HU198924B - Process for producing n-alkylbenz/cd/indol-2-amines having heterocyclic ring in omega position, as well as pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing n-alkylbenz/cd/indol-2-amines having heterocyclic ring in omega position, as well as pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198924B
HU198924B HU8791A HU9187A HU198924B HU 198924 B HU198924 B HU 198924B HU 8791 A HU8791 A HU 8791A HU 9187 A HU9187 A HU 9187A HU 198924 B HU198924 B HU 198924B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benz
indol
imidazol
amine
formula
Prior art date
Application number
HU8791A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43059A (en
Inventor
Andrew S Tomcufcik
Walter E Meyer
Peter S Chan
David L Crandall
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HUT43059A publication Critical patent/HUT43059A/hu
Publication of HU198924B publication Critical patent/HU198924B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás ómega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benzo(cdjindol-2-aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Felismertük, hogy az új (3) általános képletű ómega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benzo[cd]indol-2-aminok — a képletben
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-, (1 — 4 szénatomos alkil)-fenil-szulfonil-amino-, monohalopén-fenil-tio-, piperidino-, 1 — 4 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy cianocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy cianocsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkílcsoport, difenil-(l — 4 szénatomos)alkilcsoport, fenil-(l —4 szénatomos)alkilcsoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkilcsoportlal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, -1—6 szénatomos alkil-karbonilcsoport, furil-karbonil-, tienil-karbonil-, benzol-szulfonilvagy fenil-amino-karbonil-csoport,
Q jelentése -(CH2)n- csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen alkilcsoporttal, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal van helyettesítve, és amely adott esetben egy kettőskötést, egy oxigénatomot, egy kénatomot, egy -C(O)NH- csoportot vagy egy fenilcsoportot tartalmaz a láncban, n értéke 1 — 12 és a heterociklus adott esetben egy alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített pirazinil- vagy adott esetben egy alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített telítetlen 5-tagú heterociklusos csoport, amely egy, két vagy három nitrogénatomot, egy oxigén- vagy kénatomot, vagy egy nitrogén és egy kénatomot tartalmaz és amely adott esetben két szénatomján egy benzolgyűrűvel kondenzált -, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógy hatásúak.
A (3) általános képletű vegyűletek gyógyászatiig elfogadható, azaz nem mérgező savaddíciós sókat képeznek a legkülönbözőbb szerves vagy szervetlen sóképző reagensekkel. így például a szerves szabad bázisnak egy vagy több mólekvivalens savval — célszerűen közömbös oldószerben — történő reagáltatásával állíthatók elő olyan savakkal képzett savaddíciós sók, mint a kénsav, foszforsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfaminsav, citromsav, tejsav, ecetsav, benzoesav, glükonsav és az aszkorbinsav. Gyógyhatás szempontjából a szabad bázisok ekvivalensek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikkal.
A (3) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő. Az 1. reakcióvázlatban Kp Rp Q és a heterociklus jelentése a korábban megadott.
Az 1. reakcióvázlat értelmében tehát valamely (1) általános képletű helyettesített benz[cd]indol-2-tiolt valamely (2) általános képletű aminnal reagáltatunk higany(H)-oxid vagy higany(II)-acetát jelenlétében alkalmas oldószerben, például etanolban, butanolban vagy 2-metoxi-etanolban, a reakcióelegy forráspontján végzett néhány órás forralással.
Az (1) általános képletű kiindulási vegyűletek egyszerűen előállíthatók a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon.
A (4) általános képletű vegyűletek a szakirodalomból jól ismert vegyűletek, így például a 1.595.050. számú nagy-britanniai, 2.628.964. számú amerikai egyesült államokbeli és a 34.43.994. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban a Helv. Chim. Acta, 34. 382 (1951), J. Org. Chem. USSR. 7. 150 (1971) és ibid., 8. 826 (1972) szakirodalmi helyeken ismertetett módon állíthatók elő. A (4) általános képletű vegyűletek (1) általános képletű vegyületekké átalakítását például a J. Chem. Soc., 1960. 1537 és J. Gén. Chem. USSR, 24, 1871 (1954) szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel végezhetjük.
A (2) általános képletű vegyűletek is jól ismertek a szakirodáimból, így például a 4.551.460. és 4.568.687. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, illetve a Helv. Chim. Acta, 65. 1868 (1982), J. Hét. Chem., 10. 39 (1973), Eur. J. Med. Chem. — Chim. Ther., 1985-20 (S) 403. ólai és a J. Med. Chem., 29. 2280 (1986) szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel állíthatók elő.
A (3) általános képletű vegyületak a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon is előállíthatók. A 3. reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, hogy valamely (1) általános képletű benz[cd]indol-2-tiol-származékot feloldunk oldószerben, például acetonban vagy etanolban, majd az oldathoz kis fölöslegben véve valamely RjX vagy (R5)2Y általános képletű alkilezőszert - ezekben a képletekben R5 jelentése alkil- vagy aralkil-csoport, X halogénatomot jelent és Y jelentése szulfátcsoport —, például jód-metánt, brómetánt, dimetil-szulfátot vagy benzil-kloridot adunk, egy (5) általános képletű 2-(szubsztituált)-tio-benz[cd]indol-sót kapva. Ezt a reagáltatást egyébként a J. Chem. Soc., 1960. 1537 szakirodalmi helyen ismertetett módon hajthatjuk végre. A következő lépésben azután egy (5) általános képletű vegyületet egy (2) általános képletű aminnal reagáltatunk alkalmas oldószerben, például etanolban vagy 2-metoxi-etanolban. Ekkor egy (3) általános képletű célvegyület HX sóját kapjuk, amelyből a (3) általános képletű szabad bázist alkálifém-hidroxiddal végzett semlegesítés útján szabadíthatjuk fel.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek értékes gyógyhatásúak, közelebbről gátolják a tromboxán-szintetáz enzimet. így felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyekre a tromboxán A2 és a prosztaciklin közötti egyensúly megbontása jellemző. Ilyen megbetegedés, a tranziens ischémi-21 ás roham, a trombózis és a migrén. Az utóbbi időkben megjelent publikációkban, például a Cardio-vascular Diseases: New Trends in Surgical and Medical Aspects c., Barnett, H., Paoletti, P,, Flamm., E. és Brambilla, G. szerkesztésében az Elsevier/North-Holland Biomedical Press kiadó gondozásában 1981-ben megjeleni könyv 137—150. oldalain ismertetik, hogy a tromboxán és a proszlaciklin közötti egyensúlynak szerepe van a keringési rendszerben. A proszlaciklin (PGI2) hatékony értágító és a vérlemezkék aggregálódását gátolja, míg a tromboxán (TXA2) erős érösszehúzó hatású és a vérlemezkék aggregálódásáért felelős. A TXA2-t a például vérlemezkékben lévő tromboxán-szintetáz enzim szintetizálja. Ha a TXA2 képződése megnő a PGI2 képződéséhez képest, vérlemezke aggregálódás, trombózis és érgörcs léphet fel /Láncét (i), 1216 (1977); Láncét, 479 (1977); Science, 1135 (1976); Amer. J. Cardiology, 41. 787 (1978)/. A TXA2 szintetáz inhibitorokról bebizonyították, hogy antitrombotikus hatásuk jobb, mint az aszpiriné /J. Clin. Invest., 65. 400 (1980); Br. J. Pharmac., 76. 3 (1982)/.
Ismeretes továbbá a prosztaglandinok - beleértve a TXA2 és PG12 vegyületeket — szerepe az ischémiás szívpanaszokban szenvedőknél (lásd a Cardiovascular Pharmacology of the Prostaglandins c. könyv 361 — 374. oldalán; a könyv Hermán, A. G., Vanhoute, P. M., Denolin, H. és Goosens, A szerkesztésében, a Raven Press New York-i kiadó gondozásában 1982-ben jelent meg). Tengeri malacok és nyulak koszorúérrendszeri artériáiba TXA2 injektálásakor miokardiális ischémia és szubendokardiális nekrózis lép fel /Drugs of the Future, 7. 331 (1982); Proc. Jap. Acad., 53(B). 38 (1977); Eur. J. Pharmacol., 53. 49 (1978)/. A legutóbbi időkben végzett kutatások igazolták a PGI2 kedvező hatásait és kutyáknál az ischémiás miokardiumban a tromboxán-szintetáz szelektív gátlását /J. Cardiovascular Pharmacology, 4. 129 (1982)/. így tehát a tromboxán-szintétázt (és ezáltal a TXA2-t) szelektíven gátló és a PGI2 hatását károsan be nem folyásoló vegyületek felhasználhatók keringési megbetegedések, például ischémia és migrén kezelésére. Ráadásul a TXA2 képződés gátlása hatásos lehet a vérlemezkék aggregálódásának, illetve a trombózisnak a megelőzésében.
g/kg uretánt intraperitoneálisan beadva altatást végzünk, majd 19 - 24 hetes, Okamoto-Aoki törzsbeli, spontán magas vérnyomásban szenvedő hím patkány (a Taconic Farms, Germantown, New York állam, amerikai egyesült államokbeli cég szállítja) karotid artériájába illesztett kanülön keresztül 9,0 ml artériás vért veszünk és a vért polisztirolból készült kémcsőbe (amelybe előzetesen 1 ml 3,2%-os nátrium-citrát-oldatot mértünk be) gyűjtünk. Ezt követően 3 ml hideg fiziológiás sóoldattal hígítást végzünk, majd 15 percen át szobahőmérsékleten 468 x g-nál centrifugálunk. A vérlemezkékben dús vérplazmát (PRP) elkülönítjük. A vérlemezkéket a PRP 10 percen át 1060 g-nál végzett centrifugálásával elkülönítjük, majd 4 ml hideg, oxigénnel átöblített,
7,4 pH-értékű Krebs-foszfátpufferrel mossuk. A 10 percen át 800 g-nál végzett centrifugálással elkülönített Krebs-foszfátpufferben újraszuszpendáljuk a 4,0-6,0-104 lemezke/mikroliter koncentrációra hígítjuk.
A TX képződésének gátlását úgy vizsgáljuk, hogy meghatározzuk a tromboxán B2 (TXB2), azaz a TXA2 egyik stabilis hidrolízisterméke koncentrációját. Jeges hűtés közben vizsgálati mintákat készítünk 200 mikroliter vérlemezkeszuszpenzióból, 50 mikroliter fiziológiás sóoldatból és 50 mikroliter, vizsgálandó hatóanyagot tartalmazó vagy nem tartalmazó fiziológiás sóoldatból mint hordozóanyagból. A kísérleti vegyületből 0,003 mólt oldunk 5 ml fiziológiás sóoldatban törzsoldatának elkészítésekor. Ezután 0,9%os fiziológiás sóoldattal sorozathígításnak vetjük alá a törzsoldatot úgy, hogy a kísérleti koncentrációk 1 · 104 és 1 · 10'9 mól közöttiek legyenek.
A vizsgálati mintákat 10 percen át 37 °C-on mintegy 60 fordulat/perc sebességű metabolikus rázatóberendezésben inkubáljuk. A reakciót úgy szakítjuk meg, hogy a kémcsöveket jeges fürdőbe merítjük és 50 — 50 mikroliter 0,5 mólos citromsavoldalot adagolunk. A mintákat ezután 4°C-on 10 percen át 2000 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk, majd a felülúszót dekantáljuk. A TXB2 tartalmat mindegyik mintában direkt radioimmunvizsgálati módszerrel (RIA) határozzuk meg - a meghatározást a New England Nuclear bostoni (Massachusets állam, Amerikai Egyesült Államok) cég által szállított TBX2-specifikus RIA-készletet használva — és képződött pg TXB2 · perc'1, minta'1 értékben fejezzük ki, amelyekből a TXB2 képződésének százalékos gátlását kiszámoljuk.
Az I. táblázatban a tromboxán szintetáz enzim százalékos gátlását adjuk meg arra az esetre, amikor a kísérleti vegyületet 1 · 10-4 mól koncentrációban vetettük tesztelésnek alá.
I. Táblázat
Tromboxán szintetáz enzim gátlása
Kísérleti vegyület Százalékos gátlás
N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/—benzjcdjindol-2-amin-dihidroklorid 85
6-bróm-N-/- (lH-imidazol- 1-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid 85
N-/3-(lH-imidazol-l-il)-butil?-benz(cd]indol-2-amin-dihidroklorid 92
N-/l-(4-klór-fenil)-2-(lH-imldazol-l-il)-etil/-31
-benz[cd]indol-2-amin- -fumarát 35
N-/3-( 1 H-imidazol- 1-il)- -2-metil-propil/-benz[cd]- indol-2-amin-dihidroklorid 95
N-/3-( 1 H-imidazol- l-il)-1- -fenil-propil/-benz(cd] indol-2-amin-fumarát 100
N-/3-(lH-imidazol-l-il)- -2-metil-propil/-benz[cd]- indol-2-amin-fumarát 100
N-/5-( lH-imidazol-1 - il) - -pentil/-benz[cd]indol- -2-amin-fumarát 95
(Z)-N-/4-(lH-imidazol- -l-il)-2-butenil/- -benz[cdJindol-2-amin- -dihidroklorid 97
N-/3-(2-fenil- lH-imidazol- -l-il)-propil/-benz[cd]- indol-2-amin-hidrojodid 100
N-/3-(2-metil-1 H-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-
-2-amin-hidrojodid 82
N-/4-(lH-imidazol-l-il)- -butil/-benz[cd]indol-2- -amin-hidrojodid 100
(Z)-N-/4-(lH-imidazol- -l-il)-2-butenil/-benz[cd]- indol-2-amin-hidrojodid 100
(E)-N-/4-(lH-imidazol-l- -il)-2-butenil/-benz[cdJ- -indol-2-amin-hidrojodid 100
N-/3- (1 H-benzimidazol-1 - -il)-pΓopil/-benz[cdJ- indol-2-amin-fumarát 90
N-/3-( lH-benzimidazol- 1-il)- -propil/-benz[cd]indol- -2-amin 60
,N-/4-(lH-imidazol-l- -il)-butil/:benz[cd]- indol-2-amin-fumarát 100
N-/5-(lH-imiazol-l-il)- -3-metil-pentil/-benz- (cd]indol-2-amin- -dihidroklorid 100
N-/10-(lH-imidazol-l- -il)-decil/-benz[cdl- indol-2-amin-fumarát 65
N-/2- (1 H-imidazol-1-
-il)-etity-benz- [cd]indol-2-amin 71
6-bróm-N-/3-(lH-imiazol- -l-il)-bntil/-benz[cd]- indol-2-amin 100
N,N-dimetil-2-{/3-(lH-imidazol- l-il)-butil/-amino}-benz[cd]indol-6-szulfonamid 99
N,N-dimetil-2-{/3- -(lH-imidazol-l-il)- -propil/-amino}-benz- [cd)indol-6-szulfonamid 100
6-bróm-N-/10-( 1 H-imidazol- -l-il)-decil/-benz- [cd]indol-2-amin 94
6-bróm-N-/4-(lH-imÍdazol- -l-il)-butil/-benz[cd]- indol-2-amin 98
2-(-benz[cd]indol-2-il- -amino)-N-/3-(lH-imidazol- -l-il)-propity-acetamid 100
N-{/4- (1H-im idazol-1 - il- metil)-fenil/metil}- -benz[cd]indol-2-amin 100
6,8-diklór-N-/10-(lH-imidazol- l-il)deci 1-benz[cd]indol-2-amin 96
6,8-diklór-N-/3-(lH- -imidazol-l-il)-propil/- -benz[cd]indol-2-amin 97
6-bróm-N-/5-(lH-imidazol- -l-il)-pentil/-benz[cd]- índol-2-amin 97
6-klór-N-/5-(lH-imidazol- -l-il)-pentil/-benz[cd]- indol-2-amin 100
N-/4-(lH-imidazol-l-il)- -pentil/-benz[cd]indol- -2-amin-fumarát 99
6-klór-N-/4-(lH-imidazol-l- -il)-butil/-benz[cdj- indol-2-amin-fumarát 100
N-/3-(lH-imidazol-l-il)- -2,2-difenil-propiV- -benz[cd]indol-2-amin 75
N-{2-/2-(1H-imidazol-1- •il-etoxi/-etil}-benz[cd]- indol-2-amin-bisz-fumarát 98
N-/8-(lH-imidazol-l-il)-
-okdl/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid 100
N-/4-( lH-imidazol-1-il) -pcntil/-benz[cd)indol-2-amin-bisz-fumarál 99
6,8-diklór-N-/4-(lHimidazol-l-il)-butiV-benz[cd]indol-2-amin 99
N-/3-(lH-imidazol-l-il-propil/-benz[cd]mdol-2-amin-fumarát 92
N-/12- (1 H-imidazol- l-il)-dodecil/-benz[cd]indol-2-amin 97
6-bróm-N-/12-(lH-imidazol-l-il)-dodecil/-benz[cd]indol-2-amin 90
N-/benz[cd]indol-2-il/-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-acetamid 98,5
N-/benz[cd)indol-2-ity-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benzamid 94,5
N-/benz[cd]indol-2-il/-N-/3-( 1 H-imidazol- 1-il)-propity-benzolszulfonamid 93
N7benz[cd]indol-2-il/-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-propionamid 95
N-/benz[cd)indol-2-ity-4-klór-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil-benzamid 96
N-{2-/4-(lH-imidaz'ol-l-il)-budl/-benz[cd]indol-6-il}-4-metil-benzol-szulfonamid-monoacetát 79
N-/3-(lH-imidazol-l-il)-2-hidroxi-propil/-benz[cd]indol-2-amin 88
N-/benz[cd]indol/-2-il-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-budl/-2-metoxi-benzamid 93
N-/2-(3-piridinil)-etil/-benz[cd]indol-2-amin-seszkvi-fumarát 99
N-/2-(2-piridinil-oxi)-etil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 88
N-(3-piridiníl-medl)-benz[cd}indol-2-amin-fumarát 68
N-(2-piridinil-metil)-benz[cdlindol-2-amin-fumarát 95
N-(4-piridinil-metil)-benz[cd]indol-2-amin-seszkvi-fumarát 97
N-/3-(3-piridinÍl-oxi)-propiV-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 94
6-bróm-N-/4-(3-piridinil)-butÍl/-benz[cd]indol-2-amin-seszkvi-fumarát 92
N-/3-(3-piridinil)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 97
N-/4-(2-piridinil)-butity-benz[cd]indol-2-amin-seszkvi-fumarát 89
N-/2-(4-piridinil)-etity-benz[cd]indol-2-amin-seszkvi-fumarát 88
N-/benz[cd]indol-2-il/-N-/3-(3-piridinil)-propity-acetamid 95
N-/2-(2-piridinil)-etil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 94
N-/5-(3-piridinil)-3-pentenil/-benz|cd)indol-2-amin-seszkvi-fumarát 99
N-(2-ciano-etil)-N-(2-piridinil-metil)-benz(cd]indol-2-amin-dihidroklorid 97
N-medl-N-/2-(2-piridinil)-edty-benz[cd)indol-2-amin-fumarát 89
N-/3-(4-piridinil)-butiV-benz|cd]indol-2-amin 95
N-/3-(3-piridinil)-butil/-benz(cd]indol-2-amin 96
N-/2-metil-3-(3-piridinil)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 99
6,8-diklór-N-/4-(3-piridinil)-budty-benz[cd]indol-2-amin 93
6-bróm-N-/4-(3-piridinil)-butity-benz[cd]indoI-2-amin-dihidroklorid 89
N-/2-(l-medl-lH-pirrol-2-il)-etil/-benz(cdlindol-2-amin-fumarát 90
N-/(2-fenil-2H- 1,2,3-triazol-4-il)-metil/-benz(cd]indol-2-amin-fumarát 73
HU 198924 Β
N-(2-tienil-metil)-benz-
[cd]indol-2-amin-fumarát 93
N-(2-furanil melil)-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 93
N-/ben7(cdJindol-2-il/-N-/2-1H- 1,2,4-triazol- 1-il)-propil/acetamid 62
N-/benz[cd]indol-2-il/N -/3-( 1H1,2,4-triazol-l-il)-propil/-benzamid 77
N-/4- (1H- imidazol-1-i1)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-monobután-dikarboxilát 92,8
N-/4-(lH-imidazol-l-iI)-butil/- -benzÍcd]indol-2-amin-szeszkvi- bután-dikarboxilát 97,9
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek tehát rendkívül előnyösen hasznosíthatók a tromboxán szintetáz gátlására emlősöknél napi mintegy 1,0 — 20,0 mg/testsúlykilogramm dózisban. Optimális eredmények elérése céljából előnyös lehet a napi mintegy 1,0-10,0 mg/kg dózis. Olyan dózisegységeket célszerű alkalmazni, hogy 24 órás periódusra vonatkoztatva mintegy 70 kg súlyú egyed mintegy 70 — 700 mg hatóanyaghoz jusson. Természetesen a beadást úgy célszerű beállítani, hogy optimális terápiás eredményekhez jussunk. így például naponta beadható számos osztott dózis vagy a dózis fokozatosan csökkenthető, a terápiás szituációtól függően. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be, de beadhatók bármely más hagyományos módszerrel, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután úton.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek hatásos vérnyomáscsökkentők, miként spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányokon végzett kísérleteink ezt egyértelműen bizonyítják.
A vérnyomáscsökkentő hatást Chan, P. S. és Poorvin, D. által a Clinical and Experimental Hypertension, 1. (6), 817 — 830 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vizsgáljuk. 16 hetes, Ókamoto-törzsbeli, spontán magas vérnyomásban — az átlagos arteriális vérnyomásuk 160± 1,5 mmHg — szenvedő patkányokat használunk kísérleti állatként. Az állatokat a Taconic Farms (Germantown, New York állam, Amerikai Egyesült Államok) cégtől szerezzük be. Egycgy kísérleti vegyülethez 1-4 patkányt használunk. A patkánynak gyomorszondán át adjuk be a kísérleti vegyületet 100 mg/testtömegkilograrnm vagy ennél kisebb dózisban, olyan szuszpenzió formájában, amely a hatóanyagot 50 mg/ml koncentrációban tartalmazza 2%-os előfőzött keményítőoldatban. Egyidejűleg 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot is beadagolunk 25 ml/testtömegkilogramm dózisban balasztként. 24 órával később a kísérleti vegyületből azonos mennyiségű második dózist is beadunk, a halaszt nátrium-klorid-oldat adagolását azonban elhagyjuk. 28 órával az első dózis beadása után az átlagos arteriális vérnyomást (MABP) mérjük. A kísérleti procedúrát szükséges esetben egy második és harmadik patkánnyal megismételjük.
Az ebben a kísérletben kapott eredményeket a következő II. táblázatban adjuk meg.
II. táblázat Vérnyomáscsökkentő hatás
Kísérleti vegyület átlagos MABP mmHg-ben (patkányok száma)
N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/- -benz[cdjindol-2-amin- -dihidroklorid 87(2)
6-bróm-N-/3-(lH-imidazol- -l-il)-propil-benz[cdj- indol-2-amin-dihidro- klorid 117(2)
N-/3-( lH-imidazol- 1-il)- -butity-benz[cd]indol- -2-amin-dÍhidroklorid 104(2)
N-/3-(4-metil-lH-imidazol- -l-il)-propil/-benz[cdj- -indol-2-amin-dihidro- klorid 106(2)
N-/3-(lH-imidazol-l- -il)-2-metil-propil/- -benz(cdjindol-2-amin- -dihidroklorid 113(2)
N-/5-(lH-imidazol-l-il)- -pentil/-benz[cd]indol-2- -amin-fumarát 111(2)
(Z)-N-/4-(lH-imidazol-l- -il)-2-butenil/-benz[cd]- indol-2-amin-dihidro- klorid 77(2)
N-/3- (ΙΗ-imidazol- 1-il)- -2,2-difenil-propil/- -benz[cd]indol-2-amin 127(3)
(Z)-N-/4-(lH-imidazol-1 - -il)-2-butenil/-benz[cdj- indol-2-amin-fumarát 102(1)
N-/4-(lH-imidazol-l-il)- -butil)-benz[cd]indol-
-2-amin-hidrojodid 72(2)
(Z)-N-/4-(lH-iraidazol-l- -il)-2-butenil/-benz[cdj- indol-2-arain-hÍdro- jodid 106(2)
N-/3- (1 H-benzimidazol- l- -il)-prop^l/-benz(cd]- indol-2-amin-fumarát 123(3)
N-/3-(lH-benzimidazol-l-Íl)- propiI/-benz[cd]indol-2- -amin 124(3)
N-/4-(lH-imidazol-l-il)- -butil/-benz[cd]indol-2- -amin-fumarát 106(2)
N-/5-(lH-imidazol-l-il)-3- -metil-pentil-benz[cd]- indol-2-atnÍn-dihidro- klorid 92(2)
N-/10-(lH-imidazol-l-il)- -decil/-benz[cd]indol- -2-amin-fumarát 124(3)
N-/10-(lH-imiazol-l-il)- -decil/-benz[cd]indol- -2-amin-dihidro- klorid 124(3)
N-/2-( lH-imidazol- 1-il)- -etil/-benz(cd]indol- -2-amin 100(2)
N-{ 2-/2-( lH-imidazol-1-il)-etoxi/-etil}-benz[cdJindol-2-amin•fumarát 108(2)
N-/8- (1H - imidazol-1- il)-oktil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid 111(2)
N-/2-( lH-imidazol-1-il) - -etil/-benz{cd]indol-2- -amin-fumarát 97(2)
6-bróm-N-/3-(lH-imidazol- -l-il)-butil/-benz(cdj- •indol-2-amin 120(2)
6-bróra - N-/4- (1H - imidazol- l-il)-butil/-benz[cdjindol-2-amin 120(2)
N-{/4-(lH-imidazol-l-il- -metil)-fenil/-metil}-benz- |cd)indol-2-amin- -fumarál 121(3)
6,8-diklór-N-/10-(lH- -imidazol-l-il)-decil/- -benz(cd]indol-2-amin 121(2)
6,8-diklór-N-/3-(lH-imidazol- -l-il)-butil/-benz[cd]- indol-2-amin 102(2)
6,8-diklór-éN-/3-(lH- -imidazol-l-ilj-propil/- -benz[cd]indol-2-amin 102(2)
6,8-diklór-N-/4-(lH-imidazol-1-il)-bút il/-benz[cd]indol-2-amin H5(2)
6-bróm-N-/5-(lH-imÍdazol- l-il)-pentil/-benz[cd]indol-2-amin 118(3)
6,8-diklór-N-/5-(lH-imidazol- 1-il) - pent i/-benz[cdJindol-2-amin 119(2)
N-/4-(lH-imidazol-l-Íl)- -pentil/-benz[cd]indol-2- -aminfumarát 97(2)
6-klór-N-/4-(lH-imidazol- -l-il)-bulil/-benz(cd]- Índol2-aminfumarát 115(2)
6-kl6r-N-/3-(lH-imidazol- -l-il)-propil-benz[cd]- -indol-2-amin 124(4)
N-/12-(lH-imidazol-l-il)- -dodecil/-benz[cdjindol- -2-amin 133(2)
6-bróm-N-/12-(lH-imidazol-1 -il)-dodecil/-be nz[cd]indol-2-amin 128(3)
N-benz[cdJindol-2-il-N-/4-( IH-imidazol-l-il)-butil/-acetamid 81(2)
N-/3-(lH-imidazol-l-il)- -propil/-benz[cd]indol-2- -amin-bisz-fumarát 81(2)
N-/3-(lH-imidazol-l-il)- -propil/-N-metil-benz[cd]- indol-2-amin 95(3)
N-/benz[cd]indol-2-il/-N- -/3-(lH-imidazol-l-il)- -propil/-acetamid 102(2)
N-/benz[cd]indol-2-il/- -N-/3-(lH-imidazol-l-il)- -propiV-benzatnid 95(2)
N-/benz[cd]indol-2-il/- -N-/3-(lH-imidazol-l-il)- -propiV-benzol-szulfon- amid 135(1)
HU 198924 Β
N-/bcnz[cd)indol-2-il/-N- -/3-(lH-imídazo,-l-il)- -propil/-N’-fenil- -karbamid 145(2)
N-/benz[cd]indol-2-il/-N-/4-( lH-imidazol-l-il)-butiV-propánamid 83(2)
N-/benz[cd]indol-2-il/-4-klór- N-/4- (lH-imidazol-l-il)-bulil/-benzamid 80(2)
N-/7-( lH-imidazol-1-il)- -heptil/benz[cdjindol- -2-amin 127(2)
N- {2-/4-(1 H-imidazol- 1-il)-butil/-benz[cd]indol-6-il}-4-metil-benzol-szulfonamid-monoacetát 125(2)
N-/3-(lH-imidazol-l-il)- -2-hidroxi-propil/-benz- [cd]indol-2-amin-bisz- -fumarát 132(2)
6,8-diklór-N-/3-(lH-imidazol- -l-il)-butil/-benz[cd]- Índol-2-amÍn-dihidro- klorid 134(3)
6,8-diklór-N-/3-( lH-imidazol-l-iI)-2-melil-propil/-benz[cd]indol-2-amin-seszkvi-fumarát 116(2)
6,8-diklór-N-/7-(lH-imidazol- -l-il)-heptil/-benz[cd]- indol-2-amin-dihidro- klorid 130(2)
-l-il-metil)/-butil}-benz- [cd]indol-2-amin-seszkvi- -fumarát 112(2)
6-bróm-N-/3- (1H-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid 170(2)
N-/benz[cd|indol-2-il/-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-2- me toxi-benzamid 76(2)
N-/benz[cd]indol-2-il/-N- -/4-(lH-imidazol-l-il)- -butil/-3-lrifluor- -metil-benzamid 77(2)
6- fluor- N-/3- (1H - ímidazol- -l-il)-propil/-bcnz(cd)indol- -2-arain 94(2)
N-/benz[cd]indol-2-il/-N- -/4-(lH-imidazol-l-il)- -butil/-valeramid 84(2)
N-/benz[cd)indol-2-iV-N- -/4-(lH-imidazol-l-il)- -butil/hexánamid 102(2)
N-/4-( 1 H-imidazol- l-il)- -butil/-benz[cdlindol-2- -amin-dimetil-jodÍd 110(2)
N-/4-(l H-imidazol- 1-il)-butoxi/-benz(cd]indol-2-amín 111(2)
N-(benz[cd]indol-2-il)-N- -/4-(lH-imidazol-l-il)- -butity-benzamid 80(2)
N-(benz(cd]indol-2-il)-N- -/4-(lH-imidazol-l-il)- -butil/-2-furán- -karboxamid 96(2)
N-(benz[cd]indol-2-il)-4- -fluor-N-/4-(lH-imidazol-l- -il)-butity-benzamid 85(2)
N-(benz[cd]indol-2-il)- -N-/4-(lH-imidazol-l-il)- -butil/-4-metil- -benzamid 82(2)
N-(benz[cdJindoI-2-il)-N-/4- (1H- imidazol- 1-il)-butil/-2-tiofén-karboxamid 86(2)
N-(benz[cd)indol-2-il)-3,4-diklór- N-/4- (lH-imidazol-l-il)-butil/-benzamid 96(2)
N-/2-(3-piridinil)-etil/- -benzjcd]indol-2-amin- -seszkvi-fumarát 126(4)
N-/4-(3-pindinil)-buUl/- -benz(cd]indol-2-amin- -seszkvi-fumarát 95(2)
N-/2-(2-piridinil-oxi)-etiV- -benz[cd]indol-2-amin- fumarát (140(2)
N-(4-piridinil-metil)-benz- [cd]indol-2-aminseszkvi- -fumarát 90(2)
N-/3-(3-pindinil-o»)- -propil/-benz[cd]indol-2- -amin-fumarát 116(2)
6-bróm-N- {4-/3- (piridinil)-but il/} -benz(cd]indol-2-
-amin-seszkvi-fumarát 110(2)
N-/3-(3-piridinil)-propiV- -benzjcd]indol-2-amin- -fumarát N-/4-(2-piridinil)-butil/- -benz|cd]indol-2-amin- -seszkvi-iumarát 93(2) 106(2)
N-/2-(4-piridinil)-etil/- -benz[cd]indol-2-amin- -seszkvi-fumarát 115(2)
N-/2-(2-piridinil)-etil/- -benzjcdJindol-2-amin- -fumarát 137(2)
N-/5-(3-piridinil)-4-pentiV- -benz[cd]indol-2-amin- -seszkvi-fumarát 140(2)
N-/3-(3-piridinil)-butil/- -benz|cd]indol-2-amin 110(2)
N-/2-metil-3-(3-piridinil)- -propil/-benz[cd]indol-2- -amin-fumarát 124(1)
6,8-diklór-N-/4-(3-piridinil)- -butil/-benz[cd]indol- 2-amin 102(2)
6-bróm-N-/4-(3-piridinil)- -butil/-benz[cd]indol-2- amin-dihidroklorid 99(2)
N- {2-/(2-pir idinil-metil) - -tio/-eti}-benz(cdJindol-2- -amín-fumarát 143(2)
N- (benz[cd]indol-2- il)- N- -/4-(3-piridil)-butil/-3- trifluor-metií-benzámid 115(1)
N-/l-(4-klór-fenil)-2-(lH- 1,2,4-triazol- l-il)-etiV-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 142(2)
N-/3-(lH-pirazol-l-il)- -propil/-benz[cd]indol-2- <-amin-futnarát 141(2)
N-/benz[cd]indol-2-il/-N- -/3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)- -propil/acetamid 118(2)
N-(2-tienil-metil)-benz- (cd]indol-2-amin-fumarát 141(2)
N-(2-furaníl-melil9-benz- [cdjindol-2-amin-fumarát 142(2)
N-/2-(lH-imidazol-l-il)-etil/-
-benzjcdjindol-2-amin 101(2)
N-/3-(4-metil'2-tiazolil)-propil/-benz(cdJíndol-2-amin-fumarát 122(2)
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek továbbá szíwédő hatásúak azáltal, hogy antiarritmiás hatást fejtenek ki, miként ez a következő kísérletből kitűnik.
300 — 500 g tömegű, hím tengerimalacokat (a Summit View Farms, Belvidere, New Jersey állam, Amerikai Egyesült Államok, cég szállítja) 1500 mg/testtömegkilogramm dózisban intraperítoneális beadás útján uretánnal elaltatunk, majd az állatokat hátukra fektetve rögzítjük. A négy combhoz elektrokardiogram felvételére alkalmas vezetékeket kapcsolunk, majd az elektrokardiogramnak úgynevezett Lead ΙΓ részét figyeljük.
A nyaki részt feltárjuk és a nyakérbe kanült iktatunk be. A kísérleti vegyületet fiziológiás sóoldatban oldjuk, majd a megadott dózisban intravénásán injektáljuk a kanülön át, amelyet azután sóoldattal átöblítünk. A kísérleti vegyület beadása után 5 perccel fiziológiás sóoidatban oldott thevetin-t (szívre ható glüközid) adunk be infúzió formájában a kanülön át 0,1 mg/kg/perc dózisban 0,1 ml térfogatban. Feljegyezzük azt az időt, amíg az elektrokardiogram P hulláma eltűnik.
Kísérleti vegyülettel nemcsak fiziológiás sóoldattal kezelt 126 tengeri malacnál kapott eredmények alapján megállapítható, hogy a thevetininfúzió által az elektrokardiogramon a P hullám megszüntetéséhez szükséges idő vagy a szabálytalan szívműködés (ektopikus szívverés, stb.) megjelenéséhez szükséges idő 22,91+0,5 perc (átlag ± S.E.M.).
Azt a vegyületet tekintjük aktívnak, amely megvédi a tengeri malacot 31 percen át az arritmiától.
A propanolol 2 mg/kg nagyságú intravénás dózisban beadva megvédi a tengeri malacot 47,0+4,1 percen át az arritmia kialakulását megelőzően, így aktívnak tekinthető ebben a kísérletben.
A 4-/2- ΙΗ-imidazol- l-il)-etoxi/-benzoesav-monohidroklorid (Dazoxiben hydrochloride márkanéven a Pfizer Inc. amerikai egyesült államokbeli cég forgalmazza) és a 2-metil-3-/4-(3-piridinil-metil)-fenil/-2-propén-karbonsav-nátriumsó (OKY—1581 jelzéssel az Ono Pharmaceuticals japán cég forgalmazza) - mindkét vegyületet a szakirodalomban mint tromboxán szintetáz inhibitorokat említik — hatástalanok (22,2+1,9, illetve 24,3+2,2 perc) még olyan nagy dózisokban is, mint 20 mg/kg.
Az ebben a kísérletsorozatban kapott eredményeket a III. táblázatban adjuk meg.
III. táblázat
Kísérleti vegyület 5 Tengeri malacok Intravénás- -dózis (“g/kg) Kiváltott arritmia előtti idő (perc)
N-/3-(lH-imidazl-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2- -amin-dihidroklorid 10 4 10 48,5
N-/3-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propiV- -benz(cd]indol-2-amin-fumarát 4 20 34,5
N-/3-(lH-imidazol-l-il)-2,2-difenil-propil/- -benz[cd]indol-2-amin 15 4 10 41
N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]- indol-2-amin-fumarát 6 10 31
N-/10- (1 H-imidazol-1 - il)-decil/-benz[cdlindol-2-amin-fumarát 20 6 10 34,2
6-br6m-N-/3-( 1 H-imidazol- l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin 25 3 30 34,7
6,8-diklór-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-butil/- -benz[cd]indol-2-amin 6 20 32
6,8-diklór-N-/5-(lH-imidazol-l-il)-pentil/- -benz[cd]indol-2-amin 30 5 20 33,4
6-klór-N-4-/(lH-imidazol-l-il)-butil/- -benz[cd]indol-2-amin-fumarát 35 2 10 31,5
6-bróm-N-/5-( 1 H-imidazol-l-il)-pentil/-benz[cd|indol-2-amin 2 20 37
2-{/3-(lH-imidazol-l-il)-butil/-amino}- -N,N-dimetil-benz[cd]indol-2-amin 40 9 10 33,6
N-/3-(lH-imidazol-l-il)-l-fenil-propil/- -benz[cd]indol-2-amin-fumarát 8 30 34
(E)-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-2-butenil/- -benz[cd]indol-2-amin-monohidrojodid 45 3 10 34,3
2-{/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-amino}- -N,N’-dimetil-benz[cd]indol-6-szuIfonamid 50 5 20 33,4
2-(benz[cd]indol-2-il-amino)-N-/3-(lH- -imidazol-l-il)-propil/-acctamid 2 25 33
N-/2-(3-piridinil)-etil/-benz[cdJindol-2- -amin-seszkvi-fumarát 55 2 20 37
-101
HU 198924 Β
Ismeretes, hogy az alfa-adrenoceptort kötő aktivitású vegyületek képesek a szívizomzatban az alfa-adrenoceptorokat blokkolni és ezáltal résztvesznek a miokardiális infarktushoz kapcsolódó számos károsodás megelőzésében.
A következőkben a szívizomzatban alfa-adrenoceptorokhoz való kötődést in vitro tesztben vizsgáló módszert fogunk ismertetni.
Sprague-Dawley törzsbeli patkányokból a szakirodalomból ismert módszerrel miokardiális membránfehérjét különítünk el, majd mindegyik kísérleti vegyületet 10 mikrontól koncentrációban ismert mennyiségű membrán (mintegy 500 mikrogramm) és egy radioaktív ligandum, 3H-prazocin jelenlétében inkubáljuk. A ligandumnak a kísérleti vegyület általi helyettesítését kiszámítjuk úgy, hogy mérjük a folyadékszcintillációs számlálóval a membránhoz kapcsolódó radioaktivitás mennyiségét. Az összes radioaktivitás 65%-ának vagy ennél többnek a membránhoz való specifikus kötődését a kísérleti vegyület jelenlétében tekintjük annak a kritériumnak, amelynek alapján egy adott vegyület in vitro aktívnak mondhatunk. A kísérleti eredményeket a következő táblázatban adjuk meg.
Kísérleti vegyület Százalékos specifikus kötés +
N-/3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)- -propil/-benz(cd]indol-2-amin- -monohidrojodid 66,7
N-/4-(l H-imidazol-1 -il)-butiV•benz(cd]indol-2-amin-fumarát 78,4
N-/10-(lH-imidazol-l-il)-decil/- -benz(cd]indol-2-amin-fumarát 64,8
N-/10-(lH-itnidazol-l-il)-decil/- -benz[cd]indol-2-amin-dihidro- klorid 87,1
N-/4-(lH-imidazol-l-il)-pentil/- -benz[cd]indol-2-amin-fumarát 65,3
6-klór-N-/4-(lH-imidazol-l-il)- -benz(cd]indol-2-amin-fumarát 65,6
N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/- -benzjcd]indol-2-amin-difumarát 71,7
N-/3-(lH-imidazol-l-il)-2-metil/- -propil-benz[cd]indol-2-amin- -difumarát 67,0
6-br6m-N-/10-(lH-imidazol-l-il)- -decil/-benz[cd]indol-2-amin 66,7
N-/3-(3-piridinil-oxi)-propil/- -benz[cd]indol-2-amin~fumarát 85,1
N-/3-(3-piridinil)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 76,1
6-bróm-N-/4-(3-piridlnil)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 68,4 + 10 mikromól kísérleti vegyülettel és 2,5 nanomól 3H-prazocinnal végzett három különálló inkubálás eredményeinek átlaga.
A találmány szerinti eljárással előállítható valamelyik hatóanyagból 0,10 — 10,0 tömeg% mennyiséget többbázisú alifás alkoholban vagy ilyen vegyületek elegyében oldva parenterális beadás szempontjából megfelelő tisztaságú, stabilitású, illetve alkalmazhatóságú gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. E célra különösen előnyösen használhatjuk a glicerint, propilén-glikolt és a poli-etilén-glikolokat. A hasznosítható poli-etilén-glikolok olyan nem-illékony, rendszerint cseppfolyós halmazállapotú poli-etilén-glikolok elegyei, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldódnak, és amelyeknek a molekulasúlya mintegy 200 — 1500. Bár az esetben a hordozóanyaban oldott hatóanyag mennyisége 0,10 tömeg% és 10,0 tömeg% között változhat, előnyösen mintegy 3,0-9,0 tömeg% hatóanyagot használhatunk. Bár használhatjuk az előbb említett, nem-illékony poli-etilén-glikolok legkülönbözőbb elegyeit, előnyös olyan elegy használata, amelynek átlagos molekulasúlya mintegy 200 — 400.
A hatóanyagon túlmenően a parenterálisan beadható oldatok tartalmazhatnak különböző konzerválószereket, amelyeket bakteriális és fungális fertőzések megelőzése céljából hasznosítunk. Az e célra használható konzerválószerek közé tartozik például a mirisztil-gamma-pikolinium-klorid, benzalkónium-klorid, fenetilalkohol, p-klór-fenil-glicerin-éter, metil- és propilparabén és a thimerosal. Gyakorlati okokból célszerű antioxidánsokat is alkalmazni. Az alkalmas antioxidánsok közé tartozik például a nátriumbiszulfit, nátrium-metabiszulfit és a nátriumformaidé hid-szulfoxilát. Általában az antioxidánst mintegy 0,05-0,2 tömeg% koncentrációban használjuk.
Intramuszkuláris injektálás céljából a gyógyászati készítmények előnyösen 0,25 — 0,50 mg/ml koncentrációban tartalmaznak hatóanyagot. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket tehát beadhatjuk intravénásán, megfelelő mennyiségben vett vízzel vagy az intravénás terápiában használatos más hígítószerrel,
Eéldául izotóniás glükózoldattal való hígításukat övetöen. Intravénás beadásszempontjából elegendőek 0,05-0,25 mg/ml-es vagy még ennél is kisebb kezdeti koncentrációik.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok beadhatók orálisan például közömbös hígítóanyaggal vagy asszimilálható, emészthető hordozóanyaggal kombinációban, vagy kemény vagy lágy héjú zselatinkapszulákba zárva, vagy tablettákká sajtolva, vagy pedig közvetlenül a
-111 táplálékhoz hozzákeverve. Orális beadás céljából elsősorban megfelelő hordozó- és/vagy segédanyagokkal a hatóanyagokat például tablettákká, pasztillákká, kapszulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká vagy ostyázott készítményekké alakíthatjuk. Az ilyen készítmények célszerűen legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyagmennyiség természetesen változhat, célszerűen mintegy 2-60 tömeg%-át teszi ki a dózisegységnek. Természetesen ezekben a készítményekben a hatóanyagmennyiséget úgy választjuk meg, hogy megfelelő gyógyhatás Jegyen elérhető. A tabletták, pasztillák, pirulák és kapszulák tartalmazhatnak további komponenseket is, például a következőket: kötőanyagot, például tragantgyantát, gumiarábikumot, kukorica kémé nyílót vagy zselatint; gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például dikalcium-foszfátot; szétesést elősegítő szert, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt vagy alginsavat; csúsztatószert, például magnézium-sztearátot; édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint, és ízesítőszert, például mentát, meggyízt vagy gaulteria-olajat. Ha a dózisegység kapszula, a felsorolt anyagokon túlmenően tartalmazhat folyékony halmazállapotú hordozóanyagot, például zsírolajat is. Különböző más anyagok is jelen lehetnek mint bevonóanyagok vagy a dózisegység fizikai formáját másképpen módosító anyagok. így például a tabletták, pirulák vagy kapszulák bevonhatók sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. Egy szirup vagy elixír tartalmazhat hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- és propil-parabént, színezéket és ízesítőszerként meggy- vagy narancsízt. szakember számára nyilvánvaló, hogy bármely dózisegység előállításához használt bármely anyagnak gyógyszergyártást szempontból tisztának és az alkalmazott mennyiségekben lényegében nem-toxikusnak kell lennie.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. Példa
N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cdJindol-2-amin-dihidroklorid
Keverés és melegítés közben 6,2 g 2-tio-benz[cdjindol és 4,4 g 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin 250 ml etanollal készült elegyéhez hozzáadunk 8,0 g higany(II)-oxidot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, ezután szűrjük és a maradékot 100 ml forró etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban szárazra pároljuk, majd a visszamaradt olajat feloldjuk 100 ml víz és 15 ml tömény sósavoldat elegyében. Az így kapott keverékhez ezután aktív szenet adunk, majd szűrést végzünk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat összekeverjük 150 ml etanollal, majd szűrést végzünk, a szűrletet -10 °C-ra lehűtjük és 150 ml acetont adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyet 10 °C-on állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, acetonnal raossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. Így 1,5 g mennyiségben a 281 — 283 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyűletet kapjuk.
2. Példa
6-Bróm-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid
Keverés és melegítés közben 4,0 g 6-br6m-2-tio-2-benz[cd]indol és 2,0 g 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin 125 ml 2-metoxi-etanollal készült elegyéhez hozzáadunk 3,8 g higany(II)-oxidot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk keverés közben, majd még forrón szűrjük. A szűrletet —10 0C-ra lehűtjük, majd 5 ml tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml forrásban lévő etanolban, majd szűrést végzünk, a szűrletet —10 °C-ra lehűtjük és 150 ml acetont adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyet 10 ’C-on állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és vákuumban 60 ’C-on szárítjuk. így 1,5 g mennyiségben a 281 — 283 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyűletet kapjuk.
3. Példa
N-/3-( 1H- Imidazol- l-il)-butil)-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid
2,8 g 3-(lH-imidazol-l-il)-butil-amin, 6,5 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid és 250 ml etanol keverékéi visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán ál forraljuk keverés közben, majd 2 g kálium-karbonátot és 10 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott keveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 250 ml diklór-metán és 100 ml víz között megosztjuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot összekeverjük 200 m, 2-metoxi-etanollal és 5 ml tömény sósavoldattal, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml forró etanolban, a kapott oldatot 200 ml acetonnal hígítjuk, -10 ’C-ra lehűtjük, 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, s ezután szűrjük. A szűrletet 400 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd —10 °C-ra lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. Így 0,8 g mennyiségben a 145 — 150 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyűletet kapjuk.
4. Példa
N-/l-(4-Klór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-etil/benz[cd]indol-2-amin-fumarát g l-(4-klór-fenil)-2-(lH-imidazol-21-il)-etil-amin, 2,95 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid és 200 ml etanol keverékét a 3. példában ismertetett módon reagáltatjuk. A kapott bázist 50 ml acetonban feloldjuk, szűrjük és a szűrletet hozzáadjuk 0,3 g fumársav 50 ml acetonnal készült oldatához. A kapott elegyet -10 ’C-ra le12
-121 hűtjük, majd a csapadékot kiszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, végül 60 °C-on vákuumban szárítjuk. így 0,6 g mennyiségben a 130 -135 *C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. Példa
N-/3-(4-Metil-lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid
1,4 g 3-(4-Metil-lH-imidazol-l-il)-propil-amin, 1,9 g 2-tio-benzfcd]indol, 250 ml etanol és
2,5 g higany(II)-oxid keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk, 0,3 g mennyiségben 250 — 255 °C olvadáspontú (bomlik) a cím szerinti vegyületet kapva.
Példa
N-/3-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid g 2-melil-3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin,
9,3 g 2-tio-benz[cd]indol, 300 ml etanol és 13 g higany(II)-oxid keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk, 1,2 g mennyiségben a 250 — 255 “C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapva.
7. Példa
N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-l-fenil-propil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát g l-fenil-3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin, 3,7 g 2-tio-benz[cd]indol, 250 ml etanol és 6 g higany(II)-oxid keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk, az előállítani kívánt vegyületnek megfelelő szabad bázist kapva dihidrokloridsó formájában. Ezt azután a cím szerinti fumarátsóvá alakítjuk, amelyet 0,7 g mennyiségben kapunk. Olvadáspontja 125 -127 ’C.
8. Példa
N-/3-(lH-lmidazol-l-il)-2-metil-propil/-benz(cd]indol-2-amin-fumarát
A 6. példában ismertetett módon előállított megfelelő dihidrokloridsóból a 4. példában ismertetett módon állítható 0,7 g mennyiségben a cím szerinti, 150-154 °C olvadáspontú fumarátsó.
9. Példa
N-/5-(lH-lmidazol-l-il)-pentil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
1,55 g 5-(lH-imidazol-l-il)-pentil-amin, 3,3 g 2-(metil-tio-benz[cd]indol-hidrojodid és 200 ml etanol keverékét a 3. példában ismertetett módon reagáltatjuk, amikor 4,6 g mennyiségben a megfelelő dihidrokloridsót kapjuk, amelyből azután a 4. példában ismertetett módon állíthatjuk elő 1,6 g mennyiségben a 159—161 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet.
10. Példa (Z)-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-2-butenil/-bcnz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid
2,5 g (Z)-(lH-imidazol-l-il)-2-butén-amin,
5,9 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid és 500 ml etanol keverékét a 3. példában ismertetett módon reagáltatva 0,7 g mennyiségben a 215-220 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
11. Példa
N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-2,2-difenil-propil/-benz[cd]indol-2-amin
3,3 g 2-(metil-tio)-benzlcd]indol-hidrojodid,
I, 8 g 3-lH-imidazol-l-il-2,2-(difenil)-propil-amin, 200 ml etanol és 0,9 g nátrium-acetát keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk keverés közben, majd 150 ml, 1 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízzel hígítjuk. Az így kapott elegyet ezután zavarosságig betöményítjük, majd —10 °C-ra lehűtjük. Ezt követően az elegyet két részre osztjuk, és mindegyik részt 200-200 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Mind a négy extraktumot egyesítjük, 250 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet 40 °C-on bepároljuk. A visszamaradt olajat 100-100 ml forrásban lévő hexánnal kétszer extraháljuk. A hexánt dekantáljuk, majd a visszamaradt szilárd anyagot hexánnal mossuk, levegőn szárítjuk és 200 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. így 1,3 g mennyiségben a 229 — 230 ®C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
12. Példa (Z)-N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-2-buteniV-benz[cd]indol-2-amin és a megfelelő fumarátsó
3,3 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid
2,2 g (Z)-4-(lH-imidazol-l-il)-2-butén-amin, 200 ml etanol és 0,9 g nátrium-acetát keverékét a
II. példában ismertetett módon reagáltatjuk, amikor az előállítani kívánt bázist kapjuk, amelyet azután a 4. példában ismertetett módon a megfelelő fumarátsóvá alakítunk. így 1,8 g mennyiségben a 85 — 90 °C olvadáspontú (bomlik cím szerinti sóját kapjuk.
13. Példa
N-/3-(2-Fenil-lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-monohidrojodid
4,0 g 3-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)-propil-amin, 6,5 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-bidrojodid, 1,8 g nátrium-acetát és 250 ml etanol keverékét a 11. példában ismertetett módon reagáltatjuk, majd a nyers terméket etanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. így 3,8 g menynyiségben a 153 —155 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
14. Példa
N-/3-(-2-Metil-lH-imidazol-l-il)-propil/13
-131
-benzfcdJindol-2-amin-monohidrojodid
2.1 g 3-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-propil-amin, 5,0 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid, 1,4 g nátrium-acetát és 250 ml etanol keverékét a 13. példában ismertetett módon reagáltatjuk, 1,0 g mennyiségben a 153—155 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
15. Példa
N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-monohidrojodid
2.2 g 4-(lH-imidazol-l-il)-butil-amin-dihidroklorid és 2 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldat 200 ml etanollal készült elegyét 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 3,2 g 2-(metil-tio)-benz[cdjindol-hidrojodidot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd -10 °C-ra lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyet újból forrásig fel melegítjük, még forrón szűrjük és a szűrletet —10 °C-ra lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük etanollal, majd dietil-éterrel mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. így 2,0 g mennyiségben a 144—147 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
16. Példa (E)-N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-2-butenil/-benz[cdJindol-2-amin-monohidrojodid
Keverés közben 5,0 g (E)-4-(lH-imidazol-l-il)-2-butén-amin, 11,5 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid és 400 ml etanol keverékét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd még forrón szűrjük. A szűrletet 250 ml-re betöményítjük, majd —10 °C-ra lehűtjük és a kivált csapadékot elkülönítjük, etanollal majd dietil-éterrel mossuk és végül 60 °C-on vákuumban szárítjuk. így 9,3 g mennyiségben a 152 —155 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
17. példa
N-/3-(lH-Benzimidazol-l-il)-propil/-benz[cdJindol-2-amiq és fumarátsója
2,6 g 3-(lH-benzimidazol-l-il)-propil-amin, 2,8 g 2-tio-benz[cdJindol, 3,8 g higany(ll)-oxid és 250 ml etanol keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk, 1,5 g mennyiségben a 191 -193 °C olvadáspontú cím szerinti szabad bázist kapva. Ezt azután a 4. példában ismertetett módon fumarátsóvá alakítjuk, amikor 1,3 g mennyiségben a 155 -158 ’C olvadáspontú cím szerinti sót kapjuk.
18. Példa
N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-butil/-benz[cdjindol-2-amin-fumarát
2,2 g 4-(lH-imidazol-l-il)-butil-amin-dihidroklorid és 2 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldat 200 ml etanollal készült elegyét 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 3,2 g 2-(metil-tio)-benz[cdjindol-bidrojodidot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml diklór-metán és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott nyers szabad bázist ezután 1,5 g fumársawal reagáltatjuk 400 ml acetonban, amikor
2.4 g mennyiségben a 153 — 155 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
19. Példa
N-/5-( 1 H-imidazol- l-il)-3-metil-pentil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid
2,9 g 5-(lH-imidazol-l-il)-3-metil-pentil-amin 350 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk
5.5 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodidot, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk keverés közben. Ezt követően a reakcióelegyet 175 ml-re betöményítjük, — 10 ’C-ra lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 250 ml diklór-metán és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A diklór-metános fázist ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 400 ml acetonban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 10 ml etanolos 3,5 n hidrogén-klorid-oldatot. Ezt követően az így kapott reakcióelegyet vízfürdőn 200 ml-re betöményíljük, majd dietil-éterrel zavarosságig hígítjuk. Ezt kővetően az elegyet —10 ’C-ra lehűtjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban 60 ’C-on szárítjuk. így 1,5 g mennyiségben a 113-116 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
20. Példa
N-/10-(lH-lmÍdazol-l-il)-decil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát és -dihidrokloridja
6,6 g 10-(lH-imidazol-l-il)-decil-amin, 500 ml etanol és 9,8 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid keverékét a 19. példában ismertetett módon reagáltatjuk, amikor 9,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületeknek megfelelő szabad bázist kapjuk barna olaj formájában. Ennek a bázisnak egy részét ezután a 4. példában ismertetett módon a megfelelő fumarátsóvá alakítjuk, amelyet 1,1 g mennyiségben kapunk. Olvadáspontja 135 —136 ’C.
A szabad bázis egy másik részét dihidrokloridsóvá alakítjuk etanolban hidrogén-kloriddal végzett kezelés útján. így 3,5 g mennyiségben 103-105 ’C olvadáspontú dihidrokloridot kapunk.
21. Példa
N-/2-(lH-Imidazol-l-il)-etil/-benz[cd]indol-2-amin és fumarátsója
1,25 g 2-(lH-imidazoI-l-il)-etil-amin, 300 ml
-141 etanol és 2,5 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid keverékét a 19. példában ismertetett módon reagáltatjuk, 1,4 g mennyiségben a 172 — 173 ’C olvadáspontú szabad bázist kapva.
A szabad bázis egy részét ezután a 4. példában ismertetett módon fumarátsóvá alakítjuk, amikor 1,0 g mennyiségben a 210-212 ’C olvadáspontú cím szerinti sót kapjuk.
22. Példa
N- { 2-/2-(1 H-I midazol- 1-il) -etoxi/-etil} -benz[cdjindol-2-amin-fumarát
1.7 g 2-/2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi/-etil-amin, 600 ml etanol és 3,2 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-bidrojodid keverékét a 19. példában ismertetett módon reagáltatjuk, amikor a megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt azután a 4. példában ismertetett módon fumarátsóvá alakítjuk, amikor
2,1 g mennyiségben a 153 — 154 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
23. Példa
N-/8- (1H-I midazol- l-il)-oktil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid
2,1 g 8-(lH-itnidazol-l-il)-oktil-amin, 400 ml etanol és 3,2 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid keverékét a 19. példában ismertetett módon reagáltatjuk, amikor a megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt azután hidrogén-kloriddal reagáltatva 1,3 g mennyiségben a 222 — 224 ’C olvadáspontú cím szerinti sót kapjuk.
24. Péla
N-/2-(benz[cd]indol-2-il-amino)/-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-acetamid
3.7 g N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-glicin-amid, 425 ml etanol és 5,0 g 2-(metil-tio)-benz[cdjindol-hidrojodid keverékét a 19. példában ismertetett módon reagáltatjuk, amikor 2,2 g mennyiségben a 145 —146 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
25. Példa
N-{/4-(lH-Imidazol-l-il-metil)-fenil/-metil}-benz[cd]indol-2-amin- fumarát
2.8 g 4-(lH-imidazol-l-il)-metil-benzil-amin, 250 ml etanol és 4,7 g 2-(metil-ti)-benz[cd]indolhidrojodid kevert két a 19. példában ismertetett módon reagáltatjuk, majd a kapott szabad bázist a 4. példában ismertetett módon fumarátsóvá alakítjuk, amikor 6,6 g mennyiségben a 200—205 ’C olvadáspontú cím szerinti sót kapjuk.
26. Példa
N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-pentil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
2,8 g 4-(lH-imidazol-l-il)-pentil-amin, 3,3 g 2-tio-benz[cd]indol, 7,0 g higany(Il)-acetát és 500 ml etanol keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk, majd a kapott szabad bázist a 4. példában ismertetett módon fumarátsóvá alakítjuk, amikor 5,6 g mennyiségben a 173 — 175 ’C olvadáspontú cím szerinti sót kapjuk.
27. Példa
6-Bróm-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benzfcd]indol-2-amin
5.2 g 6-bróm-2-tio-benz[cd]indol, 2,8 g 3-(lH-imÍdazol-1-il)-butil-amÍn, 6,6 g higany(II)-acetát és 100 ml vízmentes p-dioxán keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk, amikor 3,0 g mennyiségben a 240 — 241 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
28. Példa
2-{/3-(lH-ímidazol-l-il)-butil/-amino}-N,N-dimetil-benz[cd]indol-6-szulfonamid
7.3 g l,2-dihidro-N,N-dÍmetil-2-dÍoxo-benz|cd|indol-6-szulfonamid, 4,2 g 3-(lH-imidazol-l-il)-butil-amin, 150 ml etanol és 9,6 g higany(II)acetát keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk, amikor 5,5 g mennyiségben a 221 - 222 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
29. Példa
2-{/3-(tH-Imidazol-l-il)-propil/-amino}-N,N-di melil-benz[cdjindol-6-szulfonamid
5,0 g l,2-dihidro-N,N-dimeti.l-2-tioxo-benz[cdjindoI-6-szulfonamid, 2,3 g 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin, 100 ml etanol és 5,4 g higany(Il)-acetát keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk, 2,6 g mennyiségben a 199 — 201 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
30. Példa
6-Bróm-N-/10-(lH-imidazol-l-il)-decil/-benz(cd]indol-2-amin
2,8 g 10-(lH-imidazol-l-il)-decil-amin-dihidrokloridhoz etanol és víz elegyében hozzáadunk 2 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd az ekkor felszabadult szabad bázishoz hozzáadunk 25 ml etanolt, 2,33 g 6-bróm-2-tio-benz[cd]indolt és 3,0 g higany(II)-acetátot. Ezt követően az 1. példában ismertetett módon járunk el, amikor 2,8 g mennyiségben a 115 — 116 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
31. Példa
6-Bróm-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin
4,2 g 4-(lH-imidazol-l-il)-butil-amin-dihidroklorid 75 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,2 g kálium-hidroxidot, majd 18 órán át keverést végzünk. Ezután beadagolunk 5,2 g 6-bróm-2-tio-benz[cd]indolt és 6,4 g higany(II)acetátot, és ezt követően az 1. példában ismertetett módon a reagáltatást végrehajtjuk. így 3,7 g
-151 mennyiségben a 145 — 147 ®C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk.
32. Példa
6.8- Diklór-N-/10-(lH-imidazol-l-il)-decil/-benz[cd]indol-2-amin
Etanol és víz elegyében 2,8 g 10-(lH-imidazol- l-il)-decil-amin-dihidrokloridhoz hozzáadunk 2,0 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd keverést végzünk és ezután szárazra párolunk. A maradékhoz 35 ml vízmentes dimetilformamidot, 3 g higany(II)-acetátot és 2,2 g 6,8-diklór-2-tio-benz[cd]indoít adunk. Ezután az 1. példában ismertetett módon járunk el, amikor
2,3 g mennyiségben a 129—131 ®C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk.
33. Példa
6.8- Diklór-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin
7,0 g 6,8-diklór-2-tio-benz[cdJindol, 100 ml etanol, 9,5 g higany(II)-acetát és 4,2 g 4-(lH-imidazol-l-il)-2-butil-amin keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatva 1,7 g menynyiségben a 244 — 246 °C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk.
34. Példa
6.8- Dikl6r-N-/3-(lH-imídazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin
5,0 g 6,8-diklór-2-tio-benz[cd]indol, 35 ml dimetil-formamid, 2,6 g 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin s 6,3 g higany(II)-acetát keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatva 2,95 g mennyiségben a 182 — 183 °C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk.
35. Példa
6,8-Diklór-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indoI-2-amin ml etanolban 4,2 g 4-(lH-imidazol-l-il)-butil-amin-dibidrokloridot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,24 g kálium-hidroxidot adunk, 6 órán át keverünk és az elegyet bepároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 35 ml dimetilformamidot, 6,0 g 6,8-dikl6r-2-tio-benz[cd]indolt és 6,3 g higany(II)-acetátot. Ezt követően az 1. példában ismertetett módon végzett reagáltatással 2,5 g mennyiségben a 187—188 ®C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk.
36. Példa
6-Bróm-N-/5-(lH-imidazol-l-il)-pentiV-benz[cd]indol-2-amin
5,3 g 6-bróm-2-tio-benz[cd]indol, 3,1 g 5-(lH-imidazol-l-il)-pentil-amin, 100 ml etanol s 6,3 g higany(ll)-acetát keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk, 1,5 g mennyiségben a 138 -140 °C olvadáspontú cím szerinti vegyülctet kapva.
37. Példa
6,8-Diklór-N-/5-(lH-imidazol-l-il)-pentil/-benz[cd]indol-2-amin
5,0 g 6,8-diklór-2-tio-benz[cd]indol, 3,1 g 5-(lH-imidazol-l-il)-pentil-amin, 100 ml vízmentes dimetil-formamid és 6,3 g ezüst(II)-acetát keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk, 1,8 g mennyiségben a 191 — 192,5 ®C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapva.
38. Példa
N-/12-(lH-imidazol-l-il)-dodecil/-benz[cd]indol-2-amin
2,5 g 12-(lH-itnidazol-l-il)-dodecil-amin, 1,9 g 2-tio-benz[cd]indol, 3,4 g higany(II)-acetát és 400 ml etanol keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk. A nyers terméket úgy tisztítjuk, hogy kloroformban feloldjuk, majd a kloroformos oldatot szilikagélből álló oszlopkromatografáljuk, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 490 mg mennyiségben a 95-97 °C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk.
39. példa
6-Bróm- N-/12- (1 H-imidazol- l-il)-dodecil/-benz[cd]indol-2-amin
A 38. példában ismertetett módon járunk el 2,65 g 6-bróm-2-tio-benz[cdJindolt használva 1,9 g 2-tio-benz[cd]indol helyett. így 720 mg menynyiségbcn a Ili —116 ®C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk.
40. Példa
6-Klór-N-/5-(lH-imidazol- l-il)-pentity-benz[cd]indol-2-amin
4,4 g 6-klór-2-tio-benz[cd]indol, 3,06 g 5-(lH-imidazol-l-il)-pentil-amin, 6,3 g higany(II)-acetát és 150 ml etanol keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk, 5,2 g mennyiségben a 132—134 ®C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
41. Példa
6-Klór-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
4,4 g 6-klór-2-tio-benz[cd]indol, 2,8 g 4-(lH-imidazol-l-il)-butil-amin, 6,3 g higany(II)-acetát és 150 ml etanol keverékét az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk, a szabad bázisos formál kapva. Ezt a szabad bázist azután a 4. példában ismertetett módon fumarátsóvá alakítjuk. így 4,8 g mennyiségben a 190—192 ®C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk.
42. Példa
6-Klór-N-/3-(lH-Ímidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin
1,0 g 6-klór-2-tio-benz[cd]indol, 540 mg 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-aniin, 1,26 g higany(Il)-acetát és 100 ml etanol keverékét az 1. pél16
-161 dában ismertetett módon reagáltatjuk, 1,0 g mennyiségben a 177-178 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
43. Példa
N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-difumarát
Az 1. példában ismertetett módon előállítható megfelelő szabad bázist, azaz N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz(cd]indol-2-amint feloldunk 20 tömegrész acetonban, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk rendkívül intenzív keverés közben 2,2 mólekvivalens fumársav 150 tömegrész acetonnal készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához. Szobahőmérsékletre való hűtés után a kivált halványsárga csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és vákuumban 60 ’C-on szárazra pároljuk. így 165 —166 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti fumarátsót kapunk.
44. Példa (Z)-N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-2-butanil/-benz[cd]Índol-2-amin-difumarát
A 10. példa szerinti terméknek megfelelő szabad bázist acetonban feloldjuk, majd az így kapott oldatot 2 mólekvivalens fumársav acetonnal készült visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához hozzáadjuk. Szobahőmérsékletre való visszahűtés után a kivált halványsárga csapadékot elkülönítjük, majd szárítjuk. Olvadáspontja 111 — 113 °C.
45. Példa
N-/Benz[cd]indol-2-il/-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-acetamid
A 18. példa szerinti terméknek megfelelő szabad bázis, azaz N-/4-(lH-ímidazol-l-il)-butil/-benz{cdjindol-2-amin 5 g-ját feloldjuk 50 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 10 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet vízfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd az illékony részt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 100 ml diklór-metán és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml acptonnal eldörzsöljük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 2,5 g mennyiségben a 127-130 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
46. Példa
N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-N-(fenil-metil)-benz[cdjindol-2-amin
Ha etanolban 4-(lH-imidazol-l-il)-propil-amint és benzaldehidet reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, akkor N-(fenil-metil)-3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amint kapunk színtelen viszkózus olaj formájában, amelynek forráspontja 150 ’C 13,3 Pa nyomáson.
100 ml etanolhoz hozzáadunk 2,1 g N-(fenil-metil)-3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amint és 3,3 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodidot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben viszszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 2 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 25 ml kloroformmal eldörzsöljük, majd szűrjük. A kloroformos szűrletet szilikagélből álló, 3 cm átmérőjű és 35 cm magas oszlopra felvisszük, majd az oszlopot metanol és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból viszkózus, narancssárga színű olaj különíthető el, amely azután hideg acetonnal végzett eldörzsölés hatására kristályosodik. A kristályokat elkülönítjük, maid vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. így 1,2 g mennyiségben a 142 — 143 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
47. Példa
N-/3-( 1 H-Imidazol-l-il)-propity-N-metil-benz[cd]indol-2-amin
12,3 ml ecetsavanhidridet 0 ’C alá hűtünk, majd hozzáadunk cseppenként 6,1 ml 98%-os hangyasavat, az adagolás során az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 0 ’C alatt tartva. Ezt követően a kapott elegyet lassan felmelegítjük, majd 50-60 °C-on tartjuk 2 órán át. Ezután 10 ml tetrahidrofuránt adagolunk, majd az ecetsav és hangyasav vegyes anhidridjét tartalmazó oldatot — 20 ’C alá hűtjük. Ezután hozzáadjuk 6,2 g
3-(lH-imidazoll-il)-propil-amin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként, az adagolás során a hőmérsékletet —10 ’C alatt tartva. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 10 ml vizet adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A viszkózus maradék 195 — 200 °C-on végzett desztillálásakor 6,2 g mennyiségben N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propiV-formamidot kapunk. Ezt azután visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott tetrahidrofuránban bór-dimetil-szulfiddal N-metil-3-(lH-imidazol-l-il)-propil-aminná redukáljuk.
1,0 g N-metil-3-(lH-imidazol-l-il)-propilamint és 2,3 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodidot 100 ml, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott etanolban 14 órán át reagáltatunk, majd a reakcióelegyhez 1,4 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Vákuumban végzett szárazra párlás útján a nyers terméket kapjuk, amelyet azután a 46. példában ismertetett módon tisztítunk. így 0,97 g mennyiségben a 149-150 ’C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.
48. Példa
N-/Benz[cdjindol-2-il/-N-/3-(lH-imiazol-l17
-171
-ü)-propil/-acetamid
A cím szerinti vegyületet a 45. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként az 1. példa szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist, azaz N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amint használva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 124,5 — 128 •C.
49. Példa
N-/Benz[cd]indol-2-il/-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benzamid ml piridinben feloldunk 5 g, az 1. példa szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist, azaz N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amint és 100 mg 4-(dimetil-amino)-piridint. Az így kapott oldathoz keverés közben lassan hozzáadunk 2,8 g benzoil-kloridot. Exoterm reakció megy végbe. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 500 ml jégre öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Kloroform és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 1,0 g mennyiségben a 148 — 153 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
50. Példa
N-/Benz[cd]indol-2-il/-N-/3-(lH-imidazol-2-il)-propil/-benzolszulfonamid
A 49. példában ismertetett módon járunk el, benzoil-klorid helyett 3,5 g benzolszulfonil-kloridot használva. A nyers terméket diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 3,8 g menynyiségben a 143 —145 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
51. Példa
N-/Benz[cd]indol-2-il/-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-N’-fenil-karbamid
Az 1. példa szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázisból, azaz N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-aminból 2,7 g 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 2,4 g fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, és ezután 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,7 g mennyiségben a 240 - 250 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Példa
N-(2-Piridinil-metil)-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
4,9 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid, 1,7 g 2-piridinil-metil-amin és 100 ml etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 250 ml diklór-metán és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradt sárgásbarna olajat 100 ml acetonban feloldjuk, majd keverés közben hozzáadjuk 3,5 g fumársav 800 ml acetonnal készült forrásban lévő oldatához. Azonnal csapadék képződik, szobahőmérsékletre való visszahűtés után a csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 3,4 g mennyiségben 210 — 213 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapunk.
53. Példa
N-(4-Piridinil-tnetil)-benz[cd]indol-2-amin-szeszkvi-fumarát
A cím szerinti vegyület az 52. példában ismertetett eljárással állítható elő, 2-piridinil-metilamin helyett 4-piridinil-metil-amint használva, így 3,5 g mennyiségben a 180-182 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
54. Példa
N-(2-Furanil-metil)-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
A cím szerinti vegyület az 52. példában ismertetett módon állítható elő, 2-piridinil-metil-amin helyett 2-furanil-metil-amint hasznbálva. így 4,4 g mennyiségben a 223-225 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
55. Példa
N-(3-PÍridinil-metil)-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
3,7 g 2-tio-benz[cd]indol, 2,3 g 3-piridinil-metil-amin és 300 ml etanol keverékéhez keverés közben hozzáadunk 6,6 g higany(II)-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Eközben a kezdetben sárgásbarna színű szuszpenzió színe lassan mély feketévé válik. A még forró reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük, majd a fekete csapadékot 100 ml etanollal mossuk. Miután a reakcióelegyhez 5 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml diklórmetán és 100 ml víz között megosztjuk. A diklórmetános fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradt narancssárga olajat 100 ml acetonban feloldjuk, majd a kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk 5 g fumársav 1200 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához. Azonnal nehéz, sárga színű csapadék válik ki. Szobahőmérsékletre való visszahűtés után a csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 5,9 g mennyiségben a 192 — 194 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapunk.
56. Példa
N-(2-Tienil-metil)-benz[cd]indoI-2-amin-fumarát
A cím szerinti vegyület az 55. példában ismertetett módon állítható elő, 3-piridinil-metil-amÍn
-181
HU 198924 Β helyett 2,4 g 2-tienil-metil-amint használva. így
2,9 g mennyiségben a 208 — 209 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
57. Példa
N-/3-(3-Piridinil)-propil/-benz|cd]indol-2-amin-fumarál
A kiindulási anyagként használt 3-(3-piridinil)-propil-aminta Helv. Chim. Acta, 65. 1868— 1883 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.
A cím szerinti vegyületet az 55. példában ismertetett módszerrel 0,05 mólos méretben állítjuk elő, 3-piridinil-metil-amin helyett ekvivalens mennyiségben 3-(3-piridinil)-propil-amint használva. így 16,1 g mennyiségben a 192 —193 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
58. Példa
N-/3-(3-Piridinil-oxi)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
A kiindulási anyagként használt 3-(3-piridinil-oxi)-propil-amin( a következőképpen állítjuk elő: Forró dimetil-formamidban N-(3-bróm-propil)-ftálimidet reagáltatunk 3-piridinol-nátriumsóval, majd az így kapott N-/3-(3-piridinil-oxi)-propil/-ftálimidet hidrazinnal reagáltatjuk forrásban lévő etanolban.
2,3 g 3-(3-piridinil-oxi)-propil-amin, 2,8 g 2-tio-benz(cd]indol és 250 ml etanol keverékéhez keverés közben hozzáadunk 5,0 g higany(II)-acetátot. Az ezt követő reakciókörülmények és feldolgozási módszer megegyezik az 55. példában ismertetettekkel. így 4,6 g mennyiségben a 174— 175 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
59. Példa
N-/4-(2-Piridinil)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-szeszkvi-fumarát
A kiindulási anyagként használt 4-(2-piridinil)-butil-amint a Helv. Chim. Acta, 65. 186—1883 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatjuk elő.
A cím szerinti vegyületet az 55. példában ismertetett módszerrel 0,02 mól méretben állítjuk elő, 3-piridinil-metil-amin helyett ekvivalens mennyiségben 4-(2-piridinil)-butil-amint használva. így 2,6 g mennyiségben a 130 —132 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
60. Példa
6-Bróm-N-/4-(3-piridinil)-butity-benz[cd]indol-2-amin-szeszkvi-fumarát
A kiindulási anyagként használt 4-(3-piridinil)-butil-amint a Helv. Chim. Acta, 65. 186— 1883 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatjuk elő. A másik kiindulási anyagot, azaz a 6-bróm-2-tio-benz[cd]indolt úgy állíthatjuk elő, hogy 6-bróm-2-tio-benz[cd]indol-2ont visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott piridinben foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk.
2,6 g 6-bróm-2-tio-benz[cd]indolm, 1,5 g 4-(3-piridinil)-butil-amin és 250 ml etanol keverékéhez hozzáadunk 3,5 g higany(ll)-acetátot keverés közben, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Az ekkor képződött sötét fekete szuszpenzióhoz hozzáadunk 25 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrőlepényt etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 200 ml diklór-metán és 100 ml víz között megosztjuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradt narancs színű olajat 100 ml acetonban feloldjuk, majd a kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk 3,0 g fumársav 800 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához. Azonnal sárga csapadék képződik, szobahőmérsékletre való visszahűtés után a csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 2,6 g mennyiségben a 138 — 140 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
61. Példa
N-/Benz[cd]indol-iV-N-/4-(lH-imidazol-l-il-butil/-butánamid
A cím szerinti vegyületet a 45. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, ecetsavanhidrid helyett vajsavanhidridet használva ekvivalens mennyiségben. így 4,5 g mennyiségben a 96 —98 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
62. Példa
N-/2-(4-Piridinil)-etil/-benz[cd]indol-2-amin-szeszkvi-fumarát
A cím szerinti vegyületet az 52. példában ismertetett módszerrel állíthatjuk elő, 2-piridinil-metil-amin helyett ekvivalens mennyiségben 2-(4-piridinil)-etil-amint használva. így 4,2 g mennyiségben a 173—175 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
63. Példa
N-/2-(l-Metil-lH-pirrol-2-il)-etil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
A cím szerinti vegyület az 52. példában ismertetett módon állítható elő, 2-piridinil-metil-amin helyett ekvivalens mennyiségben 2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-etil-amint használva. így 4,6 g mennyiségben a 210 — 212 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
64. Példa
N-/7-(lH-ImidazoI-l-il)-heptil/-benz[cd]indol-2-amin
Keverés közben 5,0 g 2-(metil-tio)-benz[cdJindol-2-amin-hidrojodid, 2,8 g 7:(lH-imidazol19
-191
HU 198924 Β
-l-il)-heptil-amin és 75 ml etanol keverékét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metán és 100 ml vfz között megosztjuk. A két fázis közötti felületen szilárd anyag jelenik meg. Ezt szűréssel elkülönítjük, hozzáadjuk a diklór-metános fázishoz és az így kapott keveréket vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradt narancs színű olajat 100 ml acetonban feloldjuk, majd a kapott oldatot hozzáadjuk keverés közben 3,5 g fumársav 800 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához. A kivált sárga csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és 200 ml forró vízben feloldjuk. Az oldatot ezután aktív szénnel végzett keverés útján tisztítjuk. A tiszta vizes oldatot lehűtjük, majd 0,5 n nátrium-hidoxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált narancs színű csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. így 2,2 g mennyiségben a 48 —50 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
65. Példa
N-/Benz[cd]indol-2-il/-N-/3-(3-piridinil)-propiV-acetamid
A cím szerinti vegyület a 45. példában ismertetett módon állítható elő, egyik kiindulási anyagként az 57. példa szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist használva. Acetonból végzett átkristályosítással végrehajtott tisztítás után a 113 — 114 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
66. Példa
N-/2-(2-Piridinil)-etil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
A cím szerinti vegyület az 52. példában ismertetett módon állítható elő, 2-piridinil-metil-amin helyett ekvivalens mennyiségben 2-(2-piridinil)-etil-amint használva. így 3,5 g mennyiségben a 191 —193 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
67. Példa
N-/5-(3-Piridinil)-3-pentil/-benz[cd]indol-2-amin-szeszkvi-fumarát
Az egyik kiindulási anyagként használt 5-(3-piridinil)-3-pentil-amint a következőképpen állíthatjuk elő: N-(4-bróm-butil)-ftálimidet trifenil-foszfinnal reagáltatunk, amikor /4-(N-ftálimido)-butil/-trifenil-foszfónium-bromidot kapunk, amelyet azután dimetil-formamiddal készült oldatban 3-piridin-karbaldehiddel és nátrium-hidriddel kezelünk (Wittig-reakció), N-/5-(3-piridinil)-3-pentiL'-ftálimidet kapva. Ezt az utóbbi vegyületet azután hidrazinnal reagáltatjuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott etanolban, amikor is az előállítani kívánt 5-(3-piridinil)-3-pentil-amint kapjuk.
Keverés közben 5,7 g 5-(3-piridinil)-3-pentilarain, 6,8 g 2-(melil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid és 150 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd a képződött nyers szabad bázist az 52. példában ismertetett módon elkülönítjük és a 46. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az elkülönített és tisztított szabad bázist ezután forrásban lévő acetonos oldatban fumarátsóvá alakítjuk. így 3,4 g mennyiségben a 198 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
68. Példa
N-(2-Ciano-etil)-N-(2-piridinil-metil)-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid
A kiindulási anyagként használt amint úgy állítjuk elő, hogy 1 ekvivalens akril-nitrilhez hozzáadunk 2-piridil-metil-amint.
Keverés közben 6,4 g N-(2-ciano-etil)-2-piridinil-metil-amin, 7,4 g 2-tio-benz[cd]indol és 200 ml etanol keverékéhez hozzáadunk 12,7 g higany(II)-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Az ekkor kapott, sötét fekete színű szuszpenzióból az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott nyers szabad bázist a 46. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, majd a tisztított szabad bázist hozzáadjuk etanolos sósavoldathoz. így 3,9 g mennyiségben a 224 — 226 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
69. Példa
N-/3-(lH-l,2,4-Triazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
Keverés közben 6,3 g 3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil-amin, 9,3 g 2-tio-benz[cd]indol, 13 g higany(II)-oxid és 300 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Gyorsan fekete szuszpenzió képződik. A forralás befejezése után a még forró reakcióelegyet szűrjük, majd 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a szűrlethez és ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml diklór-metán és 100 ml vfz között megosztjuk, majd a diklór-metános fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 13,2 g mennyiségben a szabad bázist kapjuk. Ebből 4,4 g-ot feloldunk 70 ml acetonban, majd a kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk 2,0 g fumársav 500 ml acetonnal készült forrásban lévő oldatához. A kivált sárga csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 4,7 g mennyiségben a 195 — 198 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
70. Példa
N-/Benz[cd]indol-2-il/-N-/3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil/-acetamid ml piridinhez hozzáadunk a 69. példa szerint előállított szabad bázisból 3,3 g-ot és 10 ml ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióele20
-201 gyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percen it forraljuk. Ezt követően az illékony részt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 100 ml <di|Uór-metán és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A diklórmetános fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd forrásba hozzuk és hexánt adunk hozzá, míg zavarosodás lép fel (ehhez mintegy 300 ml hexánra van szükség). Ezt követően a reakcióelegyet —10 °C-ra lehűtjük, majd a kivált csafiadékot kiszűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk, gy 1,9 g mennyiségben a 128 — 129 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
71. Példa
N-/Benz[cdJindol-2-il/-N-/3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propiV-benzamid
A cím szerinti vegyületet a 70. példában ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként 2,6 g, a 69. példában ismertetett módon előállítható N-/3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propiV-benz[cd]indol-2-amint, 1,8 g benzoil-kíoridot és 5 ml piridint használva. Diklór-metán és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 0,6 g mennyiségben a 140 — 141 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
72. Példa
N-/(2-FeniI-2H-l,2,3-triazol-4-il)-metil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
A cím szerinti vegyület az 52. példában ismertetett módon állítható elő, 1,75 g (2-fenil-2H-l,2,3-triazol-4-il)-metil-amint 3,3 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodiddal reagáltatva 100 ml etanolban. így 2,9 g mennyiségben a 212 — 215 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
73. példa
N-Metil-N-/2-(2-piridinil)-etil/-benz[cdJindol-2-amin-fuir.arát
A cím szerinti vegyület az 52. példában ismertetett módon állítható elő, 2-piridinil-metil-amin helyett ekvivalens mennyiségben N-metil-/2-(2piridinil)-etil/-amint használva. Így 3,5 g menynyiségben a 114 — 146 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő.
74. Példa
N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-2-hidroxi-propil/-benz[cd]indoI-2-amin és difumarátsója
A kiindulási anyagként használt amint, azaz az l-amino-3-(lH-imidazol-l-il)-propán-2-olt a következőképpen állíthatjuk elő: Keverés közben 10,0 g N-(2,3-epoxi-propil)-ftálimid 3,6 g imidazol és 50 ml acetónitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd 100 ml acetonitrilt adunk hozzá és az így kapott elegyet - 10 ’C-ra lehűtjük. Az ekkor kicsapódott l-(lH-imidazol-l-il)-3-(N-ftálimido)-propán-2-olt elkülönítjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. Az utóbbi vegyület hidrazinnal forrásban lévő etanolban végzett kezelése útján az előállítani kívánt kiindulási amint kapjuk tiszta, viszkózus olaj formájában, amelyet azután közvetlenül felhasználunk az ezután ismertetett szintézisben.
Keverés közben 2,5 g l-amino-3-(lH-imidazol-l-il)-propán-2-ol, 5,0 g 2-(metil-tio)-benz[cdjindol-hidrojodid és 300 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 13. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A képződött difumarátsó egy részét félretesszük, ennek olvadáspontja 182-184 ’C bomlás közben. A difumarátsó további részét vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A sárga csapadék formájában kapott N-/3-(lH-imidazol-l-il)-2-hidroxi-propil/-benz[cd]indol-2-amint elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. így 1,6 g mennyiségben 98 — 100 ’C olvadáspontú (bomlik) terméket kapunk.
75. példa
N-{ 2-/4-( lH-lmidazol- l-il)-butil-amino/-benz[cd]indol-6-il}-4-metil-benzolszulfonamidmonoacetát
A kiindulási anyagként használt N-(2-tio-benz[cd]indol-6-il)-4-metil-benzolszulfonamidot a következőképpen állítjuk elő: 6-amino-benz[cdjindol-2-ont és p-toluol-szulfonil-kloridot piridinben reagáltatunk, majd a benz[cd]indol-2-on így kapott 6-(4-metil-fenil)-szulfonamido-származékát foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott piridinben. így a 256 — 258 °C olvadáspontú (bomlik) kiindulási vegyületet kapjuk.
Ha az utóbb említett vegyületből 3,5 g-ot 1,4 g
4-(lH-imidazol-l-il)-butil-aminnal reagáltatunk
3,2 g higany(ll)-aeetát jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott 150 ml etanolban, akkor 4 órán át tartó forralást követően fekete színű szuszpenziót kapunk, amelyet még forrón szűrünk. A szűrlethez 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot kapunk, majd az így kapott elegyet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott nyers szabad bázis tisztítását a 46. példában ismertetett módon kromatográfiásan végezzük. A tisztított szabad bázist 3 ml jégecetben feloldjuk, majd a fölös ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A kapott vöröses-narancs színű gyantát etil-acetát és etanol 1:1 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük. Hamarosan kristályosodás kezdődik. Miután —10 ’C-ra lehűtöttük a kristályos elegyet szűrjük, majd a kiszűrt anyagot etilacetát és etanol 1:1 térfogatarányú elegyéből kis mennyiséggel oldjuk és vákuumban szárítjuk. így 0,45 g mennyiségben a 153 —156 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
76. Példa
N-/3-(4-Piridinil)-butil/-benz[cd]indol-2-amln
A cím szerinti vegyületet az 55. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő, 3,1 g 3-(4-pi21
-21HU 198924 B ridinil)-butil-amint, 3,9 g 2-tio-benz[cd]indolt,
6,4 g higany(Il)-acetátot és 300 ml etanolt használva. A diklór-metán helyett a megosztáshoz 200 ml kloroformot használunk. Miután a kloroformot vákuumban eltávolítottuk, a cím szerinti vegyület kristályosodása hirtelen bekövetkezik, a terméket elkülönítjük, kis mennyiségű kloroformmal mossuk és szárítjuk. így 3,9 g mennyiségben a 220 — 221 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyűletet kapjuk.
77. Példa
N-/2-(lH-Imidazol-4-il)-etil/-benz[cd]indol-2-amin
A cím szerinti vegyűletet az 52. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, 2-piridinil-metil-amin helyett 1,7 g 2-(lH-imidazol-4-il)-etil-amint használva. A nyers terméket 150 ml 33%os etanolból végzett át kristályosítással tisztítjuk, így 1,4 g mennyiségben a 255 — 257 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyűletet kapjuk.
78. Példa
6,8-Diklór-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-butil/*benz[cd]indol-2-amin-dihiroklorid
A 33. példa szerinti termékből 0,53 g-ot feloldunk 150 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1,5 ml 2,3 n etanolos sósavoldatot, az oldatot ezután kb. 50 ml térfogatra betöményítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kicsapódott terméket elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,49 g mennyiségben a 257 — 259 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyűletet kapjuk.
79. Példa
N-/3-(3-Piridinil)-butil/-benz[cd]indol-2-amin
A cím szerinti vegyűletet az 55. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő, 3-piridinilmetil-amin helyett 2,3 g 3-(3-piridinil)-butil-amint használva. A diklór-metán eltávolítása után visszamaradt maradékot acetonnal eldörzsöljük a kristályosodás biztosítása céljából. így
1,9 g mennyiségben a 160-163 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyűletet kapjuk.
80. Példa • N-/2-Metil-3-(3-piridinil)-propil/-benz[cdJindol-2-amin-szeszkvi-fumarát
Λ cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist az 55. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő, 3,1 g 2-metil-3-(3-piridinil)-propilamin, 3,9 g 2-tio-benz[cd]indol, 6,4 g higany(II)acetát és 250 ml etanol keverékét használva. A tisztítást a 46. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel végezzük. Az 5,0 g mennyiségben kapott tiszta szabad bázist feloldjuk 200 ml acetonban, majd a kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk 4,2 g fumársav 840 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához. A kivált sárga csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 3,8 g mennyiségben a 154 —156 *C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyűletet kapjuk.
81. Példa
N-/2-Etil-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-butil/-benz[cdJindol-2-amin-szeszkvi-fumarát
A cím szerinti vegyűletet az 55. példában ismertetett módon állítjuk elő, 0,75 g 2-etil-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-butil-amin, 0,84 g 2-tio-benz[cd]indol, 1,43 g higany(II)-acetát és 100 ml etanol keverékét használva. így 1,70 g menynyiségben a 179-181 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyűletet kapjuk.
82. Példa
6.8- Diklór-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propiV-benz[cd]Índol-2-amin és szeszkvi-fumarátsója
A cím szerinti vegyűletet az 55. példában ismertetett módon állítjuk elő, 7,6 g 6,8-diklór-2-tiobenz[cd]indol, 4,2 g 3-(lH-imidazol)-2-metil-propil-amin, 9,5 g higany(II)-acetát és 300 ml etanol keverékét használva. A nyers terméket acetonnal eldörzsöljük, majd az így kapott elegyet 5 °C-ra lehűtjük. Ezt követően a szabad bázis kristályait elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 180-181 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.
Ebből a szabad bázisból 1,5 g 100 ml forró acetonnal készült oldatát keverés közben hozzáadjuk 1,0 g fumársav 100 ml forró acetonnal készült oldatához. A szeszkvi-fumarátsó ekkor képződött narancs színű kristályait elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 2,1 g menynyiségben a címben említett 131 — 132 °C olvadáspontú sót kapjuk.
83. Példa
6.8- Diklór-N-/7-(lH-imidazol-l-il)-heptil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist az 55. példában ismertetett módon állítjuk elő, 5,4 g 7-(lH-imidazol-l-il)-heptil-amin, 7,6 g
6,8-diklór-2-tio-benz[cd]indol, 9,5 g higany(II)acetát és 500 ml etanol keverékét használva. A szabad bázisból 2,5 g 100 ml meleg etanollal készült oldatához 30 ml 2,3 n etanolos sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó szirupot 400 ml acetonnal felfőzzük. Szobahőmérsékletre való visszahűtéskor 1,9 g mennyiségben a 198— 201 *C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk.
84. Példa
6.8- Diklór-N-/4-(3-piridinil)-butil/-benz[cd]indol-2-amin és fumarátsója
A címben említett szabad bázist az 55. példában ismertetett módon állítjuk elő, 4,5 g 4-(3-piridil)-butil-amin, 7,6 g 6,8-diklór-2-tio-benz[cdj22
-221 indol, 9,5 g higany(II)-acetát és 400 ml etanol keverékét használva. Etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosftáskor 4,0 g menynyiségben a tiszta, 143,5 — 144,5 ’C olvadáspontú szabad bázist kapjuk.
A szabad bázisból 2,5 g 100 ml acetonból készült oldatát keverés közben hozzáadjuk 2,0 g fumársav 200 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához. A képződött fumarátsót kiszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 2,5 g mennyiségben a 187 — 188 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti sót kapjuk.
85. Példa
6-Bróm-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist az 55. példában ismertetett módon állítjuk elő, 2,8 g 2-(lH-imidazol-l-il)-2-melil-propilamin, 5,3 g 6-bróm-2-tio-benz[cd]indol, 6,45 g higany(II)-acetát és 500 ml etanol keverékét használva. A kapott szabad nyers bázist a 46. példában ismertetett módon kromatografáljuk, amikor 5,5 g tiszta terméket kapunk. Ezt azután dihidrokloridsóvá alakítjuk fölöslegben vett 2,3 n etanolos sósavoldattal végzett kezelés, majd acetonnal végzett kicsapás útján. így 1,2 g mennyiségben a 180 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
86. Példa
6-Bróm-N-/4-(3-piridinil)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidrokÍorid
A cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist az 55. példában ismertetett módon állítjuk elő, 3,0 g 4-(3-piridil)-butil-amin, 5,3 g 6-bróm-2-tio-benz[cd]indol, 6,4 g higany(II)-acetát és 500 ml etanol keverékét használva. A nyers szabad bázist a 46. példában ismertetett módon tisztítjuk, majd 100 ml forró acetonban feloldjuk, és az így kapott oldatot hozzáadjuk 25 ml 3,4 n etanolos sósavoldat és 50 ml etanol elegyéhez. Az oldószer részleges elpárologtatásakor a cím szerinti vegyület 241 — 244 °C olvadáspontú, sárga színű kristályai képződnek 6,5 g mennyiségben.
87. Példa
6-FIuor-N-/3-(l H-imidazol-l-il)-propil/-benz[cdjindol-2-amin
A cím szerinti vegyületet az 55. példában ismertetett módon állítjuk elő, 1,3 g 3 (1 H-imidazol- l-il)-propil-amin, 2,0 g 6-fluor-2-tio-benz(cdjindol, 3,2 g higany(II)-acetát és 50 ml etanol keverékét használva. A nyers termék acetonból végzett átkrislályosítása után 0,92 g mennyiségben a 159—160 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
88. Példa
N-Benz[cdjindol-2-il-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-pentánamid
2,3 g N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cdjindol-2-amin (a 18. példa szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis) és 0,3 g 4-(dimetil-amino)-piridin 200 ml diklór-metánnal készült oldatához a 45. példában ismertetett körülmények között 1,8 g n-pentánsav-anhidridet adunk, a reagáltatást az ugyanezen a példában ismertetett körülmények között végezve. A nyers termék aceton és hexán elegyéből végzett átkristályosításakor 0,55 g mennyiségben a 110 — 112 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
89. Példa
N-{2-/(2-Piridinil-metil)-tio/-etil}-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
A kiindulási anyagként használt amint, azaz a 2-/(2-piridinil-metil)-tio/-etiI-amint az Eur. J. Med. Chem. — Chim. Therap., 1985 — 20 (5). 403 — 207 szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatjuk elő.
A fenti aminból 2,5 g, 5,0 g 2-(mctil-tio)-benz|cd]indol-hidrojodid és 300 ml etanol keverékét az 52. példában ismertetett módon reagáltatjuk, majd a kapott szabad nyers bázist 200 ml acetonban feloldjuk és keverés közben hozzáadjuk 4,0 g fumársav 800 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához. így 3,8 g mennyiségben a 151 — 152 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
90. Példa
N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-l-metil-propÍV-bcnz[cdJindol-2-amin-difumarát
A cím szerinti vegyület az 52. példában ismertetett módon állítható elő, 4,5 g 3-(lH-imidazol-1-il)-l-meiil-propil amin, 6,0 g 2-(metil-tio)-benz|ed)indol-hidrojodid és 400 ml etanol keverékét használva. Az elkülönített szabad bázis egy részét difumarátsóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 195 —197 ’C (bomlik).
91. Példa
N-/3-(4-Melil-2-tiazolil)-propil/-benz[cd]indol-2-aminfumarát
A cím szerinti vegyület az 55. példában ismertetett módon állítható elő, 1,0 g 3-(4-metil-2-tiazolil)-propil-amin, 1,0 g 2-tio-benz[cd]indol, 2,0 g higany(ll)-acetát és 50 ml etanol keverékét használva. A kapott nyers szabad bázist ezután a 46. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, majd fumársavnak forrásban lévő acetonnal készült oldatával végzett keverés útján a címben említett sóvá alakítjuk. így 0,95 g mennyiségben 162 — 173 ’C olvadáspontú (bomlik) terméket kapunk.
92. Példa
N-/Benz[cdJindol-2-il/-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butity-heplánamid
A cím szerinti vegyületet a 45. példában ismertetett módon állítjuk elő, 4,0 g N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz(cd]indol-2-amin (a
-231
18. példa szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis), 3,7 ml n-heptánsav-anhidrid és 50 ml diklór-metán keverékét használva. A nyers terméket dielil-élerből átkrislályosítva 2,2 g mennyiségben a 82 — 84 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
93. Példa
N7Benz[cd]indol-2-il/-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-hexánamid
A cím szerinti vegyület a 45. példában ismertetett módon állítható elő, 3,0 g N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin, 2,5 ml hexánsav-anhidrid és 50 ml diklór-metán keverékét használva. A nyers terméket tetrahidrofuránból átkristályositjuk, amikor 0,23 g mennyiségben a 110 — 111 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
94. Példa
N-/Benz[cd]índol-2-il/-N-/4-(3-piridinil)-butil/-3-(trifluor-metil)-benzamid
Keverés közben 5,0 g N-/4-(3-piridinil)-butity-benz[cd]indoI-2-amin 50 ml piridinnel készült oldatához lassan hozzáadunk 2,5 ml 3-(trifluor-metil)-benzoil-kloridol, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 500 ml jégre öntjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Kloroform és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 3,95 g mennyiségben a 122-123 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
95. Példa
N-/4-(3-Piridinil-butil)/-benz[cd]indol-2-amin-hidrojodidsó és -szeszkvi-fumarátsó
Keverés közben 17,0 g 4-(3-piridinil)-butil-amin, 32,7 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid és 200 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ekkor sárga csapadék formájában a hidrojodidsó kiválik, amelyet elkülönítünk, etanollal mosunk és szárítunk, így 37,9 g mennyiségben a 210 — 212 °C olvadáspontú cím szerinti hidrojodidsót kapjuk.
A hidrojodidsó egy részét szabad bázissá alakítjuk úgy, hogy 10 n nátrium-hidroxid-oldattal rázzuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az így kapott szabad bázisból 3,6 g-ot 200 ml acetonban feloldunk, majd a kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk 3,5 g fumársav 800 ml acetonnal készült oldatához. Ekkor szárítás után 2,7 g mennyiségben a 98 —100 °C olvadáspontú cím szerinti szeszkvi-fumarátsót kapjuk.
96. Példa
N-/Benz[cd]indol-2-il/-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butiV-2-metoxi-benzamid
3,95 g N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz(cd]indol-2-amin és 0,0 g 4-(dimetil-amino)-piridin oldatához hozzáadunk 3,0 g 2-metoxi-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és ezután 500 g jégre öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Diklórmetán és hexán elegyéből végzett átkristályosítással 3,1 g mennyiségben a 146—147 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
97. Példa
N-/Benz[cd]indol-2-iV-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butiV-3-(trifluor-metil)-benzamid
A 96. példában ismertetett módon járunk el, de 2-metoxi-benzoil-klorid helyett 3,5 g menyynyiségen 3-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot használunk. így 4,3 g mennyiségben a 165—167 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
98. Példa
N7Benz(cdjindol-2-il/-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butity-benzamÍd
A 96. példában ismertetett módon járunk el, de 2-metoxi-benzoil-klorid helyett 2,0 ml benzoil-kloridot használunk. így 0,9 g mennyiségben a 139— 140 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
99. Példa
N-/Benz[cd]indol-2-iV-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-2-furán-karboxamid
A 96. példában ismertetett módon járunk el, de 2-metoxi-benzoil-klorid helyett 1,6 ml 2-furán-karbonil-kloridot használunk, így 0,5 g mennyiségben a 92 — 93 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
100. Példa
N-/Benz[cd]indol-2-il/-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-4-fluor-benzamid
A 96. példában ismertetett módon járunk el, de 2-metoxi-benzoil-klorid helyett 2,0 ml 4-fluor-benzoil-kloridot használunk. így 1,0 g menynyiségben a 109-110 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
101. Példa
N-/Benz[cd]indol-2-il/—N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-4-metil-benzamid
A 96. példában ismertetett módon járunk el, de 2-metoxi-benzoil-klorid helyett 2,2 ml 4-metil-benzoil-kloridot használunk. így 0,25 g menynyiségben a 134—135 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
102. Példa
N-/Benz[cd]indol-2-iV-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-bulil/-2-tiofén-karboxamid
A 96. példában ismertetett módon járunk el, de 2-metoxi-benzoil-klorid helyett 1,7 ml 2-tio24
-241
HU 198924 Β fén-karbonil-kloridot használunk. így 1,0 g mennyiségben a 76-80 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
103. Példa
N-/Benz[cd]tqdol-2-il/-3,4-dikl6r-N-/4-(lH-ünidazol-l-il)-butil/-benzamid
A 96. példában ismertetett módon járunk el, de 2-metoxi-benzoil-klorid helyett 2,2 g 3,4-diklór-benzoil-kloridot használunk. így 2,1 g mennyiségben a 138—141 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
104. Példa
N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propiV-N-(n-oktil)-benz[cd]indol-2-amin-difumarát
A kiindulási anyagként használt amint a következőképpen állíthatjuk elő: n-oktánsavat 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-aminnal reagáltatunk tetrahidrofuránban, l,r-karbonil-dÍ(l-imidazol) jelenlétében. Az így kapott N-/3-(lH-imidazolil)-propil/-n-oktánamidot tetrahidrofuránban bór-hidriddel redukáljuk N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-N-(n-oklil)-amint kapva.
A fenti aminból 3,2 g 2,5 g 2-tio-benz[cd]indol, 4,15 g higany(II)-acetát és 300 ml etanol keverékét keverés közben vísszafolyató hűtő alkalmazásával 52 órán át forraljuk, majd a nyers szabad bázist a 16, példában ismertetett módszerrel elkülönítjük és a 46. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így kapott
3,2 g tisztított szabad bázist 200 ml acetonban feloldjuk, majd keverés közben hozzáadjuk 2,0 g fumársav 200 ml acetonnal készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához. Az acetont ezután vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó szirupot etanolból átkristályosítjuk. így 4,15 g mennyiségben a 149—151 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
105. Példa
N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-butoxi/-benz(cd]indol-2-amin
A kiindulási anyagként használt amint a következőképpen állítjuk elő: N-hidroxi-ftálimidot l,4-dibr6m-butánnal reagáltatunk dimetil-formamidban trietil-amin jelenlétében, majd az így kapott N-(4-bróm-butoxi)-ftálimidet imidazolnátriumsóval reagáltatjuk dimetil-formamidban. Az ekkor kapott N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butoxi/-ftálimidet hidrazinnal reagáltatjuk etanolban, amikor 4-(lH-imidazol-l-il)-butoxi-amint kapunk.
Az utóbbi aminból 1,6 g, 1,9 g 2-tio-benz[cdjindol, 3,3 g higany(II)-acetát és 150 ml etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával az 55. példában ismertetett körülmények között forraljuk. A nyers terméket ezután a 46. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, majd az ekkor kapott narancs színű szirupot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 1,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 126 — 128 ’C olvadáspontú, narancs színű kristályok alakjában.
106. Példa
N-/3-( lH-lmidazol- l-il)-propoxi/-benz[cdjindol-2-amin
A kiindulási anyagként használt 3-(lH-imidazol-l-il)-propoxi-amint a 104. példában ismertetett módon állítjuk elő, 1,4-dibróm-bután helyett 1,3-dibróm-propánt használva. 2,33 g 3-(lH-imidazol-l-il)-propoxi-amin, 2,84 g 2-tio-benz(cd]indol, 4,9 g higany(II)-acetát és 150 ml etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk az 55. példában ismertetett körülmények között, majd a kapott nyers terméket a 46. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így kapott narancs színű szirupot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 2,3 g mennyiségben a 102— 104 °C olvadásponlú cím szerinti vegyületet kapjuk.
107. Példa
N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-dimetojodid
5,2 g N-/4-(lH-imidazol-l-ÍI)-butil/-benz[cdJindol-2-amin (a 18. példa szerinti terméknek megfelelő szabad bázis) 200 ml acetonnal készült oldatához 3,0 ml metil-jodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Lassan narancs színű csapadék képződik. Három nap elteltével a csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 4,0 g mennyiségben a 225-230 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti veyületet kapjuk.
108. Példa
N-/4-(4-Piridinil)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-hidrojodid
Elkészítjük 3,3 g 4-(4-piridinil)-butil-amin és
6,5 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid 200 ml forró etanollal készült oldatát, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor csapadékkiválást nem tapasztalunk. Az oldatot ezután 100 ml-re betöményítjük, majd —10 ’C-ra lehűtjük. Az ekkor kivált csapadékot elkülönítjük, etanollal mossuk és szárítjuk. így 6,1 g mennyiségben a 197 -199 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
109. Példa
N-/l-(4-Klór-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-etil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
A kiindulási amint, azaz l-(4-klór-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-Íl)-etil-amint l-/2-(4-kíór-fenil)-2-oxo-etil/-lH-l,2,4-triazolnak nátrium-ciano-bór-hidrid és ammónium-acetát keverékével metanolos oldatban végzett reduktív aminálása útján állítjuk elő.
Az így kapott aminból 2,9 g, 4,2 g 2-(metil-tio)-benz(cdjindol-hidrojodid és 40 ml etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő al25
-251 kalmazásával forraljuk az 52. példában ismertetett reakciókörülmények között. A nyers szabad bázist ezután 50 ml acetonban feloldjuk, majd hozzáadjuk 1,0 g fumársav 200 ml acetonnal készült, forró oldatához. Lehűtéskor a cím szerinti vegyületnek megfelelő csapadék válik ki, amelyet elkülönítünk és szárítunk. így 0,7 g mennyiségbe» 195 —197 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kapunk.
110. Példa
N-/2-(2-Piridinil-oxi)-etil/-benz(cd]indol-2-amin-fumarát
3,0 g 2-(2-piridinil-oxi)-etil-amin, 6,5 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid és 150 ml etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, a 16. példában ismertetett reakciókörülményeket alkalmazva. A kapott 7,1 g tömegű nyers szabad bázist 200 ml acetonban feloldjuk, majd keverés közben hozzáadjuk 5,5 g fumársav 1200 ml acetonnal készük, forrásban lévő oldatához. Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 7,6 g mennyiségben a 184-185 ®C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
111. Példa
N-/3-(lH-Pirazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
2,8 g 3-(lH-pirazol-l-il)-propil-amin, 3,7 g 2-tio-benz[cd)indol, 7,0 g higany(II)-acetát és 400 ml etanol keverékéi keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk az 55. példában ismertetett körülmények között. Az elkülönített nyers szabad bázist (amelynek mennyisége 4,0 g) 150 ml acetonban feloldjuk, majd a kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk 3,5 g fumársav 800 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához. Lehűtés után a cím szerinti vegyületnek megfelelő csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 4,1 g mennyiségben 178—180 °C olvadáspontú (bomlik) terméket kapunk.
112. Példa
N-/2-(3-Piridinil)-etil/-benz[cd]indol-2-amin-szeszkvi-fumarát
Keverés közben 2,6 g 2-(3-piridil)-etil-amin,
6,5 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid és 250 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk az 52. példában ismertetett reakciókörülmények között. Az 5,6 g mennyiségben elkülönített nyers terméket ezután 200 ml acetonban feloldjuk, majd a kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk 5,0 g fumársav 1200 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához. Lehűtés után a kivált csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 6,4 g mennyiségben a 170—171 “C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
113. Példa
N-/(3-Piridinil)-metoxi-etil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát
A kiindulási amint, azaz a (3-píridinil)-metoxi-etil-amint úgy állítjuk elő, hogy dimetil-formamidban 3-piridinil-metanol-nátriumsót klór-acetonitrillel reagáltatunk, majd az így kapott 2-(3-piridinil-oxi)-acetonitrilt tetrahidrofuránban boránnal redukáljuk.
Keverés közben 2,2 g (3-piridinil)-metoxi-etílamin, 2,6 g 2-tio-benz[cd]indol, 4,6 g higany(II)acetát és 100 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával az 55. példában ismertetett reakciókörülmények között forraljuk, majd a nyers bázist a 46. példában ismertetett módon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 3,0 g mennyiségben kapunk tisztított szabad bázist, amelyet azután 50 ml acetonban feloldunk, és a kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk 2,8 g fumársav 300 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához. 5 °C-ra való visszahűtéskor 2,75 g mennyiségben a 165-168 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
114. Példa
N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-2-amino-benz[cd]indol-6-karbonitril
Visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 6-bróm-benz[cd]indol-2(lH)-on piridinnel készült oldatához 2 mólekvivalens mennyiségben réz(I)-cianidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át forraljuk és ezután fölös mennyiségben ammónium-hidro»dot tartalmazó, jégből és vízből álló elegybe öntjük. Az ekkor kivált nyers 6-karbonitril-származékot elkülönítjük és tisztítjuk. Az így kapott 2-oxo-benz[cdlindol-6-karbonitrilt 2-tio-benz[cd]indol-6-karbonitrillé alak tjük foszfor-pentaszulfiddal visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott piridinben végzett kezelés útján. Az utóbb kapott vegyületet metil-jodiddal reagáltatjuk acetonban, majd az ekkor kapott 2-(m$til-tio)-benz[cd]indoI-6-karbonitril-hidrojodidot 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-aminnal reagáltatjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. Végül alkálifém-hidroxidoldattal végzett kezelés eredményeképpen a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metanolból végzett átkrislályosítás után 214-215 °C.
115. Példa
8-Metil-N-/4-(3-piridinil)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-hidrojodid
Keverés közben 2,6 g 4-(3-piridil)-butil-amin 75 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 5,13 g 8-metil-2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodidot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd -10 °C-ra lehűtjük. Ekkor halványsárga csapadék formájában a 175 — 176 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
-261
116. Példa
6-Benzil-n-/3-(lH-imidazoI-l-Íl)-butil/-benz[cd]indol-2-amin
6-Benzoil-benz[cd|indol-2-ont Wolff-Kishner-Huang-Minlon redukciós módszernek vetünk alá, majd az így kapott 6-benzil-benz[cd]indol-2(lH)-ont faszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott piridinben. Az így kapott 6-benzil-2-tio-benz[cd|indoll 3-(lH-imidazol-l-il)-butil-aminnal és higany(ll)-aceláttal reagáltatjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott etanolban az 55. példában ismertetett reakciókörülmények között. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek sárga kristályai 104—106 °C-on olvadnak metilén-klorid és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után.
117. Példa
N-/4-(lH-Benzot nazol-l-il)-but il/-benz[cdjindol-2-amin-fumarát
Dimetil-formamidban N-(4-bróm-butil)-ftálimidet benzotriazol-nátriumsóval reagáltatunk, majd az így kapott N-/4-(lH-benzotriazol-l-iI)-butity-ftálimidet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott etanolban hidrazinnal kezeljük.
Az ekkor kapott 4-(lH-benzotriazol-l-il)-butil-amint az 52. példában ismertetett reakciókörülmények között forró etanolban 2-(metil-tio)benz[cd]indol-hidrojodiddal reagáltatjuk. A cím szerinti vegyület így kapott hidrojodidsóját ezután alkáliférn-hidroxid-oldattal semlegesítésnek vetjük alá. A szabad bázist ezután feloldjuk acetonban, majd a kapott oldatot hozzáadjuk egy mólekvivalens fumársav acetonos oldatához. Az ekkor képződött sárga kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk. Olvadáspontja 155-158 °C (bomlik).
118. Példa
N-/4-(lH-Imidazol-l)-butil/-benz[cd]indol-amin-monohidrojodid
Keverés közben 65 g 2-(metil-tio)-benz[cdjindol-hidrojodid 400 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 10 g 4-(lH-imidazol-l-il)-butil-amin 100 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk és ezután -10 °C-ra lehűtjük. A képződött csapadékot elkülönítjük, 125 ml hideg etanollal, maid 250 ml acetonnal mossuk és végül szárítjuk. így 70,9 g mennyiségben a 214-216 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
119. Példa
N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-bulil/-benz[cd]indol-2-amin mono- és szeszkvibutándikarboxilát formájában
Keverés közben 2,1 g (1 mólekvivalens) bután-dikarbonsav (borostyánkősav) 150 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához hozzáadjuk 5,3 g N-/4-(lH-imidazoI-l-il)-butil/-benz[cdJindol-2-amin 100 ml acetonnal készült oldatát. Ragadós csapadék képződik. Az acetont dekantáljuk, majd a csapadékot átkristályosítjuk 150 ml etanolból hűtés közben. így 5,1 g mennyiségben 139-140 °C olvadáspontú monobután-dikarboxilátot kapunk.
Keverés közben 5,1 g (2,5 mólekvivalens) bután-dikarbonsav 150 ml etanollal, forrásban lévő oldalához adjuk 5,1 g N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-amin 100 ml forró etanollal készült oldatát. A képződött 200 ml-re betöményítjük, majd -10 ’C-ra lehűtjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük, majd szárítjuk. így 3,3 g mennyiségben a 124—126 °C olvadáspontú szeszkvibután-dikarboxilátot kapjuk.
120. Példa
N-/4-(lH-lmidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin bisz- és szeszkvi-(E)-2-butén-dikarboxilátsói
Keverés közben 6,0 g (2,2 mólekvivalens) (E)-2-butén-dikarbonsav (fumársav) 1200 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához cseppenként hozzáadjuk 6,8 g N-(4~lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin 135 ml acetonnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 15 percen át tartó keverést követően a halványsárga csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 10,8 g mennyiségben a 161 —163 ’C olvadáspontú bisz-(E)-2-butén-dikarboxilátot kapjuk.
Ebből a bisz-sóból 5,0 g-ot átkristályosítunk 500 ml etanolból, amikor 3,8 g mennyiségben a 165-167 ’C olvadáspontú (bomlik) szeszkvi-(E)-2-butén-dikarboxilátot kapjuk.
121. Példa
N-/4-(lH-Imidazol-2-il)-butiV-benz[cd]indol-2-amin-bisz[R-(Rx,Rx)]-2,3-dihidroxi-bután-dikarboxilát
Keverés közben 7,0 g (2 mólekvivalens) [R-(Rx,Rx)]-2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav (L-borkősav) 500 ml etanollal készült, forrásban lévő oldatához hozzáadjuk 6,7 g N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin 24 ml etanollal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 1 órán át tartó keverést követően a kivált sárga csapadékot összegyűjtjük, majd szárítjuk. így 1,6 g mennyiségben a 75 — 80 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
122. Példa
N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin-bisz-(Z)-2-butén-dikarboxilát
Keverés közben 6,2 g (2,4 mólekvivalens) (Z)-2-butén-dikarbonsav (male insav) 100 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatához adjuk
6,4 g N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin 100 ml acetonnal készült oldatát. Vöröses színű olaj válik ki. Ezután a reakcióelegyhez etanolt adagolunk, míg az oldatba megy át. Ekkor dietil-étert adagolunk, míg a reakcióelegy
-271 zavarossá nem válik. -10 ‘C-ra való lehűtésekor ragadós csapadék válik ki. A felülúszó oldatot szűrjük, majd - 10 ’C-on állni hagyjuk. Kaparás hatására sarga csapadék kezd képződni, a csapadék-képződés után a csapadékot elkülönítjük és szárújuk. így a 75 —80 eC olvadáspontú higroszkópos cím szerinti vegyületet kapjuk.
123. Példa
N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-2-amino-benzfcdJindol-6-karbonitril
9,9 g 6-bróm-benz{cdjindol-2-on, 5 g réz(I)-cianid és 100 ml vízmentes dimetil-formamid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 20 órán át forraljuk, majd a forró reakcióelegyet szűrjük. A szűrlet lehűtésekor 3,2 g mennyiségben a 315 °C olvadáspontú (bomlik) 6-ciano-benz[cd)indol-2-ont kapjuk, Az utóbbi vegyületet 2,2 g foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk 18 órán át 100 ml, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott piridinben, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Ekkor 2,8 g mennyiségben nyers 6-ciano-benz|cd]indol-2-tiont kapunk. Ebből az utóbbi termékből vett minta ecetsavból való átkristályosítás után 320 °C fölötti hőmérsékleten olvad. 2,8 g 6-ciano-benz[cd]indol-2-tion, 1,7 g 3-(lH-imidazol)-propil-amin, 4,2 g higany(II)-acetát, 100 ml etanol és 20 ml dimetilformamid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük. A szűrőlepényt 25 ml forró dimetil-formamiddal átmossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal rázzuk, majd 100-100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A sárga maradékot metanolból átkristályosítjuk, így 1,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 214-215 °C olvadáspontú és elemzési eredményei szerint negyed mól kristályvizet tartalmaz.
Elemzési eredmények a CujH^Ns 1/4H2O képlet alapján:
számítolt: C:70,68, H: 5,11, N: 22,90%, talált: C: 70,95, H: 5,11, N: 22,74%.
124. Példa
8-Metil-N-/4-(3-piridil)-butil/-benz[cdJindol-2-amin-hidrojodid
2,6 g 4-(3-piridil)-butiI-amin 75 ml etanollal készült oldatához 5,1 g 8-metil-2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. A még forró reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet —10 ’C-ra lehűtjük. Ekkor 4,75 g mennyiségben a 175 —176.’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C2H2N3 · HJ képlet alapján:
számított: C: 56,89, H: 5,00, N: 9,47,
I: 28,69%;
talált: C: 56,57, H: 4,80, N: 9,18,
I: 28,30%.
125. Példa
N-/3-(lH-lmidazol-l-il)-propil/-8-metil-benz[cd]indol-2-amin-hidrojodid
A 124. példában ismertetett módon járunk el, 4-(3-pÍridil)-butil-amin helyett ekvivalens menynyiségben 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amint használva. így 5,45 g mennyiségben a 263 - 264 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C)8H18N4 HJ képlet alapján:
számított: C: 51,69, H: 4,58, N: 13,40,
I: 30,34%;
talált: C: 51,52, H: 4,48, N: 13,15,
I: 30,20%.
126. Példa
N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propiV-benz[cd]indol-2-amin-fumarát l-(3-amino-propil)-indazolt állítunk elő úgy, hogy dimctil-formamidos oldatban indazol-nátrium-sót és N-(3-bróm-propil)-ftálimidet kombinálunk, majd az így kapott elegyet vízfürdőn hevítjük, l-(3-ftálimido-propil)-indazolt kapva. Ezután hidrazinnal visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott etanolos oldatban a ftálimido-védőcsoportot lehasítjuk, amikor a kívánt köztiterméket kapjuk.
5,4 g l-(3-amino-propil)-indazol 400 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 6,0 g benz[cdJindol-2-tiont és ezután 11,0 g higany(II)-acetátol. Az így kapott reakcióelegyet ezt követően keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd a kapott fekete színű szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük, és
7,5 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült ágyon átszűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk 250 ml diklór-metán és 150 ml víz között, majd a diklór-metános fázist szárazra pároljuk. Az ekkor kapott maradékot feloldjuk 200 ml acetonban, majd a kapott oldatot hozzáadjuk keverés közben 6,0 g fumársav 1200 ml acetonnal készült forrásban tartott oldatához. Azonnal csapadék képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. így a 163-165 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C2iHi8N4 . C4H4O4 képlet alapján:
számított: C: 67,86, H: 5,01, N: 12,66%, talált: C: 67,39, H: 5,01, N: 12,65%.
-281
HU 198924 Β
127. Példa
2-(Benz(cdJindol-2-il-amino)-N-(3-piridinil-metil)-acetamid és szeszkvifumarátsója
3,3 g 2-amino-N-(3-piridinil-metil)-acetamÍd 100 ml etanollal készült oldatához keverés közben 6,0 g 2-(metil-tio)-benz[cd)indol-hidrojodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyaló hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. és ezután -10 °C-ra lehűtjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük, majd 2 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal rázzuk. Az így kapott keveréket ezt követően 350 — 350 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumból a metilén-kloridot vákuumon eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml acetonból átkristályosítjuk. Ekkor a cím szerinti szabad bázist kapjuk 195 — 200 °C olvadáspontú (bomlik) sárga csapadék formájában.
Elemzési eredmények a Ci9Hi6N4O képlet alapján:
számított: C: 72,13, H: 5,10, N: 17,71%, talált: C: 71,74, H: 5,14, N: 17,79%.
A fentiekben végrehajtott műveleteknél képződött anyalúgokhoz hozzáadjuk 4,5 g fumársav 1200 ml acetonnal készült, forrásban lévő oldatát- Az így kapott elegyet 800 ml-re betöményítjük, majd —10 °C-ra lehűtjük. Ekkor a szeszkvifumarátsó válik ki 161 —164 °C olvadáspontú (bomlik) sárga por alakjában.
Elemzési eredmények a C|9H16N4O képlet alapján:
számított: C: 72,13, H: 5,10, N: 17,71%, talált C: 71,74, H: 5,14, N: 17,79%.
A kiindulási anyagként használt amin, azaz a 2-amino-N-(3-piridiniI-metil)-acetamid úgy állítható elő, hogy szokásos peptid-szintéziscs módszerrel 3-pindinil-metil-amint N-(benzil-oxi-karbonil)-glicinnel reagáltatunk, majd az így kapott 2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-N-(3-piridinil-metil)-acetamidról a védőcsoportot lehasítjuk.
128. Példa
N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-6-(l-piperidinil)-benz[cd]indol-2-amin
A kiindulási anyagként használt 6-(l-piperidinil)-benz[cd]indol-2-(lH)-on az 1.595.090. számú nagy-britanqiai szabadalmi leírásban ismertetett módon került előállításra. 8,5 g 6-(l-pipepdinil-benz[cd]indol-2-(lH)-on, 5,6 g foszfor-pentaszulfid és 14 ml trietil-amin 100 ml diklór- metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten három napon át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot összekeverjük 50 ml vízzel, majd 100 —100 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra felvisszük. Metanol és kloroform 1:99 térfogatarányú elegyével végzett eluálás, majd az eluátum bepárlása után 3 g mennyiségben a 162—163 °C olvadáspontú 6-(l-piperidinil)-benz[cd]indol-2-(lH)-tiont kapjuk. 3 g utóbb említett vegyület, 1,4 g 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin, 3,6 g higany(II)-acetát és 200 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben hat órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd az így kapott elegyet 100-100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, majd szilikagélt tartalmazó oszlopra felvisszük. Metanol és kloroform 1:4 térfogatarányú elegyével végzett eluálás után a kapott eluátumot vákuumban szárazra pároljuk. A gyantás maradékot acetonnal eldörzsölve 3,2 g mennyiségben 186—187 °C olvadáspontú 1/4 mól kristályvizet tartalmazó narancsvörös kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C22H25N5 · 1/4H2O képlet alapján:
számított: C: 72,59, H: 7,06, N: 19,25%;
talált: C: 72,68, H: 6,88, N: 19,09%.
129. Példa
6-(4-Klór-fenil-tio)-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]Índol-2-amin
Ha 4-klór-tiofenolt és 6-bróm-benz(cd]indol-(lH)-ont kálium-karbonát jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott N-metil-2-pirrolidinonban reagáltatunk, akkor 137-139 °C olvadáspontú 6-(4-klór-fenil-tio)-benz[cd]indol-2-(lH)-ont kapunk. Az utóbbit foszfor-pentaszulfiddal reagáltatva visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott piridinben 194-196 °C olvadáspontú 6-(4-klór-fenil-tio)-benz[cd|indol-2-(lH)-tiont kapunk. Az utóbbi vegyületből 2,6 g, 3-(lH-imidazol-l-il)-propilamin, 2,5 g higany(II)-acetát és 200 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 16 órán át forraljuk, majd még forrón diatómaföldön átszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 175 ml kloroform között. A kloroformos fázist elválasztjuk, majd szárítjuk és ezután szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra felvisszük. A metanol és kloroform 1:19 térfogatarányú elegyével végzett eluálás eredményeképpen kapott eluátumot, majd a maradékot acetonból átkristályosítjuk. így 0,5 g mennyiségben 166 — 168 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C23H19CIN4S képlet alapján:
számított: C: 65,49, H: 4,57, N: 13,37,
S: 7,67%;
talált: C: 66,16, H: 4,60, N: 13,40,
S: 7,74%.
130. Példa
N-(4-Pirazinil-butil)-benz(cd]indol-2-amin-fumarát
1,13 g 4-pirazinil-butil-amin, 1,4 g benz[cdjindol-2-(lH)-tion, 2,4 g higany(II)-acetát és 110 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben hat órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyet diatómaföldön
-291 átszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot megosztjuk 100 ml kloroform és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat között. A kloroformos fázist szárítjuk, majd Vákuumban szárazra pároljuk. így 2,3 g viszkózus olajat kapunk. Ezt azután felvesszük 25 ml forró etanollal, majd hozzáadjuk 1,05 g fumársav 10 ml etanollal készült, forró oldatát. 0 °C-ra való lehűtés után 2,2 g mennyiségben a 185 — 186 C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C|9Hi8N4 C4H4O4 képlet alapján:
számított: C: 66,02, H: 5,30, N: 13,39%;
talált: C: 65,48, H: 5,25, N: 13,24%.
131. Példa
N-(3,3-Difenil-propiI)-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propiV-benz[cd]indol-2-amin 2,5 mól fumaráttal alkotott sója
3,3-difenil-propionsav és 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin karbonil-diimidazol jelenlétében tetrahidrofurános oldatban végzett kondenzálása útján N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-3,3-difenil-propionamidot kapunk, amelyet azután tetrahidrofurános oldalban bór-hidriddel redukálunk, ekkor N-[3-(lH-imidazol-l-il)-propiV-3,3-difenil-propil-amint kapunk.
4.8 g N-/3-(lH-imiazol-l-il)-propity-3,3-difenil-propil-amin, 2,8 g benz[cd]indol-2-(lH)-tion,
4,8 g higany(II)-acetát és 300 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 70 órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 300 ml kloroformban, majd az oldathoz 100 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután a kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és felvisszük szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra. Metanol és kloroform 1:19 térfogatarányú elegyével végzett eluálást követően az eluátumot szárazra pároljuk, majd a kapott 6,0 g vörösesnarancs színű olajat 3 mólekvivalens fumársav etanollal készült forró oldatával kezeljük. Ekkor halványsárga csapadékként a 145 —146 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C32H30N4 · 2,5 C4H4O4 képlet alapján:
számított: C: 66,31, H: 5,30, N: 7,36% talált: C: 66,51, H: 5,19, N: 7,33%.
132. Példa
N-/3-(lH-Imidazol-l-il)-propil/-N-(3-fenil-propil)-benz[cd]indol-2-amin-difumarát
3-fenil-propionsav és 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin karbonil-diimidazol jelenlétében tetrahidrofuránban végzett kondenzálása útján N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-3-fenil-propionamidot kapunk, amelyet tetrahidrofuránban bór-hidriddel redukálva N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-2-fenil-propil-amin állítható elő.
3.8 g N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propiV-3-fenil-propil-amin, 2,9 g benz[cd]indol-2(lH)-tion,
5,0 g higany(II)-acetát és 300 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 94 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet a 131. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A tisztított szabad bázis fölöslegben vett fumársawal forró etanolban végzett kezelése, majd hűtés után 3,2 g mennyiségben a 157 —159 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C26H26N4 2C4H4O4 képlet alapján:
számított: C: 65,17, H: 5,47, N: 8,94%, talált: C: 65,50, H: 5,55, N: 8,99%.
133. Példa
6-Benzil-N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butity-benz[cd]indol-2-amin
Dokunuknin és Gaeva által a Chem. Abstr., 53.9183e (1959) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel 6-benzoil-benz[cd]indol-2(lH)-ont állítunk elő. A vegyület olvadáspontja 107— 109.°C. Ezt azután Wolff-Kishner-redukciónak vetjük alá, hidrazinnal és kálium-hidroxiddal dietilén-glikolban, amikor 6-benzil-benz[cd]indol-2(lH)-ont kapunk. Az utóbbi vegyületet viszszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott piridinben foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk, amikor a 202-204 °C olvadáspontú 6-benzil-benz[cd]indol-2(lH)-tiont kapjuk. Az utóbbi vegyületből 3,0 g, 1,5 g 4-(lH-imidazoI-l-il)-butil-amin, 3,5 g higany(II)-acetát és 175 ml etanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal keverjük össze. Ezt követően 100 ml kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és felvisszük szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra. A metanol és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyével végzett eluáláskor kapott frakciót vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéból átkristályosítjuk. így 2,1 g mennyiségben a 104-106 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C25H24N4 képlet alapján:
számított: C: 78,92, H: 6,36, N: 14,73%;
talált: C: 78,72, H: 6,26, N: 14,81%.
134. Példa
6-Jód-N-/4-(3-piridil)-butity-benz[cd]indol-2-amin
Keverés közben 4,5 g 2-(metil-tio)-6-jód-benz[cd]indol-hidrojodid 100 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 1,8 g 4-(piridil)-butil-amin 25 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, és ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A képződött csapadékot összegyűjtjük, acetonnal kezeljük és szárítjuk. így 4,0 g mennyiségben a 214-216 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
-301
HU 198924 Β
Elemzési eredmények a C2űHi8N4I · Hl képlet alapján:
számított: C: 43,26, H: 3,45, N: 7,57,
1:45,72%;
talált: C: 43,13, H: 3,50, N: 7,42,
I: 45,72%.
135. Példa
N-/4-(lH-Imidazol-l-il)-butil/-6-jód-benz[cd]indol-2-amin és szeszkvifumarátsója
9,0 g 6-Jód-benz[cd]indol-2-(lH)-tion, 4,5 g -4-(lH-imidazol-l-il)-butil-amin, 10,0 g hígany(Il)-acetát és 600 ml 2-metoxi-etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 16 órán át forraljuk, majd a még forró reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk 500 ml kloroform és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat között. A kloroformos fázist szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A gyantás maradékot 250 ml acetonban felforraljuk, majd a felülúszó folyadékot dekantáljuk, eredeti térfogatának felére betöményítjük és — 10 °C-ra lehűtjük. A kivált sárga csapadékot összegyűjtjük, majd szárítjuk. így 1,3 g mennyiségben a 161 —162 °C olvadáspontú cím szerinti szabad bázist kapjuk.
Elemzési eredmények a CjgHpfyl képlet alapján:
számított: C: 51,93, H: 4,12, N: 13,46,
I: 30,49%;
talált: C: 51,44, H: 4,25, N: 13,10,
I: 29,91%.
Az előzőekben kapott, acetonban oldhatatlan maradékot elegendő mennyiségű acetonnal újra felforraljuk, hogy oldat képződjék, majd ehhez a forrásban lévő oldathoz keverés közben hozzáadjuk 3,0 g fumársav 200 ml acetonnal készült oldatát. Azonnal csapadék válik ki. Szobahőmérsékleten 15 percen át tartó keverést követően a csapadékot összegyűjtjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. így 5,4 g mennyiségben a címben említett szeszkvifumarátsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 187—189 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C18H17N4I · 1,5C4114()4 képlet alapján:
számított: C: 48,82, H: 3,93, N: 9,49,
1:21,50%;
talált: C: 48,94, H: 4,05, N: 9,33,
1:20,94%.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új (3) általános képletű, omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz[cd]indol-2-aminok — a képletben
    R} jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, N,N-di(l —4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-, (1 — 4 szénatomos alkil)-feniLszulfonil-amino-, monohalopén-fenil-tio-, piperidino-, 1-4 szénatomos alkíl-, fenil-(l — 4 szénatomos)alkil- vagy cianocsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy cianocsoporttal helyettesített 1 — 8 szénatomos alkílcsoport, difenil-(l —4 szénatomos)alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal, 1— 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, furilkarbonil-, tienil-karbonil-, benzol-szulfonil- vagy fenil-amino-karbonilcsoport,
    Q jelentése -(CH2)n- csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal van helyettesítve, és amely adott esetben egy kettőskötést, egy oxigénatomot, egy kénatomot, egy -C(O)NH- csoportot vagy egy fenilcsoportot tartalmaz a láncban, n értéke 1 —12, és a heterociklus adott eseten egy 1 — 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített pirazinil- vagy piridilcsoport vagy adott esetben egy 1 — 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített telítetlen 5-tagú heterociklusos csoport, amely egy, két vagy három nitrogénatomot, egy oxigén- vagy kénatomot, vagy egy nitrogén és egy kénatomot tartalmaz és amely adott esetben két szénatomján egy benzolgyűrűvel kondenzált — valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (1) általános képletű helyettesített benz[cd]indol-2-tiolt — a képletben RÍ jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (2) általános képletű aminnal — a képletben R2, Q és a heterociklus jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk higany(II)-oxid vagy higany(II)acetál jelenlétében oldószerben, célszerűen a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén, vagy
    b) valamely (5) általános képletű 2-(helyettesített)-tio-benz[cd]indol-sót — a képletben RÍ jelentése a tárgyi körben megadott, R5 jelentése alkil- vagy aralkilcsoport, X jelentése anion, célszerűen halogénion és Y jelentése szulfátcsoport — valamely (2) általános képletű aminnal — a képletben R2, Q és a heterociklus jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk oldószerben, előnyösen etanolban vagy 2-metoxi-etanolban, és egy így kapott HX- vagy H2Y-sóból a szabad bázis formájú (3) általános képletű vegyületet célszerűen alkálifém-hidroxiddal végzett kezelés útján felszabadítjuk, és kívánt esetben egy így kapott, (i) R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet R2 tárgyi körten megadott jelentésében említett acilcsoportok valamelyikét tartalmazó (3) általános képletű vegyületté acilezünk, vagy (ii) R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet fenil-izocianáttal reagáltatunk és így R2 helyén fenil-amino-karboni lesöpör tót hordozó (3) általános képletű vegyülclté alakítunk és/vagy
    -311 (iii) gyógyászatiig elfogadható savval addíciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1987.01.12.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás a (3) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (8) általános képletű vegyületek — a képletben
    R6 jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom vagy dimetil-amino-szulfonilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilesoport,
    R8 jelentése hidrogén- vagy klóratoin és
    Q jelentése a (9) — (18) vagy (20) képletű csoportok valamelyike vagy -(CH2)n- csoport, és az utóbbiban n értéke 2 és 12 közötti egész szám —, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (21) általános képletű helyettesített benz[cd]indol-2-tiolt — a képletben R6 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (22) általános képletű helyettesített (lH-imidazol-1-il)-alkilaminnal — a képletben R7 és Q jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk higany(II)-oxid vagy higany(II)-acetát jelenlétében oldószerben, előnyösen etanolban, célszerűen a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén 2— 24 órán át, és kívánt esetben savaddíciós sót képzünk.
    (Elsőbbsége: 1986.01.13.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás a (3) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (8) általános képletű vegyületek — a képletben R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilesoport, Rg jelentése hidrogénatom és Q jelentése a (9) — (18) vagy (20) képletű csoportok valamelyike vagy (CH2)n- csoport, és az utóbbiban n értéke 2 és 12 közötti egész szám —, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (23) általános képletű helyettesített 2-metiltio-benz[cd]indol-sót — a képletben R6 és Rg jelentése a tárgyi körben megadott, míg X aniont, célszerűen halogén-, metil-szulfát-aniont vagy MX kénsavat jelent - valamely (22) általános képletű helyettesített (lH-imidazol-l-il)alkil-aminnal — képletben R7 és Q jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk oldószerben, előnyösen etanolban, célszerűen a reakcióelegy forráspontján 6 — 24 órán át, és végül a (8) általános képletű szabad bázist kívánt esetben sójából felszabadítjuk, illetve egy szabad bázisból savaddíciós sót képzünk.
    (Elsőbbsége: 1986.01.13.)
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás a (8) általános képlet alá eső N-/(lH-imidazol-l-il)-butil/-benz[cd]indol-2-amin · 1,5 szukcinát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1986.01.13)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (3) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az l, igénypontban megadott — vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 01.12.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárással előállított (8) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 2. vagy 3. igénypontban megadott - vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU8791A 1986-01-13 1987-01-12 Process for producing n-alkylbenz/cd/indol-2-amines having heterocyclic ring in omega position, as well as pharmaceutical compositions comprising same HU198924B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/818,315 US4728663A (en) 1986-01-13 1986-01-13 N-[(1H-imidazol-1-yl)alkyl]benz[cd]-indol-2-amines and use in inhibiting thromboxane synthetase enzyme

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43059A HUT43059A (en) 1987-09-28
HU198924B true HU198924B (en) 1989-12-28

Family

ID=25225236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8791A HU198924B (en) 1986-01-13 1987-01-12 Process for producing n-alkylbenz/cd/indol-2-amines having heterocyclic ring in omega position, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4728663A (hu)
EP (1) EP0230035B1 (hu)
JP (1) JPS62215582A (hu)
KR (1) KR900002756B1 (hu)
AT (1) ATE112771T1 (hu)
AU (1) AU604223B2 (hu)
CA (1) CA1317948C (hu)
DE (1) DE3650096D1 (hu)
DK (1) DK12487A (hu)
FI (1) FI92063C (hu)
HU (1) HU198924B (hu)
NO (1) NO168035C (hu)
NZ (1) NZ218879A (hu)
PH (1) PH23606A (hu)
ZA (1) ZA87185B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5081131A (en) * 1986-01-13 1992-01-14 American Cyanamid Company Omega-((hetero)alkyl)benz(cd)-indol-2-amines
IT1229237B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Prodotti Formenti Sali di (2-(piridil)etil) metilammina
US5079247A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 American Cyanamid Company N1 -substituted benz(cd)indol-2-imine compounds as cardiovascular agents
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE19628893A1 (de) * 1996-07-17 1998-01-22 Basf Ag Verwendung von 1-Amidoalkylimidazolen als Korrosionsinhibitoren in der petrochemischen Industrie und Verfahren zu deren Herstellung
US6077460A (en) * 1996-07-17 2000-06-20 Basf Aktiengesellschaft Corrosion inhibition
BR9907170A (pt) 1998-04-02 2000-12-26 Reynolds Tobacco Co R Composições farmacêuticas e métodos para uso
US20010031771A1 (en) 1999-05-24 2001-10-18 Gary Maurice Dull Pharmaceutical compositions and methods for use
US6403581B1 (en) 2000-01-19 2002-06-11 American Cyanamid Company Method of inhibition of farnesyl-protein transferase using substituted benz (cd) indol-2-imine and-amine derivatives
CN105985282B (zh) * 2015-01-28 2020-12-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚类化合物及其应用
CN114349684B (zh) * 2022-01-19 2023-03-28 西南林业大学 一种苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1388599A (fr) * 1963-04-20 1965-02-05 Bayer Ag Colorants nouveaux et procédé pour les fabriquer et les appliquer
DE2608020A1 (de) * 1976-02-27 1977-09-01 Bayer Ag Naphthostyrilfarbstoffe
DE2733440A1 (de) * 1976-08-03 1978-02-09 Sandoz Ag Benz eckige klammer auf cd eckige klammer zu indolyl-derivate, ihre verwendung und herstellung
US4261896A (en) * 1979-11-23 1981-04-14 American Cyanamid Company 1-Substituted-2-(substituted-imino)-1H-1,2-dihydrobenz[cd]indoles
US4259490A (en) * 1980-06-23 1981-03-31 American Cyanamid Company 2-(Substituted amino)benz[cd]indoles

Also Published As

Publication number Publication date
EP0230035A3 (en) 1990-01-10
FI92063C (fi) 1994-09-26
DE3650096D1 (de) 1994-11-17
CA1317948C (en) 1993-05-18
NO168035B (no) 1991-09-30
DK12487D0 (da) 1987-01-12
ZA87185B (en) 1988-07-27
NO870111D0 (no) 1987-01-12
FI870100A0 (fi) 1987-01-12
KR900002756B1 (ko) 1990-04-28
EP0230035A2 (en) 1987-07-29
NO168035C (no) 1992-01-08
JPS62215582A (ja) 1987-09-22
FI870100A (fi) 1987-07-14
DK12487A (da) 1987-07-14
NZ218879A (en) 1990-12-21
KR870007158A (ko) 1987-08-17
AU6749387A (en) 1987-07-16
NO870111L (no) 1987-07-14
EP0230035B1 (en) 1994-10-12
HUT43059A (en) 1987-09-28
PH23606A (en) 1989-09-11
ATE112771T1 (de) 1994-10-15
US4728663A (en) 1988-03-01
FI92063B (fi) 1994-06-15
AU604223B2 (en) 1990-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0966446B1 (en) Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
HU198924B (en) Process for producing n-alkylbenz/cd/indol-2-amines having heterocyclic ring in omega position, as well as pharmaceutical compositions comprising same
US5068337A (en) 1,4-dihydropyridines and their ability to inhibit blood platelet aggregation, inhibit thromboxane synthetase and phospholipase
AU640208B2 (en) Pyridine and related aza heterocycle derivatives as cardiovascular agents
US5079247A (en) N1 -substituted benz(cd)indol-2-imine compounds as cardiovascular agents
US4684654A (en) 3-heteroalkyl-2,4-quinzaolinediones
US5081131A (en) Omega-((hetero)alkyl)benz(cd)-indol-2-amines
US4667033A (en) Substituted 6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinones
US6762186B2 (en) Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists
US4710502A (en) 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
CA2421826C (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
HU203345B (en) Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
SK34994A3 (en) Method of preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazole-1-yl)- propane-2-ol derivatives
HU194225B (en) Process for production of derivetives 11-oxo-11 h-pirido /2,1-b/-quinosoline carbonic acid and medical compounds containing these compounds
US4782064A (en) 2-heteroaryl-alkyl-1H-benz[de]-isoquinoline-1,3(2H)-diones
US6528522B2 (en) Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists
EP0127727A2 (en) Substituted N-(omega-(1H-imidazol-1-yl)alkyl)) amides
US4680293A (en) 3-imidazolylalkyl-, triazolylalkyl-, pyridinylalkyl-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ones and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee