DE60027034T2

DE60027034T2 - 1-substituierte-phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl)alkohole, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Info

Publication number: DE60027034T2
Application number: DE60027034T
Authority: DE
Inventors: Akihiro Tasaka; Tomohiro Kaku; Masami Kusaka
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2006-11-09
Anticipated expiration: 2020-10-20
Also published as: ATE321552T1; EP1227086B1; EP1227086A1; US6518257B1; CA2388508A1; WO2001030764A1; DE60027034D1; EP1227086A4; AU7950100A

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pharmazeutikum, insbesondere einen neuen 1-substituierten Phenyl-1-(1H-imidazol-4-yl)alkohol mit einer Steroid-C_17,20-lyase hemmenden Wirkung und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält.
STAND DER TECHNIK
Sexualhormone haben verschiedene physiologische Wirkungen wie eine Differenzierung und Proliferation von Zellen. Andererseits ist gefunden worden, dass Androgen und Östrogen bei manchen Krankheiten als Verschlimmerungsfaktor wirken. Es ist bekannt, dass Steroid-C_17,20-lyase in die letzte Stufe bei der Biosynthese von Androgen in vivo einbezogen ist. Das heißt, dass Steroid-C_17,20-lyase als Substrat 17-Hydroxypregnenolon bzw. 17-Hydroxyprogesteron, die von Cholesterin stammen, in Dehydroepiandrosteron bzw. Androstendion umwandelt. Daher unterdrückt ein Medikament mit einer Steroid-C_17,20-lyase hemmenden Wirkung die Bildung von Androgen sowie von Östrogen, das aus Androgen als Substrat erzeugt wird, und ist als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, deren Verschlimmerungsfaktor Androgen oder Östrogen ist, brauchbar. Als Krankheit, für die Androgen oder Östrogen ein Verschlimmerungsfaktor ist, seien beispielsweise Prostatakrebs, Prostatahypertrophie, Virilismus, Hirsutismus, Alopecia androgenetica, Pubertas praecox, Brustkrebs, Uteruskarzinom, Ovarialkarzinom, Mastopathie, Uterusmyom, Endometriose, Adenomyosis tubae endometrioides und das Syndrom der polyzystischen Ovarien erwähnt.
Verbindungen vom Steroidtyp und Verbindungen vom Nichtsteroidtyp sind als Inhibitoren der Steroid-C_17,20-lyase bereits bekannt. Die Verbindungen vom Steroidtyp sind beispielsweise in WO 92/15404, WO 93/20097, EP-A 288 053 und EP-A 413 270 offenbart. Als Verbindungen vom Nichtsteroidtyp sind beispielsweise (1H-Imidazol-1-yl)methyl-substituierte Benzimidazol-Derivate in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 85975/1989 veranschaulicht, Carbazolderivate sind in WO 94/27989 und WO 96/14090 veranschaulicht, Azolderivate sind in WO 95/09157 veranschaulicht, 1H-Benzimidazol-Derivate sind in US 5,491,161 veranschaulicht, Dihydronaphthalin-Derivate sind in WO 99/18075 veranschaulicht, und (1H-Imidazol-1-yl)methylbiphenyl-Derivate sind in Bioorganic Medicinal Chemistry, Band 7, S. 1913–1924 (1999) veranschaulicht.
Bisher sind für medizinische Zwecke brauchbare Inhibitoren der Steroid-C_17,20-lyase nicht erhalten worden, und eine frühe Entwicklung von Inhibitoren der Steroid-C_17,20-lyase, die als Medikament hochgradig brauchbar sind, steht noch aus.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Untersuchungen in einem Versuch unternommen, einen überlegenen Inhibitor der Steroid-C_17,20-lyase zu finden, und zuerst eine neue Verbindung, die durch eine durch Formel (I) veranschaulichte chemische Struktur gekennzeichnet ist, wobei eine Methylengruppe, die einen Benzolring und einen Imidazolring verbindet, durch eine Niederalkyl- oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe und eine Hydroxylgruppe substituiert ist, und ein Salz davon synthetisiert, und gefunden, dass die erhaltene Verbindung (I) und ein Salz davon auf der Grundlage der speziellen chemischen Struktur unerwartet einen überlegenen pharmazeutischen Nutzen, insbesondere eine überlegenen Steroid-C_17,20-lyase hemmenden Wirkung, einer niedrigen Toxizität und überlegenen Eigenschaften als pharmazeutisches Produkt hat, und auf der Grundlage dieser Befunde haben sie die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Gemäß der Erfindung wird Folgendes verfügbar gemacht:

1. Eine durch die Formel:
veranschaulichte Verbindung, wobei R (1) ein Wasserstoffatom, (2) ein Formyl, (3) ein C_1-6-Alkylcarbonyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (4) ein Phenylcarbonyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (5) ein C_1-6-Alkyloxycarbonyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (6) ein Phenyloxycarbonyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (7) ein C_7-10-Aralkyloxycarbonyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 aus Gruppe 1 ausgewählte Gruppen substituiert ist, (8) ein Trityl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (9) ein Phthaloyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer For mylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder (10) ein N,N-Dimethylaminomethylen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist, R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe oder eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe ist, R² eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls Substituenten hat, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist, (3) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 oder 2 C_1-4-Alkoxy substituiert ist, (4) einer Hydroxylgruppe, (5) einer C_1-4-Alkoxygruppe, (6) einer C_1-4-Alkanoyloxygruppe, (7) einer Carbamoyloxygruppe, (8) einer Carbamoyloxygruppe, die durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiert ist, (9) einer Aminogruppe, (10) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, (11) einer C_1-4-Alkanoylaminogruppe, (12) einer Formylgruppe, (13) einer C_2-6-Alkanoylgruppe, (14) einer C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, (15) einer Carbamoylgruppe, (16) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylcarbamoylgruppe, (17) einer C₃_₆-Cycloalkylcarbamoylgruppe, (18) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylcarbamoylgruppe, (19) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylcarbamoylgruppe, (20) einer Sulfamoylgruppe, (21) einer Mono- oder Di-C_1-10-alkylsulfamoylgruppe, (22) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylsulfamoylgruppe, (23) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylsulfamoylgruppe, (24) einem Halogenatom, (25) einer Cyanogruppe und (26) einer Oxogruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls Substituenten hat, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist, (3) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 oder 2 C_1-4-Alkoxy substituiert ist, (4) einer Hydroxylgruppe, (5) einer C_1-4- Alkoxygruppe, (6) einer C_1-4-Alkanoylgruppe, (7) einer Carbamoyloxygruppe, (8) einer Carbamoyloxygruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert ist, (9) einer Aminogruppe, (10) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, (11) einer C_1-4-Alkanoylaminogruppe, (12) einer Formylgruppe, (13) einer C_2-6-Alkanoylgruppe, (14) einer C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, (15) einer Carbamoylgruppe, (16) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylcarbamoylgruppe, (17) einer C₃_₆-Cycloalkylcarbamoylgruppe, (18) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylcarbamoylgruppe, (19) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylcarbamoylgruppe, (20) einer Sulfamoylgruppe, (21) einer Mono- oder Di-C_1-10-alkylsulfamoylgruppe, (22) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylsulfamoylgruppe, (23) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylsulfamoylgruppe, (24) einem Halogenatom, (25) einer Cyanogruppe, (26) einer Oxogruppe, R³ eine Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls ein C_2-4-Alkanoyl, ein Carboxyl oder ein C_1-4-Alkoxycarbonyl als Substituenten hat, eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls ein C_1-4-Alkyl, ein C_1-4-Alkanoyl, ein Carbamoyl oder ein Carbamoyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen als Substituenten hat, eine Thiolgruppe, die gegebenenfalls eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkanoylgruppe als Substituenten hat, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls eine C_1-4-Alkylgruppe, ein Di-C_1-4-alkyl oder eine C_1-4-Alkanoylgruppe als Substituenten hat, eine Acylgruppe oder ein Halogenatom ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder ein Salz davon ist.
2. Die Verbindung nach Paragraph 1, wobei R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_3-6-Cycloalkylgruppe ist, R² eine C_6-10-Arylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist, (3) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 oder 2 C_1-4-Alkoxy substituiert ist, (4) einer Hydroxylgruppe, (5) einer C_1-4-Alkoxygruppe, (6) einer C_1-4-Alkanoylgruppe, (7) einer Carbamoyloxygruppe, (8) einer Carbamoyloxygruppe, die durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiert ist, (9) einer Aminogruppe, (10) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, (11) einer C_1-4-Alkanoylaminogruppe, (12) einer Formylgruppe, (13) einer C_2-6-Alkanoylgruppe, (14) einer C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, (15) einer Carbamoylgruppe, (16) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylcarbamoylgruppe, (17) einer C_3-6-Cycloalkylcarbamoylgruppe, (18) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylcarbamoylgruppe, (19) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylcarbamoylgruppe, (20) einer Sulfamoylgruppe, (21) einer Mono- oder Di-C_1-10-alkylsulfamoylgruppe, (22) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylsulfamoylgruppe, (23) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylsulfamoylgruppe, (24) einem Halogenatom, (25) einer Cyanogruppe, (26) einer Oxogruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die ausgewählt ist aus einer 2-Thienylgruppe, einer 3-Thienylgruppe, einer 2-Pyridylgruppe, einer 3-Pyridylgruppe, einer 4-Pyridylgruppe, einer 2-Furylgruppe, einer 3-Furylgruppe, einer 2-Chinolylgruppe, einer 4-Chinolylgruppe, einer 8-Chinolylgruppe, einer 3-Isochinolylgruppe, einer 4-Isochinolylgruppe, einer Pyrazinylgruppe, einer 2-Pyrimidinylgruppe, einer 3-Pyrrolylgruppe, einer 1-Imidazolylgruppe, einer 2-Imidazolylgruppe, einer 1-Pyrazolylgruppe, einer 2-Thiazolylgruppe, einer 4-Thiazolylgruppe, einer 5-Thiazolylgruppe, einer 3-Isothiazolylgruppe, einer 4-Isothiazolylgruppe, einer 2-Oxazolylgruppe, einer 4-Oxazolylgruppe, einer 5-Oxazolylgruppe, einer 3-Isoxazolylgruppe, einer 3-Pyridazinylgruppe, einer 1-Indolylgruppe, einer 1-Isoindolylgruppe, einer 2-Isoindolylgruppe, einer 1-Tetrazolylgruppe, einer 2-Tetrazoloylgruppe und einer 5-Tetrazolylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist, (3) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 oder 2 C_1-4-Alkoxy substituiert ist, (4) einer Hydroxylgruppe, (5) einer C_1-4-Alkoxygruppe, (6) einer C_1-4-Alkanoylgruppe, (7) einer Carbamoyloxygruppe, (8) einer Carbamoyloxygruppe, die durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiert ist, (9) einer Aminogruppe, (10) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, (11) einer C_1-4-Alkanoylaminogruppe, (12) einer Formylgruppe, (13) einer C_2-6-Alkanoylgruppe, (14) einer C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, (15) einer Carbamoylgruppe, (16) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylcarbamoylgruppe, (17) einer C_3-6-Cycloalkylcarbamoylgruppe, (18) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylcarbamylgruppe, (19) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylcarbamoylgruppe, (20) einer Sulfamoylgruppe, (21) einer Mono- oder Di-C_1-10-alkylsulfamoylgruppe, (22) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylsulfamoylgruppe, (23) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylsulfamoylgruppe, (24) einem Halogenatom, (25) einer Cyanogruppe, (26) einer Oxogruppe, und R³ ein C_1-4-Alkyl, (2) ein C_1-4-Alkyl mit einem C_2-4-Alkanoyl, Carboxyl oder C_1-4-Alkoxycarbonyl als Substituent, (3) eine Hydroxylgruppe, (4) ein C_1-4-Alkoxy, (5) ein C_1-4-Alkanoyloxy, (6) ein Carbamoyloxy, (7) ein Carbamoyloxy, das durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist, (8) eine Thiolgruppe, (9) eine C_1-4-Alkylthiogruppe, (10) ein C_1-4-Alkanoylthio, (11) eine Aminogruppe, (12) eine C_1-4-Alkylaminogruppe, (13) ein Di-C_1-4-alkylamino, (14) ein C_1-4-Alkanoylamino oder (15) ein Halogenatom ist.
3. Die Verbindung nach Paragraph 1, wobei R ein Wasserstoffatom ist, R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_3-6-Cycloalkylgruppe ist, R² eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Isoindolinylgruppe ist, die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 4 Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist, (3) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 oder 2 C_1-4-Alkoxy substituiert ist, (4) einer C_1-4-Alkoxygruppe, (5) einer C_1-4-Alkanoylaminogruppe, (6) einer C_2-6-Alkanoylgruppe, (7) einer Mono- oder Di-C_1-10-alkylcarbamoylgruppe, (8) einer C_3-6-Cycloalkylcarbamoylgruppe, (9) einer Mono- oder Di-C_1-10-alkylsulfamoylgruppe, (10) einem Halogenatom, (11) einer Cyanogruppe und (12) einer Oxogruppe, n 0 oder 1 ist und R³ eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkanoyloxygruppe oder eine C_1-4-Alkanoylaminogruppe ist.
4. Die Verbindung nach Paragraph 3, wobei R² eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Isoindolinylgruppe ist, die jeweils gegebenenfalls durch 1 oder 2 Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus (1) einer C_1-4-Alkanoylaminogruppe, (2) einer C_2-6-Alkanoylgruppe, (3) einer Mono-C_1-10-alkylcarbamoylgruppe, (4) einer Mono-C_1-10-alkylsulfamoylgruppe, (5) einem Halogenatom und (6) einer Oxogruppe.
5. Die Verbindung nach Paragraph 1, wobei R ein Wasserstoffatom ist, R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe ist, R² (1) eine Phenylgruppe, die durch ein Halogen oder Acetylamino substituiert ist, oder (2) eine Pyridylgruppe, die durch ein Halogen oder Acetylamino substituiert ist, ist und n 0 ist.
6. Die Verbindung nach Paragraph 1, die 1-(4'-Fluor(1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol, (-)-N-(6-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-2-pyridyl)acetamid, (-)-N-{4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid, 4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid oder N-(4'-(1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)propyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid oder ein Salz davon ist.
7. Eine Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung eines der vorhergehenden Paragraphen oder ein Salz davon.
8. Die Zusammensetzung nach Paragraph 7, bei der es sich um einen Inhibitor von Steroid-C_17,20-lyase handelt.
9. Die Zusammensetzung nach Paragraph 8, bei der es sich um ein Antitumormittel handelt.
10. Die Antitumor-Zusammensetzung nach Paragraph 9, bei der es sich um ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Brustkrebs oder Prostatakrebs handelt.
11. Ein Androgen-Reduktionsmittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Paragraphen 1 bis 6 oder ein Salz davon, und ein LHRH-Modulator in Kombination.
12. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Paragraph 1 oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren die Umsetzung einer durch die Formel
veranschaulichten Verbindung, wobei jedes Symbol wie in Paragraph 1 definiert ist, mit einem Produkt der Umsetzung einer durch die Formel:
veranschaulichten Verbindung, wobei X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe ist und R wie in Paragraph 1 definiert ist, mit einem Grignard-Reagens oder einem Alkyllithium.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Paragraphen 1 bis 6 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Inhibitors von Steroid-C_17-20-lyase.

In den obigen Formeln ist R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele dafür umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl und Isohexyl. Beispiele für die durch R¹ veranschaulichte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen Eine C_3-6-Cycloalkylgruppe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Als R¹ sind eine C_1-4-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl etc.) bevorzugt.
Beispiele für die "aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" in der "aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls Substituenten hat", die durch R² veranschaulicht ist, umfassen eine monocyclische, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine kondensierte, polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die jeweils aus 6 bis 18 Kohlenstoffatomen besteht. Spezielle Beispiele dafür umfassen eine C_6-14-Arylgruppe wie Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Indenyl und 2-Anthryl, wobei eine C_6-10-Arylgruppe (z.B. Phenyl) bevorzugt ist. Beispiele für die "aromatische heterocyclische Gruppe" in "aromatische heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls Substituenten hat", die durch R² veranschaulicht ist, umfassen 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Chinolyl, 4-Chinolyl, 8-chinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 3-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 3-Isoxazolyl, 3-Pyridazinyl, 1-Indolyl, 1-Isoindolyl, 2-Isoindolyl, 1-Tetrazolyl, 2-Tetrazolyl und 5-Tetrazolyl.
Der "Substituent" in der "aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls Substituenten hat" und der "aromatischen heterocylischen Gruppe, die gegebenenfalls Subsituenten hat", die durch R² veranschaulicht ist, kann mit einer Anzahl von 1 bis 4 an substituierbaren Positionen am Ring vorhanden sein. Der Substituent ist eine Nieder-(C_1-6-)Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl), eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor) substituiert ist, wie Chlormethyl, Bromethyl, Fluormethyl, Trichlormethyl, 1-Chlorethyl, 2-Chlorethyl, 1,1-Dichlorethyl, 1,2-Dibromethyl und 1,1,2-Trichlorpropyl, eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 oder 2 C_1-4-Alkoxygruppen substituiert ist (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und Dimethoxymethyl), eine Hydroxylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten (d.h. eine Hydroxylgruppe, ein Niederalkoxy (d.h. eine C_1-4-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy und Propoxy), ein Niederalkanoyloxy (d.h. ein C_1-4-Alkanoyloxy wie Acetyloxy und Propionyloxy), ein Carbamoyloxy gegebenenfalls mit Substi tuenten (d.h. ein unsubstituiertes Caramoyloxy und ein Carbamoyloxy, das durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist, wie Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy, Dimethylcarbamoyloxy, Diethylcarbamoyloxy und Methylethylcarbamoyloxy, Aminogruppen, die gegebenenfalls Substituenten haben (z.B. Amino, eine C_1-4-Alkylaminogruppe wie Methylamino, Ethylamino und Propylamino), ein Di-C_1-4-Alkylamino wie Dimethylamino und Diethylamino, ein C_1-4-Alkanoylamino (z.B. Acetamid und Propionamid), eine Acylgruppe (d.h. eine Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls Substituenten hat (d.h. eine Mono- oder Di-C_1-10-Alkylcarbamoylgruppe wie Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl, ein Mono- oder Di-C_6-14-Arylcarbamoyl wie Phenylcarbamoyl und Diphenylcarbamoyl, eine Mono- oder Di-C_7-16-aralkylcarbamoylgruppe wie Benzylcarbamoyl und Dibenzylcarbamoyl)), eine Alkanoylgruppe (d.h. ein C_1-6-Alkanoyl wie Formyl, Acetyl und Propionyl), eine Alkylsulfonylgruppe (d.h. ein C_1-4-Alkylsulfonyl wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl), eine Carbamoylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten (d.h. eine Mono- oder Di-C_1-10-Alkylcarbamoylgruppe wie Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl, ein C_3-6-Cycloalkylcarbamoyl wie Cyclopropylcarbamoyl, Cyclopentylcarbamoyl und Cyclohexylcarbamoyl und ein Mono- oder Di-C_6-14-arylcarbamoyl wie Phenylcarbamoyl und Diphenylcarbamoyl und eine Mono- oder Di-C_7-16-Aralkylcarbamoylgruppe wie Benzylcarbamoyl und Dibenzylcarbamoyl), ein Sulfamoyl, das gegebenenfalls Substituenten hat (d.h. eine Mono- oder Di-C_1-10-Alkylsulfamoylgruppe wie Methylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl und Diethylsulfamoyl, eine Mono- oder Di-C_6-14-Arylsulfamoylgruppe wie Phenylsulfamoyl und Diphenylsulfamoyl, eine Mono- oder Di-C_7-16-Aralkylsulfamoylgruppe wie Benzylsulfamoyl und Dibenzylsulfamoyl), ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom, Iod).
Beispiele für die durch R³ veranschaulichte Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls Substituenten hat, umfassen ein unsubstituiertes C_1-4-Alkyl wie Methyl, Ethyl und Propyl, wobei diese Alkylgruppen Substituenten wie ein Alkanoyl (z.B. Acetyl und Propionyl), Carboxyl, ein C_1-4-Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Butoxycarbonyl).
Die durch R³ veranschaulichte Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls Substituenten hat, ist eine unsubstituierte Hydroxylgruppe, ein Niederalkoxy (d.h. eine C_1-4-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy und Propoxy), ein Niederalkanoyloxy (d.h. ein C_1-4-Alkanoyloxy wie Acetyloxy und Propionyloxy), ein Carbamoyloxy, das gegebenenfalls Substituenten hat (d.h. ein unsubstituiertes Carbamoyloxy, ein mit 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiertes Carbamoyloxy, wie Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy, Dimethylcarbamoyloxy, Diethylcarbamoyloxy und Methylethylcarbamoyloxy).
Die durch R³ veranschaulichte Thiolgruppe, die gegebenenfalls Substituenten hat, ist eine unsubstituierte Thiolgruppe, ein Niederalkylthio (d.h. eine C_1-4-Alkylthiogruppe wie Methylthio, Ethylthio und Propylthio), ein Niederalkanoylthio (ein C_1-4-Alkanoylthio wie Acetylthio und Propionylthio).
Die durch R³ veranschaulichte Aminogruppe, die gegebenenfalls Substituenten hat, ist eine unsubstituierte Aminogruppe, ein Niederalkylamino (d.h. eine C_1-4-Alkylaminogruppe wie Methylamino, Ethylamino und Propylamino), ein Diniederalkylamino (d.h. ein Di-C_1-4-alkylamino wie Dimethylamino und Diethylamino), ein C_1-4-Alkanoylamino (z.B. Acetamid und Propionamid).
Beispiele für die durch R³ veranschaulichte Acylgruppe umfassen eine Alkanoylgruppe (d.h. ein C_1-4-Alkanoyl wie Formyl, Acetyl, Propionyl), eine Alkylsulfonylgruppe (d.h. ein C_1-4-Alkylsulfonyl wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl), eine Carbamoylgruppe, die gegebenenfalls Substituenten hat (d.h. eine Mono- oder Di-C_1-10-Alkylcarbamoylgruppe wie Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl, ein Mono- oder Di-C_6-14-Arylcarbamoyl wie Phenylcarbamoyl und Diphenylcarbamoyl, eine Mono- oder Di-C_7-16-Aralkylcarbamoylgruppe wie Benzylcarbamoyl und Dibenzylcarbamoyl), ein Sulfamoyl, das gegebenenfalls Substituenten hat (d.h. eine Mono- oder Di-C_1-10-Alkylsulfamoylgruppe wie Methylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl und Diethylsulfamoyl, eine Mono- oder Di-C_6-14-Arylsulfamoylgruppe wie Phenylsulfamoyl und Diphenylsulfamoyl, eine Mono- oder Di-C_7-16-Aralkylsulfamoylgruppe wie Benzylsulfamoyl und Dibenzylsulfamoyl.
Beispiele für das durch R³ veranschaulichte Halogenatom umfassen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
R ist Wasserstoff oder ein C_1-4-Alkylcarbonyl (z.B. Acetyl, Propionyl), Phenylcarbonyl, ein C_1-6-Alkyloxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), Phenyloxycarbonyl, ein C_7-10-Aralkyloxycarbonyl (z.B. ein Phenyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl), Trityl, Phthaloyl und N,N-Dimethylaminomethylen, die jeweils substituiert sein können, und Formel. Der Substituent ist ein Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Formyl, ein C_1-6-Alkylcarbonyl (z.B. Acetyl, Propionyl, Valeryl), eine Nitrogruppe. Die Anzahl der Substituenten beträgt 1 bis 3.
Die durch X veranschaulichte Abgangsgruppe ist ein Halogenatom (Chloratom, Bromaton, Iodatom), eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe (Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy.
Die durch die Formel (I) der vorliegenden Erfindung veranschaulichte Verbindung kann ein Salz bilden. Beispiele für das Salz umfassen ein Säureadditionssalz wie ein Salz einer anorganischen Säure (z.B. ein Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid, Phosphat), ein Salz einer organischen Säure (z.B. ein Acetat, Trifluoracetat, Succinat, Maleat, Fumarat, Propionat, Citrat, Tartrat, Lactat, Oxalat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat).
Die durch die Formel (I) veranschaulichte Verbindung und ein Salz davon können ein Hydrat sein, und unten schließt Verbindung (I) auch Salze und Hydrate ein.
Verbindung (I) kann ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome im Molekül aufweisen. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst auch asymmetrische Kohlenstoffatome mit R-Konfiguration und mit S-Konfiguration.
In der gesamten Beschreibung kann von den Verbindungen, die durch die Formeln (I), (I'), (II), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (VI), (VIII), (VIII') und (IX) veranschaulicht sind, eine Verbindung mit einer basischen Gruppe bzw. einer sauren Gruppe ein Salz mit einer Säure bzw. ein Salz mit einer Base bilden. Beispiele für das Salz mit einer Säure und das Salz mit einer Base umfassen diejenigen, die den Salzen der oben erwähnten Verbindung (I) ähnlich sind. Hiernach werden die durch die jeweilige Formel dargestellten Verbindungen und ihre Salze als Verbindung (Symbol der Formel) bezeichnet. Zum Beispiel können eine Verbindung der Formel (II) und ein Salz davon einfach als Verbindung (II) bezeichnet werden.
Die Verbindung (I) kann beispielsweise durch das folgende Verfahren und dergleichen hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindung und die synthetischen Zwischenstufen können wie Verbindung (I) in freier Form oder als Salz davon verwendet werden, und sie können für eine Reaktion als Reaktionsmischung oder nach der Isolierung mittels eines bekannten Verfahrens verwendet werden.
wobei M ein Metall ist, oder ein Salz davon, und die anderen Symbole wie oben definiert sind.
Beispiele des durch M veranschaulichten Metalls umfassen Lithium oder Magnesium. Beispiele für ein Salz davon umfassen ein Metallhalogenid wie Magnesiumchlorid oder Magnesiumbromid.
[Stufen A und B]
Die Verbindung (I) kann erhalten werden, indem Verbindung (II) mit einer organischen Metallverbindung (III') umgesetzt wird. Das heißt, dass Verbindung (III) mit einem Alkyllithium oder einem Alkylmagnesiumhalogenid umgesetzt wird, wodurch eine organische Metallverbindung (III') erhalten wird, die dann mit Verbindung (II) umgesetzt wird, wodurch Verbindung (I) erhalten wird.
Beispiele für das in der Reaktion verwendete Alkyllithium umfassen ein C_1-4-Alkyllithium wie n-Butyllithium, s-Butyllithium und tert-Butyllithium. Ein Alkyllithium wird in einer Menge von 1 bis 3 mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 mol pro Mol der Ausgangsverbindung (III) oder (IV) eingesetzt. Wenn Alkyllithium umgesetzt wird, liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von –100 °C bis 0 °C, vorzugsweise –80 °C bis –20 °C. Beispiele für ein Alkylmagnesiumhalogenid umfassen Ethylmagnesiumbromid und Methylmagnesiumchlorid. Die Menge des zu verwendenden Alkylmagnesiumhalogenids beträgt 1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 4 mol pro Mol der Ausgangsverbindung (III). Wenn Verbindung (III) mit einem Alkylmagnesiumhalogenid umgesetzt wird, liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von –40 °C bis 20 °C, vorzugsweise –20 °C bis 0 °C. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 5 min bis 20 h. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst, durchgeführt. Beispiele für das organische Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst, umfassen Ether wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF), einen gesättigten Kohlenwasserstoff wie Hexan oder Pentan, einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform, einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehr Arten davon in einem zweckmäßigen Mischungsverhältnis verwendet werden. Verbindung (II) wird mit 0,1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 0,2 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (III), verwendet.
[Stufen C und D]
Die Verbindung (I) kann auch erhalten werden, indem Verbindung (VI) mit einem Metall wie einem Alkyllithium oder Magnesium umgesetzt wird, wodurch eine organische Metallverbindung (IV') erhalten wird, die dann mit Verbindung (V) umgesetzt wird. Beispiele für das in der Reaktion verwendete Alkyllithium umfassen ein C_1-4-Alkyllithium wie n-Butyllithium, s-Butyllithium und t-Butyllithium. Das Alkyllithium wird in einer Menge von 1 bis 3 mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 mol, pro Mol der Ausgangsverbindung (III) oder (IV) verwendet. Wenn ein Alkyllithium umgesetzt wird, liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von –100 °C bis 0 °C, vorzugsweise –80 °C bis –20 °C. Wenn Verbindung (IV) mit Magnesiummetall umgesetzt wird, liegt die Menge des verwendeten Magnesiummetalls im Bereich von 1 bis 3 mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 mol, pro Mol der Verbindung (IV), und die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von –20 °C bis 100 °C, vorzugsweise 10 °C bis 50 °C. Die Reaktionszeit beträgt etwa 5 min bis 20 h. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst, durchgeführt. Beispiele für das organische Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst, umfassen Ether wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF), einen gesättigten Kohlenwasserstoff wie Hexan oder Pentan, einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform, einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol. Diese Lösungsmittel können allein oder in einer Kombination von zwei oder mehr Arten davon in einem zweckmäßigen Mischungsverhältnis verwendet werden. Die Verbindung (V) wird mit 0,1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 0,2 bis 2 Äquivalenten, in Bezug auf Verbindung (IV) verwendet.
[Stufe E]
Die Verbindung (I) kann auch erhalten werden, indem Verbindung (VI) mit einem organischen Metallreagens (VII) umgesetzt wird.
Die zu verwendende Menge an Verbindung (VII) liegt im Bereich von 1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung (VI), und die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von –80 °C bis 60 °C, vorzugsweise –80 °C bis 50 °C. Die Reaktionszeit beträgt etwa 5 min bis 20 h. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst, durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst, umfassen Ether wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydro furan (THF), einen gesättigten Kohlenwasserstoff wie Hexan oder Pentan, einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform, einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol. Diese Lösungsmittel können allein oder in einer Kombination von zwei oder mehr Arten davon in einem zweckmäßigen Mischungsverhältnis verwendet werden.
[Stufe F]
Wenn R von Verbindung (I) eine Schutzgruppe ist, wird die Schutzgruppe mit einem an sich bekanntem Verfahren oder einem dazu ähnlichen Verfahren eliminiert, wodurch Verbindung (I') erhalten wird. Zum Beispiel kann, wenn R eine Tritylgruppe ist, die Tritylgruppe durch eine Behandlung unter sauren Bedingungen oder eine Hydrogenolyse entfernt werden. Beispiele für die Säure umfassen eine organische Säure wie Ameisensäure oder Essigsäure, eine anorganische Säure wie Salzsäure. Die Reaktion kann in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol, Ether (z.B. THF) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich 0 °C bis 100 °C.
wobei Y eine Abgangsgruppe (ein Halogenatom, eine Alkyl-, Arylsulfonyloxygruppe) oder ein Substituent ist, der dazu fähig ist, in eine Abgangsgruppe umgewandelt zu werden (z.B. eine geschützte Hydroxylgruppe), Z eine Abgangsgruppe wie Trialkylzinn oder Borsäure ist und die anderen Symbole wie oben definiert sind.
[Stufen G und H]
In den Stufen G und H wird die Verbindung (VIII) mit einem Metall wie einem Alkyllithium oder Magnesium umgesetzt, wodurch eine organische Metallverbindung (VIII') erhalten wird, die mit Verbindung (V) umgesetzt wird, wodurch Verbindung (IX) erhalten wird. Die Reaktionsbedingungen sind wie oben bei den Stufen A und B erwähnt. Wenn Y von Verbindung (VIII) eine geschützte Hydroxylgruppe ist (z.B. eine Trialkylsilyloxy-Gruppe), die in eine Abgangsgruppe umgewandelt werden kann, wird die Verbindung in Verbindung (IX) umgewandelt, wonach Y vorzugsweise in eine Abgangsgruppe (z.B. eine Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe) umgewandelt wird. Diese Umwandlung kann nach einem herkömmlichen Verfahren erfolgen.
[Stufe I]
Verbindung (I) kann erhalten werden, indem Verbindung (IX) mit Verbindung (X) in Gegenwart eines Palladium-Katalysators umgesetzt wird. Der für die Reaktion zu verwendende Palladium-Katalysator ist durch nullwertige oder zweiwertige Palladiumkomplexe wie Tetrakistriphenylphosphinpalladium oder 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)dichloropalladium veranschaulicht. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 °C bis 150 °C, vorzugsweise von 50 °C bis 120 °C. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 h bis 48 h. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht beeinflusst. Beispiele für das Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst, umfassen Ether wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF), einen Alkohol wie Methanol oder Ethanol, einen halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform, einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol und Wasser, die allein oder in einer Kombination von zwei oder mehr Arten davon in einem zweckmäßigen Mischungsverhältnis verwendet werden können. Wenn Verbindung (X) eine Borverbindung ist, ist vorzugsweise eine Base (Natriumcarbonat) im Reaktionssystem vorhanden.
[Stufe J]
Wenn R von Verbindung (I) eine Schutzgruppe ist, wird die Schutzgruppe durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein diesem ähnliches Verfahren eliminiert, wodurch Verbindung (I') erhalten wird. Zum Beispiel kann R, wenn es eine Tritylgruppe ist, durch eine Behandlung unter sauren Bedingungen oder durch eine Hydrogenolyse entfernt werden. Beispiele für die Säure umfassen eine organische Säure wie Ameisensäure oder Essigsäure, eine anorganische Säure wie Salzsäure. Ein gegenüber der Reaktion inertes Lösungsmittel wie ein Alkohol, ein Ether wie THF kann ebenfalls verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich von 0 °C bis –100 °C.
Wenn die gewünschte Verbindung aus den obigen Reaktionen in freier Form erhalten wird, kann sie mit einem herkömmlichen Verfahren in ein Salz umgewandelt werden. Wenn die gewünschte Verbindung als Salz erhalten wird, kann sie mit einem herkömmlichen Verfahren in die freie Form oder ein anderes Salz umgewandelt werden. Die so erhaltenen Verbindungen (I) und (I') können mit einem bekannten Verfahren wie einem Phasentransfer, einer Konzentrierung, einer Lösungsmittelextraktion, einer fraktionierten Destillation, Kristallisation, Umkristallisation und einer Chromatographie aus der Reaktionsmischung isoliert und gereinigt werden.
Darüber hinaus kann eine Schutzgruppe für die Aminogruppe, die Carboxylgruppe und die Hydroxygruppe in der in den obigen Reaktionen umzusetzenden Verbindung oder einem Salz davon, die nicht in die Reaktion einbezogen sind, verwendet werden. Eine Schutzgruppe kann mit einem bekannten Verfahren addiert oder eliminiert werden.
Beispiele für die Schutzgruppe der Aminogruppe umfassen ein C_1-6-Alkylcarbonyl (z.B. Acetyl, Propionyl), Phenylcarbonyl, ein C_1-6-Alkyloxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), Phenyloxycarbonyl, ein C_7-10-Aralkyloxycarbonyl (ein Phenyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl), Trityl, Phthaloyl und N,N-Dimethylaminomethylen, die jeweils substituiert sein können, und Formyl. Beispiele für den Substituenten umfassen ein Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Formyl, ein C_1-6-Alkylcarbonyl (z.B. Acetyl, Propionyl, Valeryl) und die Nitrogruppe. Die Anzahl der Substituenten beträgt etwa 1 bis 3.
Beispiele für die Schutzgruppe der Carboxylgruppe umfassen ein C_1-6-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl), Phenyl, Trityl, Silyl, die jeweils substituiert sein können. Beispiele für die Substituenten umfassen ein Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor), Formyl, ein C_1-6-Alkylcarbonyl (z.B. Acetyl, Propionyl, Valeryl) und die Nitrogruppe. Die Anzahl der Substituenten beträgt etwa 1 bis 3.
Beispiele für die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe umfassen ein C_1-6-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl), Phenyl, ein C_7-10-Aralkyl (z.B. ein Phenyl-C_1-4-Alkyl wie Benzyl), Formyl, ein C_1-6-Alkylcarbonyl (z.B. Acetyl, Propionyl), Phenyloxycarbonyl, Benzoyl, ein (C_7-10-Aralkyloxy)carbonyl (z.B. ein Phenyl-C_1-4-Alkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl), Pyranyl, Furanyl, Silyl, die jeweils substituiert sein können. Beispiele für den Substituenten umfassen ein Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor), ein C_1-6-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl), Phenyl, ein C_7-10-Aralkyl (z.B. ein Phenyl-C_1-4-alkyl wie Benzyl) und die Nitrogruppe. Die Anzahl der Substituenten beträgt etwa 1 bis 4.
Die Schutzgruppe kann mit einem an sich bekannten Verfahren oder mit einem anderen Verfahren eliminiert werden. Beispiele für das Verfahren umfassen eine Behandlung beispielsweise mit einer Säure, Base, Reduktion, Ultraviolettlicht, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid und Palladiumacetat.
Die Verbindung (I) hat eine überlegene Wirkung als Medikament und insbesondere eine überlegene Wirkung gegen Steroid-C_17-20-lyase. Die Toxizität von Verbindung (I) ist niedrig, und sie bewirkt wenige Nebenwirkungen. Daher ist Verbindung (I) beispielsweise als (i) Mittel zur Verminderung von Androgen oder Östrogen und (ii) als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung verschiedener mit Androgen und Östrogen in Beziehung stehenden Krankheiten wie (1) einem primären Karzinom, einer Metasthase oder einem erneuten Auftreten eines malignen Tumors (z.B. Prostatakrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs), (2) verschiedenen Symptomen, die diese Krebsarten begleiten (z.B. Schmerz, Abzehrung), (3) Prostatahypertrophie, Virilismus, Hirsutismus, Alopecia androgenetica, Pubertas praecox, Endometriose, Uterusmyom, Adenomyosis tubae endometrioides, Mastopathie, Syndrom der polyzystischen Ovarien bei einem Säugetier (z.B. beim Menschen, Rind, Pferd, Schwein, Hund, der Katze, dem Affen, der Maus, Ratte, insbesondere beim Menschen) brauchbar.
Obwohl Verbindung (I) sogar dann eine überlegene Wirkung hat, wenn sie allein verwendet wird, kann die Wirkung weiter verstärkt werden, indem die Verbindung in Kombination mit anderen pharmazeutischen Präparaten und Therapien verwendet wird. Beispiele für das Präparat und die Therapie, die zu kombinieren sind, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Sexualhormone, Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Antitumorantibiotika, pflanzliche Alkaloide, Immunotherapien.
Beispiele für das hormonverwandte Mittel umfassen Fosfestrol, Diethylstilbestrol, Chlorotrianisen, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Chlormadinonacetat, Cyproteronacetat, Danazol, Allylestrenol, Gestrinon, Mepartricin, Raloxifen, Ormeloxifen, Levormeloxifen, Antiöstrogen-Mittel (z.B. Tamoxifencitrat, Toremifencitrat), eine Kontrazeptivum-Pille, Mepitiostan, Testolacton, Aminoglutethimid, LH-RH-Agonisten (z.B. Goserelinacetat, Buserelin, Leuprorelin), LH-RH-Antagonisten (z.B. Ganirelix, Cetrorelix, Abarelix), Droloxifen, Epitiostanol, Ethinylestradiolsulfonat, Aromatase-Inhibitoren (z.B. Fadrozol, Anastrozol, Letrozol, Exemestan, Vorozol, Formestan), Antiandrogen-Mittel (z.B. Flutamid, Bicalutamid, Nilutamid), 5α-Reduktase-Inhibitoren (z.B. Finasterid, Epristerid), Nebennierenrinden-Hormone (z.B. Cortisol, Dexamethason, Prednisolon, Betamethason, Triamcinolon), Inhibitoren der Synthese von Androgen (z.B. Abirateron), Retinoid und Mittel zur Unterdrückung des Retinoid-Metabolismus (z.B. Liarozol).
Beispiele für Alkylierungsmittel umfassen Stickstofflost, Stickstofflost-N-oxidhydrochlorid, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Thiotepa, Carboquon, Improsulfantosilat, Busulfan, Nimustinhydrochlorid, Mitobronitol, Melphalan, Dacarbazin, Ranimustin, Estramustinphosphatnatrium, Triethylenmelamin, Carmustin, Lomustin, Streptozocin, Pipobroman, Ethoglucid, Carboplatin, Cisplatin, Miboplatin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Altretamin, Ambamustin, Dibrospidiumhydrochlorid, Fotemustin, Prednimustin, Pumitepa, Ribomustin, Temozolomid, Treosulfan, Trofosfamid, Zinostatinstimalamer, Adozelesin, Cystemustin, Bizelesin.
Beispiele für Antimetaboliten umfassen beispielsweise Mercaptopurin, 6-Mercaptopurinribosid, Thioinosin, Methotrexat, Enocitabin, Cytarabin, Cytarabinocfosfat, Ancitabinhydrochlorid, 5-FU-Analoga (z.B. Fluoruracil, Tegafur, UFT, Doxifluridin, Carmofur, Galocitabin, Emitefur), Aminopterin, Leucovorincalcium, Tabloid, Butocin, Calciumfolinat, Calciumlevofolinat, Cladribin, Fludarabin, Gemcitabin, Hydroxycarbamid, Pentostatin, Piritrexim, Idoxuridin, Mitoguazon, Tiazofurin.
Beispiele für Antitumor-Antibiotika umfassen Actinomycin D, Actinomycin C, Mitomycin C, Chromomycin A3, Bleomycinhydrochlorid, Bleomycinsulfat, Peplomycinsulfat, Daunorubicinhydrochlorid, Doxorubicinhydrochlorid, Aclarubicinhydrochlorid, Pirarubicinhydrochlorid, Epirubicinhydrochlorid, Neocarzinostatin, Mithramycin, Sarkomycin, Carzinophilin, Mitotan, Zorubicinhydrochlorid, Mitoxantronhydrochlorid, Idarubicinhydrochlorid.
Beispiele für ein Pflanzenalkaloid umfassen Etoposid, Etoposidphosphat, Vinblastinsulfat, Vincristinsulfat, Vindesinsulfat, Teniposid, Paclitaxel, Vinorelbin.
Beispiele für das Immumotherapeutikum (BRM) umfassen Picibanil, Krestin, Sizofiran, Lentinan, Ubenimex, Interferone, Interleukine, ein Makrophagen-Kolonien stimulierender Faktor, eine Granulozyten-Kolonien stimulierender Faktor, Erythropoietin, Lymphotoxin, BCG-Vakzin, Corynbacterium parvum, Levamisol, Polysaccharid-K, Procodazol.
Darüber hinaus können L-Asparaginase, Aceglaton, Procarbazinhydrochlorid, ein Kobalt-Protoporphyrin-Komplex, ein Quecksilber-Hematoporphyrin-Natriumsalz, Topoisomerase-I-Inhibitoren (z.B. Irinotecan, Topotecan), Topoisomerase-II-Inhibitoren (z.B. Sobuzoxan), Differenzierungspromotoren (z.B. Retinoid, Vitamin D), ein Inhibitor des Proliferationsfaktors (z.B. Suramin), Antikörper (z.B. Herceptin), Angiogenese-Inhibitoren, α-Blocker (z.B. Tamsulosinhydrochlorid), Inhibitoren der Tyrosinkinase verwendet werden.
Zusammen mit der Chemotherapie einschließlich der Verabreichung von Verbindung (I) können von der Chemotherapie verschiedene Therapien wie eine Operation einschließlich einer Orchidektomie, Thermotherapie, Radiotherapie durchgeführt werden.
Insbesondere kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung Androgene oder Östrogene in Blut wirksamer entfernen, indem ein LH-RH-Modulator wie ein LH-RH-Agonist (z.B. Goserelinacetat, Buserelin, Leuprorelin) und ein LH-RH-Antagonist (z.B. Ganirelix, Cetrorelix, Abarelix) verwendet wird.
Somit hat die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine hohe Selektivität gegenüber der Steroid-C_17,20-lyase und vermindert die Androgenkonzentration, ohne ein Medikamente metabolisierendes Enzym wie CYP3A4 zu beeinflussen.
Beispiele für den pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen verschiedene organische oder anorganische Träger, die üblicherweise als Materialien für Pharmazeutika verwendet werden, die nach Bedarf in geeigneten Mengen als Trägermittel, Gleitmittel, Bindemittel, zerfallsfördernde Mittel, Verdickungsmittel für feste Präparate, Lösungsmittel, Dispergiermittel, löslichmachende Mittel, Suspendiermittel, isotonische Mittel, Puffermittel, Linderungsmittel für flüssige Präparate verwendet werden. Bei Bedarf können Additive wie Konservierungsmittel, Antioxidanzien, farbgebende Mittel, Süßstoffe verwendet werden. Beispiele für ein bevorzugtes Trägermittel umfassen Lactose, Saccharose, D-Mannit, Stärke, kristalline Cellulose, leichte entwässerte Kieselsäure. Beispiele für ein bevorzugtes Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliciumdioxid. Beispiele für ein bevorzugtes Bindemittel umfassen kristalline Cellulose, Saccharose, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon. Beispiele für bevorzugte zerfallsfördernde Mittel umfassen Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcrosscarmelose, Natriumcarboxymethylstärke. Beispiele für bevorzugte Verdickungsmittel umfassen natürliche Kautschuke, Cellulosederivate, Acrylatpolymere. Beispiele für ein bevorzugtes Lösungsmittel umfassen Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglycol, Macrogol, Sesamöl, Maisöl. Beispiele für ein bevorzugtes Dispergiermittel umfassen Tween 80, HCO 60, Polyethylenglycol, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat. Beispiele für ein bevorzugtes löslichmachendes Mittel umfassen Polyethylenglycol, Propylenglycol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat. Beispiele für ein bevorzugtes Suspendiermittel umfassen Tenside wie Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerinmonostearat etc., ein hydrophiles Polymer wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose. Beispiele für ein bevorzugtes isotonisches Mittel umfassen Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit.
Beispiele für einen bevorzugten Puffer umfassen eine Pufferlösung wie ein Phosphat, Acetat, Carbonat, Citrat. Beispiele für ein bevorzugtes Linderungsmittel umfassen Benzylalkohol. Beispiele für ein bevorzugtes Konservierungsmittel umfassen Paraoxybenzoate, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure. Beispiele für ein bevorzugtes Antioxidans umfassen ein Salz von schwefeliger Säure, Ascorbinsäure.
Die pharmazeutische Zusammensetzung und das pharmazeutische Präparat der vorliegenden Erfindung können durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden. Der Anteil der in einem pharmazeutischen Präparat enthaltenen Verbindung (I) beträgt gewöhnlich 0,1 bis 100 Gew.-%. Spezielle Beispiele sind unten aufgeführt.
(1) Tabletten, Pulver, Körner, Kapseln:
Diese können hergestellt werden, indem beispielsweise Hilfsmittel, zerfallsfördernde Mittel, Bindemittel, Gleitmittel zu Verbindung (I) gegeben werden, die Mischung einem Druckformen unterzogen wird und bei Bedarf beschichtet wird, um den Geschmack zu maskieren oder für eine enterische oder verzögerte Freisetzung.
(2) Injektion:
Diese kann hergestellt werden, indem Verbindung (I) zusammen mit beispielsweise Dispergiermitteln, Konservierungsmitteln, isotonischen Mitteln zu einer wässrigen Injektion oder durch das Auflösen, Suspendieren oder Emulgieren der Verbindung in einem pflanzlichen Öl wie Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl oder Propylenglycol zu einer ölartigen Injektion gemacht wird.
(3) Zäpfchen:
Dies kann hergestellt werden, indem Verbindung (I) zu einer ölartigen oder wässrigen, festen, halbfesten oder flüssigen Zusammensetzung gemacht wird. Beispiele für das für die Zusammensetzung verwendete ölige Trägermaterial umfassen ein Glycerid einer höheren Fettsäure (z.B. Kakaobutter, Witepsole), mittlere Fettsäuren (z.B. Migriole), pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl). Beispiele für das Gel auf wässriger Grundlage umfassen natürlichen Kautschuk, ein Cellulosederivat, Vinylpolymer, Acrylatpolymer.
Der Gehalt der diesen Präparaten zugemischten Verbindung (I) beträgt gewöhnlich 0,01 bis 50 %, obwohl er in Abhängigkeit von der Präparateart Änderungen unterworfen sein kann.
Obwohl die Menge der im oben erwähnten pharmazeutischen Präparat enthaltenen Verbindung (I) in Abhängigkeit von der ausgewählten Verbindung, der Art des Tieres, bei dem es sich um das Verabreichungsziel handelt, oder der Verabreichungshäufigkeit variiert, erweist sich, dass die Verbindung über einen weiten Bereich wirksam ist. Die tägliche Dosis des pharmazeutischen Präparats der vorliegenden Erfindung als wirksame Menge von Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel im Fall der oralen Verabreichung bei einem erwachsenen Patienten mit einem festen Tumor (z.B. einem Patienten mit Prostatakrebs) beträgt gewöhnlich etwa 0,001 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht, noch mehr bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. Wenn die Verbindung parenteral verabreicht oder gleichzeitig mit einem anderen Krebsbekämpfungsmittel verabreicht wird, ist die Dosis gewöhnlich kleiner als bei den oben erwähnten Dosen. Die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung wird nach der Auswahl der Verbindung, der Dosierungsform eines jeden Präparats, dem Alter, dem Körpergewicht und dem Geschlecht des Patienten, dem Grad der Krankheit, dem Verabreichungsweg oder der Dauer und den Intervallen der Verabreichung, die im Einklang mit der Beurteilung eines Arztes variiert werden können, festgelegt.
Der Verabreichungsweg des oben erwähnten pharmazeutischen Präparats ist frei von speziellen Einschränkungen durch verschiedene Bedingungen. Das Präparat kann beispielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Beispiele für den hier verwendeten Begriff "parenteral" umfassen die intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intradermale, Instillations-, intracerebrale, intrarektale, intravaginale und intraperitoneale Verabreichung.
Die oben erwähnten Verabreichungszeiten und Verabreichungsintervalle variieren in Abhängigkeit von verschiedenen Bedingungen und werden jederzeit durch die Beurteilung eines Arztes festgelegt. Eine aufgeteilte Verabreichung, aufeinanderfolgende Verabreichung, intermittierende Verabreichung, Kurzzeit-Verabreichung von hohen Dosen oder wiederholte Verabreichung können angewandt werden. Zur oralen Verabreichung wird die Dosis beispielsweise einmal pro Tag gegeben oder in verschiedene Teile aufgeteilt (insbesondere zwei oder drei Dosen pro Tag) und verabreicht. Die Verabreichung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung oder eine intravenöse Tropfinfusion über einen langen Zeitraum ist ebenfalls möglich.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, Formulierungsbeispiele und experimentellen Beispiele ausführlicher beschrieben. Diese Beispiele stellen eine bloße Praktizierung der Erfindung dar und schränken die vorliegende Erfindung nicht ein. Sie können modifiziert werden, solange sie vom Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht abweichen. In den Beispielen haben Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:
s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett, dd: Dublett vom Dublett, dt: Dublett vom Triplett, m: Multiplett, br: breit, J: Kopplungskonstante, Raumtemperatur: 0–30 °C, DMF: Dimethylformamid, THF: Tetrahydrofuran.
[Beispiele]
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-phenylboronsäure
Zu einer Lösung von p-Dibrombenzol (66,0 g) in THF (700 ml) wurde tropfenweise eine Lösung (1,6 M; 180 ml) von n-Butyllithium in Hexan bei –78 °C gegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur 15 min lang gerührt. Eine Lösung von 2-Methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanon (85,0 g) in THF (250 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 15 min lang weitergerührt. Zur Reaktionsmischung wurde tropfenweise eine Lösung (1,6 M; 270 ml) von n-Butyllithium in Hexan bei –78 °C gegeben, und die Mischung wurde 15 min lang bei derselben Temperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Trimethylborat (196 ml). Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und eine wässrige Ammoniumchlorid-Lösung wurde zugegeben. Die Mischung wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, wodurch ein Rohprodukt (126 g) der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten wurde. Dieses Produkt wurde ohne Reinigung in eine Reaktion eingesetzt.
Beispiel 1
Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 4-Brom-4'-methoxy-1,1'-biphenyl
Unter einer Argonatmosphäre wurden p-Dibrombenzol (9,99 g), 4-Methoxyphenylboronsäure (2,03 g) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (497 mg) in Dimethoxyethan (20 ml) gelöst. Eine 2M wässrige Natriumcarbonatlösung (20 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 14 h lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Die erhaltenen Kristalle wurden in Ethylacetat gelöst, und unlösliche Stoffe wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und der erhaltene Feststoff wurde mit Hexan gewaschen, wodurch die Titelverbindung (2,09 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.84 (3H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37–7.56 (6H, m).
IR (KBr): 1483, 1291, 1258, 1038, 812 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methyl-1-propanol
4-Brom-4'-methoxy-1,1'-biphenyl (1,95 g) wurde in THF (40 ml) gelöst, und die Mischung wurde auf –78 °C abgekühlt. Eine Lösung (1,6 M; 5,5 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde bei –78 °C 1 h lang gerührt. Dann wurde eine Lösung (10 ml) von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanon (335 mg) in THF langsam tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde von –78 °C auf Raumtemperatur erwärmt, und gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung wurde zur Reaktionsmischung gegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (322 mg) als farbloser Feststoff erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.52–2.76 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.92–7.02 (3H, m), 7.38–7.62 (7H, m).
IR (KBr): 3218, 1497, 1252, 1038, 1007, 816 cm^–1.

Beispiel 2
Herstellung von 1-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch die auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(ii) durchgeführte Reaktion unter Verwendung von 4-Brom-1,1'-biphenyl (5,17 g) wurde die Titelverbindung (1,76 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.57–2.74 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.30–7.47 (3H, m), 7.50-7.65 (7H, m).
IR (KBr): 3142, 2965, 1487, 826, 762 cm^–1.

Beispiel 3
Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 4-Brom-2'-methoxy-1,1'-biphenyl
Durch die auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) durchgeführte Reaktion unter Verwendung von 2-Methoxyphenylboronsäure (3,15 g) wurde die Titelverbindung (4,77 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.81 (3H, s), 6.92–7.08 (2H, m), 7.21–7.44 (4H, m), 7.45–7.60 (2H, m).
IR (KBr): 1478, 1256, 1003, 754 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-1-(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch die auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(ii) durchgeführte Reaktion unter Verwendung von 4-Brom-2'-methoxy-1,1'-biphenyl (1,58 g) wurde die Titelverbindung (225 mg) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.52–2.72 (1H, m), 3.79 (3H, s), 6.92–7.06 (3H, m), 7.26–7.36 (2H, m), 7.42–7.62 (5H, m).
IR (KBr): 3073, 2967, 1487, 1260, 1238, 1005, 752 cm^–1.

Beispiel 4
Herstellung von 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 1-(4-Bromphenyl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Zu einer Lösung von p-Dibrombenzol (20,0 g) in Diethylether-THF (4:1) (210 ml) wurde bei –78 °C tropfenweise eine Lösung (1,6 M; 34,6 ml) von n-Butyllithium in Hexan langsam zugegeben. Die Mischung wurde 40 min lang bei –78 °C und 15 min lang bei –78 °C bis –30 °C gerührt. Eine Lösung von 2-Methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propan (14,0 g) in THF (80 ml) wurde langsam tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 40 min lang bei –78 bis –50 °C gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (16,2 g) als farblose Nadelkristalle erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.71 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.30–2.44 (1H, m), 3.50 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.09–7.16 (6H, m), 7.30–7.38 (14H, m)
IR (KBr): 1489, 1445, 1159, 1009, 909, 812, 747, 735, 702, 660 cm^–1

(ii) Herstellung von 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Zu einer Suspension von 1-(4-Bromphenyl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (3,60 g) und 4-Fluorphenylboronsäure (1,50 g) und eine wässrige 2 M Natriumcarbonatlösung (26,8 ml) in Dimethoxyethan (50 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (387 mg) gegeben. Die Mischung wurde unter einer Argon-Atmosphäre 12 h lang unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat-THF (8:3) extrahiert, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent Hexan:Ethylacetat = 6:1 → 4:1 gereinigt, wodurch die Titelverbindung (3,16 g) als farblose Nadelkristalle erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.42–2.49 (1H, m), 3.53 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.06–7.15 (7H, m), 7.33–7.57 (17H, m)
IR (KBr): 1493, 1445, 1223, 1159, 818, 748, 733, 702 cm^–1

(iii) Herstellung von 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Eine Lösung (75 ml) von 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (3,12 g) und Pyridinhydrochlorid (1,11 g) in Methanol wurde 3,5 h lang bei 60 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von der Reaktionsmischung abgezogen, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluent: Hexan:Ethylacetat = 2:1 → 1:5) und aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (1,34 g) als farblose Nadelkristalle erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.60–2.74 (1H, m), 3.42 (1H, br s), 7.02–7.16 (3H, m), 7.48–7.66 (7H, m), 9.16 (1H, br s)
IR (KBr): 3241, 1493, 1397, 1242, 1009, 814, 781, 762, 623, 511 cm^–1.

Beispiel 5
Herstellung von 1-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 1-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch die Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter Verwendung von 1-(4-Bromphenyl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (3,60 g), 4-Chlorphenylboronsäure (1,68 g), 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung (26,8 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (387 mg) wurde die Titelverbindung (3,04 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.42–2.49 (1H, m), 3.53 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.13–7.15 (6H, m), 7.32–7.59 (18H, m)
IR (KBr): 1485, 1445, 1094, 1005, 909, 812, 747, 733, 700 cm^–1

(ii) Herstellung von 1-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 1-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (3,00 g) und Pyridinhydrochlorid (1,04 g) wurde die Titelverbindung (1,18 g) als farblose Plättchenkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.58–2.75 (1H, m), 3.38 (1H, br s), 7.00 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48–7.64 (7H, m), 9.24 (1H, br s)
IR (KBr): 3200, 1485, 1364, 1190, 1094, 1028, 1005, 808, 781 cm^–1

Beispiel 6
Herstellung von 1-[1,1'-Biphenyl]-3-yl-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch die Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(ii) unter Verwendung von 3-Brom-1,1'-biphenyl (0,98 g) wurde die Titelverbindung (0,25 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.55–2.73 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.28–7.50 (7H, m), 7.54–7.62 (2H, m), 7.72–7.77 (1H, m).
IR (KBr): 3200, 1005, 799 cm^–1.

Beispiel 7
Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 3-brom-2'-methoxy-1,1'-biphenyl
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) unter Verwendung von 2-Methoxyphenylboronsäure (2,90 g) wurde die Titelverbindung (4,38 g) als farbloses Öl erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.81 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.02 (1H, dt, J = 1.0, 7.4 Hz), 7.21–7.49 (5H, m), 7.68 (1H, t, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 1466, 1254, 1235, 1028 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(ii) unter Verwendung von 3-Brom-2'-methoxy-1,1'-biphenyl (2,10 g) wurde die Titelverbindung (0,44 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.40–2.80 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.93–7.07 (3H, m), 7.25–7.49 (6H, m), 7.63 (1H, s).
IR (KBr): 2961, 1473, 1236, 1024 cm^–1.

Beispiel 8
Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(3'-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 3-Brom-3'-methoxy-1,1'-biphenyl
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) unter Verwendung von 3-Methoxyphenylboronsäure (3,04 g) wurde die Titelverbindung (3,10 g) als farbloses Öl erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.85 (3H, s), 6.86–6.96 (1H, m), 7.04–7.17 (2H, m), 7.23–7.54 (4H, m), 7.70–7.75 (1H, m).
IR (KBr): 1591, 1559, 1470, 1213 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(3'-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(ii) unter Verwendung von 3-Brom-3'-methoxy-1,1'-biphenyl (2,09 g) wurde die Titelverbindung (0,24 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.58–2.78 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, s), 7.08–7.24 (2H, m), 7.24–7.60 (6H, m), 7.79 (1H, s).
IR (KBr): 3202, 1472, 1044, 1005 cm^–1.

Beispiel 9
Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-1-(4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 3-Brom-4'-methoxy-1,1'-biphenyl
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) unter Verwendung von 4-Methoxyphenylboronsäure (3,08 g) wurde die Titelverbindung (3,84 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.85 (3H, s), 6.92–7.02 (2H, m), 7.22–7.32 (1H, m), 7.38–7.54 (4H, m), 7.69 (1H, t, J = 1.9 Hz).
IR (KBr): 1520, 1474, 1252, 837 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(4'-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(ii) unter Verwendung von 3-Brom-4'-methoxy-1,1'-biphenyl (2,01 g) wurde die Titelverbindung (0,50 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.50–2.74 (1H, m), 3.83 (3H, s), 6.89–6.99 (3H, m), 7.26–7.55 (6H, m), 7.71–7.76 (1H, m).
IR (KBr): 2969, 1516, 1480, 1248, 1181 cm^–1.

Beispiel 10
Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(4-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 4-Methoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyd
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) unter Verwendung von 5-Brom-o-anisaldehyd (8,00 g) wurde die Titelverbindung (3,75 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.98 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28–7.48 (3H, m), 7.49–7.63 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.52 (1H, s).
IR (KBr): 1680, 1609, 1483, 1271 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1H-imidazol-4-yl(4-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)methanol
4-Brom-1H-imidazol (5,20 g) wurden in THF (50 ml) gelöst, und die Mischung wurde auf –78 °C abgekühlt. Eine Lösung (1,7 M; 50 ml) von t-Butyllithium in Pentan wurde zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h lang bei 0 °C gerührt und wieder auf –78 °C abgekühlt. Eine Lösung (30 ml) von 4-Methoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyd (2,54 g) in THF wurde zugegeben, und die Mischung wurde von –78 °C auf Raumtemperatur erwärmt und 24 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Eine wässrige Ammoniumchlorid-Lösung wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan:Methanol = 15:1) gereinigt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (1,15 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.84 (3H, s), 6.15 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23–7.44 (3H, m), 7.46–7.57 (4H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr): 3134, 1481, 1242, 1030 cm^–1.

(iii) Herstellung von (1H-imidazol-4-yl)(4-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)methanon
1H-Imidazol-4-yl(4-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)methanol (0,94 g) wurden in Dichlormethan (100 ml) gelöst, und Mangandioxid (5,52 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 14 h lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und konzentriert. Zum erhaltenen Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, und die Mischung wurde kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,84 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 3.87 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28–7.49 (3H, m), 7.51–7.60 (3H, m), 7.67–7.76 (2H, m), 7.83 (1H, m).
IR (KBr): 3000, 1636, 1483, 1273 cm^–1.

(vi) Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-1-(4-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanol
1H-Imidazol-4-yl(4-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)methanon (0,62 g) wurde in THF (15 ml) gelöst, und die Mischung wurde auf –40 °C abgekühlt. Eine Lösung (0,6 M; 15 ml) von Isopropylmagnesiumchlorid in THF wurde tropfenweise langsam zugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde 1 h lang gerührt, und dazu wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan:Methanol = 40:1) gereinigt, wodurch die farblose amorphe Titelverbindung (0,16 g) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.70–2.95 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, s), 7.24–7.56 (7H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 2967, 1481, 1242, 1024 cm^–1.

Beispiel 11
Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-1-(6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 6-Methoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyd
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) unter Verwendung von 3-Brom-p-Anisaldehyd (7,98 g) wurde die Titelverbindung (7,78 g) als farbloses Öl erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.90 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30–7.56 (5H, m), 7.85 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 2.2, 7.8 Hz), 9.93 (1H, s).
IR (KBr): 1694, 1595, 1265, 1175 cm^–1.

(ii) Herstellung von (1H-imidazol-4-yl)(6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)methanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 10-(ii) unter Verwendung von 6-Methoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyd (3,10 g) wurde die Titelverbindung (3,84 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 3.81 (3H, s), 5.81 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24–7.46 (5H, m), 7.46–7.58 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 1.0 Hz).
IR (KBr): 2996, 1487, 1175, 1022, 986 cm^–1.

(iii) Herstellung von (1H-imidazol-4-yl)(6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)methanon
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 10-(iii) unter Verwendung von (1H-Imidazol-4-yl)(6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)methanol (3,74 g) wurde die Titelverbindung (2,64 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 3.92 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35–7.60 (5H, m), 7.73 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.90–8.10 (2H, brs).
IR (KBr): 3004, 1644, 1343, 1264 cm^–1.

(vi) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-(6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 10-(iv) unter Verwendung von (1H-Imidazol-4-yl)(6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)methanon (1,10 g) wurde die Titelverbindung (0,48 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.45–2.70 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.86–6.96 (2H, m), 7.26–7.56 (8H, m).
IR (KBr): 2969, 1505, 1487, 1264 cm^–1.

Beispiel 12
Herstellung von 1-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 1-(3-Bromphenyl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(ii) unter Verwendung von 1-(1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanon (34,90 g) und o-Dibrombenzol (50,7 g) wurde die Titelverbindung (37,7 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.22–2.44 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.06–7.19 (7H, m), 7.26–7.39 (11H, m), 7.46 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.59 (1H, t, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 1493, 1472, 1445, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) unter Verwendung von 4-Chlorphenylboronsäure (0,49 g) und 1-(3-Bromphenyl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,04 g) wurde die Titelverbindung (0,77 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.35–2.55 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.05–7.60 (23H, m), 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 1493, 1476, 1445, 909 cm^–1.

(iii) Herstellung von 1-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
1-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (0,71 g) und Pyridinhydrochlorid (0,25 g) wurden in Methanol (20 ml) gelöst, und die Mischung wurde 2 h lang bei 60 °C gerührt. Zur Reaktionslösung wurde gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, und die Mischung wurde konzentriert. Wasser und Ethylacetat wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan:Methanol = 40:1) gereinigt. Eine Umkristallisation aus Hexan-Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,31 g) als farblosen Feststoff.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.50–2.78 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.33–7.44 (4H, m), 7.45-7.56 (4H, m), 7.78 (1H, s).
IR (KBr): 2969, 1476, 1092, 1013 cm^–1.

Beispiel 13
Herstellung von 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) unter Verwendung von 4-Fluorphenylboronsäure (0,41 g) und 1-(3-Bromphenyl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,01 g) wurde die Titelverbindung (0,71 g) als blassgelber Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.35–2.52 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.04–7.18 (8H, m), 7.22–7.38 (12H, m), 7.44–7.55 (3H, m), 7.63 (1H, s).
IR (KBr): 1512, 1480, 1233, 1159 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (0,62 g) wurde die Titelverbindung (0,27 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.40–2.80 (1H, m), 6.70–7.16 (3H, m), 7.30–7.59 (6H, m), 7.72 (1H, s).
IR (KBr): 3287, 1514, 1236, 1005 , 795 cm^–1.

Beispiel 14
Herstellung von 1-(2',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 1-(2',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) unter Verwendung von 2,4-Dichlorphenylboronsäure (0,55 g) und 1-(3-Bromphenyl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,00 g) wurde die amorphe Titelverbindung (0,85 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.30–2.52 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.04–7.50 (16H, m), 7.57 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz).
IR (KBr): 1493, 1464, 1445, 1165 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(2',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 12-(iii) unter Verwendung von 1-(2',4'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (0,80 g) wurde die amorphe Titelverbindung (0,30 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.45–2.70 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.12–7.60 (8H, m).
IR (KBr): 2969, 1466, 1103 cm^–1.

Beispiel 15
Herstellung von 1-[2'-(Dimethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 3'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-propyl][1,1'-biphenyl]-2-carbaldehyd
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) unter Verwendung von 2-Formylphenylboronsäure (0,50 g) und 1-(3-Bromphenyl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,02 g) wurde die amorphe Titelverbindung (0,93 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.30–2.55 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.05–7.69 (23H, m), 8.03 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz), 9.92 (1H, d, J = 0.8 Hz).
IR (KBr): 1692, 1597, 1493, 1447 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-[2'-(Dimethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 12-(iii) unter Verwendung von 3'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl] [1,1'-biphenyl]-2-carbaldehyd (0,89 g) wurde die amorphe Titelverbindung (0,28 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.45–2.70 (1H, m), 3.10–3.40 (6H, m), 5.13 (1H, s), 6.93 (1H, m), 7.10-7.75 (9H, m).
IR (KBr): 2969, 1472, 1092, 1073 cm^–1.

Beispiel 16
Herstellung von 1-[3'-(Dimethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 3'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyd
sDurch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) unter Verwendung von 3-Formylphenylboronsäure (0,45 g) und 1-(3-Bromphenyl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,05 g) wurde die amorphe Titelverbindung (0,80 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.35–2.58 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.07–7.64 (20H, m), 7.74–7.90 (3H, m), 8.06 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.07 (1H, s).
IR (KBr): 1698, 1445, 1163 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-[3'-(Dimethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 12-(iii) unter Verwendung von 3'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-propyl][1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyd (0,70 g) wurde die Titelverbindung (0,27 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.50–2.77 (1H, m), 3.37 (6H, m), 5.42 (1H, s), 6.93–7.01 (1H, m), 7.28–7.60 (7H, m), 7.66 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 1.6 Hz).
IR (KBr): 2967, 1198, 1107, 1055 cm^–1.

Beispiel 17
Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-propanol
(i) Herstellung von 2-Methyl-1-(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) unter Verwendung von o-Tolylboronsäure (0,69 g) und 1-(3-Bromphenyl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,01 g) wurde die amorphe Titelverbindung (0,61 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.18 (3H, s), 2.30–2.55 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.05–7.39 (23H, m), 7.54 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz).
IR (KBr): 1493, 1474, 1445, 1161 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 12-(iii) unter Verwendung von 2-Methyl-1-(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (0,55 g) wurde die amorphe Titelverbindung (0,20 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.19 (3H, s), 2.48–2.70 (1H, m), 6.85–6.97 (1H, m), 7.10–7.54 (9H, m).
IR (KBr): 2970, 1474, 909 cm^–1.

Beispiel 18
Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-(4'-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-propanol
(i) Herstellung von 2-Methyl-1-(4'-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(i) unter Verwendung von p-Tolylboronsäure (0,45 g) und 1-(3-Bromphenyl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,03 g) wurde die Titelverbindung (0,76 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.35–2.55 (1H, m), 2.40 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.06–7.54 (23H, m), 7.66 (1H, t, J = 1.6 Hz).
IR (KBr): 1493, 1480, 1445, 1163 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-(4'-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 12-(iii) unter Verwendung von 2-Methyl-1-(4'-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (0,61 g) wird die Titelverbindung (0,23 g) als farbloser Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.55–2.75 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.16–7.54 (8H, m), 7.77 (1H, t, J = 1.6 Hz).
IR (KBr): 2969, 1480, 791, 735 cm^–1.

Beispiel 19
Herstellung von 1-(2',4'-Difluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 1-(2',4'-Difluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter Verwendung von 1-(3-Bromphenyl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (6,00 g), 2,4-Difluorophenylboronsäure (2,82 g), 2M wässriger Natriumcarbonatlösung (45 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (647 mg) wurde die gelbe, amorphe Titelverbindung (6,39 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.35–2.49 (1H, m), 3.68 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.83–6.97 (2H, m), 7.09–7.16 (6H, m), 7.26–7.35 (13H, m), 7.36–7.57 (2H, m)
IR (KBr): 1508, 1480, 1447, 1140, 909, 747, 735, 702 cm^–1

(ii) Herstellung von 1-(2',4'-Difluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 1-(2',4'-Difluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (6,31 g) und Pyridinhydrochlorid (2,17 g) wurde die Titelverbindung (2,93 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.56–2.73 (1H, m), 6.84–6.98 (3H, m), 7.32–7.52 (5H, m), 7.69 (1H, s)
IR (KBr): 3202, 1508, 1478, 1385, 1364; 1142, 1005, 855, 845, 797 cm^–1

Beispiel 20
Herstellung von 1-(3'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) 1-(3'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter eVrwendung von 1-(3-Bromphenyl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (2,62 g), 3-Fluorophenylboronsäure (1,09 g), 2M wässrige Natriumcarbonat lösung (19,5 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (281 mg) wurde die gelbe, amorphe Titelverbindung (2,55 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36–2.50 (1H, m), 3.70 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.98–7.43 (22H, m), 7.55 (1H, dt, J = 6.6, 2.0 Hz), 7.65 (1H, s)
IR (KBr) cm^–1: 1493, 1472, 1445, 1159, 909, 781, 747, 735, 702 cm^–1

(ii) Herstellung von 1-(3'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 1-(3'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (2,55 g) und Pyridinhydrochlorid (906 mg) wurde die Titelverbindung (1,15 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.59–2.72 (1H, m), 3.52 (1H, br s), 7.00–7.06 (2H, m), 7.30–7.40 (5H, m), 7.55 (2H, br s), 7.81 (1H, br s), 9.28 (1H, br s).
IR (KBr) cm^–1: 3179, 1576, 1472, 1362, 1304, 1200, 1005, 777, 693 cm^–1

Beispiel 21
Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-propanol
(i) Herstellung von 2-Methyl-1-[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter Verwendung von 1-(3-Bromphenyl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (3,01 g), 4-Trifluormethylphenylboronsäure (1,70 g), 2M wässrige Natriumcarbonat-Lösung (22,4 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (323 mg) wurde die Titelverbindung (2,58 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 3.70 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.09–7.14 (6H, m), 7.23–7.40 (12H, m), 7.55–7.69 (6H, m)
IR (KBr): 1447, 1327, 1167, 1125, 1073, 849, 793, 747, 735, 702 cm^–1

(ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 2-Methyl-1-[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (2,55 g) und Pyridinhydrochlorid (831 mg) wurde die Titelverbindung (1,31 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59–2.73 (1H, m), 3.37 (1H, br s), 7.01 (1H, s), 7.35–7.46 (2H, m), 7.55–7.67 (6H, m), 7.84 (1H, s), 9.24 (1H, br s)
IR (KBr): 3252, 1327, 1171, 1119, 1073, 966, 845, 797 cm^–1

Beispiel 22 (vergleichend)
Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[4'-(trifluormethoxy)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-propanol
(i) Herstellung von 2-Methyl-1-[4'-(trifluormethoxy)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter Verwendung von 1-(3-Bromphenyl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (3,80 g), 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure (2,33 g), 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung (28,3 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (408 mg) wurde die Titelverbindung (3,67 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.36–2.50 (1H, m), 3.70 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.10–7.16 (6H, m), 7.23–7.40 (14H, m), 7.50–7.64 (4H, m)
IR (KBr): 1493, 1481, 1445, 1264, 1225, 1165, 1015, 793, 747, 700 cm^–1

(ii) Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[4'-(trifluormethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 2-Methyl-1-[4'-(trifluormethoxy)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (3,63 g) und Pyridinhydrochlorid (1,22 g) wurde die Titelverbindung (3,76 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57–2.71 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.18–7.39 (4H, m), 7.51–7.59 (4H, m), 7.78 (1H, s)
IR (KBr): 1510, 1478, 1271, 1227, 1167, 1105, 855, 829, 791, 708 cm^–1

Beispiel 23
Herstellung von 1-[4'-Fluor-3'-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 4-Brom-1-fluor-2-(methoxymethyl)benzol
Zu einer Lösung von (5-Brom-2-fluorphenyl)methanol (5,00 g) in THF (100 ml) wurde bei 0 °C 60-%iges Natriumhydrid (1,08 g) gegeben, und die Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Methyliodid (3,80 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 h lang gerührt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluent: Hexan → Hexan:Ethylacetat = 50:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (4,86 g) als braunes Öl erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.42 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.34–7.42 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.2, 6.2 Hz)
IR (KBr): 1485, 1456, 1383, 1238, 1177, 1123, 1101, 814, 623 cm^–1

(ii) Herstellung von 1-[4'-Fluor-3'-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Zu einer Lösung von 4-Brom-1-fluor-2-(methoxymethyl)benzol (4,86 g) in THF (60 ml) wurde tropfenweise n-Butyllithium (1,6 M; 15,3 ml) bei –78 °C gegeben, und die Mischung wurde 40 min lang gerührt. Triisopropoxyboran (10,2 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde bei 0 °C 2 N Salzsäure (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, wodurch ein Rohprodukt (4,50 g), 4-Fluor-3-(methoxymethyl)phenylboronsäure, als gelbes Öl erhalten wurde. Durch die Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter Verwendung dieses Produkts (1,36 g), 1-(3-Bromphenyl)-(1-trityl-1-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (1,50 g), 2 M wässriger Natriumcarbonat- Lösung (11,2 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (161 mg) wurde die gelbe, amorphe Titelverbindung (1,36 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.43–2.50 (1H, m), 3.45 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.12–7.19 (7H, m), 7.28–7.52 (15H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.2, 7.0 Hz), 7.71 (1H, s)
IR (KBr): 1493, 1478, 1445, 1188, 1159, 1121, 1094, 909, 748, 733, 702 cm^–1

(iii) Herstellung von 1-[4'-Fluor-3'-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 1-[4'-Fluor-3'-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (1,35 g) und Pyridinhydrochlorid (469 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (629 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.56–2.62 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.99–7.08 (1H, m), 7.30–7.57 (6H, m), 7.73 (1H, s)
IR (KBr): 2971, 1505, 1478, 1385, 1229, 1192, 1123, 1092, 1007, 828, 793 cm^–1

Beispiel 24
Herstellung von 1-(4'-Fluor-6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 4'-Fluor-6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyd
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5-(ii) unter Verwendung von 3-Brom-p-anisaldehyd (14,0 g), 4-Fluorphenylboronsäure (14,6 g), 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung (260 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (3,76 g) wurde die Titelverbindung (11,9 g) als weiße Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.91 (3H, s), 7.07–7.16 (3H, m), 7.46–7.53 (2H, m), 7.82–7.90 (2H, m), 9.94 (1H, s)
IR (KBr): 1694, 1599, 1497, 1265, 1225, 1177, 1020, 839, 814 cm^–1

(ii) Herstellung von 1-(4'-Fluor-6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanol
Zu einer Lösung von 4'-Fluor-6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyd (5,00 g) in THF (80 ml) wurde bei 0 °C tropfenweise eine Lösung (0,63; 44,8 ml) von Isopropylmagnesiumbromid in THF gegeben, und die Mischung wurde 1 h 45 min lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluent: Hexan:Ethylacetat = 6:1 → 2:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (3,82 g) als gelbes Öl erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, s, J = 6.6 Hz), 1.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 1.88–2.02 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.35 (1H, dd, J = 3.0, 7.0 Hz), 6.92–7.15 (3H, m), 7.24–7.29 (2H, m), 7.44–7.53 (2H, m)
IR (KBr): 1514, 1495, 1464, 1264, 1233, 1159, 1044, 1026, 837, 814 cm^–1

(iii) Herstellung von 1-(4'-Fluor-6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanon
Zu einer Lösung von 1-(4'-Fluor-6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propanol (3,82 g) in Dichloromethan (60 ml) wurde Mangan(IV)-oxid (12,1 g) gegeben, und die Mischung wurde 17 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Mangan(IV)-oxid (17,7 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde 22 h lang unter Rückfluss erwärmt und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, wodurch die Titelverbindung (3,73 g) als gelbes Öl erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.55 (1H, m, J = 6.6 Hz), 3.89 (3H, s), 7.00–7.17 (3H, m), 7.44–7.54 (2H, m), 7.92–8.01 (2H, m)
IR (KBr): 1674, 1599, 1514, 1497, 1267, 1208, 1159, 1150, 990, 839 cm^–1

(iv) 1-(4'-Fluor-6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Zu einer Lösung von 4-Iod-1H-imidazol (2,13 g) und Tetramethylethylendiamin (1,66 ml) in THF (50 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung (3 M; 14,7 ml) von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether gegeben, und die Mischung wurde auf 55 °C erwärmt. Die Mischung wurde 1 h lang gerührt, und Kupfer(I)-iodid (178 mg) wurde bei 40 °C zugegeben. Die Mischung wurde 5 min lang bei 40–45 °C gerührt, und eine Lösung von 1-(4'-Fluor-6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methyl-1-propan (3,73 g) in THF (20 ml) wurde bei 30 °C tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigtes Ammoniumchlorid wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit 5-%iger wässriger Ethylendiamin-Lösung und gesättiger Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluent: Hexan:Ethylacetat = 1:2 → Ethylacetat) gereinigt, wodurch die farblose, amorphe Titelverbindung (922 mg) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ; 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.54–2.67 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.89–7.11 (4H, m), 7.43–7.54 (5H, m)
IR (KBr): 1514, 1493, 1464, 1264,1227, 1157, 1026, 837, 818 cm^–1

Beispiel 25
Herstellung von 3'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propyl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril
(i) Herstellung von 3'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propyl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter Verwendung von 1-(3-Bromphenyl)-(1-trityl-1-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (978 mg), 4-Cyanphenylboronsäure (535 mg), 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung (7,28 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (105 mg) wurde die Titelverbindung (622 mg) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2.40–2.47 (1H, m), 3.68 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10–7.14 (6H, m), 7.29–7.40 (12H, m), 7.55–7.73 (6H, m)
IR (KBr): 2965, 2226, 1605, 1491, 1480, 1445, 845, 795, 754, 745, 700 cm^–1

(ii) Herstellung von 3'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propyl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 3'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propyl][1,1'-biphenyl]-4-carbonitril (590 mg) und Pyridinhydrochlorid (111 mg) wurde die Titelverbindung (261 mg) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59–2.73 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.36–7.43 (2H, m), 7.53–7.69 (6H, m), 7.83 (1H, s)
IR (KBr): 2232, 1605, 1478, 1103, 843, 791, 727, 708, 644 cm^–1

Beispiel 26
Herstellung von 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-1-ethanol
(i) Herstellung von 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-ethanol
Zu einer Lösung von 3-Brom-4'-fluor-1,1'-biphenyl (1,50 g) in THF (20 ml) wurde bei –78 °C tropfenweise eine Lösung (1,6 M; 3,73 ml) n-Butyllithium in Hexan gegeben, und die Mischung wurde 20 min lang gerührt. Eine Lösung von 1-(1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-ethanon (1,91 g) in THF (25 ml) wurde bei –78 °C tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bei –78 °C, 1 h lang bei –35 bis –10 °C und 1 h lang bei 0 °C gerührt. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluent: Hexan:Ethylacetat = 3:1 → 1:1) gereinigt und aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (1,57 g) als farblose Prismakristalle erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.81 (3H, s), 3.44 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.06–7.28 (8H, m), 7.30–7.55 (16H, m)
IR (KBr): 1514, 1483, 1441, 1221, 1163, 839, 797, 758, 750, 702 cm^–1

(ii) Herstellung von 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-1-ethanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-ethanol (1,51 g) und Pyridinhydrochlorid (599 mg) wurde die Titelverbindung (559 mg) als farblose Plättchenkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 1.91 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.05–7.14 (2H, m), 7.35–7.42 (3H, m), 7.48–7.55 (3H, m), 7.65 (1H, s)
IR (KBr): 3166, 1514, 1481, 1456, 1231, 1190, 1067, 833, 799, 623 cm^–1

Beispiel 27
Herstellung von 1-[4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 26-(i) unter Verwendung von 3-Brom-4'-fluor-1,1'-biphenyl (2,80 g), einer Lösung (1,6 M; 6,96 ml) n-Butyllithium in Hexan und 1-(1H-Imidazol-4-yl)-1-propanon (419 mg) wurde die Titelverbindung (796 mg) als farblose Plättchenkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.89 (3H, J = 7.2 Hz), 2.14–2.36 (2H, m), 6.90 (1H, s), 7.05–7.14 (2H, m), 7.37–7.56 (6H, m), 7.65 (1H, s)
IR (KBr): 3191, 1512, 1235, 1181, 1096, 963, 934, 835, 799, 619 cm^–1.

Beispiel 28
Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[3-(2-thienyl)phenyl]-1-propanol
(i) Herstellung von 2-Methyl-1-[3-(2-thienyl)phenyl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
1-(3-Bromphenyl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propano1 (1,70 g) und eine Lösung von Tri-n-butyl(2-thienyl)zinn (1,31 ml) in DMF (10 ml) wurden entgast, und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (110 mg) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 4 h lang bei 80 °C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan:Ethylacetat = 6:1 → 3:1) gereinigt. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung (1,32 g) als farblose, pulverige Kristalle.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.35–2.48 (1H, m), 3.68 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.04–7.16 (6H, m), 7.24–7.35 (14H, m), 7.41–7.47 (2H, m), 7.72 (1H, s)
IR (KBr): 1493, 1445, 1165, 1003, 909, 747, 700 cm^–1

(ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[3-(2-thienyl)phenyl]-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 2-Methyl-1-[3-(2-thienyl)phenyl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,21 g) und Pyridinhydrochlorid (465 mg) wurde die Titelverbindung (585 mg) als farblose Plättchenkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.56–2.70 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 3.8, 5.2 Hz), 7.24–7.49 (5H, m), 7,51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.80 (1H, s)
IR (KBr): 3194, 2969, 1385, 1366, 1306, 1007, 822, 787, 693, 635 cm^–1

Beispiel 29
Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[3-(3-thienyl)phenyl]-1-propanol
(i) Herstellung von 2-Methyl-1-[3-(3-thienyl)phenyl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Zu einer Suspension von 1-(3-Bromphenyl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (1,70 g), 3-Thiophenboronsäure (607 mg) und einer 2 M wässrigen Natriumcarbonatlösung (3,16 ml) in Toluol-Ethanol (6:1) (17,5 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (110 mg) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 3 h lang unter einer Argonatmosphäre erwärmt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan:Ethylacetat = 6:1 → 4:1 → 3:1) gereinigt. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung (1,48 g) als farblose, pulverige Kristalle.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36–2.49 (1H, m), 3.67 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10–7.17 (6H, m), 7.25–7.48 (16H, m), 7.70 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz)
IR (KBr): 1493, 1445, 1163, 1003, 909, 775, 747, 733, 702 cm^–1

(ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[3-(3-thienyl)phenyl]-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 2-Methyl-1-[3-(3-thienyl)phenyl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,43 g) und Pyridinhydrochlorid (550 mg) wurde die Titelverbindung (585 mg) als farblose Plättchenkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.57–2.70 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.28–7.48 (7H, m), 7.79 (1H, s)
IR (KBr): 3196, 2969, 1358, 1304, 1007, 801, 787, 774 cm^–1

Beispiel 30
Herstellung von 1-[3-(2-Furyl)phenyl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 1-[3-(2-Furyl)phenyl]-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 28-(i) unter Verwendung von 1-(3-Bromphenyl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (1,70 g), Tri-n-butyl(2-furyl)zinn (1,29 ml) und Tetra kis(triphenylphosphin)palladium(0) (110 mg) wurde die Titelverbindung (1,62 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.36–2.50 (1H, m), 3.67 (1H, s), 6.46 (1H, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10–7.15 (6H, m), 7.28–7.35 (11H, m), 7.41–7.51 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz)
IR (KBr): 1493, 1472, 1445, 1161, 1013, 910, 791, 733, 702, 660 cm^–1

(ii) Herstellung von 1-[3-(2-Furyl)phenyl]-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 1-[3-(2-Furyl)phenyl-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl-1-propanol (1,54 g) und Pyridinhydrochlorid (610 mg) wurde die Titelverbindung (597 mg) als farblose Plättchenkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57–2.71 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J = 1.8, 3.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.27–7.51 (5H, m), 7.85 (1H, s)
IR (KBr): 3200, 2975, 1306, 1188, 1007, 789, 729, 693, 635 cm^–1

Beispiel 31
Herstellung von N-{4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
(i) Herstellung von N-{4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter Verwendung von 1-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,04 g) , 3-(Acetylamino)phenylboronsäure (571 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (301 mg) wurde die Titelverbindung (1,10 g) als blassgelbes, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.20 (3H, s), 2.38–2.56 (1H, m), 3.55 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.06–7.20 (6H, m), 7.24–7.76 (18H, m).
IR (KBr): 3063, 1674, 1557, 1983, 1445 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-{4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-{4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid (978 mg) und Pyridinhydrochlorid (310 mg) wurde die Titelverbindung (276 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.51–2.74 (1H, m), 6.6 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.25–7.39 (3H, m), 7.42–7.56 (5H, m), 7.68 (1H, s).
IR (KBr): 3210, 2971, 1672, 1557, 1483 cm^–1.

Beispiel 32
Herstellung von N-{4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'biphenyl]-4-yl}acetamid
(i) Herstellung von N-{4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-4-yl}acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter Verwendung von 1-(4-Bromphenyl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,00 g) , 4-(Acetylamino)phenylboronsäure (510 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (200 mg) wurde die Titelverbindung (350 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.20 (3H, s), 2.30–2.56 (1H, m), 3.53 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.08–7.14 (6H, m), 7.27–7.38 (10H, m), 7.43–7.58 (8H, m).
IR (KBr): 2971, 1671, 1535, 1493 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-{4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-4-yl}acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-{4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-4-yl}acetamid (601 mg) und Pyridinhydrochlorid (0,17 g) wurde die Titelverbindung (73 mg) als farblöse, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.49–2.70 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.44–7.60 (9H, m).
IR (KBr): 3173, 1667, 1534, 1499 cm^–1.

Beispiel 33
Herstellung von N-{4-Fluor-4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
(i) Herstellung von N-(5-Brom-2-fluorphenyl)acetamid
4-Brom-1-fluor-2-nitrobenzol (5,81 g), Eisenpulver (6,20 g) und Essigsäureanhydrid (5 ml) wurden 16 h lang bei 60 °C in Essigsäure (50 ml) gerührt. Essigsäure wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und Wasser und Ethylacetat wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (3,56 g) als farblose Prismenkristalle erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 6.87–7.03 (1H, m), 7.06–7.21 (1H, m), 7.43 (1H, brs), 8.53 (1H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr): 3262, 1672, 1613, 1535, 1408 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-{4-Fluor-4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,50 g), N-(5-Brom-2-fluorphenyl)acetamid (1,17 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,17 g) wurde die Titelverbindung (1,39 g) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.24 (3H, s), 3.55 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.06–7.20 (7H, m), 7.20–7.36 (11H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz).
IR (KBr): 2960, 1680, 1545, 1493 cm^–1.

(iii) Herstellung von N-{4-Fluor-4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-{4-Fluor-4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid (1,29 g) und Pyridinhydrochlorid (297 mg) wurde die Titelverbindung (399 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 2.23 (3H, s), 2.50–2.70 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.04–7.26 (2H, m), 7.38–7.60 (5H, m), 8.47 (1H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr): 2971, 1682, 1669, 1609, 1487 cm^–1.

Beispiel 34
Herstellung von N-{6-Fluor-4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
(i) Herstellung von 2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol
Zu einer Mischung von 2-Fluor-5-nitroanilin (25,90 g), 47 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure (100 ml), Wasser (200 ml) und Essigsäure (200 ml) wurde tropfenweise eine wässrige Lösung (100 ml) von Natriumnitrit (11,56 g) gegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bei 0 °C gerührt. Diese Mischung wurde bei 0 °C zu einer Lösung von Kupferbromid (CuBr: 27,30 g) gegeben, die in 47 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure (100 ml) gelöst war, und die Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan) gereinigt. Eine Kristallisation aus Hexan ergab die Titelverbindung (4,01 g) als farblose Nadelkristalle.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.22-7.35 (1H, m), 8.17–8.29 (1H, m), 8.51 (1H, dd, J = 2.4, 6.0 Hz).
IR (KBr): 1537, 1470, 1348 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-(3-Brom-4-fluorphenyl)acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(i) unter Verwendung von 2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol 2,27 g), Eisenpulver (2,90 g) und Essigsäureanhydrid (2,0 ml) wurde die Titelverbindung (2,28 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.17 (3H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.26–7.43 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 2.6, 5.6 Hz).
IR (KBr): 3306, 1669, 1609, 1549, 1493, cm^–1.

(iii) Herstellung von N-{6-Fluor-4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,19 g), N-(3-Brom-4-fluorphenyl)acetamid (990 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,21 g) wurde die Titelverbindung (870 mg) als blassgelbes, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (3H, s), 2.30–2.58 (1H, m), 3.59 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.96–7.20 (7H, m), 7.25–7.70 (15H, m), 7.88 (1H, s).
IR (KBr): 3287, 2969, 1672, 1553, 1489 cm^–1.

(iv) Herstellung von N-{6-Fluor-4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-{6-Fluor-4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid (820 mg) und Pyridinhydrochlorid (230 mg) wurde die Titelverbindung (250 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 2.56–2.70 (1H, m), 6.94–7.12 (2H, m), 7.40–7.58 (7H, m).
IR (KBr): 3158, 2973, 1667, 1489 cm^–1.

Beispiel 35
Herstellung von N-{4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
(i) Herstellung von N-(3-Brom-4-methoxyphenyl)acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(i) unter Verwendung von 2-Brom-4-nitroanisol (5,41 g), Eisenpulver (6,49 g) und Essigsäureanhydrid (4,4 ml) wurde die Titelverbindung (4,87 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.15 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, brs), 7.43 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.5 Hz).
IR (KBr): 3173, 1667, 1597, 1495 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-{4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,21 g), N-(3-Brom-4-methoxyphenyl)acetamid (1,05 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,16 g) wurde die Titelverbindung (1,14 g) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.77 (3H, d, J = 6. 6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.14 (3H, s), 2.40–2.58 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.06–7.20 (6H, m), 7.24–7.62 (16H, m).
IR (KBr) : 2971, 1663, 1549, 1493 cm^–1.

(iii) Herstellung von N-{4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-{4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-6-methoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid (975 mg) und Pyridinhydrochlorid (299 mg) wurde die Titelverbindung (290 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (3H, s), 2.40–2.70 (1H, m), 3.73 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, s), 7,24 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 3183, 2973, 1667, 1495 cm^–1.

Beispiel 36
Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(-1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-2-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
(i) Herstellung von N-[4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-2-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von N-(3-Brom-2-methyl)acetamid (1,19 g), einem rohen Produkt (3,40 g) von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure, 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung (5,20 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (301 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (1,15 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.41–2.48 (1H, m), 3.61 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.00–7.38 (20H, m), 7.50–7.54 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr): 1667, 1535, 1491, 1468, 1445, 910, 733, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-[4'-[1-hydroxy-1-(-1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-2-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-[4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-lH-imidazol-4-yl)propyl]-2-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid (1,10 g) und Pyridinhydrochlorid (378 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (605 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.59–2.63 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.03–7.19 (4H, m), 7.41–7.50 (4H, m).
IR (KBr): 1665, 1535, 1468, 1439, 1372, 997, 828, 793 cm^–1.

Beispiel 37
Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
(i) Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von N-(3-Brom-5-methylphenyl)acetamid (612 mg), einem rohen Produkt (1,75 g) von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure, einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung (2,68 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (310 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (1,07 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.18 (3H, s), 2.39–2.48 (4H, m), 3.56 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.13–7.15 (7H, m), 7.32–7.72 (17H, m).
IR (KBr): 1674, 1615, 1559, 1447, 1121; 747, 725, 700 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-[4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid (1,02 g) und Pyridinhydrochlorid (350 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (410 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.83 (3H, d, J = 6. 8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.16 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60–2.66 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.46–7.50 (6H, m).
IR (KBr): 1669, 1613, 1599, 1559, 1435, 1372, 822 cm^–1.

Beispiel 38
Herstellung von N-[4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-5-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
(i) Herstellung von N-[4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-propyl]-5-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von N-[3-Brom-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid (1,00 g), einem rohen Produkt (2,50 g) von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure, 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung (3,56 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (221 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (1,80 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (3H, s), 2.42–2.49 (1H, m), 3.54 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10–7.15 (6H, m), 7.32–7.36 (10H, m), 7.45–7.64 (6H, m), 7.77 (1H, s), 7.86 (1H, s).
IR (KBr): 1682, 1456, 1364, 1262, 1167, 1127, 747, 735, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-5-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-[4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-5-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid (1,85 g) und Pyridinhydrochlorid (551 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (591 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.18 (3H, s), 2.50–2.62 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.44–7.58 (6H, m), 7.85 (2H, s).
IR (KBr: 1678, 1566, 1460, 1366, 1264, 1169, 1127, 824 cm^–1.

Beispiel 39
Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-(1H-imidazol-4-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
(i) Herstellung von (4-Bromphenyl)(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(i) unter Verwendung von p-Dibrombenzol (54,7 g), einer Lösung (1,6 M; 94,7 ml) von n-Butyllithium in Hexan und 1-Trityl-1H-imidazol-4-carbaldehyd (34,2 g) wurde die Titelverbindung (27,8 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.56 (1H, br s), 5.71 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.58 (1H, s), 7.07–7.13 (7H, m), 7.25–7.44 (12H, m).
IR (KBr): 1493, 1445, 1128, 1011, 909, 747, 733, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von (4-Bromphenyl)(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanon
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 24-(iii) unter Verwendung von (4-Bromphenyl)(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanol (30,0 g) und Mangandioxid (52,6 g) wurde die Titelverbindung (23,3 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.10–7.19 (6H, m), 7.31–7.42 (9H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1644, 1520, 1213, 887, 756, 747, 702 cm^–1.

(iii) Herstellung von N-[4'-[(1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 29-(i) unter Verwendung von (4-Bromphenyl)(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanon (12,0 g), 3-Acetamidbenzolboronsäure (5,66 g), 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (24,3 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (842 mg) wurde die Titelverbindung (10,1 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 7.14–7.21 (6H, m), 7.36–7.44 (12H, m), 7.54–7.77 (6H, m), 8.33 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1671, 1645, 1603, 1553, 1524, 756, 702 cm.

(iv) Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Zu einer Lösung von N-[4'-[(1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid (800 mg) in THF (14 ml) wurde bei 0 °C tropfenweise eine Lösung (1,0 M; 4,38 ml) von Methylmagnesiumbromid in THF gegeben, und die Mischung wurde 20 min lang bei 0 °C gerührt. Gesättigtes Ammoniumchlorid wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Methanol-Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (823 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.81 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.37 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.12–7.20 (8H, m), 7.31–7.52 (16H, m), 7.65 (1H, br s).
IR (KBr): 1672, 1553, 1483, 1445, 909, 747, 733, 700 cm^–1.

(v) Herstellung von N-[4'-[1-hydroxy-(1H-imidazol-4-yl)ethyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)ethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl)acetamid (775 mg) und Pyridinhydrochlorid (286 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (262 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 1.89 (3H, s), 2.16 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.27–7.52 (8H, m), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 3031, 1672, 2609, 1591, 1559, 1483, 1397, 1312, 791 cm^–1.

Beispiel 40
Herstellung von N-[4'-[Cyclopropyl(hydroxy)(1H-imidazol-4-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
(i) Herstellung von N-[4'-[Cyclopropyl(hydroxy)(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 39-(iv) unter Verwendung von N-[4'-[(1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid (1,50 g) und einer Lösung (1,0 M; 9,59 ml) von Cyclopropylmagnesiumbromid in THF wurde die Titelverbindung (996 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.41–0.49 (4H, m), 1.47–1.55 (1H, m), 2.20 (3H, s), 3.26 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.11–7.41 (19H, m), 7.50–7.53 (5H, m), 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 1671, 1591, 1559, 1483, 1445, 731, 702 cm^–1.

(ii) N-[4'-[Cyclopropyl(hydroxy)(1H-imidazol-4-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-[4'-[Cyclopropyl(hydroxy)(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid (946 mg) und Pyridinhydrochlorid (334 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (216 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.47–0.60 (4H, m), 1.57–1.64 (1H, m), 2.17 (3H, s), 7.00 (1H, s), 7.36–7.58 (8H, m), 7.71 (1H, s).
IR (KBr): 3148, 1667, 1591, 1555, 1485, 831, 791 cm^–1.

Beispiel 41
Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)butyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
(i) Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-3-butenyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid.
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 39-(iv) unter Verwendung von N-[4'-[(1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid (1,00 g) und einer Lösung (1,0 M; 5,48 ml) Allylmagnesiumbromid in THF wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (909 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J = 6.2, 14.0 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 7.6, 14.0 Hz), 3.34 (1H, s), 5.04–5.11 (2H, m), 5.62–5.79 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11–7.18 (6H, m), 7.32–7.51 (18H, m), 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 1669, 1609, 1593, 1485, 1445, 909, 747, 733, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)butyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Eine Suspension von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-3-butenyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid (829 mg), 10 % Palladium-Kohlenstoff (829 mg) und 1 N Salzsäure (1,41 ml) in Ethanol (14 ml) wurde bei Raumtemperatur 9,5 h lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Natriumhydrogencarbonat (130 mg) wurde zugegeben, und die Mischung wurde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Chloroform → Chloroform:Methanol = 10:1 → 7:1 → 4:1) gereinigt, wodurch die farblose, amorphe Titelverbindung (420 mg) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22–1.38 (2H, m), 2.16–2.36 (5H, m), 6.89 (1H, s), 7.29–7.56 (8H, m), 7.71 (1H, s).
IR (KBr): 3144, 1659, 1609, 1557, 1485,1435, 791 cm^–1.

Beispiel 42
Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
(i) Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 39-(iv) unter Verwendung von N-[4'-[(1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid (1,50 g) und einer Lösung (3,0 M; 2,74 ml) von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether wurde die blassgelbe, amorphe Titelverbindung (1,36 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.12–2.20 (5H, m), 3.35 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.13–7.22 (6K, m), 7.26–7.48 (18H, m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr): 1674, 1609, 1557, 1485, 1445, 747, 733, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 41-(ii) unter Verwendung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid (1,31 g), 10 % Palladium-Kohlenstoff (1,31 g) und 1 N Salzsäure (2,27 ml) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (640 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.17–2.32 (5 m), 6.91 (1H, s), 7.30–7,53 (8H, m), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 3148, 1667, 1609, 1591, 1557, 1485, 831, 791 cm^–1.

Beispiel 43
Herstellung von N-{4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}propanamid
(i) Herstellung von N-(3-Bromphenyl)propanamid
Zu einer Lösung von 3-Bromanilin (5,10 g) und Triethylamin (8,3 ml) in THF (40 ml) wurde bei 0 °C tropfenweise Propionylchlorid (2,8 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 h lang bei 0 °C gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionsmischung gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (5,60 g) als farblose Nadelkristalle erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.11–7.30 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, brs).
IR (KBr): 3243, 1661, 1593, 1539 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-{4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}propanamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,12 g), N-(3-Bromphenyl)propanamid (1,56 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,133 g) wurde die Titelverbindung (1,26 g) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz) 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.30–2.50 (3H, m), 3.55 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.08–7.44 (20H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, brs).
IR (KBr): 2973, 1669, 1557, 1485 cm^–1.

(iii) Herstellung von N-{4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-[1,1'-biphenyl]-3-yl}propanamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-{4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-[1,1'-biphenyl]-3-yl}propanamid (1,46 g) und Pyridinhydrochlorid (440 mg) wurde die Titelverbindung (280 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.79 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.39 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.40–2.70 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.24–7.55 (8H, m), 7.67 (1H, s).
IR (KBr): 3196, 2975, 1669, 1557 cm^–1.

Beispiel 44
Herstellung von N-[4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-3-methylbutyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
(i) Herstellung von N-[4'-[1-hydroxy-3-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)butyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 39-(iv) unter Verwendung von N-[4'-[(1-Trityl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl][1,1'-biphenyl)-3-yl]acetamid (1,26 g) und einer Lösung (1,0 M; 8,05 ml) Isobutylmagnesiumbromid in THF wurde die blassgelbe, amorphe Titelverbindung (408 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.68–1.74 (1H, m), 2.02 (2H, d, J = 5.2 Hz), 2.20 (3H, s), 3.43 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.12–7.17 (8H, m), 7.32–7.48 (16H, m), 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 1672, 1607, 1557, 1485, 1445, 909, 747, 733, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-[4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-3-methylbutyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 41-(ii) unter Verwendung von N-[4'-[1-Hydroxy-3-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)butyl][1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid (1,31 g), 10 % Palladium-Kohlenstoff (386 mg) und 1 N Salzsäure (0,637 ml) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (141 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.66–1.78 (1H, m), 2.13–2.16 (5H, m), 6.86 (1H, s), 7,30–7.53 (8H, m), 7.68 (1H, s).
IR (KBr): 1669, 1559, 1483, 1435, 1395, 1372, 791 cm^–1

Beispiel 45
Herstellung von 3'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
(i) Herstellung von 3-Bromphenylcarboxamid
Zu einer Lösung von 3-Brombenzoylchlorid (21,75 g) in THF (20 ml) wurde bei 0 °C eine 40 %ige Lösung (50 ml) von Methylamin in Methanol gegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bei 0 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, die Mischung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (18,6 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.99 (3H, d, J = 5,0 Hz), 6.55 (1H, brs), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56–7.72 (2H, m), 7.91 (1H, t, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 3304, 1640, 1557 cm^–1.

(ii) Herstellung von 3'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 3-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (1,01 g), 3-Bromphenylcarboxamid (567 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,33 g) wurde die Titelverbindung (435 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten:

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36–2.58 (1H, m), 3.03 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.66 (1H, s), 6.23 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.06–7.17 (6H, m), 7.23–7.54 (14H, m), 7.62–7.80 (3H, m), 7.88–7.93 (1H, m).
IR (KBr): 3378, 2969, 1644, 1549, 1447 cm^–1.

(iii) Herstellung von 3'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 3'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (576 mg) und Pyridinhydrochlorid (0,22 g) wurde die Titelverbindung (55 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.60–2.84 (1H, m), 3.02 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.30–7.55 (5H, m), 7.67–7.90 (3H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.5 Hz).
IR (KBr): 2967, 2872, 1644, 1541 cm^–1.

Beispiel 46
Herstellung von 4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
(i) 4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid.
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,44 g), 3-Brom-N-methylbenzamid (1,10 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,21 g) wurde die Titelverbindung (1,00 g) als blassgelbes, amorphes Pulver erhalten;

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.30–2.54 (1H, m), 3.02 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.58 (1H, s), 6.33 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.04–7.20 (6H, m), 7.22–7.38 (9H, m), 7.39–7.76 (8H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.4 Hz).
IR (KBr): 3295, 2969, 1644, 1549, 1121 cm^–1.

(ii) Herstellung von 4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (850 mg) und Pyridinhydrochlorid (270 mg) wurde die Titelverbindung (210 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.40–2.80 (1H, m), 3.00 (3H, s), 6.96 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.38–7.60 (5H, m), 7.60–7.74 (2H, m), 7.93 (1H, s).
IR (KBr): 3277, 2969, 1645, 1547 cm^–1.

Beispiel 47
Herstellung von N-Ethyl-4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
(i) Herstellung von 3-Brom-N-ethylbenzamid
Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (3,80 g) in Methanol (50 ml) – Wasser (15 ml) wurde bei 0 °C portionsweise Ethylaminhydrochlorid (7,80 g) gegeben, und die Mischung wurde 5 min lange gerührt. 3-Brombenzoylchlorid (5,53 g) wurde tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und zwecks Partitionierung wurde Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (5,47 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.40–3.59 (2H, m), 6.11 (1H, brs), 7.30 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.57–7.72 (2H, m), 7.90 (1H, t, J = 1.4 Hz).
IR (KBr): 3308, 1638, 1541 cm^–1.

(ii) N-Ethyl-4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (7,40 g, 14,7 mmol), 3-Brom-N-ethylbenzamid (2,20 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,441 g) wurde die Titelverbindung (2,56 g) als gelbes, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0. 93 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.36–2.54 (1H, m), 3.42–3.61 (3H, m), 6.15 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.06–7.18 (6H, m), 7.27–7.38 (9H, m), 7.40–7.75 (8H, m), 7,97 (1H, t, J = 1.6 Hz).
IR (KBr): 3295, 2971, 1644, 1537 cm^–2.

(iii) Herstellung von N-Ethyl-4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-Ethyl-4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-propyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (4,00 g) und Pyridinhydrochlorid (1,14 g) wurde die Titelverbindung (664 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2,48–2.70 (1H, m), 3.36–3.56 (2H, m) , 6.92 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.09. (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.35–7.56 (6H, m), 7.58–7.72 (2H, m), 7.92 (1H, t, J = 1.6 Hz).
IR (KBr): 2973, 1644, 1537 cm^–1.

Beispiel 48
Herstellung von 4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-N-isopropyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
(i) Herstellung von 3-Brom-N-isopropylbenzamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 45-(i) unter Verwendung von 3-Brombenzoylchlorid (5,70 g) und Isopropylamin (4,10 g) wurde die Titelverbindung (5,75 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.18–4.40 (1H, m), 5.97 (1H, brs), 7.23–7.4 (1H, m), 7.55–7.71 (2H, m), 7.84–7.90 (1H, m).
IR (KBr): 3241, 2973, 1634, 1545 cm^–1.

(ii) Herstellung von 4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-N-isopropyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,40 g), 3-Brom-N-isopropylbenzamid (1,70 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,220 g) wurde die Titelverbindung (1,88 g) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.4 Hz, 0.93 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.28 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.36–2.58 (1H, m), 3.56 (1H, s), 4.20–4.44 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.06–7.20 (6H, m), 7.26–7.38 (10H, m), 7.42–7.74 (7H, m), 7.95 (1H, t, J = 1.6 Hz).
IR (KBr): 2971, 1636, 1537 cm^–1.

(iii) Herstellung von 4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-N-isopropyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-N-isopropyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (1,67 g) und Pyridinhydrochlorid (490 mg) wurde die Titelverbindung (480 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.60–1.00 (6H, m), 1.19 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.54–2.78 (1H, m), 4.00–4.26 (1H, m), 7.42–7.68 (4H, m), 7.68–7.88 (4H, m), 8.08 (1H, s), 8.24–8.40 (1H, m), 11.80 (1H, brs).
IR (KBr): 3243, 2975, 1628, 1547 cm^–1.

Beispiel 49
Herstellung von N-Cyclopropyl-4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
(i) Herstellung von 3-Brom-N-cyclopropylbenzamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 45-(i) unter Verwendung von 3-Brombenzoylchlorid (5,50 g) und Cyclopropylamin (4,30 g) wurde die Titelverbindung (5,20 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.56–0.68 (2H, m), 0.82–0.96 (2H, m), 2.80–2.98 (1H, m), 6.20 (1H, brs), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58–7.70 (2H, m), 7.87 (1H, t, J = 1.9 Hz).
IR (KBr): 3283, 1638, 1563, 1537 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-Cyclopropyl-4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,40 g), 3-Brom-N-cyclopropylbenzamid (1,53 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,290 g) wurde die Titelverbindung (1,84 g) als blassgelbes, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.58–0.74 (2H, m), 0.76 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.83–0.98 (5H, m), 2.35–2.60 (1H, m), 2.81–3.01 (1H, m), 3.56 (1H, s), 6.31 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.04–7.18 (6H, m), 7.26–7.38 (9H, m), 7.39–7.74 (8H, m), 7.93 (1H, t, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 3270, 2969, 1644, 1532 cm^–1.

(iii) Herstellung von N-Cyclopropyl-4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-Cyclopropyl-4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (2,13 g) und Pyridinhydrochlorid (650 mg) wurde die Titelverbindung (375 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃+ CD₃OD) δ; 0.56–0.90 (7H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.44–2.70 (1H, m), 2.78–2.96 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.00 (1H, brs), 7.31–7.57 (6H, m), 7.58–7.74 (2H, m), 7.89 (1H, s).
IR (KBr): 3183, 2969, 1645, 1532 cm^–1.

Beispiel 50
Herstellung von 4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-6-methoxy-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
(i) Herstellung von 4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-propyl]-6-methoxy-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 3-Brom-4-methoxy-N-methylbenzamid (934 mg), einem rohen Produkt (2,50 g) aus 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4- yl)propyl]phenylboronsäure, 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung (3,83 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (221 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (1,45 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.42–2.49 (1H, m), 3.00 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.56 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.10 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13–7.16 (5H, m), 7.32–7.80 (15H, m).
IR (KBr): 1645, 1491, 1464, 1258, 1182, 747, 733, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von 4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-6-methoxy-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-6-methoxy-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (1,40 g) und Pyridinhydrochlorid (468 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (576 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.58–2.71 (1H, m), 2.96 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.83 (3H, s), 6.96–7.00 (3H, m), 7.41–7,54 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz).
IR (KBr): 1626, 1603, 1556, 1493, 1262, 1020, 829, 631 cm^–1.

Beispiel 51
Herstellung von 6-Fluor-4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
(i) Herstellung von 6-Fluor-4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 3-Brom-4-fluor-N-methylbenzamid (889 mg), einem rohen Produkt (2,50 g) von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure, 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung (3,83 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (221 mg) wurde die farblose Titelverbindung (1,69 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.42–2.49 (1H, m), 3.02 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.58 (1H, s), 6.13 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.11–7,23 (7H, m), 7.31–7.35 (9H, m), 7.46–7.72 (7H, m), 7.85 (1H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz).
IR (KBr): 1647, 1487, 1447, 909, 747, 733, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von 6-Fluor-4'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 6-Fluor-4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (1,64 g) und Pyridinhydrochlorid (559 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (535 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD3OD) δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.67 (1H, br s), 2.97 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.51–7.57 (5H, m), 7.70–7.73 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 2.6, 7.2 Hz).
IR (KBr): 1645, 1559, 1539, 1487, 1325, 1252, 829 cm^–1.

Beispiel 52
[4'-[1-Hydroxy-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
(i) Herstellung von N-methyl-[4'-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Zu einer Lösung von 3-Brom-N-methylbenzamid (16,0 g) in THF (180 ml) wurde bei –78 °C langsam tropfenweise eine Lösung (1,6 M; 103 ml) n-Butyllithium in Hexan gegeben, und die Mischung wurde 20 min lang bei –78 °C gerührt. Trimethoxyboran (50,2 ml) wurde bei –78 °C tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 30 min lang bei –78 °C und 17 h lang bei Raumtemperatur gerührt. 2 N Salzsäure (82,0 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und nach einem einstündigen Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, wodurch ein rohes Produkt (22,5 g), 3-[(Methylamino)carbonyl]phenylboronsäure, als blassgelbes Öl erhalten wurde. Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 29-(i) unter Verwendung dieses Produkts (19,2 g), (4-Bromphenyl)(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methanon (10,0 g), 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung (81,2 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,17 g) wurde die Titelverbindung (6,89 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.05 (3H, d, J = 4. 6 Hz), 6.22 (1H, br s), 7.14–7.22 (6H, m), 7.36–7.55 (10H, m), 7.62–7.78 (6H, m), 8.03 (1H, s), 8.37 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1644, 1526, 1186, 1119, 891, 725, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von [4'-[1-Hydroxy-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)ethyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 39-(iv) unter Verwendung von N-Methyl-[4'-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (700 mg) und einer Lösung (1,0 M; 3,83 ml) Methylmagnesiumbromid in THF wurde die Titelverbindung (557 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.81 (3H, s), 3.04 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.36 (1H, s), 6.17 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.13–7.18 (6H, m), 7.33–7.51 (15H, m), 7.66–7.71 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz).
IR (KBr): 1644, 1547, 1445, 1159, 910, 735, 702 cm^–1.

(iii) Herstellung von [4'-[1-Hydroxy-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 41-(ii) unter Verwendung von [4'-[1-Hydroxy-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)ethyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (527 mg), 10 % Palladium-Kohlenstoff (527 mg) und 1 N Salzsäure (0,935 ml) wurde die Titelverbindung (144 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 1.93 (3H, s), 3.00 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.44–7.74 (8H, m), 7.99 (1H, s).
IR (KBr): 3279, 1636, 1603, 1582, 1551_; 737, 629 cm^–1.

Beispiel 53
Herstellung von [4'-[1-Hydroxy-(1H-imidazol-4-yl)propyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
(i) Herstellung von [4'-[1-Hydroxy-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 39-(iv) unter Verwendung von N-Methyl-[4'-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (1,50 g) und einer Lösung (3,0 M; 2,74 ml) von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (1,34 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.01–2.24 (2H, m), 3.04 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.39 (1H, s), 6.24 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.13–7.19 (6H, m), 7.31–7.55 (15H, m), 7.67–7.78 (2H, m), 7.94–7.96 (1H, m).
IR (KBr): 1644, 1582, 1541, 1493, 1447, 909, 733, 700 cm^–1.

(ii) Herstellung von [4'-[1-Hydroxy-(1H-imidazol-4-yl)propyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 41-(ii) unter Verwendung von [4'-[1-Hydroxy-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (1,29 g), 10 % Palladium-Kohlenstoff (1,29 g) und 1 N Salzsäure (2,23 ml) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (540 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.22–2.33 (2H, m), 3.00 (3H, s), 6.93 (1H, s), 7.43–7.71 (8H, m), 8.00 (1H, s).
IR (KBr): 3189, 1634, 1603, 1582, 1557, 835, 812, 627 cm^–1.

Beispiel 54
Herstellung von [4'-[1-Hydroxy-(1H-imidazol-4-yl)butyl]-n-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
(i) Herstellung von [4'-[1-Hydroxy-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-3-butenyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 39-(iv) unter Verwendung von N-Methyl-[4'-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (800 mg) und einer Lösung (1,0 M; 6,57 ml) von Allylmagnesiumbromid in THF wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (770 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.80–3.05 (5H, m), 3.36 (1H, s), 5.04–5.12 (2H, m), 5.66–5.82 (1H, m), 6.23 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.12–7.19 (6H, m), 7.32–7.54 (15H, m), 7.63–7.78 (2H, m), 7.95–7.96 (1H, m).
IR (KBr): 1644, 1541, 1445, 909, 747, 733, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von [4'-[1-Hydroxy-(1H-imidazol-4-yl)butyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 41-(ii) unter Verwendung von [4'-[1-Hydroxy-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-3-butenyl]-N-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (690 mg), 10 % Palladium-Kohlenstoff (690 mg) und 1 N Salzsäure (1,17 ml) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (269 mg) erhalten. Die farblose, amorphe Titelverbindung (420 mg) wurde erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21–1.43 (2H, m), 2.09–2.19 (2H, m), 3.00 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.38–7.58 (6H, m), 7.70–7.74 (2H, m), 7.98 (1H, s).
IR (KBr): 3212, 1636, 1582, 1557, 831, 812, 737 cm^–1.

Beispiel 55 (vergleichend)
Herstellung von 2-{4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}-N-methylacetamid
(i) Herstellung von 2-(3-Bromphenyl)-N-methylacetamid
Eine Mischung aus 3-Bromphenylessigsäure (3,02 g), einer Lösung (2,0 M; 8,5 ml) von Methylamin in THF, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbo diimidhydrochlorid (3,20 g), 1-Hydroxybenzotriazol (2,60 g) und Triethylamin (2,3 ml) wurde 24 h lang bei Raumtemperatur in DMF (30 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser, 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung, 1 N Salzsäure, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat) gereinigt. Eine Umkristallisation aus Hexan-Ethylacetat ergab die Titelverbindung (1,30 g) als farblose Prismenkristalle.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.70 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.45 (2H, s), 5.34 (1H, brs), 7.04–7.20 (2H, m), 7.28–7.39 (2H, m).
IR (KBr): 3285, 1651, 1568 cm^–1.

(ii) Herstellung von 2-{4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}-N-methylacetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,47 g), 2-(3-Bromphenyl)-N-methylacetamid (0,93 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,21 g) wurde die Titelverbindung (580 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36–2.54 (1H, m), 2.76 (3H, d, J = 4.6 Hz, 3.55 (1H, s), 3.64 (2H, s), 5.41 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.08–7.24 (7H, m), 7.28–7.62 (17H, m).
IR (KBr): 3303, 2969, 1651, 1481, 1445 cm^–1.

(iii) Herstellung von 2-{4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}-N-methylacetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 2-{4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1-biphenyl]-3-yl}-N-methylacetamid (1,09 g) und Pyridinhydrochlorid (309 mg) wurde die Titelverbindung (260 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.44–2.66 (1H, m), 2.71 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.56 (2H, s), 5.88 (1H, brs), 6.89 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27–7.49 (6H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 3071, 2969, 1651 cm^–1.

Beispiel 56
Herstellung von N-({4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}methyl)acetamid
(i) Herstellung von N-(3-Brombenzyl)acetamid
Zu einer Lösung von 3-Brombenzylaminhydrochlorid (5,20 g) in Pyridin (30 ml) wurde bei 0 °C Essigsäureanhydrid (3,2 ml) gegeben, und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Partitionierung zur Reaktionsmischung gegeben, und die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (4,00 g) als farblose Nadelkristalle erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.02 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4. 38 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.04 (1H, brs), 7.10–7.26 (2H, m), 7.30–7.48 (2H, m).
IR (KBr): 3283, 1636, 1549 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-({4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}methyl)acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,30 g), N-(3-Brombenzyl)acetamid (1,05 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,18 g) wurde die Titelverbindung (1,24 g) als blassgelbes, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.04 (3H, s), 2.36–2.54 (1H, m), 3.55 (1H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.80 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.06–7.24 (7H, m), 7.26–7.60 (17H, m).
IR (KBr): 3293, 2967, 1659, 1445 cm^–1.

(iii) Herstellung von N-({4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}methyl)acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-({4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}methyl)acetamid (1,05 g) und Pyridinhydrochlorid (278 mg) wurde die Titelverbindung (490 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.82 (3H, d, J = 6. 8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.02 (3H, s), 2.53–2.70 (1H, m), 4.46 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.94 (1H, brs), 6.96 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.19–7.26 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.42–7.53 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 3264, 1651, 1559 cm^–1.

Beispiel 57
Herstellung von 1-{4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}ethanon
(i) Herstellung von 1-{4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl)[1,1'-biphenyl)-3-yl}ethanon
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (6,22 g), 3'-Bromacetophenon (2,30 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,210 g) wurde die Titelverbindung (1,50 g) als farblose Pulverkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.38–2.58 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.55 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.07–7.20 (6H, m), 7.28–7.40 (9H, m), 7.46–7.71 (6H, m), 7.74–7.84 (1H, m), 7.87–7.95 (1H, m), 8.17 (1H, t, J = 1.7 Hz).
IR (KBr): 2967, 1688, 1236 cm^–1.

Herstellung von 1-{4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}ethanon
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 1-{4'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}ethanon (3,30 g) und Pyridinhydrochlorid (870 mg) wurde die Titelverbindung (910 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.50–2.80 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.44–7.69 (6H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, s).
IR (KBr): 2971, 1682, 1238 cm^–1.

Beispiel 58
Herstellung von (-)-1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
In Beispiel 13 erhaltenes 1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol wurde einer Flüssigchromatographie (Eluent: Hexan:Ethanol = 9:1) unterzogen, wobei eine optisch aktive Säule (Chiralpak AD) verwendet wurde, wodurch (-)-1-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol als Enantiomer im ersten Eluat erhalten wurde.

Optische Reinheit: 99 % ee (Chiralpak AD)
[a]_D ²⁰ –47.1° (C = 0,31, Methanol)

Beispiel 59
Herstellung von 4-Fluor-4'-[1-hydroxy-1-(-1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
(i) Herstellung von 4-Fluor-4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 5-Brom-2-fluorbenzonitril (1,04 g), einem rohen Produkt (3,40 g) von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure, 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung (5,20 ml) und Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(0) (211 mg) wurde die Titelverbindung (1,25 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,75 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.41–2.48 (1H, m), 3.54 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.12–7.15 (4H, m), 7.22–7.35 (13H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74–7.81 (2H, m).
IR (KBr): 2236, 1493, 1447, 910, 8,18, 747, 735, 702 cm^–1.

(ii) 4-Fluor-4'-[1-hydroxy-1-(-1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 4-Fluor-4'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-carboxamid (1,20 g) und Pyridinhydrochlorid (432 mg) wurde die farblose Titelverbindung (577 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (H, d, J = 6.6 Hz), 2.57–2.67 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.56–7.63 (3H, m), 7.76–7.79 (2H, m).
IR (KBr): 3133, 2973, 2236, 1493, 1273, 1244, 1119, 1015, 818 cm^–1.

Beispiel 60
Herstellung von (-)-N-{4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
In Beispiel 31 erhaltenes N-{4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-[1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid wurde einer Flüssigchromatographie (Eluent: Hexan:Ethanol = 9:1) unterzogen, wobei eine optisch aktive Säule (Chiralpak AD) verwendet wurde, wodurch (-)-N-{4'-[1-Hydroxy-1-(1H- imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid als Enantiomer im ersten Eluat erhalten wurde.

Optische Reinheit: 99,9 % ee (Chiralpak AD)
[a]_D ²⁰ –17.3° (C = 1,0, Methanol)

Beispiel 61
Herstellung von 1-(3',4'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 1-(3',4'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 29-(i) unter Verwendung von 1-(4-Bromphenyl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (1,50 g), 3,4-Dimethoxyphenylboronsäure (762 mg), 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung (2,79 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96,7 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (1,42 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.40–2.53 (1H, m), 3.51 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.11–7.16 (8H, m), 7.31–7.35 (10H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1470, 1445, 1250, 1217, 1173, 747, 731, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(3',4'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 1-(3',4'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H- imidazol-4-yl)-1-propanol (1,37 g) und Pyridinhydrochlorid (479 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (660 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57–2.67 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.90–6.98 (2H, m), 7.10–7.15 (2H, m), 7.47–7.63 (5H, m).
IR (KBr): 1526, 1505, 1464, 1219, 1171, 1142, 1026, 829, 8.06 cm^–1.

Beispiel 62
Herstellung von 1-(3'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
(i) Herstellung von 1-(3'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 29-(i) unter Verwendung von 1-(4-Bromphenyl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (1,50 g), 3-Methoxyphenylboronsäure (635 mg), 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung (2,79 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96,7 mg) wurde die Titelverbindung (1,01 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.39–2.49 (1H, m), 3.54 (1H, s), 3.86 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz), 7.11–7.19 (8H, m). 7.30–7.38 (10H, m), 7.47–7.66 (5H, m).
IR (KBr): 1599, 1480, 1447, 1213, 1167, 909, 822, 747, 733, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(3'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 1-(3'-Methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (960 mg) und Pyridinhydrochlorid (354 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (483 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59–2.69 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.86–6.96 (2H, m), 7.11–7.18 (2H, m), 7.29–7.65 (6H, m).
IR (KBr): 1481, 1296, 1219, 1171, 1032, 1015, 826, 775, 696 cm^–1.

Beispiel 63
Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[3-(4-pyridyl)phenyl]-1-propanol
(i) Herstellung von 2-Methyl-1-[3-(4-pyridyl)phenyl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 29-(i) unter Verwendung von 1-(3-Bromphenyl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (1,20 g), 4-Pyridylboronsäure (754 mg), 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung (2,23 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (155 mg) wurde die blassgelbe, amorphe Titelverbindung (1,13 g) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05–2.50 (1H, m), 3.72 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.10–7.15 (7H, m), 7.27–7.47 (12H, m), 7.51–7.75 (3H, m), 8.62–8.65 (2H, m).
IR (KBr): 1597, 1445, 909, 791, 747, 735, 702, 660 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[3-(4-pyridyl)phenyl]-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 2-Methyl-1-[3-(4-pyridyl)phenyl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,08 g) und Pyridinhydrochlorid (419 mg) wurde die farblose Titelverbindung (477 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.59–2.72 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.36–7.62 (6H, m), 7.89 (1H, s), 8.57–8.60 (2H, m).
IR (KBr): 3073, 2969, 1599, 1476, 1005, 909, 831, 789, 733, 619 cm^–1.

Beispiel 64
Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[3-(3-pyridyl)phenyl]-1-propanol
(i) Herstellung von 2-Methyl-1-[3-(3-pyridyl)phenyl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter Verwendung von 1-(3-Bromphenyl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,01 g), Diethyl(3-pyridyl)boran (0,497 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,170 g) wurde die Titelverbindung (0,657 g) als blassgelbes, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.30–2.55 (1H, m), 3.70 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.05–7.46 (19H, m), 7.50–7.62 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.82 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 2.0, 4.8 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr): 1491, 1470, 1445, 912 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[3-(3-pyridyl)phenyl]-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 2-Methyl-1-[3-(3-pyridyl)phenyl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (0,57 g) und Pyridinhydrochlorid (208 mg) wurde die Titelverbindung (288 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.55–2.76 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.34–7.47 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.50–7.59 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.88–7.98 (1H, m), 8.50 (1H, dd, J = 2.2, 5.0 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 0.8, 2.2 Hz).
IR (KBr): 2971, 1470, 1022, 970 cm^–1.

Beispiel 65
Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[3-(2-pyridyl)phenyl]-1-propanol
(i) Herstellung von 2-Methyl-1-[3-(2-pyridyl)phenyl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
1-(3-Bromphenyl)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol (1,15 g) und eine Lösung von Tri-n-butyl(2-pyridyl)zinn (1,01 g) in DMF (10 ml) wurde entgast, und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (73,1 mg) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 5 h lang bei 80 °C unter einer Argonatmosphäre gerührt, und Kupfer(I)-iodid (20,1 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (48,7 mg) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 18 h lang bei 100 °C gerührt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit einer 5 %igen wässrigen Ethylendiamin-Lösung, Wasser (zweimal) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan:Ethylacetat = 3:1 → 2:1) gereinigt. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung (577 mg, 51 %) als farblose, pulverige Kristalle.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6. 6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.45–2.52 (1H, m), 3.68 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10–7.43 (18H, m), 7.58–7.86 (4H, m), 8.09–8.10 (1H, m), 8.66–8.69 (1H, m).
IR (KBr): 1586, 1493, 1472, 1445, 909, 774, 747, 733, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-[3-(2-pyridyl)phenyl]-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 2-Methyl-1-[3-(2-pyridyl)phenyl]-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl}-1-propanol (527 mg) und Pyridinhydrochlorid (205 mg) wurde die Titelverbindung (197 mg) als farblose Plättchenkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.58–2.71 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.17–7.24 (1H, m), 7.35–7.43 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67–7.79 (3H, m), 8.16 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 4.8 Hz).
IR (KBr): 3187, 1584, 1460, 1362, 1304, 1007, 799, 768 cm^–1.

Beispiel 66
Herstellung von N-{3'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
(i) Herstellung von N-{3'-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter Verwendung von 1-(3-Bromphenyl)-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol1 (1,02 g), 3-Acetamidbenzolboronsäure (0,531 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,170 g) wurde die Titelverbindung (0,980 g) als blassgelbes, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.16 (3H, s), 2.35–2.58 (1H, m), 3.68 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.04–7.18 (6H, m), 7.20–7.42 (13H, m), 7.44–7.56 (3H, m), 7.62–7.74 (2H, m).
IR (KBr): 3289, 1669, 1557, 1493 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-{3'-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-{3'-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid (0,781 g) und Pyridinhydrochlorid (290 mg) wurde die Titelverbindung (315 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (3H, s), 2.57–2.78 (1H, m), 5.12 (1H, brs), 6.96 (1H, s), 7.21–7.43 (4H, m), 7.50–7.66 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.88 (1H, s).
IR (KBr): 3295, 1667, 1557, 789 cm^–1.

Beispiel 67
Herstellung von 5-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-N-methylnicotinamid
(i) Herstellung von 5-Brom-N-methylnicotinamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 55-(i) unter Verwendung von 5-Bromnicotinsäure (5,01 g), einer Lösung (2,0 M; 30 ml) von Methylamin in THF, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (5,79 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (4,72 g) wurde die Titelverbindung (2,30 g) als farblose Prismenkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.04 (3H, d, J = 4.8 Hz), 6.45 (1H, brs) , 8.27 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.1 Hz).
IR (KBr): 3297, 3025, 1645, 1416 cm^–1.

(ii) Herstellung von 5-{4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-N-methylnicotinamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,0 g), 5-Brom-N-methylnicotinamid (1,01 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,177 g) wurde die Titelverbindung (1,26 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36–2.60 (1H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.59 (1H, s), 6.30 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.06–7.20 (6H, m), 7.26–7.38 (10H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.2 Hz).
IR (KBr): 3227, 2969, 1651 cm^–1.

(iii) Herstellung von 5-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-N-methylnicotinamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 5-{4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-N-methylnicotinamid (1,44 g) und Pyridinhydrochlorid (466 mg) wurde die Titelverbindung (360 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.40–2.80 (1H, m), 3.02 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.28 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.1 Hz).
IR (KBr): 3200, 2971, 1651, 1557 cm^–1.

Beispiel 68
Herstellung von N-(6-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-2-pyridyl)acetamid
(i) Herstellung von N-(6-Brom-2-pyridyl)acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 56-(i) unter Verwendung von 2-Amino-6-brompyridin (2,97 g) und Essigsäureanhydrid (2,9 ml) wurde die Titelverbindung (2,30 g) als farblose, schuppenförmige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.05 (1H, brs), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 3231, 1661, 1574, 1439, 1391 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-(6-{4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-2-pyridyl)acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,01 g), N-(6-Brom-2-pyridyl)acetamid (1,05 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,138 g) wurde die Titelverbindung (0,720 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.20 (3H, s), 2.34–2.58 (1H, m), 3.60 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.06–7.20 (6H, m), 7.28–7.4,2 (10H, m), 7.44 (1H, dd, J = 0.8, 7.9 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05–8.16 (2H, m).
IR (KBr): 2969, 1732, 1690, 1447 cm^–1.

(iii) Herstellung von N-(6-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-2-pyridyl)acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-(6-{4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-2-pyridyl}acetamid (1,48 g) und Pyridinhydrochlorid (520 mg) wurde die Titelverbindung (520 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.22 (3H, s), 2.52–2.74 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr): 3177, 2967, 1651, 1559, 1451 cm^–1.

Beispiel 69
Herstellung von 6-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-N-methyl-2-pyridincarboxamid
(i) Herstellung von 6-Brom-N-methyl-2-pyridincarboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 55-(i) unter Verwendung von 6-Brompicolinsäure (3,00 g), einer Lösung (2,0 M; 18 ml) von Methylamin in THF, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (3,41 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (2,99 g) wurde die Titelverbindung (2,60 g) als blassbraunes Öl erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.04 (3H, d, J = 5.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.0, 7.6 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 1.0, 7.6 Hz).
IR (neat): 3391, 1682, 1669, 1557, 1539 cm^–1.

(ii) Herstellung von 6-{4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-N-methyl-2-pyridincarboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (2,97 g), 6-Brom-N-methyl-2-pyridincarboxamid (1,30 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,110 g) wurde die Titelverbindung (1,11 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.44–2.64 (1H, m), 3.04–3.10 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.08–7.20 (6H, m), 7.30–7.40 (10H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.82–7.98 (4H, m), 8.06–8.14 (1H, m), 8.33 (1H, brs).
IR (KBr): 3387, 2967, 1672, 1449 cm^–1.

(iii) Herstellung von 6-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-N-methyl-2-pyridincarboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 6-{4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-N-methyl-2-pyridincarboxamid (1,44 g) und Pyridinhydrochlorid (550 mg) wurde die Titelverbindung (255 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.48–2.70 (1H, m), 3.02 (3H, d, J = 5.2 Hz), 6.98 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70–7.83 (2H, m), 7,88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.16–8.30 (1H, m).
IR (KBr): 2969, 1667, 1537, 1449 cm^–1.

Beispiel 70
Herstellung von N-(2-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-4-pyridyl)acetamid
(i) Herstellung von 1-[4-(4-Amino-2-pyridyl)phenyl]-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (5,78 g), 4-Amino-2-chlorpyridin (1,00 g), Natriumbromid (810 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,190 g) wurde die Titelverbindung (2,30 g) als gelbes, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.36–2.56 (1H, m), 3.61 (1H, s), 4.17 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 2.2, 5.6 Hz), 6.77 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.06–7.19 (6H, m), 7,27–7,39 (10H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.6 Hz).
IR (FCBr): 3335, 3210, 1599, 1445 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-(2-{4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-4-pyridyl)acetamid
Eine Mischung aus 1-[4-(4-Amino-2-pyridyl)phenyl]-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (1,40 g), Essigsäureanhydrid (0,46 ml), Triethylamin (0,71 ml) und p-Dimethylaminopyridin (20 mg) wurde 16 h lang bei 60 °C in THF (20 ml) gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und zur Partitionierung wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Acetonitril (10 ml) – Wasser (10 ml) gelöst, und Tetrabutylammoniumbromid (13 mg) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 10 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, und die Mischung wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung (630 mg) als farblose, pulverige Kristalle.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.19 (3H, s), 2.42–2.62 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.06–7.20 (6H, m), 7.26–7.92 (10H, m), 7.50–7.62 (3H, m), 7.77–7.88 (3H, m), 8.46 (1H, d, J = 5.6 Hz).
IR (KBr): 3264, 2973, 1707, 1588 cm^–1.

(iii) Herstellung von N-(2-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-4-pyridyl)acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-(2-{4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-4-pyridyl)acetamid (0,590 g) und Pyridinhydrochlorid (190 mg) wurde die Titelverbindung (150 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.19 (3H, s), 2.50–2.78 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.50–7.66 (4H, m), 7.74–7.86 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.43 (1H, dd, J = 2.6, 7.4 Hz).
IR (KBr): 3094, 1703, 1599, 1522 cm^–1.

Beispiel 71
Herstellung von N-Ethyl-6-{4-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-2-pyridincarboxamid
(i) Herstellung von 6-Brom-N-ethyl-2-pyridincarboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 55-(i) unter Verwendung von 6-Brompicolinsäure (3,06 g), Ethylaminhydrochlorid (2,49 g), Triethylamin (6 ml), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (3,61 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (2,66 g) wurde die Titelverbindung (3,20 g) als farbloses Öl erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.40–3.64 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz).
IR (KBr): 2975, 1669, 1557, 1532, 1427 cm^–1.

(ii) Herstellung von N-Ethyl-6-{4-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-2-pyridincarboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,10 g), 6-Brom-N-ethyl-2-pyridincarboxamid (1,20 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,170 g) wurde die Titelverbindung (1,89 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.40–2.60 (1H, m), 3.44–3.64 (2H, m), 3.54 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.08–7.19 (6H, m), 7.28–7.39 (10H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79–7.96 (4H, m), 8.13 (1H, dd, J = 1.4, 7.4 Hz).
IR (KBr): 1671, 1524, 1449 cm^–1.

(iii) Herstellung von N-ethyl-6-(4-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-2-pyridincarboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-Ethyl-6-{4-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-2-pyridincarboxamid (1,82 g) und Pyridinhydrochlorid (570 mg) wurde die Titelverbindung als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6. 6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.56–2.78 (1H, m), 3.44–3.64 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.77–7.88 (2H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 1.4, 7.0 Hz), 8.18 (1H, brs).
IR (KBr): 3441, 3395, 2975, 1676, 1530, 1449 cm^–1.

Beispiel 72
Herstellung von 6-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-N-isopropyl-2-pyridincarboxamid
(i) Herstellung von 6-Brom-N-isopropyl-2-pyridincarboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 55-(i) unter Verwendung von 6-Brompicolinsäure (3,04 g) , Isopropylamin (5 ml), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (3,44 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (2,70 g) wurde die Titelverbindung (3,10 g) als farbloses Öl erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.10–4.40 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz .
IR (KBr): 2973, 1674, 1557, 1520 cm^–1.

(ii) Herstellung von 6-{4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-N-isopropyl-2-pyridincarboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (3,10 g), 6-Brom-N-isopropyl-2-pyridincarboxamid (1,13 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,160 g) wurde die Titelverbindung (1,67 g) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.40–2.58 (1H, m), 3.56 (1H, s), 4.20–4.42 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.00–7.20 (6H, m), 7.21–7.46 (10H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.79–7.86 (1H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 1.0, 6.2 Hz).
IR (KBr): 3382, 2969, 1667, 1524, 1447 cm^–1.

(iii) Herstellung von 6-(4-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-N-isopropyl-2-pyridincarboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 6-{4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-N-isopropyl-2-pyridincarboxamid (1,60 g) und Pyridinhydrochlorid (770 mg) wurde die Titelverbindung (350 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.44–2.70 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (2H, d, J =8.4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, brs).
IR (KBr): 2973, 1672, 1518,1447 cm^–1.

Beispiel 73
Herstellung von 2-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl]-N-methylisonicotinamid
(i) Herstellung von 2-Brom-N-methylisonicotinamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 55-(i) unter Verwendung von 2-Bromisonicotinsäure (2,69 g), einer Lösung (2,0 M; 15 ml) von Methylamin in THF, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydro- chlorid (3,20 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (2,59 g) wurde die Titelverbindung (361 mg) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.04 (3H, d, J = 4.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.4, 5.1 Hz), 7.79–7.82 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 5.1 Hz).
IR (KBr): 3291, 1644, 1557, 1537 cm^–1.

(ii) Herstellung von 2-{4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl]-N-methylisonicotinamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure (1,30 g), 2-Brom-N-methylisonicotinamid (310 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,110 g) wurde die Titelverbindung (480 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.74 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36–2.54 (1H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.61 (1H, s), 6.36 (1H, brs), 6,78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.06–7.18 (6H, m), 7.28–7.38 (10H, m), 7.45 (1H, dd, J = 1.4, 5.2 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05–8.20 (1H, m), 8.75 (1H, dd, J = 0.6, 5.2 Hz).
IR (KBr): 3304, 1651, 1549 cm^–1.

(iii) Herstellung von 2-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-N-methylisonicotinamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 2-{4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl}-N-methylisonicotinamid (0,450 g) und Pyridinhydrochlorid (230 mg) wurde die Titelverbindung (110 mg) als farbloses, amorphes Pulver erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.52–2.76 (1H, m), 3.02 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 1.0 Hz) , 7.44–7.60 (4H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 5.2 Hz).
IR (KBr): 3175, 2973, 1651, 1549 cm^–1.

Beispiel 74
Herstellung von N-[4'-Fluor-5-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-2-yl]acetamid
(i) Herstellung von 4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-2-ylmethylether
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(ii) unter Verwendung von 2-Bromanisol (8,91 g), 4-Fluorphenylboronsäure (10,0 g), einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung (47,6 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,20 g) wurde die Titelverbindung (8,14 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.81 (3H, s), 6.96–7.13 (4H, m), 7.27–7.37 (2H, m), 7.45–7.33 (2H, m).
IR (KBr): 1514, 1487, 1260, 1236, 1223, 1159, 1028, 835, 754 cm^–1.

(ii) Herstellung von 5-Brom-4'-fluor[1,1'-biphenyl]-2-ol
Eine Mischung aus 4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-2-ylmethylether (107 g), Pyridiniumhydrobromidperbromid (34,0 g) und Wasser-Essigsäure-Diethylether-Lösungsgemisch (1:4:5, 500 ml) wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine ungesättigte wässrige Kochsalzlösung gegeben, und die Mischung wurde konzentriert. Die resultierenden Kristalle wurden mittels Filtration isoliert, wodurch ein Rohprodukt (15,2 g), 5-Brom-4'-fluor[1,1'-biphenyl]-2-ylmethylether, als gelber Feststoff erhalten wurde. Zu einer Lösung dieses Produkts (14,1 g) in Dichlormethan (150 ml) wurde bei –78 °C tropfenweise eine Lösung von Bortribromid (5,69 ml) in Dichlormethan (40 ml) gegeben, und die Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über wässrigem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan → Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (13,2 g) als farbloses Öl erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.11 (1H, s), 6.83–6.86 (1H, m), 7.13–7.24 (2H, m), 7.32–7.46 (4H, m).
IR (KBr): 1514, 1487, 1480, 1260, 1229, 1159, 839, 812 cm^–1.

(iii) Herstellung von 4'-Fluor-5-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-2-ol
Zu einer Lösung von 5-Brom-4'-fluor[1,1'-biphenyl]-2-ol (13,2 g) und Imidazol (5,04 g) in DMF (60 ml) wurde bei 0 °C t-Butyldimethylsilylchlorid (7,82 g) gegeben, und die Mischung wurde 21 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, zweimal mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, wodurch ein Rohprodukt (18,1 g), 3-Brom-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-4'-fluor-1,1'-biphenyl, als gelbes Öl erhalten wurde. Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in beispiel 4(i) unter Verwendung dieses Produkts (18,1 g), einer Lösung (1,6 M; 31,3 ml) von n-Butyllithium in Hexan und 2-Methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propan (12,0 g) wurde ein farbloses, amorphes und rohes Produkt (18,2 g), 1-[4'-Fluor-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy][1,1'-biphenyl]-3-yl]-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol, erhalten. Zu einer Lösung dieses Produkts (18,2 g) in THF (100 ml) wurde bei 0 °C tropfenweise eine Lösung (1,0 M, 27,7 ml) Tetrabutylammoniumbromid in THF gegeben, und die Mischung wurde 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde konzentriert. Ethylacetat und Diisopropylether wurden zum Rückstand gegeben, und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration isoliert, mit Diisopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Titelverbindung (11,2 g) als farbloses Pulver erhalten wurde.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.65 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.44–2.51 (1H, m), 4.92 (1H, s), 6.78–6.83 (2H, m), 7.04–7,08 (7H, m), 7.16–7.55 (15H, m), 9.37 (1H, s).
IR (KBr): 1501, 1271, 1223, 1184, 1157, 1001, 835, 756, 748, 702 cm^–1.

(iv) Herstellung von 4'-Fluor-5-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-2-yltrifluormethansulfonat
Zu einer Lösung von 4'-Fluor-5-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-2-ol (1,10 g) in Pyridin (7 ml) wurde bei 0 °C tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,423 ml) gegeben, und die Mischung wurde 20 min lang bei 0 °C und 40 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Ethylacetat verdünnt. Die Mischung wurde dreimal mit einer 5 %igen wässrigen Citronensäurelösung und mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt, wodurch die farblose, amorphe Titelverbindung (1,06 g) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.35–2.42 (1H, m), 3.74 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.08–7.17 (7H, m), 7.24–7.40 (14H, m), 7.52–7.61 (2H, m).
IR (KBr): 1481, 1424, 1248, 1217, 1161, 1140, 885, 837, 747, 702 cm^–1.

(v) Herstellung von 1-[6-[(Diphenylmethylen)amino]-4'-fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl]-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Zu einer Lösung von 4'-Fluor-5-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-2-yltrifluormethansulfonat (1,06 g), Benzophenonimin (0,305 ml) und Cäsiumcarbonat (1,23 g) in Toluol (15 ml) wurden (RS)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (56,4 mg) und Tri(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (27,7 mg) gegeben, und die Mischung wurde 26 h lang bei 80–90 °C gerührt. Weiterhin wurden (RS)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (112 mg) und Tri(dibenzylidenaceton)palladium(0) (55,4 mg) zugegeben, und die Mischung wurde 16,5 h lang bei 80–90 °C und 3,5 h lang bei 105 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan:Ethylacetat = 5:1 → 1:1) gereinigt, wodurch die gelbe, amorphe Titelverbindung (115 mg) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.28–2.35 (1H, m), 3.60 (1H, s), 6.60–6.66 (3H, m), 6.82–7.44 (29H, m), 7.60–7.64 (2H, m).
IR (KBr): 1599, 1510, 1491, 1480, 1447, 1223, 1157, 909, 837, 747, 735, 700 cm^–1.

(vi) Herstellung von N-[4'-Fluor-5-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-2-yl]acetamid
Zu einer Lösung von 1-[6-[(Diphenylmethylen)amino]-4'-fluoro[1,1'-biphenyl]-3-yl]-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (110 mg) in THF-Methanol (1:1) (6 ml) wurden bei Raumtemperatur wässriges Natriumacetat (29,6 mg) und Hydroxyammoniumchlorid (18,7 mg) gegeben, und die Mischung wurde 22 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt, mit einer 0,5 N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wässrigem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, wodurch ein Rohprodukt (118 mg), 1-[6-Amino-4'-fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl]2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol, als gelbes Öl erhalten wurde. Zu einer Lösung dieses Produkts (116 mg) und Pyridin (29,6 μl) in THF (2 ml) wurde bei 0 °C tropfenweise Essigsäureanhydrid (28,3 μl) gegeben, und die Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, und die Mischung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan:Ethylacetat = 3:1 → 3:2) gereinigt, wodurch die farblose, amorphe Titelverbindung (79,6 mg) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.02 (3H, s), 2.30–2.41 (1H, m), 3.64 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 6.96 (1H, br s), 7.09–7.19 (8H, m), 7.29–7.39 (14H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1669, 1514, 1493, 1472, 1447, 1225, 1159, 747, 733, 702 cm^–1.

(vii) Herstellung von N-[4'-Fluor-5-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-imidazol)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-2-yl]acetamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von N-[4'-Fluor-5-[1-hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl][1,1'-biphenyl]-2-yl]acetamid (78,2 mg) und Pyridinhydrochlorid (26,7 mg) wurde die Titelverbindung (25,0 mg) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.02 (3H, s), 2.52–2.66 (1H, m), 6.95 (1H, br s) 7.10–7.19 (1H, m), 7.29–7.36 (3H, m), 7.47–7.52 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 3169, 2973, 1665, 1514, 1491, 1304, 1225, 839, 820 cm^–1

Beispiel 75
Herstellung von 4'-Fluor-5-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-2-ylacetat
(i) Herstellung von Benzyl-5-brom-4'-fuor[1,1'-biphenyl]-2-ylether
Eine Lösung von 5-Brom-4'-fluor[1,1'-biphenyl]-2-ol (7,00 g), Kaliumcarbonat (3,80 g) und Benzylbromid (3,27 ml) in DMF (10 ml) wurde 5 h lang bei 60 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan → Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (8,31 g) als braunes Öl erhalten wurde.

¹H-NMR (CD₃OD) δ: 5.05 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04–7.14 (2H, m), 7.25–7.55 (9H, m).
IR (KBr): 1512, 1483, 1454, 1265, 1227, 1159, 1024, 837, 737 cm^–1.

(ii) Herstellung von 1-[6-Benzyloxy-4'-fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl]-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(i) unter Verwendung von 5-Brom-4'-fluor-[1,1'-biphenyl]-2-ylether (3,86 g), einer Lösung (1,6 M; 7,29 ml) von n-Butyllithium in Hexan und 1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propan (597 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (672 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.53–2.67 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.94–7.10 (4H, m), 7.30–7.33 (5H, m), 7.43–7.56 (5H, m).
IR (KBr): 1514, 1491, 1265, 1225, 1157, 1017, 837, 735 cm^–1.

(iii) Herstellung von 4'-Fluor-5-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-2-ol
Eine Suspension von 1-[6-Benzyloxy-4'-fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl]-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanol (647 mg) und 10 % Palladium-Kohlenstoff (647 mg) in Methanol (15 ml) wurde 4 h lang unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und der Rückstand wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat → Ethylacetat:Methanol = 20:1) gereinigt. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung (396 mg) als farblose, pulverige Kristalle.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.95 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.52–2.65 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.04–7.14 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.47–7.54 (3H, m).
IR (KBr): 1514, 1493, 1229, 1213, 1007, 841, 814, 627, 606 cm^–1.

(iv) Herstellung von 4'-Fluor-5-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-2-ylacetat
Zu einer Lösung von 4'-Fluor-5-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-2-ol (390 mg) in Pyridin (4 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Essigsäureanhydrid (0,135 ml) gegeben, und die Mischung wurde 4 h lang gerührt. Weiteres Essigsäureanhydrid (22,5 μl) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 15 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Konzentrierung einer azeotropen Reaktion mit Toluol unterzogen, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und zu einer Lösung des Rückstands (414 mg) in Pyridin (4 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur Essigsäureanhydrid (0,209 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 h lang gerührt, und die Reaktionsmischung wurde zur Konzentrierung einer azeotropen Reaktion mit Toluol unterzogen. Zu einer Lösung des Rückstands in Methanol (15 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 0,1 N wässrige p-Toluolsulfonsäure-Lösung (7,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat → Ethylacetat:Methanol = 20:1) gereinigt, wodurch die farblose, amorphe Titelverbindung (337 mg) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (3H, s), 2.57–2.65 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.03–7.11 (3H, m), 7.32–7.39 (2H, m), 7.50–7.59 (3H, m).
IR (KBr): 1748, 1516, 1487, 1372, 1223, 1196, 1161, 839 cm^–1.

Beispiel 76
Herstellung von 5-[4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl]-N-methyl-2-thiophencarboxamid
(i) Herstellung von 5-[4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl]-N-methyl-2-thiophencarboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 5-Brom-N-methyl-2-thiophencarboxamid (1,01 g), einem Rohprodukt (3,00 g) von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure, einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung (4,59 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (265 mg) wurde die Titelverbindung (1,44 g) als farblose, pulverige Kristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.43–2.47 (1H, m), 3.01 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.53 (1H, s), 5.93 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10–7.15 (7H, m), 7.24–7.53 (15H, m).
IR (KBr): 1626, 1553, 1493, 1449, 810, 747, 733, 702 cm^–1.

(ii) Herstellung von 5-[4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl]-N-methyl-2-thiophencarboxamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 5-[4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl] phenyl]-N-methyl-2-thiophencarboxamid (1,39 g) und Pyridinhydrochlorid (484 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (769 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.59–2.66 (1H, m), 2.97 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.54–7.56 (5H, m).
IR (KBr): 3079, 1626, 1557, 1528, 1451, 1410, 1314, 812 cm^–1.

Beispiel 77
Herstellung von 5-[4-[1-hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl]-N-methyl-2-thiophensulfonamid
(i) Herstellung von 5-[4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl]-N-methyl-2-thiophensulfonamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 5-Brom-N-methyl-2-thiophensulfonamid (1,18 g), einem Rohprodukt (3,00 g) von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure, einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung (4,59 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (265 mg) wurde die Titelverbindung (1,67 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.40–2.47 (1H, m), 2.78 (3H, d, J = 5.6 Hz), 3.54 (1H, s), 4.44 (1H, q J = 5.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10–7.15 (6H, m), 7.22–7.35 (11H, m), 7.48–7.58 (5H, m).
IR (KBr): 1445, 1335, 1159, 808, 747, 733, 702, 594 cm^–1.

(ii) Herstellung von 5-[4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl]-N-methyl-2-thiophensulfonamid
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4-(iii) unter Verwendung von 5-[4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl]-N-methyl-2-thiophensulfonamid (1,62 g) und Pyridinhydrochlorid (532 mg) wurde die farblose, amorphe Titelverbindung (884 mg) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.56–2.72 (4H, m), 6.97 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.30 (1H, s), 7.48–7.58 (5H, m).
IR (KBr): 1435, 1327, 1157, 1134, 1090, 1015, 806, 594 cm^–1.

Beispiel 78
Herstellung von 4-[4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl]]-1-isoindolinon
(i) Herstellung von Methyl-3-brom-2-methylbenzoat
Eine Lösung von 3-Brom-2-methylbenzoesäure (9,95 g) und konz. Schwefelsäure (0,2 ml) in Methanol (50 ml) wurde 69 h lang bei Raumtemperatur gerührt und 96 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, dreimal mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, wodurch die Titelverbindung (10,2 g) als farbloses Öl erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.65 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.69–7.77 (2H, m).
IR (KBr): 1728, 1435, 1285, 1256, 1215, 1098, 754 cm^–1.

(ii) Herstellung von Methyl-3-brom-2-(brommethyl)benzoat
Eine Lösung von Methyl-3-brom-2-methylbenzoat (1,00 g), N-Bromsuccinimid (855 mg) und 2,2'-Azobis(isobutyronitril) (71,8 mg) in Kohlenstofftetrachlorid (50 ml) wurde 8 h lang unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Eluent: Hexan:Ethylacetat = 20:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,29 g) als farbloses Öl erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.96 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J 6.8, 6.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.2, 6.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 1.2, 6,.8 Hz).
IR (KBr): 1725, 1435, 1291, 1264, 1223, 1115, 760 cm^–1.

(iii) Herstellung von 4-Brom-1-isoindolinon
Methyl-3-brom-2-(brommethyl)benzoat (1,28 g) wurde in einer 11 %igen Lösung von Ammoniak in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol-THF (3:2, 25 ml) gelöst, und die Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung (671 mg, 76 %) als farblose Nadelkristalle.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.42 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.48 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr): 3167, 1728, 1684, 1667, 1470, 1462, 1107, 745 cm^–1.

(iv) Herstellung von 4-[4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl]]-1-isoindolinon
Durch eine Reaktion auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(ii) unter Verwendung von 4-Brom-1-isoindolinon (620 mg), einem Rohprodukt (2,06 g) von 4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenylboronsäure, einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung (2,92 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (169 mg) wurde die Titelverbindung (1,07 g) als farblose Nadelkristalle erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.42–2.49 (1H, m), 3.60 (1H, s), 4.51 (2H, s), 6.38 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.11–7.16 (6H, m), 7.32–7.39 (12H, m), 7.55–7.62 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J = 2.2, 6.2 Hz).
IR (KBr): 1694, 1491, 1478, 1445, 812, 756, 702 cm^–1.

(v) Herstellung von 4-[4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl]]-1-isoindolinon
Eine Lösung von 4-[4-[1-Hydroxy-2-methyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propyl]phenyl]]-1-isoindolinon (1,02 g) in 90 %iger Ameisensäure-THF (1:1, 8 ml) wurde 1,5 h lang unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit Mischung aus THF-Ethylacetat (1:1) verdünnt, mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung – einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluent: Dichlormethan → Dichlormethan:Methanol = 20:1 → 7:1) gereinigt, wodurch die farblose, amorphe Titelverbindung (503 mg) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.58–2.72 (1H, m), 4.46 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7.50–7.57 (3H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 2.2, 6.2 Hz).
IR (KBr): 1682, 1480, 1456, 862, 812, 756, 741 cm^–1.

Beispiel 79
Herstellung von (-)-N-(6-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-2-pyridyl)acetamid
In Beispiel 68 erhaltenes N-(6-{4-[1-Hydroxy-1(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-2-pyridyl)acetamid wurde unter Verwendung einer optisch aktiven Säule (Chiralpak AD) einer Flüssigchromatographie (Eluent: Hexan:Ethanol = 9:1) unterzogen, wodurch (-)-N-(6-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-2-pyridyl)acetamid als ein Enantiomer im ersten Eluat erhalten wurde.
Optische Reinheit: >99,9 % ee (Chiralpak AD).
[a]_D ²⁰: –11,8° (C = 1,02, Methanol) Formulierungsbeispiel 1

Kapseln

(1) In Beispiel 6 erhaltene Verbindung 10 mg

(2) Lactose 90 mg

(3) Mikrokristalline Cellulose 70 mg

(4) Magnesiumstearat 10 mg

Eine Kapsel 180 mg
Die gesamte Menge des obigen (1), (2) und (3) und 5 mg (4) wurden zusammengemischt. Die Mischung wurde granuliert, und die restlichen 5 mg (4) wurden zugegeben. Der gesamte Inhalt wurde in einer Gelierkapsel versiegelt. Formulierungsbeispiel 2

Tabletten

(1) In Beispiel 9 erhaltene Verbindung 10 mg

(2) Lactose 35 mg

(3) Maisstärke 150 mg

(4) Mikrokristalline Cellulose 30 mg

(5) Magnesiumstearat 5 mg

Eine Tablette 230 mg
Die gesamte Menge des obigen (1), (2) und (3), 20 mg (4) und 2,5 mg (5) wurden zusammengemischt. Die Mischung wurde granuliert, und die restlichen 10 mg (4) und 2,5 mg (5) wurden zugegeben. Der gesamte Inhalt wurde kompressionsgeformt, wodurch eine Tablette erhalten wurde.
Experimentelles Beispiel 1
Assay der hemmenden Wirkung auf Ratten-Steroid-C_17,20-lyase
Die Aktivität wurde gemäß The Prostate, Band 26, 140–150 (1995), bestimmt.
Tests wurden aus 13 Wochen alten, männlichen SD-Ratten herausgeschnitten, homogenisiert und zentrifugiert, wodurch Microsome erhalten wurden. [1,2-³H]-17-α-Hydroxyprogesteron mit einer Endkonzentration von 10 nM, eine NADPH-Lösung und Testverbindungen wurden in 10 μl eines 100 mM Phosphatpuffers (pH-Wert 7,4) gelöst, und Microsom-Protein (7 μg/10 μl) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 7 min lang bei 37 °C inkubiert. Ethylacetat (40 μl) wurde zugegeben, und die Mischung wurde zentrifugiert. Das Substrat und die Produkte (Androstendion und Testosteron) im Überstand wurden mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) an Kieselgel abgetrennt. Die Flecken wurden erfasst und mittels eines BAS 2000 Bioimage Analyzers quantitativ bestimmt. Die Konzentration der Testverbindungen, die erforderlich war, um die Menge der Produkte um 50 % (IC₅₀) in Bezug auf die Menge der Produkte ohne eine Testverbindung (Kontrolle) als 100 % zu vermindern, wurde berechnet und ist in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Experimentelles Beispiel 2
Assay der hemmenden Wirkung auf die Testosteron-Synthese bei Ratten
Testverbindungen (50 mg/kg) wurden 9 Wochen alten, männlichen SD-(Sprague-Dawley-)Ratten oral verabreicht. 2 h nach der Verabreichung der Verbindungen wurde Blut entnommen, und die Testosteron-Konzentration im erhaltenen Serum wurde mittels Radioimmunoassay gemessen. Der Prozentwert (T/C, %) der Testosteron-Konzentration der Gruppe, an die Testverbindungen verabreicht wurde, in Bezug auf die Kontrollgruppe wurde berechnet und als hemmende Wirkung auf die Testosteron-Synthese betrachtet.
Tabelle 2
Industrielle Anwendbarkeit
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein Salz davon haben eine Steroid-C_17,20-lyase hemmende Wirkung und ist zur Prophylaxe oder Behandlung verschiedener Krankheiten wie einem primären Tumor, seiner Metasthase und einem Wiederauftreten davon, verschiedenen Symptomen, die diese Tumore, Prostatahypertrophie, Virilismus, Hirsutismus, Alopecia androgenetica, Pubertas praecox, Endometriose, Uterusmyom, Mastopathie, oder das Syndrom der polyzystischen Ovarien bei Säugetieren begleiten und von Sexualsteroiden und Metaboliten davon beeinflusst werden, brauchbar.
Tabelle 1
Tabelle 2

Claims

Durch die Formel:
veranschaulichte Verbindung, wobei R (1) ein Wasserstoffatom, (2) ein Formyl, (3) ein C_1-6-Alkylcarbonyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (4) ein Phenylcarbonyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (5) ein C_1-6-Alkyloxycarbonyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (6) ein Phenyloxycarbonyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (7) ein C_7-10-Aralkyloxycarbonyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 aus Gruppe 1 ausgewählte Gruppen substituiert ist, (8) ein Trityl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (9) ein Phthaloyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder (10) ein N,N-Dimethylaminomethylen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer Formylgruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylgruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist, R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe oder eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe ist, R² eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls Substituenten hat, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist, (3) einer C_1-6-Alkylgruppe, die durch 1 oder 2 C_1-4-Alkoxy substituiert ist, (4) einer Hydroxylgruppe, (5) einer C_1-4-Alkoxygruppe, (6) einer C_1-4-Alkanoyloxygruppe, (7) einer Carbamoyloxygruppe, (8) einer Carbamoyloxygruppe, die durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiert ist, (9) einer Aminogruppe, (10) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, (11) einer C_1-4-Alkanoylaminogruppe, (12) einer Formylgruppe, (13) einer C_2-6-Alkanoylgruppe, (14) einer C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, (15) einer Carbamoylgruppe, (16) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylcarbamoylgruppe, (17) einer C_3-6-Cycloalkylcarbamoylgruppe, (18) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylcarbamoylgruppe, (19) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylcarbamoylgruppe, (20) einer Sulfamoylgruppe, (21) einer Mono- oder Di-C_1-10-alkylsulfamoylgruppe, (22) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylsulfamoylgruppe, (23) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylsulfamoylgruppe, (24) einem Halogenatom, (25) einer Cyanogruppe und (26) einer Oxogruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls Substituenten hat, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist, (3) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 oder 2 C_1-4-Alkoxy substituiert ist, (4) einer Hydroxylgruppe, (5) einer C_1-4-Alkoxygruppe, (6) einer C_1-4-Alkanoylgruppe, (7) einer Carbamoyloxygruppe, (8) einer Carbamoyloxygruppe, die durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiert ist, (9) einer Aminogruppe, (10) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, (11) einer C_1-4-Alkanoylaminogruppe, (12) einer Formylgruppe, (13) einer C_2-6-Alkanoylgruppe, (14) einer C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, (15) einer Carbamoylgruppe, (16) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylcarbamoylgruppe, (17) einer C_3-6-Cycloalkylcarbamoylgruppe, (18) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylcarbamoylgruppe, (19) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylcarbamoylgruppe, (20) einer Sulfamoylgruppe, (21) einer Mono- oder Di-C_1-10-alkylsulfamoylgruppe, (22) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylsulfamoylgruppe, (23) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylsulfamoylgruppe, (24) einem Halogenatom, (25) einer Cyanogruppe, (26) einer Oxogruppe, R³ eine Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls ein C_2-4-Alkanoyl, ein Carboxyl oder ein C_1-4-Alkoxycarbonyl als Substituenten hat, eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls ein C_1-4-Alkyl, ein C_1-4-Alkanoyl, ein Carbamoyl oder ein Carbamoyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen als Substituenten hat, eine Thiolgruppe, die gegebenenfalls eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkanoylgruppe als Substituenten hat, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls eine C_1-4-Alkylgruppe, ein Di-C_1-4-alkyl oder eine C_1-4-Alkanoylgruppe als Substituenten hat, eine Acylgruppe oder ein Halogenatom ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder ein Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_3-6-Cycloalkylgruppe ist, R² eine C_6-10-Arylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist, (3) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 oder 2 C_1-4-Alkoxy substituiert ist, (4) einer Hydroxylgruppe, (5) einer C_1-4-Alkoxygruppe, (6) einer C_1-4-Alkanoylgruppe, (7) einer Carbamoyloxygruppe, (8) einer Carbamoyloxygruppe, die durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiert ist, (9) einer Aminogruppe, (10) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, (11) einer C_1-4-Alkanoylaminogruppe, (12) einer Formylgruppe, (13) einer C_2-6-Alkanoylgruppe, (14) einer C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, (15) einer Carbamoylgruppe, (16) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylcarbamoylgruppe, (17) einer C_3-6-Cycloalkylcarbamoylgruppe, (18) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylcarbamoylgruppe, (19) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylcarbamoylgruppe, (20) einer Sulfamoylgruppe, (21) einer Mono- oder Di-C_1-10-alkylsulfamoylgruppe, (22) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylsulfamoylgruppe, (23) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylsulfamoylgruppe, (24) einem Halogenatom, (25) einer Cyanogruppe, (26) einer Oxogruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist, die ausgewählt ist aus einer 2-Thienylgruppe, einer 3-Thienylgruppe, einer 2-Pyridylgruppe, einer 3-Pyridylgruppe, einer 4-Pyridylgruppe, einer 2-Furylgruppe, einer 3-Furylgruppe, einer 2-Chinolylgruppe, einer 4-Chinolylgruppe, einer 8-Chinolylgruppe, einer 3-Isochinolylgruppe, einer 4-Isochinolylgruppe, einer Pyrazinylgruppe, einer 2-Pyrimidinylgruppe, einer 3-Pyrrolylgruppe, einer 1-Imidazolylgruppe, einer 2-Imidazolylgruppe, einer 1-Pyrazolylgruppe, einer 2-Thiazolylgruppe, einer 4-Thiazolylgruppe, einer 5-Thiazolylgruppe, einer 3-Isothiazolylgruppe, einer 4-Isothiazolylgruppe, einer 2-Oxazolylgruppe, einer 4-Oxazolylgruppe, einer 5-Oxazolylgruppe, einer 3- Isoxazolylgruppe, einer 3-Pyridazinylgruppe, einer 1-Indolylgruppe, einer 1-Isoindolylgruppe, einer 2-Isoindolylgruppe, einer 1-Tetrazolylgruppe, einer 2-Tetrazoloylgruppe und einer 5-Tetrazolylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist, (3) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 oder 2 C_1-4-Alkoxy substituiert ist, (4) einer Hydroxylgruppe, (5) einer C_1-4-Alkoxygruppe, (6) einer C_1-4-Alkanoylgruppe, (7) einer Carbamoyloxygruppe, (8) einer Carbamoyloxygruppe, die durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiert ist, (9) einer Aminogruppe, (10) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, (11) einer C_1-4-Alkanoylaminogruppe, (12) einer Formylgruppe, (13) einer C_2-6-Alkanoylgruppe, (14) einer C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, (15) einer Carbamoylgruppe, (16) einer Mono- oder Di-C_1-4-alkylcarbamoylgruppe, (17) einer C_3-6-Cycloalkylcarbamoylgruppe, (18) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylcarbamylgruppe, (19) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylcarbamoylgruppe, (20) einer Sulfamoylgruppe, (21) einer Mono- oder Di-C_1-10-alkylsulfamoylgruppe, (22) einer Mono- oder Di-C_6-14-arylsulfamoylgruppe, (23) einer Mono- oder Di-C_7-16-aralkylsulfamoylgruppe, (24) einem Halogenatom, (25) einer Cyanogruppe, (26) einer Oxogruppe, und R³ ein C_1-4-Alkyl, (2) ein C_1-4-Alkyl mit einem C_2-4-Alkanoyl, Carboxyl oder C_1-4-Alkoxycarbonyl als Substituent, (3) eine Hydroxylgruppe, (4) ein C_1-4-Alkoxy, (5) ein C_1-4-Alkanoyloxy, (6) ein Carbamoyloxy, (7) ein Carbamoyloxy, das durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist, (8) eine Thiolgruppe, (9) eine C_1-4-Alkylthiogruppe, (10) ein C_1-4-Alkanoylthio, (11) eine Aminogruppe, (12) eine C_1-4-Alkylaminogruppe, (13) ein Di-C_1-4-alkylamino, (14) ein C_1-4-Alkanoylamino oder (15) ein Halogenatom ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom ist, R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_3-6-Cycloalkylgruppe ist, R² eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Isoindolinylgruppe ist, die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 4 Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist, (3) einer C_1-4-Alkylgruppe, die durch 1 oder 2 C_1-4-Alkoxy substituiert ist, (4) einer C_1-4-Alkoxygruppe, (5) einer C_1-4-Alkanoylaminogruppe, (6) einer C_2-6-Alkanoylgruppe, (7) einer Mono- oder Di-C_1-10-alkylcarbamoylgruppe, (8) einer C_3-6-Cycloalkylcarbamoylgruppe, (9) einer Mono- oder Di-C_1-10-alkylsulfamoylgruppe, (10) einem Halogenatom, (11) einer Cyanogruppe und (12) einer Oxogruppe, n 0 oder 1 ist und R³ eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine C_1-4-Alkanoyloxygruppe oder eine C_1-4-Alkanoylaminogruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R² eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Isoindolinylgruppe ist, die jeweils gegebenenfalls durch 1 oder 2 Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus (1) einer C_1-4-Alkanoylaminogruppe, (2) einer C_2-6-Alkanoylgruppe, (3) einer Mono-C_1-10-alkylcarbamoylgruppe, (4) einer Mono-C_1-10-alkylsulfamoylgruppe, (5) einem Halogenatom und (6) einer Oxogruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom ist, R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe ist, R² (1) eine Phenylgruppe, die durch ein Halogen oder Acetylamino substituiert ist, oder (2) eine Pyridylgruppe, die durch ein Halogen oder Acetylamino substituiert ist, ist und n 0 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die 1-(4'-Fluor(1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methyl-1-propanol, (-)-N-(6-{4-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]phenyl}-2-pyridyl)acetamid, (-)-N-{4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}acetamid, 4'-[1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl[1,1'-biphenyl]-3-carboxamid oder N-(4'-(1-Hydroxy-1-(1H-imidazol-4-yl)propyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]acetamid oder ein Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung eines der vorhergehenden Ansprüche oder ein Salz davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der es sich um einen Inhibitor von Steroid-C_17,20-lyase handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der es sich um ein Antitumormittel handelt.
Antitumor-Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der es sich um ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Brustkrebs oder Prostatakrebs handelt.
Androgen-Reduktionsmittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz davon, und ein LHRH-Modulator in Kombination.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren die Umsetzung einer durch die Formel
veranschaulichten Verbindung, wobei jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Produkt der Umsetzung einer durch die Formel:
veranschaulichten Verbindung, wobei X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe ist und R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Grignard-Reagens oder einem Alkyllithium.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Inhibitors von Steroid-C_17,20-lyase.