S)-2-(6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (67) acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[ a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (68 ) acido (lS,2S)-2-(4-((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico;
    (69) acido (1s,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (70) acido (lS,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2il)metil)ammo)feml)cidopropanocarboxflico;
    (71) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (72) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (73) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (74) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (75) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)feml)ddopropanocarboxflico;
    (76) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-11 -metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)feml)ddopropanocarboxflico;
    (77) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (78) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2 -il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (79) acido 2-((S)-6-(((R)-6-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (80) acido (S)-2-(6-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzo[d,f][1,3]dioxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (81) acido 2-((3S)-6-((1-metil-3-morfolino-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-d]pirimidin-10-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (82) acido (S)-2-(6-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (83) acido (S)-2-(6-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (84) acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (85 ) acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (86) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)cidopropanocarbox^lico;
    (87) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metil)amino)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (88) acido 2-((3S)-6-((9-(2-etoxietoxi)-11-metil-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (89) acido (1S,2S)-2-(4-((1-metil-3-morfolino-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-d]pinmidin-10-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxflico;
    (90) acido 2-((3S)-6-((1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-d]pirimidin-10-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (91) acido (S)-2-(6-(((9-(2-etoxietoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (92) acido (S)-2-(6-(((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (93) acido (S)-2-(6-((9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (94) acido (1s,2S)-2-(4-(((9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxflico;
    (95) acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-((4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (96) acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (97) acido (S)-2-(6-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (98) acido (S)-2-(6-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (99) acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (100) acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (101) acido (1S,2S)-2-(4-((3-fluoro-9-((4-hidroxi-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (102) acido (1S,2S)-2-(4-((3-fluoro-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ddopropanocarbox^lico;
    (103) acido (1S,2S)-2-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5Hdibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)feml)cidopropanocarboxflico;
    (104) acido (1S,2S)-2-(4-(((3-fluoro-9-(3-(metilsulfoml)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)ammo)feml)ddopropanocarbox^lico;
    (105) acido (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(etilsulfoml)propoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)ammo)feml)ddopropanocarbox^lico;
    (106) acido 2-((S)-6-((3-fluoro-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (107) acido (S)-2-(6-((3-fluoro-9-(2-morfolinoetoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetico;
    (108) acido (S)-3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (109) acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (110) acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (111) acido (S)-3-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico; (112 ) acido (s)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (113) acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepm-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (114) acido (S)-3-(4-((3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-b]piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (115) acido (R)-3-ciclopropil-3-(3-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)propanoico;
    (116) acido 3-ciclopropil-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)propanoico;
    (117) acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hexanoico;
    (118) acido (R,Z)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-enoico;
    (122) acido (S)-3-(4-((3-(3-(metilsulfoml)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-b]piridm-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (123) acido (S)-3-(4-((3-(3-(etilsulfoml)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-b]piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (124) acido (S)-3-(4-((3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-b]piridin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (125) acido (S)-3-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico; (126) acido (s)-3-(4-((7-(2-etoxietoxi)-5-metil-9,10-dihidrofenantren-3-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (127) acido (S)-3-(4-((5-metil-7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-9,10-dihidrofenantren-1-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico; (128) acido (s)-3-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (129) acido (S)-3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)dibenzo[d,f][1,3]dioxepin-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (130) acido (S)-3-(4-((6,6-dimetil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (131) acido (S)-3-(4-((1-metil-3-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-d]pirimidin-10-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (132) acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)butanoico;
    (133) acido (R)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)butanoico;
    (134) acido (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)-4-etoxi butanoico;
    (135) acido (S)-3-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)hex-4-inoico;
    (136) acido (S)-3-(4-(((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)hex-4-inoico;
    (137) acido 3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)propanoico;
    (138) acido (S)-3-(4-((11-metil-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (139) acido (R)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fenil)pent-4-inoico;
    (140) acido (S)-3-(4-((5-etil-9-(((R)-tetrahidrofurano-3-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoico;
    (141) (1S,2S)-2-(4-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)fenil)ciclopropanocarboxilato sodico;
    (142) 2-((3S)-6-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato sodico;
    (143) (1S,2S)-2-(4-((11-metil-9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidrodibenzo[b,d]oxepin-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato sodico;
    (144) (lS,2S)-2-(4-((9-(3-(etilsulfonil)propoxi)-11-metil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c] [7]anulen-2-il)metoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato sodico;
    (145) (S)-2-(6-(((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metil)amino)-2,3-dihidrobenzofuran-3-ilacetato sodico;
    (146) (S)-3-(4-((9-(3-(metilsulfonil)propoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c] [7]anulen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-inoato sodico; y
    (147) (S)-3-(4-((9-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c][7]anulen-2-il)metoxi)fe nil)h ex-4-inoato sodico.
    3. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
    4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, para su uso en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, tolerancia alterada a la glucosa, cetosis, acidosis, neuropatia diabetica, nefropatia diabetica, retinopatia diabetica, edema macular, hiperlipidemia, trastornos genitales, dermatopatias, artropatia, osteopenia, arterioesclerosis, enfermedades tromboticas, dispepsia, problemas de memoria y aprendizaje, depresion, depresion mamaca, esquizofrenia, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, deficiencias visuales, trastorno de la regulacion del apetito, obesidad, hipoglucemia, hipertension, edemas, resistencia a la insulina, diabetes labil, lipoatrofia, alergias a la insulina, insulinoma, lipotoxicidad, fatiga pancreatica, hiperinsulinemia, canceres, smdromes metabolicos, enfermedades inmunitarias, enfermedades inflamatorias, esclerosis multiple e insuficiencia renal aguda.
    5. El compuesto o la composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde la enfermedad es diabetes mellitus de tipo II.
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