KR900002756B1 - 오메가-[(헤테로)알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민, 그들의 염 및 조성물과 그들의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

오메가-[(헤테로)알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민, 그들의 염및 조성물과 그들의 제조방법
본 발명은 신규 유기 화합물, 더욱 상세하게는 하기 일반식으로 나타내어질 수 있는 신규한 치환 및 비치환 오메가-(헤테로)알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 다음중 하나 또는 그 이상의 기로부터 선택되며 : 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 저급-알킬옥시, 저급알킬티오, 저급알킬술포닐, 아릴술포닐, 히드록시, 머캅토, 저급알킬카르보닐옥시, 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, (알파, 오메가-알킬렌)아미노,실시예저급알킬, 아릴(저급알킬), 시클로알킬, 저급시킬로알킬옥시, 저급알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 시아노, 술폰아미노, N-(저급알킬)술폰아미도, N,N-(디저급알킬)술폰아미도, 알파-히드록시(저급)알킬, 알파-아미노(저급알킬), 알파-(저급알킬)아미노(저급알킬), 알파-(디저급알킬) 아미노(저급알킬), 카르복스아미도, N-(저급알킬), 카르복스아미도, N,N-(디저급알킬)카르복스아미도, 나프탈렌고리내의 나머지 위치는 수소가 차지하며 : R2는 수소, 알킬(C1-C8), 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬(C1-C6)카르보닐, (치환된 아릴)카르보닐, 푸란 카르보닐, 티오펜 카르보닐, 피리딘 카르보닐, 아릴술포닐 및 아릴아미노 카르보닐의 군에서 선택되며 ; Q는 (CH2)n(n은 1-12의 정수)으로 구성되는 군에서 선택되며, 이러한 사슬은 하나 또는 그 이상의 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 스피로알킬, 히드록시, 저급알콕시, 플로오로 치환되고 이러한 사슬은 하나 또는 그 이상의 -CH=CH- 또는 -C≡C- 결합을 함유하며, 사슬은 또한 시클로헥산(비스알킬)일 수도 있고, 이러한 사슬은 -CH2-기중 하나를 치환하는 -O-, -S-, -SO2-, -NH-,
Figure kpo00002
(여기에서 R3는 H, 알킬(C1-C8), 아릴, 아릴알킬시클로알킬임) 및
Figure kpo00003
와 같은 관능기를 가질 수 있으며 ; (헤테로사이클)은 비치환 또는 치환 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-4-일, 2-3- 및 4-피리딜, 벤즈이미다졸-1-일, 1H-인돌-1-일, 1H-인다졸-1-일, 1H-벤조트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-티아졸일, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-피라지닐, 3- 및 4-피리다지닐, 1- 및 2- 피롤-1-일 등이다.
본 발명의 유기염기는 다양한 약리학적으로 허용되는 유기 및 무기염-형성 시약들과 비독성 산부가염을 형성한다. 따라서 적당하게는 중성 용매내에서, 1 또는 그 이상의 당량의 산과 유기 유리 염기의 혼합에 의해 형성되는 산부가염은 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설팜산, 구연산, 젖산, 말산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 아세트산, 벤조산, 클루콘산, 아스코르빈산 등과 같은 산으로 형성된다. 본 발명의 목적을 위하여 유리염기는 그들의 비독성 산부가염과 등등하다.
본 발명의 화합물은 다음 반응도식에 따라서 용이하게 제조할 수 있으며, 여기에서 R1, R2, R3, Q (헤테로사이클)은 앞에서 기술된 바와같다.
[도식1]
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기 반응 도식에 따라서 치환벤즈[cd]인돌-2-티올(1)을 에탄올, 부탄올 또는 2-메톡시에탄올 같은 적당한 용매내에서 환류온도에서 수시간 동안 일반식(2)의 아민과 산화제 이수은 또는 아세트산제 이수은과 반응시켜 소요의 화합물을 얻는다.
일반식(1)의 화합물은 다음 반응에 의해 쉽게 제조된다:
Figure kpo00006
일반식(4)의 화합물은 문헌에 공지되어 있으며, 영국 특허 제 1,595,050 호, 미합중국 특허 제 2,628,964 호, 서독 특허 DE 3,443,994호, Helv.Chim.Acta 34 382(1951), J.Org.Chem.USSR 7 150(1971) 및 8826(1972)등에 나와있는 바와같이 제조된다. 일반식(4) 화합물의 일반식(1)화합물로의 전환은 J.Chem.Soc. 1960 1537 및 J.Gen.Chem.USSR 24 1871(1954)에 기술되어 있는 바와같이 용이하게 성취된다.
일반식(2)의 화합물도 문헌에 공지되어 있고 미합중국 특허 제 4,551,460호 및 4,568,687호, Helv.ChimActa 65 1868(1982), J.Het.Chem.10 39 (1973), Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther. 1985-20(s)p.403, 및 J.Med.Chem.29 2280(1986)등에 예시된 방법 및 과정에 의해 제조된다.
[도식 2]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기 도식에 따라서, 일반식(1)의 벤즈[cd]인돌-2-티올 유도체를 아세톤, 에탄올등과 같은 용매에 녹이고 약간 초과량의 알킬화제 R5X 또는 (R5)2Y(여기에서 R5는 알킬 또는 아릴알킬이고 X는 할로이고 Y는 설페이트임), 예컨대 요오드 메탄, 브로모에탄, 디메틸설메이트, 벤질클로라이드 등으로 처리하여 2-치환티오벤즈[cd]인 돌염(일반식(5))을 얻으며, 이는 J.Chem.Soc.1960 1537에서 토의된 바이다. 후자 화합물을 에탄올, 2-메톡시에탄올등과 같은 적당한 용매내에서 일반식(2)의 아민으로 처리했을 때 일반식(3) 화합물의 HX염을 얻으며 이것을 수산화물로 중화했을 때 유리염기(일반식(3))를 얻는다.
[도식3]
Figure kpo00009
이 반응도식에 의하여, 일반식(4)의 화합물을 적당한 용매내에서 PCl5, POCl3,TICl4등으로 처리했을 때 일반식(6)의 2-클로로벤즈[cd]인돌을 얻을 수 있으며, 이것을 (2)로 처리한 다음 알칼리 수산화물로 처리하여 유리염기(일반식(3))를 얻을 수 있다.
[도식4]
Figure kpo00010
이 반응도식에 따라서, 일반식(4)의 화합물을 과염소산의 존재하에서 트리에틸오르토포르메이트로 처리했을 때 일반식(7)의 2-에톡시벤즈[cd]인돌 과염소산염을 얻을 수 있으며, 이것을 일반식(2)의 화합물로 처리하면 일반식(3)의 과염소산염을 얻을 수 있으며, 이것을 수산화알칼리로 처리하면 일반식(3)의 화합물이 얻어질 수 있다. (4)를 과염소산의 존재하에서 트리에틸오르토포르메이트와 반응시키는 것에 대해서는 J.Org.Chem.USSR 17(10) 2225(1981)에 예시되어 있다.
본 발명의 화합물들은 트롬복산 합성효소를 저해한다. 그리하여 본 화합물들은 국소 허혈성 심장질환, 일과성허혈의 발생, 혈전증 및 편두통등과 같은 트롬복산 A2/프로스타시클린의 불균형에 의한 것으로 특징지어지는 질환들의 치료에 유용하다. 최근의 조사들은 맥관계에서 트롬복산/프로스타시클린 균형의 역할을 확립하였다. [심장혈관질환: New Trends in Surgical and Medical Aspects, H.Barnett, P. Paoletti, E.Flamm 및 G.Brambilla, eds., Elsevier/North-Holland Biomedical Press, pp 137-150(1981)]
[실시예]
프로스타시클린(PGl2)는 효능있는 혈관확장제이고 혈소판 응집 저해제인데 반해, 트롬복산(TXA2)은 효능있는 혈관수축제이고 혈소판 응집원이 된다. TXA2생산이 PGl2에 대해 증가할 때, 혈소판 응집, 혈전증 및 혈관경련이 일어날 수 있다[Lancet(i), 1216(1977) ; Lancet, 479(1977) : Science, 1135(1976) : Amer.J.Cardiology, 41 787(1978)].TXA2합성효소 저해제들은 아스피린의 활성보다 우수한 항-혈전활성을 갖는 것으로 타나났다.[J.Clin.Invest.,65 400 (1980); Br.J.Pharmac., 76,3(1982)].
허혈성 심장 질환자들에게서 TXA2및 PGl2를 함유하는 프로스타글라딘의 역할은 계속 조사되어 왔다. [Cardiovascular Pharmacology of the Prostaglandins, A.G.Herman, P. M. Vanhoute, H.Denolin A. Goosens, eds., Raven Press, New Youk, pp 361-374(1982)].
TXA2를 기니아피그와 토끼의 관상동맥에 주사하면 심근의 허열 및 심내막하의 괴사들을 일으킨다 [Drugs of the Future, 7, 331(1982) ; Proc.Jap.Acad.,53 (B), 38(1977) ; Eur.J.Pharmacol.,53 49 (1978)].
최근의 조사는 개의 허혈성 심근증에 대한 트롬복산 합성효소의 선택적인 저해 및 PGl2의 유리한 효과에 대해 기술해 왔다.[J.Cardiovascular Pharmacology, 4, 129(1982)]. 그리하여 PGl2에 유해한 영향을 주지않고 트롬복산 합성효소( 및 금후TXA2)를 선택적으로 저해하는 화합물들은 허혈증실시예및 편두통과 같은 혈관질환의 치료에 유용하다. 이에에도 TXA2형성의 저해는 혈소판 응집을 효과적으로 치료할 수 있고 혈전증을 방지한다.
우레탄 마취하에서, (1g/kg i.p.), 생후 19-24주 사이의 수컷 Okamoto-Aoki 선천적으로 고혈압인 쥐(Taconic Farms. Germantown, NY)로부터 9.0㎖의 동맥피를 3.2%의 구연산 나트륨 1㎖속에 경동맥이 삽입되어진 캐눌러를 통해 폴리스티렌 튜브안으로 모은다. 혈액을 3㎖의 차가운 염수로 희석하고, 상온에서 468×g로 15분간 원심분리한다. 소판이 풍부한 혈장(PRP)는 분리된다. PRP를 1060×g로 10분간 원심분리하여 소판을 분리시키고, pH 7.4의 차가운 산화된 크렙스(Krebs)인산 용액 4㎖로 씻는다. 800×g로 10분간 원심분리시킨 것으로부터 회수한 찬소판을 산화된 크렙스 인산 완충용액으로 재현탁시키고 희석시켜 4.0-6.0×10⁴소판/㎕가 포함되도록 한다.
TX 형성의 저해는 TXA2의 안정한 가수분해 생산물, 트롬복산 B2(TXB2)의 농도를 결정하는 것에 의해서 연구되어진다. 분석용 견본들은 얼음위에서 제조되며, 200㎕의 소판 현탁액, 50㎕의 염수 및 50㎕의 부형제(염수) 혹은 연구중인 약제를 포함한다. 시험용 약제 (0.003몰)는 5㎖의 염수중에 녹아있다. 시험약제용액을 0.9%의 염수로 연속 희석하여 분석농도가 1×10-4에서 1×10-9몰 사이로 되게한다.
분석 시료들을 37℃에서 약 60rpm으로 메타볼릭 쉐이커안에서 10분간 배양한다. 반응은 냉욕내로 튜브를 잠그고, 0.5M의 시트르산 50㎕를 가함으로써 종결된다. 견본들은 4℃에서 2000rpm으로 10분간 원심분리하고 상등액을 데칸트(decant)분리시킨다. 각 시료중의 TXB2 함량은 New England Nuclear, Boston, MA, 로부터 구입된 TXB2특이성 RIA 키트를 사용한 직접적인 방사선 면역분석(RIA)법으로 결정되고, 계산된 TXB2형성저해 퍼센트로부터 형성된 pg TXB2분-1, 시료-1로서 표시된다.
표 1은 화합물이 1×10-4몰의 분석농도로 사용되었을 때 트롬복산 합성효소 저해의 퍼센트를 나타낸다.
[표 1a]
트롬복산 합성효소 저해
Figure kpo00011
[표 1b]
Figure kpo00012
[표 3c]
Figure kpo00013
본 발명의 신규 화합물은 일(day)당 약 1.0mg-약 20.0mg/kg(몸무게)사이로 투여되었을 때, 포유동물에서 트롬복산 합성효소를 저해하는데 매우 유용한 것으로 밝혀졌다. 최적의 결과를 위한 바람직한 복용량 범위는 일당 약 1.0mg∼약 10.0mg/kg(몸무게)사이가 될 것이다. 그러한 복용량 단위는 몸무게 약 70kg인 목적물을 위해서 활성 화합물 약 70-약 700mg의 전체량이 24시간안에 투여되는 것으로서 사용된다. 이러한 복용량 단위는 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 예를들어, 여러번으로 나누어진 약제가 매일 투여되던지 혹은 치료 상태의 위급상태에 따라 비례적으로 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 바람직하게는 경구로 투여되나 정맥내, 근육내 혹은 피하 경로에 의한 것과 같은 특정 편리한 방법으로 투여할 수 있다.
선천적 고혈압 쥐에서 고혈압 활성
본 발명의 신규 화합물들은 특효있는 혈압강하제이며, P.S. Chan 및 D.Poorvin, Clinical 및 Experimental Hypertenion, 1(6), 817-830(1979)의 방법으로 혈압 강하의 특효성이 시험된다. Taconic Farms, Germantown, New York으로부터 Okamoto종의 수컷, 생후 16주의, 선천적으로 고혈압인 쥐로 평균치 160±1.5mmHg인 동맥 혈압을 갖는 쥐가 시험에서 사용된다. 시험 화합물당 하나에서 4마리의 쥐가 사용된다. 쥐에게 100mg/kg(몸무게) 혹은 그보다 적은 복용량으로 50mg/ml의 농도에서 2%의 미리 끓여진 녹말중에 현탁시킨 시험 화합물과 25mg/kg(몸무게)의 양으로 채워진 0.9% 염하나트륨을 섭식으로 투여한다. 시험 화합물의 두 번째 동일한 양을, 염화 나트륨을 채우지 않고 24시간 후에 제공한다. 최초의 투약 후 28시간이 되면 평균 동맥혈압(MABP)이 측정된다. 필요하면 두 번째 및 세 번째 과정이 반복된다.
본 발명을 대표하는 화합물에 대한 이 실험의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2a]
혈압강하 특효성
Figure kpo00014
[표 2b]
Figure kpo00015
[표 2c]
Figure kpo00016
[표 2d]
Figure kpo00017
본 발명의 화합물들은 하기 시험에서 나타난 바와같이 항 -부정맥제로서 심장 보호제가 된다고 여겨진다.
기니아 피그에서의 테베틴(카르디악 글리코 사이드)-유도된 부정맥
Summit View Farms, Belvidere, N.Y.,로부터의 몸무게 각각 300-500g인 수컷 기니아 피그들을 1500mg/kg의 우레탄을 복강내 투여하여 마취시킨다. 동물을 반듯이 눕게하여 결박시킨다. 심전도 유도선(leads)은 4개의 흉지(limbs)에 붙여지고 심전도 유도선Ⅱ는 감지된다.
목부위는 노출되는 경정맥은 캐뉼레이티드 된다.
시험 화합물들을 염수에 녹이고 염수로 수세시킨 캐뉼라를 이용해 정해진 복용양을 정맥내 투여한다. 시험 화합물이 투여된지 5분후에 염수에 녹인 테베틴을 0.1ml의 부피중 0.1mg/kg/분의 복용량으로 캐뉼라를 통해 주입시켜 투여한다. 심전도의 P파가 사라질때까지로 시간이 결정된다.
시험 화합물이 없는 생리적 염수로 처리한 126 마리의 기니아피그로부터 얻어진 자료를 토대로, 테베틴 주입이 심전도상의 P파를 사라지게 하거나 불규칙적인 심장박동(변위 심장 박동등)을 일어나게 하는 데 걸린 시간은 22.91±0.5분(평균치±S.E.M)이었다.
화합물은 부정맥이 발생하기 전 31분 동안 기니아 피그들을 보호하는 효과가 있는 것으로 여겨진다.
2mg/kg의 복용량으로 정맥내 투여된 프로판올은 부정맥이 발생하기 전에 47.0±4.1분동안 기나아 피그들을 보호했으며 이 시험에서 효과가 있었다.
4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤조산, 모노히드로클로라이드(다족시벤 히드로클로라이드, Pfizer, Inc.)과 2-메틸-3-[4-(3-피리디닐메틸)페닐]-2-프로펜산, 나트륨염(OKY-1581, Ono Pharm.), 은 모두 문헌에 공지된 트롬복산 합성효소 저해제인데, 20mg/kg과 같은 높은 복용량으로 정맥내 투여되면 비효과적(각각 22.2±1.9와 24.3±2.2분)이다.
본 발명의 전형적인 화합물에 실시한 이 시험의 결과는 표 3에 나타난다.
[표 3]
Figure kpo00018
α-아드레날린 수용체 결합 활성을 갖는 약제들은 심장 근육에 대한 α-아드레날린 수용체를 저해하는 능력이 있어서 심근성 부분들과 관련된 여러 부상들을 막는 것과 연관이 있다는 것은 공지되어 있다.
시험관내에서 심장막의 알파-아드레날린 수용체 결합(Alpha-Adronoceptor Bining)에 대한 시험
본 분야에서 인지된 방법에 따라 Sprague-Dawley 쥐들로부터 심근성 막 단백질을 분리시킨다. 그리고 나서 방사성 리간드, 3H-프라조신과 공지된 양의 막 (약500μg)의 존재하에서 10μ몰의 농도로 시험화합물을 배양시킨다. 그런 다음 리간드 대신에 시험화합물을 대치하고 막과 연결된 방사성의 양을 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 평가한 것을 계산한다. 시험 화합물의 존재하에서 전체 방사성의 65% 혹은 그 이상이 막과 특이적으로 결합한 것이 "시험관내 활성"으로 고안한 특별한 화합물을 위한 표준이 된다. 이 시험의 결과가 하기 표에 나타난다.
시험관내에서 심장막의 알파-아드레날린 수용체 결합에 대한 결과
Figure kpo00019
※10μ몰의 시험화합물과 3H-프라조신 25nM을 함유한 세 개의 분리 배양을 의미한다.
비경구 사용을 위하여 원하는 순도, 안정성 및 적응성을 갖는 본 발명의 조성물질들은 폴리히드릭 지방성 알코올 혹은 그 혼합물로 구성되는 부형제중에 0.10중량%-10.0중량%의 활성 화합물을 녹여서 얻는다. 각별히 만족스러운 것들은 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 폴리에틸렌 글리콜은 비휘발성, 통상적으로 액체인, 물 및 유기액체에 녹고, 약 200-1500의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 구성된다. 상기 부형제에 녹인 활성 화합물의 양이 0.10중량%-10.0중량%로 다양할지라도, 약 3.0-9.0중량%의 활성 화합물의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 언급한 비휘발성 폴리에틸렌 글리콜의 여러 가지 혼합물이 사용될지라도, 약 200- 약 400의 평균분자량을 갖는 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 활성 화합물에 덧붙여, 비경구용 용액은 세균 및 진균의 오염을 방지하기 위해 사용될 수 있는 여러가지 보존제도 또한 포함할 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 보존제로는 미리 스틸-γ-피콜리늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 펜에틸 알코올, p-클로로페닐-글리세롤 에테르, 메틸 및 프로필 파라벤과 티메로잘등이 있다. 특별한 물질로서, 황산화제를 사용하는 것이 또한 편리하다. 적절한 황산화제들은 이아황산나트륨, 메타이아황산나트륨 및 포름알데히드 술폭실산 나트륨등을 포함한다. 일반적으로 약 0.05-약 0.2% 농도의 황산화제가 사용된다.
근육내 주입을 위한 바람직한 활성 화합물의 농도는 최종 조성물의 0.25-0.50mg/ml이다. 본 발명의 신규 화합물은 등장 글루코오스와 같은 정맥내 치료시 사용되는 희석제 혹은 물과 적절한 양으로 희석되었을 때 정맥내 투여를 위해 동등하게 적용된다. 정맥내 사용을 위해서는 활성 성분의 약 0.05-0.25mg/ml이하의 초기 농도가 만족스럽다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들어 불활성 희석제나 동화식용 담체 등과 함께 경구 투여되거나, 단단한 혹은 부드러운 껍질 젤라틴 캡슐로 싸여지거나, 정제내로 압축되거나, 식이음식과 직접적으로 혼합될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해서 활성 화합물은 부형제와 섞여 정제, 알약, 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨퍼등의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 조성물들과 제제들은 0.1% 이상의 활성 화합물을 포함해야 한다. 물론 조성물과 제제들의 퍼센트는 다양할 수 있고 단위의 약 2중량%-약 60중량% 사이가 되는 것이 편리할 수 있다. 그러한 치료요법상으로 유용한 조성물에서 특효 화합물의 양은 얻고자 하는 적절한 복용량과 같다.
정제, 알약, 환약, 캡슐등과 같은 것은 하기의 것도 역시 포함할 수 있다 : 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 녹말 혹은 젤라틴과 같은 결합제 ; 인산 이칼슘과 같은 부형제 ; 옥수수 녹말, 감자녹말, 알긴산등과 같은 붕해제 ; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 ; 및 설탕, 유당 혹은 사카린과 같은 감미료나 박하, 등록유 혹은 체리향등의 향미료가 첨가될 수 있다. 복용 단위 형태가 캡슐일 때, 상기 형태의 물질외에도 지방유같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 여러 가지 다른 물질들은 피복으로나 복용단위의 물리적 형태를 변경시켜서 존재할 수 있다. 예를들어, 정제, 환약 혹은 캡슐등은 셀락, 설탕 혹은 둘다로 피복될 수 있다. 시럽이나 엘릭시르는 활성 화합물, 감미료로서 설탕, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 그리고 체리 혹은 오렌지향과 같은 향미료를 포함할 수 있다. 물론 특정 복용단위 형태를 제조하는데 사용되는 특정 물질은 사용된 양이 약제학적으로 정제되고 실질적으로 비독성이어야 한다.
하기의 특정 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조를 나타내었다.
[실시예 1]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민, 디히드로클로라이드
6.2g의 벤즈[cd]인돌-2-티올과 4.4g의 3-(1H이미다졸-1-일)프로판 아민혼합물 250ml의 에탄올속에서 교반시키고 가열한다. 8.0g 분량의 산화 제이 수은을 가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류하면서 교반시킨다. 그리고나서 여과하여 불용성 물질은 100ml의 뜨거운 에탄올로 세척한다. 혼합한 여과물과 세척물을 진공상태에서 건조시킨다. 잔류 기름을 물 100ml과 농염산 15ml의 혼합물속에 녹이고 활성탄으로 처리한 후 여과한다. 여과물을 진공 상태에서 건조시킨다. 잔류기름을 150ml의 에탄올과 섞고 진공상태에서 건조시킨다. 이 잔류물을 100ml의 끓는 에탄올에 녹인 후 여과하고 여과물을 -10℃로 냉각한다. 이 여과물을 다시 끓는 온도까지 가열하고 300ml의 아세톤을 가한다. 혼합물을 활성탄으로 처리한 후 여과한다. 여과물을 -10℃로 냉각하고 생성 침전물을 모아 아세톤으로 세척한다. 진공상태로 60℃에서 건조하여 3.4g의 원하는 생성물(융점 262℃-265℃(dec.))를 얻는다.
[실시예 2]
6-브로모-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민, 디히드로클로라이드
4.0g의 6-브로모-2-벤즈[cd]- 인돌-2-티올과 2.0g의 3-(1H-이미다졸-1-일)-프로판 아민혼합물 125ml의 2-메톡시 에탄올속에 섞고 가열한다. 3.8g 분량의 산화제이 수은을 가하고 혼합물을 7시간 동안 환류하면서 섞는다. 그리고나서 뜨거운 동안 청징화(clarification)한다. 여과물을 -10℃로 냉각하여 5ml의 농염산으로 산성화한 후 진공 상태에서 건조한다. 잔류물은 150ml의 끓는 에탄올에 녹이고 여과하여 -10℃로 냉각한 다음 150ml의 아세톤을 가한다. 이 혼합물을 10℃에서 정치시킨 다음 침전물을 모아 아세톤으로 세척하고 진공 상태로 60℃에서 건조하여 1.5g의 원하는 생성물(융점 281℃-283℃(dec.))을 얻는다.
[실시예 3]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 디히드로클로라이드
2.8g의 3-(1M-이미다졸-1-일)부탄아민, 6.5g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 250ml의 에탄올 혼합물을 16시간 동안 환류시키면서 섞은 후 2g의 탄산칼륨과 10ml의 물을 가하여 혼합물을 진공상태에서 건조시킨다. 잔류물은 250ml의 디클로로메탄과 100ml의 물 사이에서 분배된다. 디클로로메탄층을 분리시키고 황산 마그네슘을 가지고 건조시켜 여과한다. 여과물은 진공상에서 건조시킨다. 잔류물은 200ml의 2-메톡시 에탄올과 5ml의 농염산으로 혼합한 후 진공상에서 건조시킨다. 잔류물은 50ml의 뜨거운 에탄올 속에 녹여, 200ml의 아세톤으로 희석하고, -10℃로 냉각한다. 200ml 에테르로 희석한 후 여과한다. 여과물은 400ml의 에테르로 희석하고 -10℃에서 냉각한다. 침전물을 모아 에테르로 세척하여 진공 상태로 60℃에서 건조하여 0.8g의 원하는 생성물(융점 145℃-150℃(dec.))을 얻는다.
[실시예 4]
N-[1-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 푸마레이트
2g의 1-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄아민, 2.95g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 200ml의 에탄올의 혼합물을 실시예 3에서 명시한 바와같이 반응시킨다. 생성된 염기를 50ml의 아세톤에 녹이고, 여과하여 여과물을 50ml의 아세톤에 0.3g의 푸마르산이 녹아있는 용액에 첨가한다. 혼합물을 -10℃로 냉각하여, 고형물을 모아, 아세톤과 에테르로 세척하고 진공상태로 60℃에서 건조하여 0.6g의 원하는 생성물 (융점 130℃-135℃(dec.))을 얻는다.
[실시예 5]
N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민, 디히드로클로라이드
1.4g 분량의 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판아민, 1.9g의 벤즈[cd]인돌-2-티올, 250ml의 에탄올과 2.5g의 산화제이 수은을 실시예1에서 명시한 바와같이 반응시켜서 0.3g의 원하는 생성물(융점 250℃-255℃(dec.))을 얻는다.
[실시예 6]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민, 디히드로클로라이드
7g의 2-메틸-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민, 9.3g의 벤즈[cd]인돌-2-티올, 300ml의 에탄올과 13g의 산화제이 수은의 혼합물을 실시예 1에서 명시한 바와같이 반응시켜서 1.2g의 원하는 화합물 (융점 250℃-255℃(dec.))을 얻는다.
[실시예 7]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민, 푸마레이트
4g의 페닐 -3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민, 3.7g의 벤즈[cd]인돌-2-티올, 250ml 에탄올과 6g의 산화제이 수은의 혼합물을 실시예 1에서 명시한 바와같이 반응시켜서, 원하는 생성물의 디히드로클로라이드 염을 얻는데, 이 화합물은 푸마메이트 염으로 전환되어 0.7g의 원하는 생성물 (융점 125℃-127℃)을 얻는다.
[실시예 8]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민, 푸마레이트
실시예 6에서 제조된 사응하는 디히드로클로라이드 염의 일부를 실시예 4에서 명시한 바와같이 반응시켜서 0.7g의 푸마레이트염 (융점 150℃-154℃)을 얻는다.
[실시예 9]
N-[5-(1H-이미다졸-1-일)펜틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 푸마레이트
1.55g의 5-(1H-이미다졸-1-일)펜탄아민, 3.3g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 200ml의 에탄올 혼합물을 실시예 3에서 명시한 바와같이 반응시켜서, 4.6g의 상응하는 디히드로클로라이드염을 얻는데, 이를 실시예 4에서 명시한 바와같이 또 반응시켜, 1.6g의 원하는 생성물 (융점 159℃-161℃(dec.))을 얻는다.
[실시예 10]
(Z)-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-부텐일]벤즈[cd]인돌-2-아민, 디히드로클로라이드
2.5g의 (Z)-(1H-이미다졸-1-일)-2-부텐아민, 5.9g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 500ml의 에탄올 혼합물을 실시예 3에서 명시한 바와같이 반응시켜서, 0.7g의 원하는 생성물 (융점 215℃-220℃(dec.))을 얻는다.
[실시예 11]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-디페닐벤즈[cd]인돌-2-아민
3.3g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드, 1.8g의 1H-이미다졸-1-(2,2-디페닐)프로판아민, 200ml의 에탄올과 0.9g의 아세트산 나트륨 혼합물을 18시간 동안 환류하면서 섞은 후, 1g의 이탄산나트륨을 함유한 150ml의 물로 희석한다. 이 혼합물을 탁도로 농축시키고, -10℃에서 냉각한다. 혼합물은 두 부분으로 분리되고 각각은 200ml의 디클로로메탄 2분량을 가지고 추출한다. 모두 4개의 추출물을 혼합해서, 250ml의 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한다. 여과물을 40℃에서 증류한다. 남은 기름은 100ml의 끓는 헥산 2분량을 가지고 추출한다. 헥산을 데칸트 분리시켜 남은 고형물은 헥산으로 세척하고, 공기 건조시켜 200ml 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 1.3g의 원하는 생성물 (융점 229℃-230℃)을 얻는다.
[실시예 12]
(Z)-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-부텐일]벤즈[cd]인돌-2-아민과 이에 상응하는 푸마레이트 염
3.3g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드, 2.2g의 (Z)-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-부텐아민, 200ml의 에탄올과 0.9g의 아세트산나트륨의 혼합물을 실시예 11에서 명시한 바와같이 반응시켜 원하는 염기를 얻는데, 이때 이것은 상응하는 푸마레이트 염으로 실시예 4에서와 같이 전환되어 1.8g의 원하는 생성물 (융점 85℃-90℃(dec.))을 얻는다.
[실시예 13]
N-[3-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민, 모노히드료오다이드
4.0g의 3-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)프로판아민, 6.5g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드, 1.8g의 아세트산나트륨과 250ml의 에탄올의 혼합물을 실시예 11에서 명시한 바와같이 반응시킨다. 에탄올과 이소프로판올의 혼합물로부터 재결정시켜 조 생성물이 얻어지고 3.8g의 원하는 생성물 (융점 153℃-155℃)을 얻는다.
[실시예 14]
N-[3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민, 모노히드료오다이드
2.1g의 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판아민, 5.0g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드, 1.4g의 아세트산 나트륨과 250ml의 에탄올의 혼합물을 실시예 13에서 명시한 바와같이 반응시켜서 1.0g의 원하는 생성물 (융점 153℃-155℃)을 얻는다.
[실시예 15]
N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 모노히드료오다이드
2.2g 분량의 4(1H-이미다졸-1-일)부탄아민 디히드로클로라이드와 2ml의 10 N 수산화나트륨을 200ml의 에탄올속에서 10분 동안 섞은 후 3.2g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드로 처리한다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류하면서 가열한 후 -10℃로 냉각한다. 혼합물을 끓을 때까지 다시 가열하고, 뜨거운 동안 청정화(clarify)하여 여과물은 -10℃로 냉각한다. 고형물이 얻어지며, 에탄올 그리고나서 에테르도 세척한다. 진공상태로 60℃에서 건조하여 2.0g의 원하는 생성물 (융점 144℃-147℃)을 얻는다.
[실시예 16]
(E)-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-부텐일]벤즈[cd]인돌-2-아민, 모노히드료오다이드
5.0g의 (E)-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-부텐아민, 11.5g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 400ml의 에탄올의 혼합물을 섞고 16시간 동안 환류하면서 가열한 후, 뜨거운 동안 청징화(clarify)한다. 여과물을 250ml로 농축하고, -10℃로 냉각하여 생성 고형물을 얻는다. 에탄올, 에테르로 세척하고, 진공상태로 60℃에서 건조하여, 9.3g의 원하는 생성물 (융점 152℃-155℃(dec.))을 얻는다.
[실시예 17]
N-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민과 푸마레이트염
2.6g의 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판아민, 2.8g의 벤즈[cd]-인돌-2-티올, 3.8g의 산화제이 수은과 250ml의 에탄올의 혼합물을 실시예 1에서 명시한 바와같이 반응시켜 1.5g의 원하는 염기(융점 191℃-193℃)를 얻는데 이어 이것은 실시예 4에서 명시한 바와같이 푸마레이트염으로 전환되어 푸마레이트염과 같은 1.3g의 원하는 생성물 (융점 155℃-158℃)을 얻는다.
[실시예 18]
N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 푸마레이트
2.2g 분량의 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄아민 디히드로클로라이드와 2ml의 10N 수산화나트륨을 200ml의 에탄올속에서 10분 동안 섞은 후 3.2g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드로 처리한다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류하면서 가열한 후 , 진공 상태로 건조시킨다. 잔류물은 250ml의 디클로로메탄과 100ml의 1N 수산화나트륨 사이에서 분배된다. 디클로로메탄층은 황산 마그네슘을 가지고 건조하여 여과하고 여과물은 증류하여 조염기 유도체를 얻는다. 이 염기는 400ml의 아세톤속에 있는 1.5g의 푸마르산으로 처리하여 2.4g의 원하는 생성물 (융점 153℃-155℃(dec.))을 얻는다.
[실시예 19]
N-[5-(1H-이미다졸-1-일)-3-메틸펜틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 디히드로클로라이드
2.9g 분량의 5-(1H-이미다졸-1-일)-3-메틸펜탄아민을 350ml의 에탄올속에서 5.5g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드로 처리하고 18시간 동안 환류하면서 섞는다. 혼합물은 175ml로 농축시켜, -10℃로 냉각하고 청징화한다. 여과물은 진공상태로 건조시키고 잔류물은 250ml의 디클로로메탄과 100ml의 1N 수산화나트륨 사이에서 분배된다. 디클로로메탄층은 황산마그네슘을 가지고 건조, 청징화하고 증류시켜 건조한다. 잔류물은 400ml의 아세톤속에 녹여, 에탄올 속에서 10ml의 3.5N 염산으로 처리한다.
그 후 증기욕상에서 200ml로 농축하여 에테르를 가지고 일정 탁도로 희석한다. 혼합물을 -10℃로 냉각하여 고형물을 얻고, 아세톤으로 세척한다. 진공상태로 60℃에서 건조하여 1.5g의 원하는 생성물 (융점 113℃-116℃(dec.))을 얻는다.
[실시예 20]
N-[10-(1H-이미다졸-1-일)데실]벤즈[cd]인돌-2-아민, 푸마레이트와 디히드로클로라이드
6.6g의 10-(1H-이미다졸-1-일)데칸아민, 500ml의 에탄올과 9.8g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드의 혼합물을 실시예 19에서 명시한 바와같이 반응시켜서, 갈색 오일로서 9.7g의 원하는 화합물의 염기 형태를 얻는다. 이 염기의 일부는 실시예 4에서 명시한 방법에 의해서 1.1g의 원하는 푸마레이트염(융점 135℃-136℃)으로 전환된다.
이 염기 유도체의 일부는 에탄올속에서 염산 처리에 의해 3.5g의 디히드로클로라이드염(융점 103℃-105℃)으로 전환된다.
[실시예 21]
N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 염기와 푸마레이트염
1.25g의 2-(1H-이미다졸-1-일)에탄아민, 300ml의 에탄올과 2.5g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드의 혼합물을 실시예 19에서 명시한 바와같이 반응시켜, 1.4g의 염기 유도체 (융점 172℃-173℃)를 얻는다.
그리고나서 이 염기의 일부는 실시예 4에서 명시한 바와같이 1.0g의 푸마레이트염(융점 210℃-212℃)으로 전환된다.
[실시예 22]
N-｛2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]에틸｝벤즈[cd]인돌-2-아민, 푸마레이트
1.7g의 2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시 에탄아민], 600ml의 에탄올과 3.2g의 2-(메틸티오)벤즈 [cd]인돌 히드료오다이드의 혼합물을 실시예 19에서 명시한 바와같이 반응시켜 염기 유도체를 얻는데 그 후 유도체는 실시예 4의 방법에 의해 2.1g의 푸마레이트염(융점 153℃-154℃)으로 전환된다.
[실시예 23]
N-[8-(1H-이미다졸-1-일)옥틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 디히드로클로라이드
2.1g의 8-(1H-이미다졸-1-일)옥탄아민, 400ml의 에탄올과 3.2g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드의 혼합물을 실시예 19에서 명시한 바와같이 반응시켜, 염기 유도체를 얻는데 그후 이 유도체를 염산으로 처리하여 1.3g의 원하는 염산 염(융점 222℃-224℃)을 얻는다.
[실시예 24]
2-(벤즈[cd]인돌-2-일아미노) -N[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]
3.7g의 N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]글리신아미드, 425ml의 에탄올과 5.0g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드의 혼합물을 실시예 19에서 명시한 바와같이 반응시켜서, 2.2g의 원하는 생성물 (융점 145℃-146℃)을 얻는다.
[실시예 25]
N-｛[4-(1H-이미다졸-1-일 메틸)페닐]메틸｝벤즈[cd]-2-아민, 푸마레이트
2.8g의 4-(1H-이미다졸-1-일)메틸벤질아민, 250ml의 에탄올과 4.7g의 2-(메틸티오)벤즈[cd]인돌 히드료오다이드의 혼합물을 실시예 19에서 명시한 바와같이 반응시켜서 염기 유도체를 얻는데, 그후 이 유도체는 실시예 4에서 명시한 바와같이 반응해서 6.6의 푸마레이트염 (융점 200℃-250℃)을 얻는다.
[실시예 26]
N-[4-(1H-이미다졸-1-일)펜틸]벤즈[cd]-2-아민, 푸마레이트
2.8g의 4-(1H-이미다졸-1-일)펜탄아민, 3.3g의 벤즈[cd]인돌-2-티올, 7.0g의 아세트산 제이수은과 500ml의 에탄올의 혼합물을 실시예 1에서 명시한 바와같이 반응시켜서 염기 유도체를 얻는데, 이 유도체는 실시예 4에서 명시한 바와같이 5.6g의 푸마레이트염(융점 173℃-175℃)로 전환된다.
[실시예 27]
6-브로모-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
5.2g의 6-브로모-벤즈[cd]인돌-2-티올, 2.8g의 3-(1H-이미다졸-1-일)부탄아민, 6.6g의 아세트산 제이수은과 100ml의 무수 p-디옥산의 혼합물을 실시예 1에서 명시한 바와같이 반응시켜서, 3.0g의 원하는 생성물(융점 240℃-241℃)을 얻는다.
[실시예 28]
2-｛[3-(1H-이미다졸-1-일)부틸]아미노｝N, N-디메틸벤즈[cd]인돌-6-술폰아미드
7.3g의 1, 2-디히드로-N, N-디메틸-2-티옥소 벤즈[cd]인돌-6-술폰아미드, 4.2g의 3-(1H-이미다졸-1-일)부탄아민, 150ml의 에탄올과 9.6g의 아세트산 제이수은의 혼합물을 실시예 1에서 명시한 바와같이 반응시켜서, 5.5g의 원하는 생성물(융점 221℃-222℃)을 얻는다.
[실시예 29]
2-｛[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노｝N, N-디메틸벤즈[cd]인돌-6-술폰아미드
5.0g의 1,2-디히드로-N, N-디메틸-2-티옥소 벤즈[cd]인돌-6-술폰아미드, 2.3g의 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민, 100ml의 에탄올과 5.4g의 아세트산 제이수은의 혼합물을 실시예 1에서 명시한 바와같이 반응시켜서 2.7g의 원하는 생성물(융점 199℃-201℃)을 얻는다.
[실시예 30]
6-브로모-N-[10-(1H-이미다졸-1-일)데실]벤즈[cd]인돌-2-아민
2.8g의 10-(1H-이미다졸-1-일)데칸아민, 디히드로클로라이드의 혼합물을 에탄올과 물의 혼합물속에서 2ml의 10N 수산화나트륨으로 처리하여 염기 유도체를 얻는다. 이 염기에 25ml의 에탄올, 2.33g의 6-브로모-벤즈[cd]인돌-2-티올과 3.0g의 아세트산 제이수은을 가한다. 그리고나서 실시예 1의 방법에 따르면, 2.8g의 원하는 생성물(융점 115℃-116℃)을 얻는다.
[실시예 31]
6-브로모-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
75ml의 에탄올속에 4.2g의 4-(1H-이미다졸-1-일)부탄아민 디히드로클로라이드의 혼합물을 2.2g의 수산화칼륨으로 처리하고 18시간 동안 섞는다. 5.2g 분량의 6-브로모-벤즈[cd]인돌-2-티올과 6.4g의 아세트산 제이수은을 가하고 반응은 실시예 1에서 명시한 바와같이 진행되어 3.7g의 원하는 생성물(융점 145℃-147℃)을 얻는다.
[실시예 32]
6, 8-디클로로-N-[10-(1H-이미다졸-1-일)데실]벤즈[cd]인돌-2-아민
에탄올과 혼합물내에 2.8g 분량의 10-(1H-이미다졸-1-일)데칸아민, 디히드로클로라이드를 2.0ml의 10N의 수산화나트륨으로 처리하고 섞은 후 증류시켜 건조한다. 잔류물에 35ml의 무수 디메틸 포름아미드, 3g의 아세트산 제이수은과 2.2g의 6, 8-디클로로-벤즈[cd]인돌-2-티올을 가한다. 반응은 실시예 1에서 명시한 바와같이 진행하고 2.3g의 원하는 생성물(융점 129℃-131℃)을 얻는다.
[실시예 33]
6, 8-디클로로-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
7.0g의 6, 8-디클로로-벤즈[cd]인돌-2-티올, 100ml의 에탄올, 9.5g의 아세트산 제이수은과 4.2g의 4-(1H-이미다졸-1-일)-2-부탄아민의 혼합물을 실시예 1에서 명시한 바와같이 반응시켜서 1.7g의 원하는 생성물(융점 244℃-246℃)을 얻는다.
[실시예 34]
6, 8-디클로로-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민
5.0g의 6, 8-디클로로-벤즈[cd]인돌-2-티올, 35ml의 디메틸포름아미드, 2.6g의 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민과 6.3g의 아세트산 제이수은의 혼합물을 실시예 1에서 명시한 바와같이 반응시켜서, 2.95g의 원하는 생성물(융점 182℃-183℃)을 얻는다.
[실시예 35]
6, 8-디클로로-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
4.2g 분량의 4-(1H-이미다졸-1-일)부탄아민, 디히드로클로라이드를 75ml의 에탄올속에 현탁시키고, 2.24g의 수산화칼륨으로 처리한 다음, 6시간 동안 섞고 증류시킨다. 35ml 분량의 디메틸포름아미드, 5.0g의 6, 8-디클로로-벤즈[cd]-2-티올과 6.3g의 아세트산 제이수은을 가하고 반응을 실시예 1에서 명시한 바와같이 진행시키면, 2.5g의 원하는 생성물(융점 187℃-188℃)을 얻는다.
[실시예 36]
6-브로모-N-[5-(1H-이미다졸-1-일)펜틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
5.3g의 6-브로모-벤즈[cd]인돌-2-티올, 3.1g의 5-(1H-이미다졸-1-일)펜탄아민, 100ml의 에탄올과 6.3g의 아세트산 제이수은의 혼합물을 실시예 1에서 명시한 바와같이 반응시켜서, 1.5g의 원하는 생성물(융점 138℃-140℃)을 얻는다.
[실시예 37]
6, 8-디클로로-N-[5-(1H-이미다졸-1-일)펜틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
5.0g의 6, 8-디클로로-벤즈[cd]인돌-2-티올, 3.1g의 5-(1H-이미다졸-1-일)펜탄아민, 100ml의 무수 디메틸포름아미드와 6.3g의 아세트산 제이수은의 혼합물을 실시예 1에서 명시한 바와같이 반응시켜서, 1.8g의 원하는 생성물(융점 118℃-192.5℃)을 얻는다.
[실시예 38]
N-[12-(1H-이미다졸-1-일)도데실]벤즈[cd]인돌-2-아민
2.5g의 12-(1H-이미다졸-1-일)도데칸아민, 1.9g의 벤즈[cd]인돌-2-티올, 3.4g의 아세트산 제이수은과 400ml의 에탄올의 혼합물을 실시예 1에서 명시한 바와같이 반응시킨다. 클로로포름속에 조성물을 녹여서 정제하고, 그것을 실리카겔 컬럼위에 크로마토그래프한 다음, 클로로포름속에서 10%메탄올로 용출시켜 490mg의 원하는 생성물(융점 95℃-97℃)을 얻는다.
[실시예 39]
6-브로모-N-[12-1H-이미다졸-1-일)도데실]벤즈[cd]인돌-2-아민
실시예 38의 방법을 1.9g의 벤즈[cd]인돌-2-티올 대신에 2.65g의 6-브로모-벤즈[cd]인돌-2-티올을 사용해서 반복하여, 720mg의 원하는 생성물(융점 111℃-116℃)을 얻는다.
[실시예 40]
6-클로로-N-[5-(1H-이미다졸-1-일)펜틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
6-클로로-벤즈[cd]인돌-2-티올 4.4g, 5-(1H-이미다졸-1-일)펜탄아민 3.06g, 아세트산 수은 6.3g 및 에탄올 150ml의 혼합물을 실시예 1에서와 같이 반응시키면 원하는 생성물(융점 132℃-134℃) 5.2g이 주어진다.
[실시예 41]
6-클로로-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 푸마레이트
6-클로로-벤즈[cd]인돌-2-티올 4.4g, 4-(1H-이미다졸-1-일)부탄아민 2.8g, 아세트산 수은 6.3g 및 에탄올 150ml의 혼합물을 실시예 1에서와 같이 반응시키면, 유리염기 형태가 주어진다. 이 유리염기는 실시예 4의 방법으로 4.8g의 푸마레이트 염(융점 190℃-192℃)으로 전환된다.
[실시예 42]
6-클로로-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민
6-클로로-벤즈[cd]인돌-2-티올 1.0g, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민 540mg, 아세트산 제이수은 1.26g 및 에탄올 100ml의 혼합물을 실시예 1에서와 같이 반응시키면 원하는 화합물(융점 177℃-178℃) 1.0g이 주어진다.
[실시예 43]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민, 이푸마레이트
아세톤 20중량부에실시예유리염기, N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민(실시예 1에 기술된 대로 제조)을 녹이고, 이 용액을 격렬히 교반시키고 환류한 아세톤 150부 내 2.2당량의 푸마르산을 용액에 한방울씩 가한다. 상온으로 식힌 후 밝은 노란색 침전물을 수집하여 아세톤으로 씻고 60℃에서 진공 건조시키면 원하는 푸마레이트 염(융점 165℃-166℃(dec.))이 주어진다.
[실시예 44]
(Z-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-부테닐]벤즈[cd]인돌-2-아민 이푸마레이트
실시예 10의 생성물 유리염기를 아세톤에 용해시키고 산내의 푸마르산 2당량의 끓는 용액에 첨가시킨다. 상온으로 식힌 후, 원하는 생산물(융점 111℃-113℃)의 밝은 노란색 침전물을 수집하고 건조시킨다.
[실시예 45]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]아세트아미드
디클로로메탄 50ml속에 N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민(실시예 18의 유리염기 화합물) 5g의 용액을 녹인다. 아세트산 무수물 10ml을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류(스팀욕)시킨다. 휘발물질은 진공내에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 100ml과 포화된 NaHCO3용액 50ml 속으로 분배시킨다. 디클로로메탄층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공내에서 건조도로 농축시킨다. 잔여물을 아세톤 50ml에서 배산하고, 여과하면 원하는 화합물의 침전(융점 127℃-130℃) 중량 2.5g이 얻어진다.
[실시예 46]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필-N-(페닐메틸)-벤즈[cd]인돌-2-아민
에탄올내에서 4-(1H-이미다졸-1-일)부탄아민과 벤즈알데히드를 반응시키고 붕수소화 나트륨으로 환원시키면 150℃(0.1mm압)에서 끓는 무색 점성 기름으로서 N-(페닐메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민이 주어진다.
실시예에탄올 100ml속에 N-(페닐메틸)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민 2.1g과 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드 3.3g을 가한 후 혼합물을 교반시키고 20시간동안 환류하에 가열시킨다. 5N NaOH용액 2ml을 첨가한 후에 진공내에 건조시킨다. 잔류물을 클로로포름 25ml로 배산시키고, 혼합물을 여과한다. 클로로포름 여과물을 지fma 3cm, 높이 35cm의 실리카겔 칼슘위에 놓고 1 : 9메탄올 : 클로로포름을 사용하여 크로마토그래피하면 컬럼이 나타난다. 원하는 생산물을 포함하는 커트(cut)로부터 점성의 오fps지-노란색 기름이 얻어지고, 찬 아세xhs으로 배산시 결정화된다. 결정을 모으고 실온에서 진공 건조하면 원하는 생산물(융점 142℃-143℃) 1.2g이 얻어진다.
[실시예 47]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-메틸벤즈[cd]인돌-2-아민
12.3ml의 아세트산 무수물을 0℃ 이하로 냉각하고, 6.1ml의 98% 포름산을 방울 방울 떨어뜨리면서 처리하여, 외부 냉각시킴으로 반응 온도를 0℃ 이하로 유지시킨다. 그런다음, 혼합물을 천천히 가온하여 2시간 동안 50℃-60℃로 유지시킨다. 10ml의 테트라히드로푸란을 가하고, 아세틱 포름산 무수물 용액을 -20℃로 냉각시킨다. 20ml의 테트라히드로푸란 내의 6.2g의 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민 용액을 방울 방울 떨어뜨리면서 첨가하여, 온도를 -10℃ 이하로 유지시킨다. 반응 혼합물을 실내온도로 하여, 10ml의 물을 가하고, 혼합물을 진공상태에서 건조시킨다. 195℃-200℃에서 점성이 있는 잔류물을 증류하여 6.2g의 N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]포름아미드를 얻는다. 이것은 환류하는 테트라히드로푸란 내의 보란 디메틸설파이드를 사용하여 N-메틸-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판 아민으로 환원된다.
1.0g의 N-메틸-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판 아민과 2.3g의 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드를 100ml의 환류하는 에탄올 속에서 14시간동안 반응시키고, 1.4ml의 5N NaOH용액에서 반응시켜 진공상태에서 건조시켜 농축하면 조생성물을 얻는데, 이 조생성물을 실시예 46의 방법에 의해서 정제한다. 0.97g의 원하는 생성물(융점 149℃-150℃)을 얻는다.
[실시예 48]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아세트아미드
실시예 45의 방법에 의해서, N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민(실시예 1의 화합물의 유리염기)을 이용하여 원하는 화합물을 얻는다. 화합물 124.5℃-128℃에서 녹는다.
[실시예 49]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈아미드
5g의 N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민(실시예 1의 화합물의 유기염기)과 100mg의 4-디메틸아미노피리딘 50ml의 피리딘속에 녹인다. 2.8g의 벤조일 클로라이드를 천천히 가하는 동시에 용액을 섞는다. 발열반응임에 유의한다. 혼합물을 실내 온도에서 4시간동안 섞고나서 500mL의 얼음에 잠기게 한다. 침전된 고형물을 얻어서, 물로 세척하고 건조한다. 클로로포름-헥산으로부터 재결정시켜 1.0g의 원하는 화합물(융점 148℃-153℃(분해온도))을 얻는다.
[실시예 50]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]벤젠 술폰아미드실시예
벤조일 클로라이드 대신에 3.5g의 벤젠술폰일 클로라이드를 사용해서, 실시예 49의 방법을 이용한다. 조생성물은 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정되고, 3.8g의 원하는 생성물(융점 143℃-145℃(분해))을 얻는다.
[실시예 51]
N-벤즈[cd]인돌-2일-N-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-N'-페닐 우레아
2.7g의 N-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민(실시예 1의 화합물의 유리염기)용액을 50ml의 디클로로메탄속에 녹인다음, 용액을 2.4g의 페닐이소시안에이트로 처리한다. 혼합물을 하룻밤 동안 실내 온도에서 섞고 난 후 50ml의 포화 NaHCO3용액으로 세척한다. 디클로로메탄층은 MgSO4를 가지고 건조시킨다. 진공상에서 디클로로메탄을 제거하면 3.7g의 원하는 화합물 (240℃-250℃에서 녹고 분해됨)이 남는다.
[실시예 52]
N-(2-피리디닐메틸)벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트
4.9g의 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드, 1.7g의 2-피리디닐메틸아민과 100ml의 에탄올로 이루어진 화합물을 섞고 16시간동안 환류하면서 가열한다. 진공상에서 건조하여 농축시킨다음, 잔류물은 250ml의 디클로로메탄과 100mL의 1N NaOH용액 사이에서 분배된다. 디클로로메탄층은 MgSO4를 가지고 건조시켜, 진공상태에서 디클로로메탄을 제거한다. 노란 갈색 잔류기름을 100ml의 아세톤속에 녹이고, 800ml의 아세톤에 3.5g의 푸마르산이 녹아 있는 끓는 용액에 첨가한다. 즉시 침전물이 형성된다. 실내 온도로 냉각한 후에 침전물을 얻고, 아세톤으로 세척하여 건조시킨다. 3.4g의 원하는 생성물(융점 210℃-213℃(분해온도))을 얻는다.
[실시예 53]
N-(4-피리디닐메틸)벤즈[cd]인돌-2-아민 쎄스퀴-푸마레이트
표제의 화합물은 2-피리디닐메틸아민 대신에 4-피리디닐메틸아민을 사용하여 실시예 52의 방법에 의해서 제조한다. 3.5g을 얻는데 이 화합물은 180℃-182℃에서 분해되면서 녹는다.
[실시예 54]
N-(2-푸란일메틸)벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트
표제의 화합물은 2-피리디닐메틸아민 대신에 2-푸란일메틸아민을 사용하여 실시예 52의 방법에 의해서 제조한다. 4.4g을 얻는데 이 생성물은 223℃-225℃에서 분해되면서 녹는다.
[실시예 55]
N-(3-피리디닐메틸)벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트
3.7g의 벤즈[cd]인돌-2-티올, 2.3g의 3-피리디닐메틸아민과 300ml의 에탄올로 이루어진 혼합물을 섞으면서 동시에 6.6g의 아세트산 제이수은을 가한다. 이어 혼합물을 섞고, 16시간 동안 환류하면서 가열하며, 슬러리는 연한 갈색에서 진한 까만색으로 천천히 변화한다. 뜨거운 혼합물을 규조토를 통해서 여과하고, 까만 침전물은 100ml의 에탄올로 세척한다. 5ml의 10N NaOH용액을 부가한 후에, 반응 혼합물을 진공상에서 건조시킨다. 잔류물은 250ml의 디클로로메탄과 100ml의 물사이에서 분배된다. 디클로로메탄층은 MgSO4를 가지고 건조하고, 진공상에서 디클로로메탄을 제거한다. 오렌지-노란색의 잔류기름을 100ml의 아세톤 속에 녹이고, 1200ml의 아세톤에 5g의 푸마르산이 함유된 교반되는 끓는 용액에 가한다. 비중이 큰 노란 침전물이 즉시 형성된다. 실내 온도로 냉각한 후에, 침전물을 모으고, 아세톤으로 세척한 다음 건조한다. 표제 화합물의 산출량은 5.9g이며, 융점은 192℃-194℃(분해온도)이다.
[실시예 56]
N-(2-티엔일메틸)-벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트
표제 화합물은 3-피리디닐메틸아민 대신에 2.4g의 2-티엔일메틸아민을 사용하여, 실시예 55의 방법에 의해서 제조한다. 산출량은 5.9g이며 융점은 208℃-209℃(분해온도)이다.
[실시예 57]
N-[3-(3-피리디닐)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트
3-(3-피리디닐)프로필아민은 Helv.Chim.Acta 65 1868-1883(1982)에서 명시한 방법에 의해 제조된다. 표제 화합물은 3-피리디닐메틸아민 대신에 같은 당량의 3-(3-피리디닐)프로필아민은 사용해서 실시예 55의 방법에 의해 0.05몰 비율로 제조된다. 산출량은 16.1g이며 융점은 192℃-193℃(분해온도)이다.
[실시예 58]
N-[3-(3-피리디닐록시)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트
3-(3-피리디닐록시)프로필아민은 다음과 같이 제조된다 :실시예N-[3-브로모프로필)프탈이미드와 3-피리디놀의 나트륨염을 뜨거운 디메틸포름아미드 속에 반응시켜서 N-[3-(3-피리디닐록시)프로필]프탈이미드를 얻는데, 이것을 끓는 에탄올 속에서 히드라진으로 처리하여 원하는 아민을 얻는다.
2.3g의 3-(3-피리디닐록시)프로필아민, 2.8g의 벤즈[cd]인돌-2-디올과 250ml의 에탄올로 이루어진 혼합물을 섞고나서 5.0g의 아세트산 제이수은을 가한다. 계속적인 반응 조건 및 조작방법은 실시예 55와 같다. 원하는 생성물의 산출량은 4.6g이며 융점은 174℃-175℃(분해온도)이다.
[실시예 59]
N-[4-(2-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 쎄스퀴-푸마레이트
4-(2-피리디닐)부틸아민은 Helv. Chim. Acta 65 1868-1883(1982)에서 명시된 방법에 의해 제조된다. 표제 화합물은 3-피리디닐메틸아민 대신에 같은 당량의 4-(2-피리디닐)부틸아민을 사용하여 실시예 55의 방법에 의해 0.02몰 비율로 제조된다. 원하는 화합물의 산출량은 2.6g이며, 융점은 130℃-132℃(분해온도)이다.
[실시예 60]
6-브로모-N-[4-(3-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-2-아민쎄스퀴-푸마레이트
4-(3-피리디닐)부틸아민은 Helv. Chim. Acta 65 1868-1883(1982)에서 명시한 방법에 의해 제조된다.
6-브로모벤즈[cd]인돌-2-티올은 환류 피리딘내의 6-브로모 벤즈[cd]인돌-2-온상의 P2S5의 작용으로 제조된다.
2.6g의 6-브로모 즈[cd]인돌-2-티올, 1.5g의 4-(3-피리디닐)부틸아민과 250ml의 에탄올로 이루어진 혼합물을 섞는 동시에, 3.5g의 아세트산 제이수은을 가한다. 혼합물을 섞고, 16시간동안 환류하면서 가열하여 진한 까만색의 슬러리가 형성된다. 25ml의 1N NaOH 용액을 가하고, 불용성 물질은 여과하여 분리한다.
실시예케이크는 에탄올로 세척한다. 그리고 나서 여과물을 진공상태에서 건조하면 잔류물은 200ml의 디클로로메탄과 100ml의 물사이에서 분배된다. 디클로로메탄은 MgSO4을 가지고 건조하고, 진공상태에서 디클로로메탄을 제거한다. 오렌지색의 잔류기름을 100ml의 아세톤녹이고 이용액을 800ml의 아세톤에 3.0g의 푸마르산을 함유한 환류되는 끓는 용액에 가한다. 즉시 노란침전물이 형성된다. 실내 온도로 냉각한 후에, 침전물을 얻고, 아세톤으로 세척한 후 건조한다. 원하는 화합물의 산출량은 2.6g이며 융점은 138℃-140℃(분해온도)이다.
[실시예 61]
N-벤즈[cd]인돌-2-일N-[4-(1H-이미다졸-1-일)]부탄아미드
표제 화합물은 아세트산 무수물 대신에 같은 당량의 n-부티르산 무수물을 사용하여, 실시예 45의 방법에 의해 제조한다. 산출량은 4.5g이며 융점은 96℃-98℃이다.
[실시예 62]
N-[2-(4-피리디닐)에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 쎄스퀴-푸마레이트
표제 화합물은 2-피리디닐 메틸아민 대신에 같은 당량의 2-(4-피리디닐)에틸아민을 사용하여, 실시예 52의 방법에 의해 제조한다. 화합물의 산출량은 4.2g이고, 융점은 173℃-175℃(분해온도)이다.
[실시예 63]
N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트
표제 화합물은 2-피리디닐 -메틸아민 대신에 같은 당량의 2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸아민을 사용하여 실시예 52의 방법에 의해 제조한다. 산출량은 4.6g이고, 융점은 210℃-212℃(분해온도)이다.
[실시예 64]
N-[7-(1H-이미다졸-1-일)-헵틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
5.0g의 2-메틸티오벤즈[cd]인돌-2-아민 히드료오다이드, 2.28g의 7-(1H-이미다졸-1-일)-헵틸아민과 75ml의 에탄올로 이루어진 혼합물을 섞으면서, 동시에 16시간 동안 환류하에 가열한다. 20ml의 1N NaOH 용액을 부가한 후에, 진공상태에서 반응 혼합물을 건조시킨다. 잔류물은 150ml의 디클로로메탄과 100ml의 물사이에서 분배된다. 고형물이 접촉면에서 나타나며, 이것을 여과하여 수집하고, 디클로로메탄 여과물에 첨가하여 진공상태에서 혼합물을 건조시킨다. 오렌지색의 잔류 기름을 100ml의 아세톤 속에 녹이고, 이 용액을 800ml의 아세톤에 3.5g의 푸마르산을 함유한 끓는 교반 용액에 가한다. 생성된 노란 침전물을 얻고, 아세톤으로 세척한 다음, 200ml,의 뜨거운 물에 녹인다. 용액은 활성탄을 가지고 처리하여 청징화(ciarify)한다. 맑은 수성 용액을 냉각하고, 0.5N NaOH 용액을 가지고 염기성으로 만든다. 생성된 오렌지색의 침전물을 얻고, 물로 세척한 후에 진공상태로 실내온도에서 건조한다. 표제 화합물의 산출량은 2.2g이며, 융점은 48℃-50℃이다.
[실시예 65]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[3-(3-피리디닐)프로필아세트아미드
표제 화합물은 실시예 57의 화합물의 유리염기로 이용하여, 실시예 45의 방법에 의해서 제조한다. 아세톤으로 재결정시켜 정제한 후에, 원하는 화합물(융점 113℃-114℃)을 얻는다.
[실시예 66]
N-[2-(2-피리디닐)에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트
표제 화합물은 2-피리디닐에틸아민 대신에 같은 당량의 2-(2-피리디닐)에틸아민을 사용하여 실시예 52의 방법에 의해서 제조한다. 화합물의 산출량은 3.5g이며, 융점은 191℃-193℃(분해온도)이다.
[실시예 67]
N[5-(3-피리디닐)-3-펜틸]벤즈[cd]인돌-2-아민세스퀴-푸마레이트
중간체 5-(3-피리디닐)-3-펜텐아민의 제조는 하기에 의해 완성된다 : N-(4-브로모부틸)프탈이미드와 트리페닐포르핀을 반응시키면[4-(N-프탈이미도)부틸]트리페닐포스포늄 브로마이드가 주어지고, 그 화합물을 디메틸포름아미드 용액내에서 3-피리딘카르복스알데히드 및 수소화 나트륨으로 처리(Witting 반응)하면실시예N-[5-(3-피리디닐)-3-펜테닐]프탈이미드가 생성된다. 후자의 화합물을 환류하는 에탄올내 히드라진으로 처리하면 원하는 5-(3-피리디닐)-3-펜텐아민이 얻어진다.
5-(3-피리디닐)-3-펜텐아민 5.7g, 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드, 및 에탄올 150ml의 혼합물을 교반시키고 20시간동안 환류하에 가열한다. 조유리 염기는 실시예 52의 과정에 의해 분리되고, 실시예 46의 크로마토그래피 과정에 의해 정제된다. 분리된 정제 유리 염기를실시예끓는 아세톤 용액에서 푸마트산염으로 전환시키면 원하는 생산물(융점 198℃ : 분해온도)3.4g이 주어진다.
[실시예 68]
N-(2-시아노에틸)-N-[2-피리디닐메틸)벤즈[cd]인돌-2-아민 디히드로클로라이드
출발 아민은 아크릴로니트릴 1당량에 2-피리딜메틸아민을 첨가하여 제조된다.
6.4g의 N-(2-시아노에틸)-2-피리디닐메틸아민, 7.4g의 벤즈 cd인돌-2-티올, 및 200ml의 에탄올 혼합물에 아세트산 제이수은 12.7g을 첨가하면서 교반시킨다. 혼합물을 교반시키고 20시간동안 환류하에 가열하면 짙은 검은색 슬러리가 생겨난다. 불용성물질은 여과로 분리하고 여과물은 진공내에서 건조도로 건조시킨다. 조유리 염기 생성물은 실시예 46의 크로마토 그래피 공정으로 정제한다. 정제된 유리염기를 에탄올성 염화수소에 가하면 표제 화합물(융점 224℃-226℃)3.9g이 주어진다.
[실시예 69]
N-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트
3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필아민 6.3g, 벤즈[cd]인돌-2-티올 9.3g, 산화 제이수은 13g 및 에탄올 300ml의 혼합물을 교반시키고 16시간동안 환류하에 가열시킨다.
검정색 슬러리가 재빨리 생겨난다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고 여과물에 10N NaOH 10ml을 가하고, 진공내에서 건조도로 건조시킨다. 잔류물을 200ml의 디클로로메탄 및 100ml의 물내로 분배한다. 디클로로메탄층을 MgSO4로 건조시키고, 진공내에서 디클로로메탄을 제거하면, 유리염기 13.2g이 남는다. 아세톤 70ml에 4.4g을 녹이고, 아세톤 500ml 내 푸마르산 2.0g의 교반된 끓는 용액에 가한다. 표제 화합물의 노란색 침전을 모으고 아세톤으로 씻고, 건조하면 수율 4.7g의 원하는 생산물(융점 195℃-198℃ : 분해온도)이 주어진다.
[실시예 70]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]아세트아미드
실시예 69의 유리염기 3.3g과 무수아세트산 10ml을 피리딘 5ml에 가하고, 혼합물을 15분간 환류시킨다. 휘발물질을 진공내에서 제거하고 잔류물을 100ml의 디클로로메탄과 100ml의 포화 NaHCO3용액내로 분배시킨다. 디클로로메탄층을 MgSO4로 건조시킨다. 디클로로메탄 용액을 끓는 온도로 가열하고 혼탁물이 생성될 때까지 헥산을 첨가한다 (약 300ml). 혼합물을 -10℃로 식히고 표제화합물의 침전을 모으고, 헥산으로 씻고, 건조시키면 원하는 생성물(융점 128℃-129℃)1.9g이 주어진다.
[실시예 71]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]벤즈아미드
실시예 69의 N-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈[cd]인돌-2-아민 2.6g, 벤조일클로라이드 1.8g 및 피리딘 5ml을 사용하여 실시예 70의 공정으로 표제화합물을 제조한다. 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화하면 원하는 생산물(융점 140℃-141℃)0.6g이 주어진다.
[실시예 72]
N-[(2-(페닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트
(2-(페닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸아민 1.75g, 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드 3.3g, 및 에탄올 100ml을 사용하여 실시예52의 공정에 따라 표제화합물을 제조한다. 원하는 생성물(융점 212℃-215℃ ; 분해온도)2.9g이 주어진다.
[실시예 73]
N-메틸-N[(2-(2-피리디닐)에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민푸마레이트
2-피리디닐메틸아민을 같은 당량의 N-메틸-[(2-(2-피리디닐)에틸]아민으로 대치시킨 것만을 빼고 실시예52의 공정을 실시하면 표제화합물(융점 144℃-146℃ : 분해온도)3.5g이 주어진다.
[실시예 74]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-히드록시프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민 및 그의 디 푸마르산염
출발아민인 1-아미노-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-2-올을 하기와 같이 제조한다 : N-(2,3-에폭시프로필)프탈이미드 10.0g, 이미다졸 3.6g, 아세토니트릴 50ml의 혼합물을 교반시키면서 16시간동안 환류하에 가열시킨다. 실시예아세토니트릴 100ml을 가하고 반응혼합물을 -10℃로 냉각시킨다. 1-(1H-이미다졸-1-일)-3-(N-프탈이미도)프로판-2-올의 침전물을 모으고, 아세토니트릴로 씻고, 건조시킨다. 나중의 화합물을 에탄올성 끓는 용액내에 히드라진과 처리하면 하기의 합성에 직접 사용되는 맑은 점성 기름으로서 원하는 출발아민이 주어진다.
1-아미노-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-2-올 2.5g, 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드 5.0g 및 에탄올 300ml로 구성된 혼합물을 교반시키면서 16시간동안 환류하에 가열시킨다. 실시예 13의 반응조건과 과정을 따른다. 디 푸마르산 염(융점 182℃-184℃ ; 분해온도)이 준비된다. 디푸마르산염의 잔류물을 물에 녹이고, 용액을 5N NaOH 용액으로 염기화시킨다. N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-히드록시프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민의 노란색 침전을 모으고, 물로 씻고, 실온에서 진공건조시키면 원하는 생산물(융점 98℃-100℃ : 분해온도)1.6g이 주어진다.
[실시예 75]
N-｛2-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-6-일｝-4-메틸벤젠술폰아미드 모노아세테이트
출발물질, N-[2-티오벤즈[cd]인돌-6-일)-4-메틸]벤제술폰아미드는 하기의 경로에 따라 제조된다 : 피리딘내 6-아미노벤즈[cd]인돌-2-온 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 벤즈[cd]인돌-2-온의 상응 6-(4-메틸페닐)술폰아미도유도체가 얻어지는데, 이것을 환류 피리딘내 P2S5으로 처리하면 원하는 출발물질(융점 256℃-258℃ ; 분해온도)이 주어진다.
나중의 화합물 3.5g을 아세트산 제이수은(3.2g)의 존재하에서 환류에탄올(150ml)내 4-(1H-이미다졸-1-일)부틸아민 1.4g과 반응시켜 4시간동안 환류시킨 후 뜨겁게 청징된 검은색 슬러리가 얻어진다. 1N NaOH 용액 20ml을 가하고, 용액을 진공내에서 건조도로 건조시킨다. 조 유리염기의 정제는 실시예 46의 크로마토그래피 공정에 따라 수행된다.
정제된 유리 염기를 빙초산 3ml에 녹이고, 과량의 아세트산을 진공내에서 제거한다. 남아있는 붉으스레한 오렌지색 검을 에틸아세테이트 : 에탄올의 1 : 1 혼합물로 배산시키면, 곧 결정화가 시작된다. -10℃로 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 소량의 용매혼합물로 씻고, 진공내에서 건조시키면 표제 화합물(융점 153℃-156℃ ; 분해온도)0.45g이 주어진다.
[실시예 76]
N-[3-(4-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
3-(4-피리디닐)부탄아민 3.1g, 벤즈[cd]인돌-2-티올 3.9g, 아세트산 제이수은 6.4g 및 에탄올 300ml을 사용하여 실시예 55의 공정에 따라 표제화합물을 제조한다.
디클로로메탄 대신에 분배용매로 클로로포름(200ml)을 사용한다. 클로로포름을 진공내에서 제거하면, 즉시 표제화합물의 결정이 생겨난다. 침전을 모으고, 소량의 클로로포름으로 씻고, 건조시키면 원하는 생산물(융점 220℃-221℃ ; 분해온도)3.9g이 주어진다.
[실시예 77]
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
2-피리디닐메틸아민 대신에 2-(1H-이미다졸-4-일)에탄아민 1.7g을 사용하여 실시예 52의 공정에 따라 표제화합물을 제조한다. 33%에탄올 150ml로부터 재결정화 하면 조 반응생성물이 정제되어 원하는 생산물(융점 255℃-257℃ dec.)1.4g이 주어진다.
[실시예 78]
6.8-디클로로-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 디히드로크로라이드
에탄올 150ml과 2.3N 에탄올성 염화수소 1.5ml에 실시예 33의 생산물(0.53)을 녹인다. 용액을 약 50ml의 부피로 농축시키고 디에틸에테르 100ml로 희석시킨다.표제화합물의 침전물을 모으고, 디에틸에테르로 씻고, 건조시키면 원하는 생산물(융점 257℃-259℃ ; 분해온도)0.49g이 주어진다.
[실시예 79]
N-[3-(3-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
2-피리디닐메틸아민 대신에 3-(3-피리디닐)부탄아민 2.3g을 사용하여, 실시예 55의 공정에 따라 표제화합물을 제조한다.
디클로로메탄을 제거하고 남은 잔여물을 아세톤으로 배산시키고, 결정화시키면 원하는 생산물(융점 160℃-163℃ ; 분해온도)1.9g이 주어진다.
[실시예 80]
2-메틸-3-(3-피리디닐)프로필벤즈[cd]인돌-2-아민세스퀴-푸마레이트
2-메틸-3-(3-피리디닐)프로판아민 3.1g, 벤즈[cd]인돌-2-티올 3.9g, 아세트산 제이수은 6.4g 및 에탄올 250ml을 사용하여 실시예 55의 공정에 따라 표제화합물 유리염기를 제조한다. 실시예 46의 크로마토그래피 공정에 따라 정제를 수행한다. 유리염기 5.0g을 아세톤 200ml 내에 녹이고, 아세톤 840ml 내 푸마르산 4.2g의 교반된 끓는 용액에 가한다. 노란색 침전물을 모으고, 아세톤으로 씻고, 건조시키면 표제화합물(융점 154℃-156℃ ; 분해온도)3.8g이 주어진다.
[실시예 81]
N-[2-에틸-2-(1H-이미다졸-1-일)메틸]부틸 벤즈[cd]인돌-2-아민 세스퀴-푸마레이트
0.75g의 2-에틸-2-2-(1H-이미다졸-1-일-1-일메틸)부탄아민, 0.84g의 벤즈[cd]인돌-2-티올, 1.43g의 아세트산 제이수은 및 100ml의 에탄올을 사용하여 실시예 55의 방법을 실시하면 표제화합물(융점 179℃-181℃ ; 분해온도)1.70g이 주어진다.
[실시예 82]
6, 8-디클로로-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민 및 그의 세스퀴-푸마레이트
6, 8-디클로로벤즈[cd]인돌-2-티올 7.6g, 3-(1H-이미다졸)-2-메틸프로판아민 4.2g, 아세트산 제이수은 9.5g 및 에탄올 300ml을 사용하여 실시예 55의 방법에 따라 표제화합물이 제조된다. 조 생산물을 아세톤으로 배산하고, 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 유리염기의 결정을 모으고, 디에틸에테르로 씻고 건조시킨다.(융점 180℃-181℃).
뜨거운 아세톤 100ml 내 상기의 유리염기 1.5g의 용액을 뜨거운 아세톤 100ml 내 푸마르산 1.0g의 교반용액이 첨가한다. 세스퀴-푸마레이트염의 오렌지색 결정을 모으고 아세톤으로 씻고 건조시키면 원하는 생성물(융점 131℃-132℃ )2.1g이 주어진다.
[실시예 83]
6, 8-디클로로-N-[7-(1H-이미다졸-1-일 헵틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 디히드로클로라이드
7-(1H-이미다졸-1-일) 헵탄아민 5.4g, 6, 8-디클로로벤즈[cd]인돌-2-티올 7.6g, 아세트산 제이수은 9.5g 및 에탄올 500ml을 사용하여, 실시예 55의 방법에 따라 표제화합물의 유리염기를 제조한다. 따뜻한 에탄올 100ml 내 유리염기 2.5g의 용액을 2.3N 에탄올성 염화수소 30ml과 처리한다. 결과 혼합물을 진공내에서 건조도로 건조시키고, 잔류시럽을 아세톤 400ml에 끓인다. 실온으로 식히면 표제화합물(융점 198℃-201℃)1.9g이 주어진다.
[실시예 84]
6, 8-디클로로-N-[4-(3-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 및 그 푸마르산염
4-(3-피리딜)부탄아민 4.5g, 6,8-디클로로벤즈[cd]인돌-2-티올 7.6g, 아세트산 제이수은 9.5g 및 에탄올 400ml을 사용하여 실시예 55의 공정에 따라 표제 화합물 유리염기를 제조한다. 에탄올디에틸 에테르로부터 재결화하면 정제 유리염기(융점 143.5℃-144.5℃)4.0g이 주어진다.
아세톤 100ml 내 유리염기 2.5g의 용액을 아세톤 200ml 내 푸마르산 2.0g의 교반 끓는 용액에 가한다. 푸마르산 염을 모으고 아세톤으로 씻고, 건조시키면 원하는 화합물(융점 187℃-188℃ ; 분해온도)2.5g이 주어진다.
[실시예 85]
6-브로모-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민 디히드로클로라이드
3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로판아민 2.8g, 6-브로모벤즈[cd]인돌-2-티올 5.3g, 아세트산 제이수은 6.45g 및 에탄올 500ml을 사용하여 실시예 55의 공정에 따라 표제화합물의 유리염기가 제조된다. 조 유리 염기를 실시예 46의 크로마토그래피 공정에 따라 정제하면 생산물 5.5g이 얻어진다. 이것은 과량의 2.3N 에탄올성 염화수소로 처리하여 디히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 아세톤으로 침전시킨다. 원하는 생산물 (융점 180℃ ; 분해온도)1.2g이 주어진다.
[실시예 86]
6-브로모-N-[4-3-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 디히드로클로라이드
4-(3-피리딜)부탄아민 3.0g, 6-브로모벤즈[cd]인돌-2-티올 5.3g, 아세트산 제이수은 6.4g 및 에탄올 500ml을 사용하여 실시예 55의 공정에 따라 표제 화합물의 유리염기를 제조한다. 조 유리 염기를 실시예 46의 크로마토그래피 공정에 따라 정제한다. 그것은 뜨거운 아세톤 100ml 내로 녹이고 3.4N 에탄올성 염화수소 25ml과 에탄올 50ml의 혼합물에 가한다.
실시예용액을 부분 증발시키면 표제화합물의 노란색 결정 (융점 241℃-244℃)6.5g이 주어진다.
[실시예 87]
6-플루오로-N-[1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민
3-[1H-이미다졸-1-일)프로판아민 1.3g, 6-플루오로벤즈[cd]인돌-2-티올 2.0g, 아세트산 제이수은 3.2g 및 에탄올 50ml을 사용하여 실시예 55의 공정에 따라 표제화합물을 제조한다. 아세톤으로부터 재결정화에 의해 조 생산물을 정제하면 원하는 화합물(융점 159℃-160℃)0.92g이 주어진다.
[실시예 88]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]펜탄아미드
디클로로메탄 200ml내 실시예 18의 화합물의 유리염기 N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 2.3g과 4-디메틸아미노피리딘 0.3g의 용액을 실시예 45의 조건에 의해 n-펜탄산 무수물 1.8g과 처리한다. 아세톤-헥산으로부터 조 생산물을 재결정화하면 표제화합물(융점 110℃-112℃)0.55g이 주어진다.
[실시예 89]
N-｛2-[(2-피리디닐메틸)티오]에틸｝벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트
아민인 2-[(2-피리디닐메틸)티오]에탄아민을 Eur.J. Med.Chem-Chim Therap. 1985-20(5)pp. 403-407에 기술된 대로 제조한다.
상기 아민 2.5g, 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드 5.0g 및 에탄올 300ml을 섞고, 실시예 52의 공정에 따라 반응을 수행한다. 아세톤 200ml에 조염기(crude base)를 녹이고 아세톤 800ml 내 푸마르산 4.0g의 교반 끓는 용액에 가한다. 표제생산물(융점 151℃-152℃ ; 분해온도)3.8g이 주어진다.
[실시예 90]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민 디푸마레이트
3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸프로판아민 4.5g, 2-메틸티오벤즈 [cd]인돌 히드료오다이드 6.0g 및 에탄올 400ml을 사용하여 실시예 52의 방법으로 표제화합물을 제조한다. 약간의 분리된 유리 염기를 195℃-197℃(분해온도)에서 용융되는 디푸마레이트염으로 전환시킨다.
[실시예 91]
N-[3-(4-메틸-2-티아졸일)프로필벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트
3-(4-메틸-2-티아졸일)프로판아민 1.0g, 벤즈[cd]인돌-2-티올 1.0g, 아세트산 제이수은 2.0g, 및 에탄올 50ml을 실시예 55의 방법에 따라 표제화합물을 제조한다. 조 유리 염기를 실시예 46의 크로마토 그래피 공정으로 정제한다. 끓는 아세톤내 푸마르산으로 처리하여 전환시키면 표제화합물 (융점 172℃-173℃; 분해온도)0.95g이 주어진다.
[실시예 92]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]헵탄아미드실시예
N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민(실시예 18의 화합물의 유리염기)4.0g, n-헵탄산 무수물 3.7ml 및 디클로로메탄 50ml을 사용하여 실시예 45의 방법으로 표제화합물을 제조한다.
디에틸에테르로부터 조생산물을 재결정화하면 표제화합물(융점 82℃-84℃)2.2g이 주어진다.
[실시예 93]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-4-[(1H-이미다졸-1-일)부틸]헥산아미드실시예
N-4-[(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 3.0g, 헥산무수물 2.5ml 및 디클로로메탄 50ml을 사용하여, 실시예 45의 공정에 따라 표제 생산물을 제조한다. 테트라히드로푸란으로부터 조 생산물을 재결정화하면 표제화합물(융점 110℃-111℃)0.23g이 주어진다.
[실시예 94]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-4-[(3-피리디닐)부틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
피리딘 50ml 내 N-4-[(3-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 5.0g의 용액에 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 2.5ml을 서서히 가하면서 교반시킨다. 반응혼합물을 18시간동안 실온에서 교반시키고 얼음 500ml위로 붓는다. 침전물을 모으고, 물로 씻고 건조시킨다. 클로로포름-헥산으로부터 재결정화시키면 표제생산물(융점 122℃-123℃)3.95g이 생긴다.
[실시예 95]
N-[4-(3-피리디닐]벤즈[cd]인돌-2-아민 히드료오다이드염 및 세스퀴-푸마레이트염
4-(3-피리디닐]부탄아미 17.0g, 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드 32.7g 및 에탄올 200ml의 혼합물을 18시간동안 환류하에 교반시키고 가열시킨다. 실온으로 식히고 히드료오다이드염의 황색을 띤 침전이 주어지고, 그것은 수집되어 에탄올로 씻고실시예건조시키면 표제화합물(융점 210℃-212℃)37.9g이 주어진다.
약간의 히드료오다이드염을 10N NaOH용액과 함께 흔들어주고 디클로로메탄으로 추출하면 유리염기로 전환된다. 아세톤 200ml에 염기 3.6g을 녹이고, 그것을 아세톤 800ml 내 푸마르산 3.5g의 교반용액에 가한다. 건조시키면 세스퀴-푸마르산염(융점 98℃-100℃)2.7g이 주어진다.
[실시예 96 ]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]-2-메톡시벤즈아미드
N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 3.95g과 4-디틸아미노피리딘 0.1g의 용액을 2-메톡시벤조일 클로라이드 3.0g으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시키고 얼음 500g 위로 붓는다. 침전물을 모으고, 물로 씻고, 건조시킨다. 디클로로메탄 -헥산으로부터 재결정화하면 표제화합물(융점 146℃-147℃)3.1g이 주어진다.
[실시예 97]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
2-메톡시벤조일 클로라이드 대신에 3-트리프루오로 메틸벤조일 클로라이드 3.5g을 사용하여 실시예 96의 공정에 따르면 표제화합물(융점 165℃-167℃)4.3g이 얻어진다.
[실시예 98]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈아미드
2-메톡시벤조일 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드 2.0ml을 사용하여 실시예 96의 공정을 실시하면 표제화합물(융점 139℃-140℃)0.9g이 얻어진다.
[실시예 99]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]-2-푸란카르복스아미드
2-메톡시벤조일 클로라이드 대신에 2-푸란카르보닐 클로라이드 1.6ml을 사용하여 실시예 96의 공정에 따르면 표제화합물(융점 92℃-93℃)0.5g이 생겨난다.
[실시예 100]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]-4-풀루오로벤즈아미드
2-메톡시벤조일 클로라이드 대신에 4-플루오로벤조일 클로라이드 2.0ml를 사용하여 실시예96의 공정에 따르면 표제화합물(융점 109℃-110℃)1.0g이 생겨난다.
[실시예 101]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]-4-메틸벤즈아미드
2-메톡시벤조일 클로라이드 대신에 4-메틸벤조일 클로라이드 2.2ml을 사용하여 실시예96의 공정을 실시하면 표제화합물(융점 134℃-135℃)0.25g이 주어진다. 실시예
[실시예 102]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]-2-티오펜카르복스아미드
2-메톡시벤조일 클로라이드 대신에 2-티오펜카르보닐 클로라이드 1.7ml을 사용하여 실시예 96의 공정을 실시하면 표제화합물(융점 76℃-80℃)1.0g이 주어진다. 실시예
[실시예 103]
N-벤즈[cd]인돌-2-일-3, 4-디클로로-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈아미드
2-메톡시벤조일 클로라이드 대신에 3, 4-디클로로벤조일 클로라이드 2.2g을 사용하여 실시예 96의 공정을 실시하면 표제화합물(융점 138℃-141℃)2.1g이 주어진다. 실시예
[실시예 104]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-(n-옥틸)벤즈[cd]인돌-2-아민디푸마레이트
필수적인 출발아민을 하기와 같이 제조한다 : 테트라히드로푸란 용액내 1, 1'-카라보닐디(1-이미다졸)과 n-옥탄산을 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민과 반응시키면 N-3-(1H-이미다졸일)프로필-n-옥탄아미드가 주어지고, 그것을 테트라히드로푸란 용액내에서 BH3로 환원시키면 N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-(n-옥틸)아민이 주어진다.
상기 아민 3.2g, 벤즈[cd]인돌-2-티올 2.5g, 아세트산 제이수은 4.15g, 및 에탄올 300ml의 혼합물을 교반시키고 52시간동안 환류하에 가열시킨다. 실시예 16의 공정으로 조 유리염기를 분리하고 실시예 46의 크로마토그래피 공정으로 정제한다. 정제된 염기는 3.2g이다. 이것을 아세톤 200ml에 녹이고, 아세톤 200ml내 푸르산 2.0g의 교반환류용액에 가한다. 아세톤을 진공내에서 제거하고 잔류시럽을 에탄올로부터 재결정화하면 표제화합물(융점 149℃-151℃)4.15g이 주어진다. 실시예
[실시예 105]
N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부톡시]벤즈[cd]인돌-2-아민
출발아민을 다음과 같이 제조한다 : 디페틸포름아미드 용액내의 N-히드록시프탈이미드와 1, 4-디브로모부탄올 트리에틸아민 존재하에서 반응시키면 N-(4-부로모부톡시)프탈이미드가 주어지고, 이것을 디메틸포름아미드 용액내에서 이미다졸의 나트륨염과 반응시키면 N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부톡시]프탈이미드가 주어진다. 나중의 화합물을 에탄올 용액내 히드라진과 처리하면 원하는 아민, 4-(1H-이미다졸-1-일)부톡시아민이 주어진다.
나중의 아민 1.6g, 벤즈[cd]인돌-2-티올 1.9g, 아세트산 제이수은 3.3g 및 에탄올 150ml의 혼합물을 교반시키고 실시예 55의 조건하에서 환류하에 가열시킨다. 조 생산물은 실시예 46의 크로마토그래피 공정으로 정제한다. 결과의 오렌지색 시럽을 아세트산에틸로부터 재결정하면 표제화합물(융점 126℃-128℃)의 오렌지결정 1.15g이 주어진다. 실시예
[실시예 106]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]벤즈[cd]인돌-2-아민
출발아민인 3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시아민은 1,4-디브로모부탄 대신에 1,3-디브로모프로판을 사용하여 실시예 104에 기술된대로 공정을 실시하면 제조된다.
3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시아민 2.33g, 벤즈[cd]인돌-2-티올 2.84g, 아세트산 제이수은 4.9g 및 에탄올 150ml을 교반시키고 실시예 55의 조건에 따라 환류하에 가열시킨다. 조실시예생산물을 실시예 46의 크로마토그래피의 공정으로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결과의 오렌지색 시럽을 재결정화하면 표제화합물(융점 102℃-104℃)2.3g이 주어진다.
[실시예 107]
N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민디메트 요오다이드
아세톤 200ml 내 N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민 5.2g(실시예 18의 화합물의 유리염기)의 용액을 메틸요오다이드 3.0ml로 처리하여 실온에서 방치한다. 오렌지색 침전물이 서서히 형성된다. 사흘후에, 침전물을 모으고, 아세톤으로 씻고, 건조시킨다. 표제화합물(융점 225℃-230℃ : 분해온도)4.0g이 주어진다.
[실시예 108]
N-[4-(4-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민히드료오다이드
4-(4-피리디닐)부탄아민 3.3g, 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드 6.5g, 및 에탄올 200ml로 구성된 혼합물을 상온에서 냉각시키면 침전이 생기지 않으므로, 용액을 부피가 100ml이 되도록 농축시킨 후 -10℃로 냉각시킨다. 형성된 침전물을 모으고, 에탄올로 씻고, 건조시킨다. 표제화합물(융점 197℃-199℃ : 분해온도)6.1g이 주어진다.
[실시예 109]
N-[1-(4-클로로페닐)2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민푸마레이드
메탄올 용액내에서 NaBH3CN-암모늄 아세테이트로 1-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸, -1H-1,2,4-트리아졸을 환원아민화시켜 출발아민인 1-(4-클로로페닐-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸아민을 제조한다.
상기 아민 2.9g, 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드 4.2g 및 에탄올 40ml의 혼합물을 교반시키고 실시예 55의 반응조건으로 환류하에 가열시킨다. 조 유리염기를 아세톤 50ml에 녹이고, 아세톤 200ml 내 푸마르산 1.0g의 뜨거운 용액에 가한다. 냉각시키면 표제화합물의 침전이 주어지고, 그것을 모으고, 건조시키면 원하는 화합물(융점 195℃-197℃ : 분해온도)0.7g이 주어진다.
[실시예 110]
N-[2-(2-피리디닐옥시)에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민푸마레이트
2-(2-피리디닐옥시)에틸아민 3.0g, 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드 6.5g, 및 에탄올 150ml의 혼합물을 교반시키고 실시예 16의 조건으로 환류하에 가열시킨다. 조 유리염기 중량 7.1g을 아세톤 200ml내에 녹여, 아세톤 1200ml 내 푸마르산 5.5g의 교반끊는 용액에 가한다. 냉각시킨후, 표제화합물의 침전물을 모아 아세톤으로 씻고, 건조시키면 표제화합물(융점 184℃-185℃ : 분해온도)7.6g이 주어진다.
[실시예 111]
N-[3-(1H-피라졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민푸마레이트
3-(1H-피라졸-1-일)프로판아민 2.8g, 벤즈[cd]인돌-2-티올 3.7g, 아세트산 제이수은 7.0g, 및 에탄올 400ml 혼합물을 교반시키고 실시예 55의 조건하에서 환류하에 가열시킨다. 분리된 조 유리염기 중량 4.0g을 아세톤 150ml에 녹이고 아세톤 800ml 내 푸마르산 3.5g의 교반 끊는 용액에 가한다. 냉각시킨 후, 표제화합물의 침전물을 모으고, 아세톤으로 씻고, 건조시키면 표제화합물(융점 178℃-180℃ : 분해온도)4.1g이 주어진다.
[실시예 112]
N-[2-(3-피리디닐)에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민세스퀴-푸마레이트
2-(3-피리딜)에틸아민 2.6g, 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드 6.5g, 및 에탄올 250ml의 혼합물을 교반시키고 실시예 52의 조건하에서 한류하에 가열시킨다. 분리시킨 조 생성물 중량 5.6g을 아세톤 200ml에 녹이고, 아세톤 1200ml에 푸마르산 5.0g의 교반 끊는 용액에 가한다. 냉각시킨 후, 표제화합물의 침전을 모아 아세톤으로 씻고 건조시키면 표제화합물(융점 170℃-171℃ : 분해온도)6.4g이 주어진다.
[실시예 113]
N-[(3-피리디닐)메틸옥시에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민푸마레이드
출발아민인 (3-피리디닐)메틸옥시에틸아민을 하기와 공정으로 제조한다 : 디에틸포름아미드 내에서 3-피리디닐메탄올 및 클로로아세토니트릴을 반응시키면 2-(3-피리디닐옥시)아세토니트릴이 주어지고, 이것은 테트라히드로푸란 용액내에서 보란으로 환원시키면 원하는 아민이 주어진다.
(3-피리디닐)메틸옥시에틸아민 2.2g, 벤즈[cd]인돌-2-티올 2.6g, 아세트산 제이수은 4.6g, 및 에탄올 100ml의 혼합물을 교반시키고 실시예 55의 조건에 따라 환류하에 가열시킨 후 조염기를 실시예 46의 크로마토그래피 공정에 따라 정제한다. 정제된 염기의 양은 3.0g이다. 그것을 아세톤 50ml에 녹이고, 그 용액을 아세톤 300ml 내 푸마르산 2.8g의 교반된 끊는 용액에 가한다. 5℃에서 냉각시키면 표제화합물(융점 165℃-168℃)2.75g이 주어진다.
[실시예 114]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-6-메틸술포닐벤즈[cd]인돌-2-아민
교반시키기 위한 충분한 환류 에탄올과 6-메틸술포닐벤즈[cd]인돌-2-티올, 3-01H-이미다졸-1-일) 프로판아민, 아세트산 제이수은의 몰 당량을 실시예 55의 방법에 의해 반응시키면 표제화합물이 주어진다.
[실시예 115]
5-메톡시-N-[4-(4-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
환류 에탄올 내에서 4-(4-피리디닐)부탄아민 및 5-메톡시-2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드를 반응시키면 표제화합물의 히드료오다이드염이 주어지고, 수산화 알칼리 용액으로 처리하면 유리염기가 생겨난다.
[실시예 116]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2-아미노벤즈[cd]인돌-6-카르보니트릴
환류 피리딘 내 6-브로모벤즈[cd]인돌-2-(1H)-온의 용액을 시안화 제일구리 2당량과 반응시킨다. 하룻밤 가열한후, 반응혼합물을 과량의 수산화암모늄을 함유한 얼음-물 혼합물에 붓는다. 조 6-카르보니트2-티오벤즈[cd]인돌-6-카르보니트릴을 환류 피리딘내 P2S5과 처리하여 2-티오벤즈[cd]인돌-6-카르보니트릴로 전환시킨다. 나중 화합물을 아세톤 용액내 메틸요오다이드로 처리하면 2-메틸티오벤즈[cd]인돌-6-카르보니트릴히드료오다이드가 주어진다. 이것은 환류 에탄올 내 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민으로 처리한후, 수산화알칼리 용액과 반응시키면 표제화합물이 획득된다.
[실시에 117]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]2-아미노벤즈[cd]인돌-6-카르본아미드
실시예 115의 화합물을 농황산 20부에 녹이고, 교반시키면서 물 5부를 조심스럽게 가한다. 6시간 후에, 용액을 얼음-물 500부에 붓고, 수산화알칼리로 중화시키면 표제화합물이 생긴다.
[실시예 118]
8-메틸-N-[4-(3-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
실시예 55의 조건에 따라 환류 에탄올안에 몰 당량의 8-메틸벤즈[cd]인돌-2-티올, 4-(3-피리디닐)부탄아미드, 및 아세트산 제이수은을 반응시키면 표제화합물이 생긴다. 그것을 뜨거운 아세톤 내에서 푸마르산과 처리하여 그것의 푸마레이트 염으로 전환될 수 있다.
[실시예 119]
6-벤질-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
Wolff-Kishner-Huang Minlon 환원 공정을 6-벤조일벤즈[cd]인돌-2-온에 적용시키면 6-벤질벤즈[cd]인돌-2-(1H)-온이 생겨난다. 이것을 환류 피리딘내 P2S5로 처리하면 6-벤질벤즈[cd]인돌-2-티올로 전환된다. 실시예 55의 조건하에서 나중의 화합물을 환류 에탄올안의 아세트산 제이수은 및 3-(1H-이미다졸-1-일)과 반응시키면 표제화합물이 생겨난다.
[실시예 120]
4-디메틸아미노-N-[3-(3-피리디닐)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민
실시예 55의 조건에서 환류 에탄올내 아세트산 제이수은, 4-디메틸아미노벤즈[cd]인돌-2-티올, 3-(3-피리디닐)프로판아민 몰 당량을 반응시키면 표제화합물이 생성된다.
[실시예 121]
6-(N-피페리디노)-N0[2-(4-피리디닐)에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
4-디메틸아미노 유사체 대신에 6-(N-피페리디노)벤즈[cd]인돌-2-티올을 사용하여 실시예 119의 공정을 실시하면 표제화합물이 제조된다.
[실시예 122]
5-히드록시-N-[4-(4-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
실시예 114의 화합물을 57% 요오드화 수소산으로 녹이고, 용액을 환류로 교반시킨다. 진공에서 요오드오화 수소산을 제거하고 수산화알카리 용액으로 중화시키면 표제화합물이 제조된다.
[실시예 123]
6-메틸티오-N-[3-(4-피리디닐)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민
벤즈[cd]인돌-2-(1H)-온을 크로로술폰화시키면 6-술포닐 클로라이드 유도체가 생겨나고, 이것을 아세트산-염산 용액내 아연 분진으로 처리하면 6-머캅토벤즈[cd]인돌-2-(1H)-온이 생겨난다. 이것을 알카리용액내에 디메틸설페인트로 처리하면 6-메틸티오벤즈[cd]인돌-2-(1H)-온이 생겨난다. 이것을 피리딘내 P2S5과 함께 가열하면 6-메틸티오벤즈[cd]인돌-2-티올이 생성된다. 실시예 55의 조건에서 나중의 화합물을 에탄올내 아세트산 제이수은과 3-(4-피리디닐)프로판아민 몰 당량과 반응시키면 표제화합물이 생성된다.
[실시예 124]
6-디에틸아미노메틸-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민
6-브로모벤즈[cd]인돌-2-(1H)-온을 알카리용액내에서 에틸 클로로포름에이트로 처리하면 N-카르베톡시 유도체가 생성된다. 마그네슘, 포름알데히드 및 48% 브롬화 수소산으로 연속반응시키면 6-브로모메틸벤즈[cd]인돌-2-(1H)-온이 유도되고, 이것을 디메틸아민으로 처리하면 6-디메틸아미노메틸 유도체가 생성된다. 환류 피리딘내 P2P5로 처리하면 6-디에틸아미노메틸벤즈[cd]인돌 -2-티올이 생설되는데, 이것을 실시예 55의 조건하에서 환류 에탄올내 아세트산 제이수은 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민 몰당량으로 반응시키면 표제화합물이 제조된다.
[실시예 125]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-페닐벤즈[cd]인돌-아민
테트라히드로푸란용액내에 1, 1'-카르보닐디이미다졸과 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판산을 반응시키고, 아닐린으로 처리하면 N-페닐-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아미드의 형성을 유도한다. 그리고 난후 테트라히드루푸란 용액내의 보란으로 환원시키면 N-페닐-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아미드가 주어진다. 나중의 화합물을 환류 에탄올내 아세트산 제이수은과 벤즈[cd]인돌-2-티올의 몰 당량과 실싱예 55의 조건하에서 반응시키면 표제화합물 형성이 유도된다.
[실시예 126]
N-시클로헥실-N-[3-피리디닐)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민
NaBH3CN의 존재하에서 메탄올내 시클로헥사논과 3-(3-피리디닐)프로판아민을 반응시키면 N-시클로헥실-3-(3-피리디닐)프로판아민의 제조가 유도된다. 나중의 화합물을 실시예 55의 조건하에서 환류 에탄올내의 아세트산 제이수은과 벤즈[cd]인돌-2-티올의 몰 당량으로 반응시키면 표제화합물이 유도된다.
[실시예 127]
N-[3-(1N-이미다졸-1-일)프로필]-N-(2-메톡시에틸)벤즈[cd]인돌-2-아민
트리에틸아민의 존재하에 3-(1H-아미다졸-1-일)프로판아민과 2-메톡시아세틸 클로라이드를 반응시키면 N-[3-1H-이미다졸-1-일 프로필]-2-메톡시아세트아미드가 형성되고, 그것을 보란으로 환원시키면 N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2-메톡시에틸아민이 주어진다. 나중의 아민을 실시예 55의 조건에서, 환류 에탄올내의 아세트산 제이수은과 벤즈[cd]인돌 -2티올의 몰 당량으로 반을시키면 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 128]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-(2-메톡시에틸)벤즈[cd]인돌-2-아민
실시예 127의 화합물을 환류 48% HBr 용액으로 처리하면 화합물의 탈메틸화가 된다. 진공에서 HBr 용액을 제거하고 수산화알카리 용액으로 중화시키면 표제화합물이 생겨난다.
[ 실시예 129 ]
N-[3-디메틸아미노프로필)-N-][3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민
3-(1H-아미다졸-1-일)프로판산을 그것의 산클로라이드로 전환시키고 3-디메틸아미노프로필아민으로 반응시키면 N-(3-디메틸아미노프로필)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아미드가 샌겨닌다. 그후 테트라히드로푸란 용액내의 보란으로 환원시키면 N-(3-디메틸아미노프로필-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민이 주어진다. 나중의 화합물을 실시예 55의 조건하에서 환류 에탄올내의 아세트산 제이수은과 벤즈[cd]인돌-2-티올의 몰 당량으로 반응시키면 표제화합물이 유도된다.
[실시예 130]
N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-부틴-1-일]벤즈[cd]인돌-2-아민
1, 4-디클로로-2-부틴을 프탈이미드칼륨과 반응시킨 후 이미다졸의 나트륨염으로 연속 반응시키면 N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-부틴-1-일)프탈이미즈가 형성되고, 그것을 끓는 에탄올내의 히드라진으로 처리하면 4-(1H-이미다졸-1-일)-2-부틴-1-일아민이 생겨난다. 나중의 화합물을 에탄올 용액내의 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 반응시키면 표제화합물의 히드료오다이드가 유도되고, 수산화알카리 용액으로 처리하여 유리염기로 전환시킨다.
[실시예 131]
N-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸술포닐]에틸벤즈[cd]인돌-2-아민
비스(2-브로로에틸)술폰을 프탈이미드 칼륨과 반응시키고, 이미다졸의 나트륨염과 연속반응시키면 N-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸술포닐]에틸프탈이미드가 형성되고 그것을 끓는 에탄올내의 히드라진으로 처리하면 2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸술포닐]에틴아민이 유도된다. 나중의 화합물을 실시예 52의 조건에 따라, 에탄올 용액내의 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 반응시키면 표제화합물의 히드료오다이드가 형성되며, 그것은 수산화알카리 용액으로 처리하여 유리염기로 전환가능하다.
[실시예 132]
N-3-[2-(3-피리디닐메틸)아미노]프로필벤즈[cd]-2-아민
3-피리디닐메틸아민을 카르보닐[디-1-이미다졸]공정에 의해 N-카르보벤질옥시글리신으로 처리하고, 카르보벤질옥시기를 촉매적으로 가수소분해하면, N-(3-피리디닐메틸)글리신아미드가 형성된다. 이 나중의 화합물을 테트라히드로푸란 용액내의 보란으로 환원시키면 N-(3-피리디닐메틸)에탄-1, 2-디아민이 생겨난다. 이 화합물을 실시예 52의 공정에 따라 에탄올 용액내의 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드로 반응시키면 표제화합물의 히드료오다이드가 얻어진다. 이것은 수산화알카리 용액으로 처리하여 유리염기로 전환가능하다.
[실시예 133]
N-3-[N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-메틸]프로필}벤즈[cd]인돌-2-아민 아크릴로니트릴과 N-메틸-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판아민(실시예 47)을 반응시키면 N-[3-(1H-이미다졸--1일)프로필]-N-메틸아미노프로판카르보니트릴이 주어지고, 그것을 테트라히드로푸한용액내의 보란으로 환원시키면 N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-N-메틸프로판-1, 3-디아민이 얻어진다. 나중의 화합물을, 실시예 52의 조건하에서 에탄올내의 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이오드의 반응시키고, 수산화알카리 용액으로 처리하면 표제화합물이 주어진다.
[실시예 134]
N-[4-(5-피리미디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
에탄올내에서, 실시예 52의 공정으로 4-(5-피리미디닐)부탄아민과 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드를 반응시키면 히드료오다이드염의 침전물이 주어지고, 이것을 수산화알카리용액으로 처리하면 표제화합물로 전환된다.
[실시예 135]
N-[6-(3-퀴놀리닐)헥실]벤즈[cd]인돌-2-아민
실시예 52의 공정에 따라, 에탄올 용액내에서 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 6-(3-퀴놀리닐)헥신아민을 반응시킨 후 수산화알카리 용액으로 처리하면, 표제화합물이 형성된다.
[실시예 136]
N-(4-피리다지닐메틸)벤즈[cd]인돌-2-아민
4-피리다진카르본아미드를 디옥산용액내의 보란과 반응시키면 4-피리다지닐메틸아민이 형성된다. 2-피리디닐메틸아민 대신에 이 아민을 사용하여 실시예 52의 방법을 따르면 표제화합물이 주어진다.
[실시예 137]
N-(2-피리다지닐메틸)벤즈[cd]인돌-2-아민
테트라히드로푸란 용액내에서, 보란으로 2-피리진 카르본아미드를 환원시키면 2-피라진메틸아민이 얻어진다. 2-피리딘메틸 대신에 아민을 이용하여 실시예 52의 공정을 실시하면 표제화합물이 주어진다.
[실시예 138]
N-{3-[5-(2-비페닐일)-1, 3, 4-티아디아졸-2-일]프로필}벤즈[cd]인돌-2-아민
에탄올내의 3-[5-(2-비페닐일)-1, 3, 4-티아디아졸-2-일]프로판아민의 용액을 실시예 52의 조건에서 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드로 처리한다. 그것을 중화시키면 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 139]
N-{5-[2,5-디메틸-(1H-피롤-1-일)펜틸}벤즈[cd]인돌-2-아민
펜탄-1,5-아민과 2,4-핀탄디온(몰 당량)을 반응시키면 분리가능한 생산물의 하나로서 5-[2,5-디메틸-(1H-피롤-1-일)]펜탄아민이 형성된다. 나중의 화합물을 실시예 55의 조건으로 환류 에탄올내의 아세트산 제이수온과 벤즈[cd]인돌 -2-티올 몰 당량으로 반응시키면 표제화합물이 형성된다.
[실시예 140]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민
실시예 74에 기술된 대로 제조된 1-(1H-이미다졸-1-일)-3(N-프탈이미도)프로판-2-올을 디메틸 포름아미드용액내의 수산화나트륨으로 처리한 후, 메틸요오다이드를 가하면, 2-메톡시 화합물이 형성된다. 그후 이 화합물을 환류 에탄올용액내의 히드라진으로 처리하면 3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판아민이 생성되고, 이것을 실시예 52의 조건에거 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 반응시키면 표제화합물이 생겨난다.
[실시예 141]
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2,2-스피로-(펜타메틸렌)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민
디에틸시클로헥산-1,1-디카르복실레이트를 수소화리튬 알류미늄으로 환원시키면 1,1-비스(히드록시메틸)시클로헥산이 생겨나고, 그것은 PBr3로실시예처리하면 1,1-비스(브로모메틸)시클로헥산이 주어진다. 이 화합물을 프탈이미도 칼륨과 이미다졸의 나트륨염으로 연속반응시키면 1-(1H-이미다졸-1-일)메틸-1-(N-프탈이미도)메틸시클로렉산이 주어진다. 이것을 환류 에탄올내 히드라진으로 처리하면 1-(1H-이미다졸-1-일)메틸시틀로헥산-1-메틸아민이 주어진다. 나중의 화합물을 실시예 52의 공정으로 에탄올내 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 반응시키고, 수산화알카리 용액으로 중화시키면 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 142]
1-벤즈[cd]인돌-2-아미노메틸-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)시클로헥산
1,4-시클로헥산디메탄올을 PBr3을 처리하면, 1,4-비스(브로모메틸)시클로헥산이 생산된다. 이어 프탈이미드 칼륨과 이미다졸의 나트륨염으로 연속반응시키면서 1-(1H-이미다졸-1-일)메틸-4-(N-프탈이미도)메틸시클로헥산이 주어진다. 이 나중의 화합물에 환류 에탄올내 히드라진을 반응시키면 4-(1H-이미다졸-1-일)메틸시클로헥산-1-메틸아민이 형성된다.
실시예 52의 조건에거 환류 에탄올내에서 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 아민을 반응시킨 후, 수산화알카리 용액으로 중화시키면 표제화합물이 주어진다.
[실시예 143]
[2,2-디플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민
1,3-디브로모-2,2-디플루오로프로판을 프탈이미드칼륨과 이미다졸의 나트륨염으로 연속반응시키면 N-[2,2-디플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]프탈이미드가 형성된다. 이 화합물을 뜨거운 에탄올내에서 히드라진과 처리하면 2,2-디플루오로-3-(1H- 이미다졸-1-일)프로판아민이 주어진다.
나중의 화합물을 실시예 52의 공정으로, 환류 에탄올내에서 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 반응시킨 후, 수산화 알칼라 용액으로 중화시키면 표제화합물이 주어진다.
[실시예 144]
N-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸벤즈[cd]인돌-2-아민
1H-1,2,3-트리아졸의 나트륨염과 N-(5-브로모펜틸)프탈이미드를 반응시키면 N-[5-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸]프탈이미드가 주어지고, 이것을 환류 에탄올내에서 히드라진으로 처리시키면 5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜탄아민이 획득된다.
나중의 화합물을 실시예 52의 공정으로, 환류 에탄올내에서 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 반응시킨 후 수산화알카리 용액으로 중화시키면 표제화합물이 주어진다.
[실시예 145]
3-[(1H-인돌-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2- 아민
염기촉매하에서 인돌에 아크릴니트릴을 첨가하면 3-(1H-인돌-1-일)프로파니트릴이 획득되고, 그것을 테트라히드로푸란내에서 보란으로 환원시키면 3-(1H-인돌-1-일)프로판아민이 주어진다.
나중의 화합물을 환류 에탄올내에서 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 반응시킨 후 수산화알카리 용액으로실시예중화시키면 표제화합물이 형성된다.
[실시예 146]
N-[3-(1H-인다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민
인다졸의 나트륨염을 디메틸포름아미드 용액내에서 N-(3-브로모프로필)프탈이미드와 반응시키면 N-[3-1H-인다졸-1-일)프로필]프탈이미드가 주어지고, 그것을 환류 에탄올내에서 히드라진으로 처리시키면 3-(1H-인다졸-1-일)프로판아민이 생겨난다.
나중의 화합물을 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드와 반응시키고, 실시예 52의 조건에서 수산화 알카리 용액으로 중화시키면 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 147]
N-[4-(1H-벤조트리아졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민
디메틸프롬아미드 용액 내에거 N-(4-브로모부틸)프탈이미드와 벤조트리아졸 나트륨염을 반응시키면 N-[4-(1H-벤조트리아졸-1-일)부틸]프탈이미드가 형성되며, 환류 에탄올내에서 히드라진을 써서 4-(1H-벤조트리아졸-1-일)부틸아민으로 분리된다.
실시예 52의 공정에 따라, 뜨거운 에탄올 용액내에서 나중의 화합물과 2-메틸티오벤즈[cd]인돌 히드료오다이드를 반응시키면 표제화합물의 히드료오다이드염이 샹겨나고, 이것은 수산화알카리 용액으로 중화시켜 얻어진다.
[실시예 148]
N-(벤즈[cd]인돌-2-일)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3피리딘카르본아미드
피리딘내 N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민(실시예 1의 화합물의 유리염기)용액에 3-피리딘카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 1몰당량을 서서히 가하면서 교반시킨다. 그리고 난 후 반응 화합물을 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 그후 반응화합물을 얼음 위에 붓고, 혼합물을 탄산칼륨 용액으로 pH9로 염기화한다. 침전물을 모으고, 물을 씻고, 건조시킨다. 디클로로메탄 헥산으로부터 제결정화하면 정제된 표제화합물이 주어진다.

Claims (30)

  1. 하기 일반식의 오메가-[헤테로)알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00020
    여기서 R1은 브로모, 클로로, 플루오르 또는 요오드, (알카, 오메가-알킬렌)아미노, 저급알킬, 아릴(저급알킬), 시아노 중 하나 혹은 그 이상이 되고, 나프탈렌 고리에서 나머지 부분들은 수소이며 ; R2는 수소, 알킬(C1-C8), 아릴(저급알킬)이고 ; Q는 (CH2)n인데, 여기서 n은 1-12까지의 정수이며, 여기서 그러한 사슬은 하나 혹은 그 이상의 저급알킬, 아릴, 및 히드록시로 치환되며, 그러한실시예사슬은 하나 혹은 그 이상의 -CH=CH-결합을 가지며 그러한 사슬은 -CH2-기들 중의 하나를 대신하여 -O-, -S-,
    Figure kpo00021
    과 같은 관능기를 가질 수 있고 ; (헤테르사이클)은 비치환되거나, 치환된 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-4-일, 2-,3-, 및 4-피리딜, 벤즈이미다졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 2H-1,2,3- 트리아졸-2-일, 2-피라지닐, 2-피롤-1-일 혹은 그와 같은 것들이다.
  2. 제 1 항에 있어서, N-[3-(3-피리디닐)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, N-[3-(3-피리디닐옥시)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민 푸마레이트인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 6-브로모-N-[4-(3-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민세스퀴- 푸마레이트인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, N-[4-(3-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 히드료오다이드 염인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, N-[4-(3-피리디닐)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 세스퀴-푸마레이트염인실시예화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, N-[2-(3-피리디닐)에틸]벤즈[cd]인돌-2-아민, 세스퀴-푸마레이트염인실시예화합물.
  8. 하기 일반식의 오메가-[(헤테로)알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00022
    여기서 R1은 수소, 브로모, 클로로 혹은 디메틸술폰아미드이고 ; R2는 수소 혹은 알킬(C1-C3)이고 ; R3는 수소, 알킬(C1-C3) 혹은 페닐이고 ; R4는 수소 또는 R2와 함께 취해질 경우 -CH=CH-CH=CH-이고 ; R5는 수소 혹은 클로로이고 ; Q는 - (CH2)-n(여기서 n은 2-12까지의 정수이다.)
    Figure kpo00023
  9. 제 8 항에 있어서, N-[4-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민인 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서, 6-브로모-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민인 화합물.
  12. 제 8 항에 있어서, 6-브로모-N-[5-(1H-이미다졸-1-일)펜틸]벤즈[cd]인돌-2-아민인 화합물.
  13. 제 8 항에 있어서, 6,8-디클로로-N-[5-(1H-이미다졸-1-일)펜틸]벤즈[cd]인돌-2-아민인 화합물.
  14. 제 8 항에 있어서, 6-클로로-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)부틸]벤즈[cd]인돌-2-아민인 화합물.
  15. 제 8 항에 있어서, N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민인 화합물.
  16. 제 8 항에 있어서, N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민인 화합물.
  17. 제 8 항에 있어서, (E)-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-부텐일]벤즈[cd]인돌-2-아민인 화합물.
  18. 제 8 항에 있어서, 2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)부틸]아미노}-N,N-디메틸벤즈[cd]인돌-6-슬폰아미드인 화합물.
  19. 제 8 항에 있어서, 2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-N,N-디메틸벤즈[cd]인돌-6-슬폰아미드인 화합물.
  20. 제 8 항에 있어서, 2-벤즈[cd]인돌-2-일-아미노)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아세트아미드인 화합물.
  21. 제 8 항에 있어서, (Z-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-부텐일]벤즈[cd]인돌-2-아민인 화합물.
  22. 제 8 항에 있어서, (N-[5-(1H-이미다졸-1-일)-3-메틸펜틸]벤즈[cd]인돌-2-아민인 화합물.
  23. 제 8 항에 있어서, 6,8-디클로로-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]벤즈[cd]인돌-2-아민인 화합물.
  24. 약리학적으로 허용되는 담체와 결합한 제 1 항의 화합물 약 10mg-약 700mg으로 구성되는, 복용단위 형태의 트롬복산합성 효소 저해 조성물.
  25. 하기 일반식(1)이 치환된 벤즈[cd]인돌-2-티올과 하기 일반식(2)의 아민 및 산화 제이수은 혹은 아세트산 제이수은을 적절한 용매내에서 환류 온도하에 여러 시간동안 반응시키는 단계로 구성되는, 제 1 항의 오메가-[(헤테로) 알킬]벤즈[cd인돌-2-아민 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00024
    여기서, R1,R2, Q 및 (헤테로사이클)은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  26. 하기 일반식(1)의 벤즈[cd]인돌-2-티올 유도체를 아세톤, 에탄올 및 그와같은 것들로 구성된 군으로부터 선택된 용매내에 녹이고, 그 용액을 약간 과량의 알킬화제 R5X 혹은 (R5)2Y (여기서 R5는 알킬 혹은 아릴알킬이고, X는 할로이고, Y는 황산염이다.)로 처리하여 하기 일반식(5)의 2-치환 티오벤즈[cd]인 돌염을 얻고, 일반식(5)의 2-치환 티오벤즈[cd]인돌염을 에탄올 혹은 2-메톡시에탄올 내에서 하기 일반식(2)의 아민과 반응시켜, 제 1 항에 인용된 화하물의 HX염을 얻고, 제 1 항에 인용된 화합물의 HX염을 수산화 알카리로 중화시켜, 제 1 항에 인용된 화합물을 얻는 단계들로 구성되는, 제 1 항의 오메가-[(헤테로)알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00025
    여기서 R1, R2, Q 및 (헤테로사이클)은 제 1 항에서 정의한 바와같다.
  27. 하기 일반식(4)의 화합물을 용매내에서 PCl5, POCl3혹은 TiCl4로 처리하여 하기 일반식(6)의 2-클로로벤즈[cd] 인돌을 얻고, 하기 일반식(6)의 2-클로로벤즈[cd] 인돌을 하기 일반식(2)의 아민으로 처리하여 제 1 항에 인용된 화합물의 HCl염을 얻고, 제 1 항에 인용된 화합물의 HCl염을 수산화 알카리로 중화시켜, 제 1 항에 인용된 화합물을 얻는 단계들로 구성되는, 제 1 항의 오메가-[(헤테로) 알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00026
    여기서 R1, R2, Q 및 (헤테로사이클)은 제 1 항에서 정의한 바와같다.
  28. 과염소산의 존재하에서 하기 일반식(4)의 화합물을 트리에틸오르토포르메이트로 처리하여 하기 알반식(7)의 2-에톡시 벤즈[cd] 인돌 과염소산염을 얻고, 일반식(7)의 2-에톡시벤즈[cd] 인돌과염소산염을 하기 일반식(2)의 아민으로 처리하여 제 1 항에 인용된 화합물의 과염소산염을 얻고, 상기 과염소산염을 수산화 알카리로 중화시켜, 제 1 항에 인용된 화합물을 얻는 단계들로 구성되는, 제 1 항의 오메가-[(헤테로)알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00027
    여기서 R1, R2, Q 및 (헤테로사이클)은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  29. 하기 일반식(b)의 치환된 벤즈[cd]인돌-2-티올을 에탄올과 같은 용매내에서 하기 일반식(c)의 치환된 (1H-이미다졸-1-일) 알칸아민 및 산화 제이수은 혹은 아세트산 제이수은과 환류온도에서 2-24시간 동안 반응시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식(a)의 화합물과 약리학적으로 허용되는 염들의 제조방법.
    Figure kpo00028
    여기서 R1은 수소, 브로모, 크로로 혹은 디메틸술폰아미드이고 ; R2는 수소, 혹은 알킬(C1-C3)이고 ; R3는 수소, 알킬(C1-C3) 혹은 페닐이고 ; R4는 수소 또는 R2와 함께 취해질 경우 -CH=CH-CH=CH-이고, R5는 수소 혹은 클로로이고 : Q는 -(CH2)n-(여기서 n은 2-12까지의 정수이다.)
    Figure kpo00029
  30. 하기 일반식(d)의 치환된 2-메틸티오벤즈[cd]인돌염을 에탄올과 같은 용매내에서 하기 일반식(c)의 치환된 (1H-이미다졸-1-일)알칸아민과 환류온도에서 6-24시간 동안 반응시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식(a)의 화합물과 약리학적으로 허용되는 염들의 제조방법.
    Figure kpo00030
    여기서, R1은 수소, 브로모, 클로로 혹은 디메틸술폰아미드이고 ; R2는 수소 혹은 알킬 (C1-C3)이고 ; R3는 수소, 알킬(C1-C3) 혹은 페닐이고 ; R4는 수소 또는 R2와 함께 취해질 경우 -CH=CH-CH=CH-이고 ; R5는 수소 혹은 클로로이고 ; Q는 -(CH2)n-(여기서, n은 2-12까지의 정수이다.)
    Figure kpo00031
    여기서, x는 설페이트. 메틸설페이트, 할로겐 혹은 그와 같은 것들이다.
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