FI92063C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents/cd/indolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents/cd/indolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92063C FI92063C FI870100A FI870100A FI92063C FI 92063 C FI92063 C FI 92063C FI 870100 A FI870100 A FI 870100A FI 870100 A FI870100 A FI 870100A FI 92063 C FI92063 C FI 92063C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benz
- imidazol
- amine
- indole
- indol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
92063
Menetelma terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino ) bents[cd]indolij ohdannaisten valmistamiseksi
Tama keksinto koskee menetelmSS uusien terapeutti-5 sesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents[cd]indoli-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) ?2 11=1-N-Q-Het
10 JL
Rl (I) jossa Rt on yksi tai kaksi radikaalia ryhmåstå vety, bromi, 15 kloori, fluori, jodi, alempi alkyyli, fenyyli(alempi alkyyli)., syaani, sulfonamido, N-(alempi alkyyli)sulfonamido tai N,N-di-(alempi alkyyli)sulfonamido, jolloin jSljella olevissa naftaleenirenkaan asemissa on vety; R2 on vety, alempi alkyyli, fenyyli(alempi alkyyli), (Cw)-alkyylikar-20 bonyyli fenyylikarbonyyli, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu alemmalla alkyylillS, alemmalla alkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillS, furyylikarbonyyli, tienyylikarbonyyli, fenyylisulfonyyli tai fenyyliaminokar-. bonyyli; Q on (C,.,2)-alkyleeni, joka voi olla mono- tai di- 25 substituoitu alemmalla alkyylilla, hydroksilla, fenyylilla tai halogeenilla substituoidulla fenyylilla, tai Q on (Ct.
,2)-alkyleeniketju, joka sisåltSS yhden -CH=CH-sidoksen tai
O
VI
ketjussa voi olla sellamen funktio kuin -O-, -C-NH tai 30 fenyleeni korvaamassa yhtS ryhmistå -CH2-; ja Het on subs-tituoimaton tai alemmalla alkyylillS tai fenyylilla substituoitu lH-imidatsol-l-yyli, lH-imidatsol-4-yyli, 2-, 3-tai 4-pyridyyli, bentsimidatsol-l-yyli, lH-pyratsol-l-yy-li, lH-l,2,3-triatsol-l-yyli, lH-l,2,4-triatsol-l-yyli, 4-35 metyyli-2-tiatsolyyli, 2-furanyyli, 2-tienyyli tai 1-me- 2 92063 tyylipyrrol-2-yyli; jolloin alempi alkyyli tarkoittaa ryh-maa, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, alempi alkoksi tarkoittaa alkyylieetteriryhmåå, jonka alkyyliosassa on 1 - 8 hiiliatomia, ja halogeeni tarkoittaa bromia, klooria, fluoria 5 tai jodia tai nfiiden seosta, ja nSiden yhdisteiden far-maseuttisesti hyvSksyttSvien suolojen valmistamiseksi.
TåmSn keksinndn mukaisesti valmistetut orgaaniset emåkset muodostavat ei-myrkyllisiå happoadditiosuoloja monien farmakologisesti hyvSksyttSvien orgaanisten ja epa-10 orgaanisten suolan muodostavien reagenssien kanssa. Tål-16in happoadditiosuoloja, jotka on valmistettu sekoitta-malla tMllaista orgaanista vapaata emåstå yhden tai useam-man ekvivalentin kanssa happoa, sopivasti neutraalia liu-ottimessa, valmistetaan sellaisten happojen kanssa kuin 15 rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sulfamiini-, sitruuna-, maito-, omena-, meripihka-, male-iini-, fumaari-, viini-, etikka-, bentsoe-, glukoni- ja askorbiinihapon ja n&iden kaltaisten kanssa. Terapeutti-selta teholtaan keksinndn mukaisesti valmistetut vapaat 20 emåikset ovat ekvivalentteja niiden ei-myrkyllisten happo- additiosuolojen kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitS valmistetaan keksinnon mukaisesti siten, ettå . a) substituoitu bents[cd]indoli-2-tioli, jolla on 25 kaava (1)
N-=j-SH
30 • « * * saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 35 HN-Q-Het (2) 3 92063 ja inerkurioksidin tai merkuriasetaatin kanssa sopivassa liuottimessa palautustislauslåmpotiloissa useita tunteja, joissa kaavoissa R,, R2, Q ja Het ovat samat kuin edellå on måaritelty, tai 5 b) 2-substituoitu tiobents[cd]indolisuola, jolla on kaava (5), N ....- SR5
10 R1 -Γ-jH” J HX
(5) jossa R5 on alkyyli tai aryylialkyyli ja X on halogeeni, 15 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava (2) f· HN-Q-Het 20 (2) etanolissa tai 2-metoksietanolissa kaavan I mukaisen yh-disteen HX-suolojen saamiseksi ja neutraloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen mainitut HX-suolat alkalihydroksideilla 25 kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, joissa kaavoissa Ri1 R2/ Q ja Het ovat samat kuin edellS on mSåritelty, tai c) substituoitu bents[cd]indoli-2-tioni, jolla on kaava
30 H-N-F= S
35 4 92063 saatetaan reagoixnaan substituoidun (lH-imidatsol-l-yyli) -alkaaniamiinin kanssa, jolla on kaava R3 5 A.
NH--Q-N N
R4 I —' r5 ja merkurioksidin ja merkuriasetaatin kanssa liuottimessa, 10 kuten etanolissa, palautustislauslåmpbtilassa 2-24 tuntia, joissa kaavoissa R, ja Q ovat samat kuin edellS on mMåri-telty, R3 on vety, a lemp i alkyyli tai fenyyli ja R„ on vety ja Rj on vety tai alempi alkyyli tai R« ja R5 yhdesså muo-dostavat ryhmSn -CH=CH-CH=CH-, kaavan I mukaisen yhdisteen 15 saamiseksi, jossa Het on substituoimaton tai alemmalla alkyylillS tai fenyylilia substituoitu lH-imidatsol-l-yyli tai bentsimidatsol-1-yyli, ja haluttaessa asyloidaan menetelmSlla a, b tai c saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, vas-20 taavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on karbonyyli- tai su1fonyy1iryhman kautta typpiatomiin liittynyt substituentti, ja/tai muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyvSksyttSv5ksi suolak-seen.
25 Keksinnbn mukaisia menetelmSvaihtoehtoja ja niissS
kSytettyjen lShtoaineiden valmistusta voidaan havainnol-listaa seuraavien reaktiokaavioiden avulla, joissa R,, R2/ R3/ Q ja Het ovat samat kuin edella on esitetty. 1 · « 5 92063
Kaavio 1: 5 I2 R _;_+ HN—Q— Het xAy (1) 10 merkurioksidi tai merkuri- asetaatti v/ ?1 N=-j-N—Q- Het 15
Rji—(—I
(I) 20
EdellM olevan reaktiokaavion mukaan substituoitu bents[cd]indoli-2-tioli (1) saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (2) mukaisen amiinin ja merkurioksidin tai merku-riasetaatin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten etano-25 lissa, butanolissa tai 2-metoksietanolissa palautustis-lauslampotilassa useita tunteja, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteita valmistetaan helpos-ti seuraavan reaktion avulla: " 30 HN-r=0 /γ\
Rl--J— + P2S5 . . . .-^ (1) U y) pyriduni- kuumennus 35 (4) 6 92063
Kaavan (4) mukaiset yhdisteet ovat hyvin tunnettuja kirjallisuudessa ja niita valmistetaan siten kuin on esi-tetty seuraavissa julkaisuissa: GB-patentti l 595 050, US-patentti 2 628 964, DE-patentti 3 443 994, Helv. Chim.
5 Acta 34 383 (1951), J. Org. Chem. USSR 7 150 (1971) ja £ 826 (1972) ja muut. Kaavan (4) mukaisten yhdisteiden muut-taminen kaavan (1) mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan hel-posti siten kuin julkaisuissa J. Chem. Soc. I960 1537 ja J. Gen. Chem. USSR 21 1871 (1954) on selostettu.
10 Kaavan (2) mukaiset yhdisteet ovat myos hyvin tun nettuja kirjallisuudessa ja niita valmistetaan menetelmil-lS ja menettelytavoilla, joista on esitetty esimerkkejM seuraavissa julkaisuissa: US-patentit 4 551 460 ja 4 568 687, Helv. Chim. Acta 65 1868 (1982), J. Het. Chem. 10 39 15 (1973), Eur. J. Med. Chem. -Chim. Ther. 1985-20 (S) s 403 ja J. Med. Chem. 23. 2280 (1986) ynnM muut.
Kaavio 2 N-=—SH N==--SR5 20 i A A yk
Rl4—X ♦ RsX —-«i--h
Vv uuotin vaa (1) . (5) 25 * HX + (2) -> (3) · HX -2iC-^ {3) liuotin kuumennus 30 Edelia olevan kaavion mukaan liuotetaan kaavan (1) • * mukainen bents[cd]indoli-2-tiolijohdannainen liuottimeen, kuten asetoniin, etanoliin ja niiden kaltaiseen, ja kasi-teliaan hiukan ylimaarin kaytetyn maaran kanssa alkyloi-misainetta RjX tai (Rs)2Y (joissa R5 on alkyyli tai aryyli-35 alkyyli; X on halogeeni ja Y on sulfaatti), kuten jodime- • * 7 92063 taania, bromietaania, dimetyylisulfaattia, bentsyyliklori-dia ja niiden kaltaista, jolloin saadaan 2-substituoitu tiobents[cd]indolisuola (kaava 5), kuten on selostettu julkaisussa J. Chem. Soc. 1960 1537. KåsittelemållM viime-5 mainittuja yhdisteitå kaavan (2) mukaisten amiinien kanssa sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, 2-metoksietano-lissa jne, saadaan kaavan I (3) mukaisten yhdisteiden HX-suoloja, joista neutraloimalla alkalihydroksideilla saadaan vapaat emHkset kaava I.
10 TMmån keksinnon mukaisesti valmistetut yhdisteet ehkaisevåt tromboksaanisyntetaasientsyymin vaikutuksen. Siten nåmå yhdisteet ovat kayttokelpoisia hoidettaessa sairauksia, joilla on tunnusomaista tromboksaani A2/pros-tasykliinisuhteen epåtasapaino, kuten iskeemista sydan-15 sairautta, lyhytaikaista iskeemista kohtausta, verisuoni-tukosta (tromboosia) ja migreeniå. Viimeaikaiset tutkimuk-set ovat osoittaneet tromboksaani/prostasykliini-tasapai-non osan verisuonij&rjestelm&ssS [Cardiovascular Diseases: New Trends in Surgical Aspects, H. Barnett, P. Paoletti, 20 E. Flamm ja Brambilla, toimittajat, Elsevier/North-Hoiland Biomedical Press, s 137-150 (1981)]. Prostasykliini (PGI2) on tehokas verisuonia laajentava aine ja verihiutaleiden aggregoitumista ehkéiiseva, kun taas tromboksaani (TXA2) on tehokas verisuonia supistava aine ja verihiutaleiden agg-25 regoitumista aiheuttava. TXA2 syntetisoituu tromboksaani- syntetaasientsyymin vaikutuksesta, jota esiintyy esimer-kiksi verihiutaleissa. Jos TXA2:n muodostiaminen suurenee suhteessa prostasykliiniin (PGI2), voi esiintyå verihiutaleiden aggregoitumista, tromboosia ja verisuonten kouris-; 30 tusta [Lancet (i), 1216 (1977); Lancet, 479 (1977); Scien ce, 1135 (1976); Arner. J. Cardiology, 41 787 (1978)]. TXA2-syntetaasin inhibiittorien on osoitettu omaavan parem-man antitromboottisen vaikutuksen, kuin mitS aspiriinilla on [J. Clin. Invest., ^5 400 (1980); Br. J. Pharmac., 76.
35 3 (1982)).
8 92063
Prostaglandiinien, mukaanluettuna TXA2 ja PGI2, osaa iskeemisilla sydånpotilailla on selostettu [Cardiovascular Pharmacology of Prostaglandins, A. G. Herman, P. M. Van-houte, H. Denolin ja A. Goosens, toimittavat, Raven Press, 5 New York, s 361-374 (1982)]. TXA2:n ruiskuttaminen marsujen ja kaniinien sepelvaltimoihin aiheuttaa sydånlihaksen is-kemian ja sydåmen sisåkalvon alaisen kuolion [Drugs of the Future, 7, 331 (1982); Proc. Jap. Acad., 53 (B), 38 (1977); Eur. J. Pharmacol., 53. 49 (1978)]. Viimeaikainen 10 tutkimus on osoittanut PGI2:n edulliset vaikutukset ja tromboksaanisyntetaasin selektiivisen inhiboitumisen koi-rien iskeemisessa sydånlihaksessa [J. Cardiovascular Pharmacology, 1, 129 (1982)]. Tålldin sellaiset yhdisteet, jotka selektiivisesti ehkåisevåt tromboksaanisyntetaasin 15 (ja siten TXA2:n) vaikutuksen vaikuttamatta haitallisesti prostasykliiniin (PGI2) , ovat kåyttdkelpoisia hoidettaessa verisuonisairauksia, kuten iskemiaa ja migreenia. Lisaksi TXA2:n muodostumisen ehkåisy voi tehokkaasti hoitaa veri-hiutaleiden aggregoitumista ja eståå tromboosin.
20 Urospuolisilta, spontaanisesti hypertensiivisltå
Okamoto-Aoki-rotilta (Taconic Farms, Germantown, NY) , joi-den ikå oli 19 ja 24 viikon valillS, otettiin uretaaninu-kutuksen alaisena (1 g/kg i.p.) 9,0 ml valtimoverta yhtei-seen påånvaltimoon tyonnetyn kanyylin kautta polystyreeni-25 putkessa olevaan 1 ml:n suuruiseen maårMSn 3,2-%:ista nat-riumsitraattia. Veri laimennettiin 3 ml:11a kylmHM suola-liuosta ja sentrifugoitiin huoneen l&mpdtilassa 15 minuut-tia keskipakovoimalla 468 x g. Verihiutalerikas plasma (PRP) erotettiin. Verihiutaleet eristettiin sentrifugoi-30 malla PRP 10 minuutin ajan keskipakovoimalla 1060 x g ja pestiin 4 ml:ssa kylmaa hapetettua Krebs'in fosfaattipus-kuria, pH 7,4. JSShdytetyt verihiutaleet, jotka oli saatu talteen sentrifugoimalla keskipakovoimalla 800 x g 10 minuutin ajan, suspendoitiin uudelleen hapetettuun Krebs'in 35 fosfaattipuskuriin ja laimennettiin niin, ettå suspensio : sisålsi 4,0-6,0 x 104 verihiutåletta/mikrolitra.
9 92063 TX:n muodostumisen ehkåisyå tutkittiin måårittåmal-la tromboksaani B:n (TXB^ , TXA2:N stabiilin hydrolyysi-tuotteen konsentraatio. JMissS valmistetut koenSytteet sisalsivåt 200 mikrolitraa verihiutalesuspensiota, 50 mik-5 rolitraa suolaliuosta ja 50 mikrolitraa liuotinta (suola-liuosta) tai tutkittavaa lååkettå. Tutkittava laake (0,003 mol) liuotettiin 5 ml:aan suolaliuosta. Tutkittavan laakkeen liuoksesta valmistettiin sarjalaimennokset kSyt-tåen 0,9 %:sta suolaliuosta siten, ettå koekonsentraatiot 10 saatiin valille 1 x 10-4 - 1 x 10'9 moolia.
KoenSytteitS inkuboitiin 10 minuuttia 37 °C:ssa me-tabolisessa ravistuslaitteessa kierrosluvun ollessa noin 60 kierrosta minuutissa. Reaktio lopetettiin upottamalla putket jMakylpyyn ja lisMamMUM 50 mikrolitraa 0,5M sit-15 ruunahappoa. NSytteitS sentrifugoitiin 10 minuuttia nopeu-della 2000 kierrosta minuutissa 4 °C:ssa ja sakan ylåpuo-liset nesteet dekantoitiin. Kussakin nåytteessa oleva TX^-pitoisuus mSMritettiin suoran radioimmunokokeen (RIA) avu-11a kayttHmalla TBX2-spesifistS RIA-vSlineistoa, joka oli 20 hankittu toiminimeltS New England Nuclear, Boston, MA, ja ilmoitettiin pikogrammoina (pg) TXB2:ta, joka muodostui minuutissa nSytettM kohti ja josta laskettiin TXB2:n muodostumisen prosentuaalinen inhiboituminen.
, Taulukko I esittåå tromboksaanisyntetaasientsyymin 25 prosentuaalisen inhiboitumisen kun yhdisteen koekonsent-raatio oli l x 10-4 molaarinen. 1 • l · , I i 10 92063
Taulukko 1
Yhdiste Inhibitio (%) N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli]propyyli]bents[ cd ] -indoli-2-amiini, dihydrokloridi 85 5 6-bromi-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 85 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[ cd ] -10 indoli-2-amiini, dihydrokloridi 92 N-[1-(4-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yyli)etyyli]bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 35 15 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 95 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-1-fenyylipropyyli]-bents[cd] indoli-2-amiini, fumaraatti 100 20 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 100 N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli) pentyyli]bents[cd]-25 indoli-2-amiini, fumaraatti 95 (Z)-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 97 30 N-[3-(2-fenyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, hydrojodidi 100 N-[3-(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini, hydrojodidi 82 11 92063
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste Inhibitio f%) N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[ cd ] -indoli-2-amiini, hydrojodidi 100 5 (Z)-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, hydrojodidi 100 (E)-N-[4-(lH-iraidatsol-l-yyli)-2-butenyyli]-10 bents[cd]indoli-2-amiini, hydrojodidi 100 N-[3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 90 15 N-[3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini 60 N-[4-(lH-iroidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, fumaraatti 100 20 N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)-3-metyylipentyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 100 N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekyyli]bents[cd]-25 indoli-2-amiini, fumaraatti 65 N-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini 71 30 6-bromi-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]- • 4 ‘ " bents[cd]indoli-2-amiini 100 N/N-dimetyyli^-iiS-tlH-imidatsol-l-yyli)-butyyli]amino}bents[cd]indoli-6-sulfonamidi 99 » 12 92063
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste Inhibitio (%) N,N-dimetyyli-2-{[3-(lH-imidatsol-l-yyli) -propyyli]amino}bents[cd]indoli-6-sulfonamidi 100 5 6-bromi-N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini 94 6-bromi-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-10 bents[cd]indoli-2-amiini 98 2-(bents[cd]indol-2-yyliamino)-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]asetamidi 100 15 N-{[4-(IH—imidatsol—1—yylimetyyli)fenyyli]- metyyli)bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 100 6.8- dikloori-N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)- desyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 96 20 6.8- dikloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)- propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 97 6-bromi-N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli]-25 bents[cd]indoli-2-amiini 97 6-kloori-N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)- pentyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 100 30 N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli]bents- 11 [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 99 6-kloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 100 13 92063
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste Inhibitio (%) N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2,2-difenyyli-propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 75 5 N-{2-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etoksi]- etyyli}bents[cd]indoli-2-amiini-bisfumaraatti 98 N-[8-(lH-imidatsol-l-yyli)oktyyli]bents[cd]-10 indoli-2-amiini, dihydrokloridi 100 N-[4-(lH-imidatsol-yyli)pentyyli]bents-[cd]indoli-2-amiini, bisfumaraatti 99 15 6,8-dikloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)- butyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 99 N-[3-(lH-imidatsol-l-yy1i)propyy1i]bents- [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 92 20 N-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)dodekyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini 97 6-bromi-N-[12-(lH-imidatsol-l-yyli)-25 dodekyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 90 N-bents[cd]indoli-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]asetamidi 98,5 30 N-bents[cd]indoli-2-yyli-N-[3-(lH-imidatsol- l-yyli)propyylibentsamidi 94,5 1 « · N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(lH-imidatsol- l-yyli)propyyli]bentseenisulfonamidi 93 14 92063
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste Inhibitio (%) N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]propioniamidi 95 5 N-bents[cd]indol-2-yyli-4-kloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bentsamidi 96 N-{2-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents-10 [cd]indoli-6-yyli}-4-metyylibentseeni- sulfonamidi, monoasetaatti 79 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-hydroksi-propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 88 15 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(IH-imidatsol- 1- yyli) butyyli]-2-metoksibentsamidi 93 N-[2-(3-pyridinyy1i)etyyli]bents[cd]-20 indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 99 N-[2-(2-pyridinyy1ioksi)etyyli]bents[ cd] -indoli-2-amiini, fumaraatti 88 25 N-(3-pyridinyylimetyyli)bents[cd]indoli- 2- amiini, fumaraatti 68 N-(2-pyridinyylimetyyli)bents[cd]indoli- 2-amiini, fumaraatti 95 30 N-(4-pyridinyylimetyyli) bents[cd]indoli- 2-amiini, seskvifumaraatti 97 N-[3-(3-pyridinyylioksi)propyy1i]bents[cd]-35 indoli-2-amiini, fumaraatti 94 4 22063 15
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste Inhibitio f%l 6-bromi-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents-[cd]indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 92 5 N-[3-(3-pyridinyyli)propyy1i]bents[ cd ] -indoli-2-amiini, fumaraatti 97 N-[4-(2-pyridinyy1i)butyyli]bents[ cd ] -10 indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 89 N-[2-(4-pyridinyyli)etyy1i]bents[ cd ] - indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 88 15 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(3-pyridinyyli)- propyyli]asetamidi 95 N-[2-(2-pyridinyyli)etyyli]bents[cd]indoli- 2-amiini, fumaraatti 94 20 N-[5-(3-pyridinyyli)-3-pentenyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 99 N-metyyli-N-[2-(2-pyridinyyli)etyyli]bents-25 [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 89 N-[3-(4-pyridinyyli)butyyli]bents[cd]indoli- 2-amiini 95 30 N-[3-(3-pyridinyyli)butyyli]bents[cd]indoli- • 2-amiini 96 r 16 92063
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste Inhibitio (*) N-[2-metyyli-3-(3-pyridinyyli)propyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 99 5 6,8-dikloori-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini 93 6-bromi-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents-10 [cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 89 N-[2-(l-metyyli-lH-pyrrol-2-yyli)etyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 90 15 N-[(2-fenyyli-2H-l,2,3-triatsol-2-yyli)- ®etyyli]bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 73 N-(2-tienyylimetyyli)bents[cd]indoli-2- amiini, fumaraatti 93 20 N-(2-furanyylimetyyli)bents[cd]indoli-2- amiini, fumaraatti 93 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[2-1H-1,2,4-25 triatsol-l-yyli)propyyli]asetamidi 62 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propyyli]bentsamidi 77 30 N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents- [cd]indoli-2-amiinin monomeripihkahapposuola 92,8 N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli- 2-amiinin seskvimeripihkahapposuola 97,9 • · 17 92063
Keksinnon mukaisesti valmistettujen uusien yhdis-teiden on todettu olevan erittåin kåyttokelpoisia trombok-saanisyntetaasin ehkåisemiseksi nisåkkaissa annettaessa niita mååråt, jotka ovat vålillå noin 1,0 mg - noin 20,0 5 mg/kg kehon painoa ja påivåå kohti. Suositeltu annostus- ohje optimituloksia silmållåpitåen olisi noin 1,0 mg noin 10,0 mg/kg kehon painoa ja påivåå kohti. Kaytetaan sellai-sia annostusyksikoitå, etta kaiken kaikkiaan noin 70 -noin 700 mg aktiivista yhdistetta annetaan 24 tunnin ku-10 luessa henkilolle, jonka kehon paino on noin 70 kg. Tata annostusohjetta voidaan sovitella optimaalisen terapeutti-sen tuloksen aikaansaamiseksi. Esimerkiksi useita jaettuja annoksia voidaan antaa påivittåin tai annosta voidaan pie-nentaå sopivassa suhteessa sen mukaan kuin terapeuttinen 15 tilanne sitå edellyttåå. Keksinnon mukaisesti valmistettu- ja yhdisteita annetaan edullisesti oraalisesti mutta niita voidaan antaa millå sopivalla tavalla tahansa, kuten las-kimonsisåisesti, lihaksensisaisesti tai ihonalaisesti.
Verenpainetta alentava aktiviteetti spontaanisesti 20 hypertensiivisisså rotissa
Keksinnon mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat aktiivisia verenpainetta alentavia aineita ja niiden hypotensiivista aktiviteettia tutkittiin P.S. Chan'in ja D. Poorvin'in menetelmållå, joka on esitetty julkaisussa 25 Clinical and Experimental Hypertension, l (6), 817 - 830 (1979) . Kokeessa kåytettiin urospuolisia, 16 viikkoa van-hoja spontaanisesti hypertensiivisiå Okamoto-kantaan kuu-luvia rottia, jotka oli hankittu toiminimeltå Taconic Farms, Germantown, New York, ja joiden keskimååråinen val-30 timon verenpaine oli 160 ± 1,5 mm elohopeaa. Koeyhdistettå kohti kåytettiin 1-4 rottaa. Rotalle annettiin letkun ka-utta koeyhdistettå suspendoituna 2-%:iseen edeltåkåsin kiehautettuun tårkkelysliuokseen koeyhdisteen konsentraa-tion ollessa 50 g/ml ja annoksen 100 mg/kg kehon painoa 35 tai våhemmån samalla kun låsnå oli 0,9-%:ista natriumklo- •« 18 92063 ridiliuosta 25 ml/kg kehon painoa. Toinen samanlainen an-nos koeyhdistettS ilman natriumkloridilisSystS annettiin 24 tuntia xnyohemmin. 28 tunnin kuluttua ensimmSisen annok-sen antamisen jSlkeen mitattiin keskimaåråinen valtimon 5 verenpaine (MABP). MenetelmM toistettiin tarvittaessa toi-sessa tai kolmannessa rotassa.
TMrnan kokeen tulokset tyypillisilia keksinnon mu-kaisesti valmistetuilla yhdisteillS kSyvat ilmi seuraavas-sa taulukossa II.
10
Taulukko II
Yhdiste MABP (keskim.) mm:ssa Hg _(rottien lukumaSrjn 15 N-[3-(lH-imidatsol-1-yyli)propyyli]bents[cd]- indoli-2-amiini, dihydrokloridi 87(2) 6-bromi-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 117(2) 20 N-[3-(lH-imidatsol-l-yy1i)butyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, dihydrokloridi 104(2) N-[3-(4-metyyli-lH-imidatsol-l-yyIi)propyyli]-25 bents[cd)indoli-2-amiini, dihydrokloridi 106(2) N-[3-(lH-imidatsol-1-yyli)-2-metyylipropyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 113(2) 30 N-[5-(lH-imidatsol-1-yyli)pentyyli]bents[cd]- t; indoli-2-amiini, fumaraatti 111(2) 1 (Z)-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli-2-butenyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 77(2) • « 19 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskim.) mmrssa Hg _(rottien lukumaara) 5 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2,2-difenyyli- propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 127(3) (Z)-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 102(1) 10 N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyy1i]bents[cd]-indoli-2-amiini, hydrojodidi 74(2) (Z)-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli]-15 bents[cd]indoli-2-amiini, hydrojodidi 106(2) N-[3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli]bents-[cd]indoli-2-amiini# fumaraatti 123(3) 20 N-[3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini 124(3) N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, fumaraatti 106(2) 25 N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)-3-metyylipentyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 92(2) N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekyyli]bents[cd]-30 indoli-2-amiinif fumaraatti 124(3) «« N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, dihydrokloridi 124(3) ·· 35 N-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyylijbents[cd]- indoli-2-amiini 100(2) 20 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskim.) mmrssa Hg _frottien lukumaara^ 5 N-{2-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etoksi]etyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 108(2) N-[8-(IH-imidatso1-1-yy1i)oktyy1i]bents[ cd ] -indoli-2-amiini, dihydrokloridi 111(2) 10 N-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli]bents[ cd] -indoli-2-amiini, fumaraatti 97(2) 6-bromi-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-15 bents[cd]indoli-2-amiini 120(2) 6-bromi-N-(4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini 120(2) 20 N-{[4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)fenyyli]- metyyli}bents[cd]indoli-2-amiini/ fumaraatti 121(3) 6.8- dikloori-N-[10—(lH-imidatsol-l-yyli)- desyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 121(2) 25 6.8- dikloori-N-(3-(IH-imidatsol-l-yyli)- butyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 102(2) 6.8- dikloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)- 30 propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 102(2) i ( t < 6.8- dikloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)- butyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 115(2) • 4 35 6-bromi-N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini 118(3) 21 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskim.) mm:ssa Hg ____(rottien lukumaara Ί 5 6,8-dikloori-N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)- pentyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 119(2) N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 97(2) 10 6-kloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)- butyyli]bents[cd]indoli-2-amiini/ fumaraatti 115(2) 6-kloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-15 propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 124(4) N-[12-(lH-imidatsol-l-yyli)dodekyyli]bents-[cd]indoli-2-amiini 133(2) 20 6-bromi-N-[12-(lH-imidatsol-l-yyli)- dodesyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 128(3) N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(1H- imidatsol-l-yyli)butyyli]asetamidi 81(2) 25 * « N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini, bisfumaraatti 81(2) N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-N-30 metyylibents[cd]indoli-2-amiini 95(3) ' N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(lH- imidatsol-l-yyli)propyyliJasetamidi 102(2) 35 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(1H- imidatsol-l-yyli)propyyl]bentsamidi 95(2) t $ 22 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskiin.) mm:ssa Hg _(rottien lukumaeira^ 5 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(lH- imidatsol-l-yyli)propyyli]bentseenisulfonamidi 135(1) N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(1H- imidatsol-l-yyli)propyyli]-Ν'-fenyylikarbamidi 145(2) 10 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]propaaniamidi 83(2) N-bents[cd]indol-2-yyli-4-kloori-N-[4-(1H-15 imidatsol-l-yyli) butyyli ]bentsainidi 80(2) N-[7-(lH-imidatsol-l-yyli)heptyyli]bents-[cd]indoli-2-amiini 127(2) 20 N-{2-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents- [cd]indol-6-yyli)>-4-metyylibentseenisulfo-namidimonoasetaatti 125(2) N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-hydroksipropyyli]-25 bents [cd] indoli-2-axniini, bisfumaraatti 132(2) 6.8- dikloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)- butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinihydrokloridi 134(3) 30 6,8-dikloori-N-3-(lH-imidatsol-l-yyli)- •| 2-metyylipropyyli]bents[cd]indoli-2-amiini- seskvifumaraatti 116(2) 6.8- dikloori-N-[7-(ΙΗ-imidatsol-l-yyli)heptyyli]- 35 bents[cd]indoli-2-amiinidihydrokloridi 130(2) •.
23 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskim.) nun:ssa Hg _(rottien lukumaara) 5 N-{[2-etyyli-2-(lH-imidatsol-l-yyli)metyyli]- butyyli}bents[cd]indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 112(2) 6-bromi-N-[3-(ΙΗ-imidatsol-l-yyli)-2-metyyli- propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 107(2) 10 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]-2-metoksibentsamidi 76 (2) N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol-15 1-yyli)butyyli]3-trifluorimetyylibentsamidi 77 (2) 6-fluori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)- propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 94 (2) 20 bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]valeramidi 84(2) N-bents[cd]indol-2-yyli-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]heptaaniamidi 76(2) ’ 25 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]heksaaniamidi 102(2) N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-30 indoli-2-amiini, dimetjodidi 110(2) -1 .
« * N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butoksi]bents[cd]-indoli-2-amiini 111(2) 35 N-(bents[cd]indol-2-yyli)-N-[4-(lH-imidatsol- l-yyli)butyyli]bentsamidi 80(2) • 4 24 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskim.) mm:ssa Hg _frottien lukumaarS) 5 N-(bents[cd]indol-2-yyli)-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]-2-furaanikarboksamidi 96(2) N-(bents[cd]indol-2-yyli)-4-fluori-N-[4-(IH-imidatsol-1-yy1i)butyyli]bentsamidi 85(2) 10 N-(bents[cd]indol-2-yyli)-N-[4-(lH-imidatsol- 1- yyli)butyyli]-4-metyylibentsamidi 82 (2) N-(bents[cd]indol-2-yyli)-N-[4-(lH-imidatsol-15 1-yyli)butyyli]-2-tiofeenikarboksiamidi 86(2) N-(bents[cd]indol-2-yyli)-3,4-dikloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bentsamidi 96(2) 20 N-[2-(3-pyridinyyli)etyyli]bents[cd]indoli- 2- amiini, seskvifumaraatti 126(4) N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents[cd]indoli- 2-amiini, seskvifumaraatti 95(2) 25 N-[2-(2-pyridinyylioksi)etyyli]bents[cd]-indoli-2-amiinifumaraatti 140(2) N-(4-pyridinyylimetyyli)bents[cd]indoli-30 2-amiini, seskvifumaraatti 90(2) N-[3-(3-pyridinyylioksi)propyyli]bents[cd]-indoli-2-amiinifumaraatti 116(2) 35 6-bromi-N-{4-[3-(pyridinyyli)butyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 110(2) 25 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskim.) mmtssa Hg _frottien lukumaara) 5 N-[3-(2-pyridinyyli)propyyli]bents[cd]- indoli-2-amiinifumaraatti 93(2) N-[4-(2-pyridinyyli)butyyli]bents[ cd ] - indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 106(2) 10 N-[2-(4-pyridinyyli)etyyli]bents[cd]- indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 115(2) N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(3-pyridinyyli)-15 propyyli]asetamidi 85(2) N-[2-(2-pyridinyyli)etyyli]bents[cd]- indoli-2-amiinifumaraatti 137(2) 20 N-[5-(3-pyridinyyli)-4-pentyyli]bents(cd]- indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 140(2) N-[3-(3-pyridinyyli)butyyli]bents[ cd] - indoli-2-amiini 110(2) 25 N-[2-metyy1i-3-(3-pyridinyy1i)propyy1i]- bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti 124(1) 6,8-dikloori-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]-30 bents[cd]indoli-2-amiini 102(2) • « • 1 6-bromi-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents-[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 99(2) 35 N-{2-[2-pyridinyylimetyyli)tio]etyyli)- bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti 143 (2) • •i 26 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskim.) mm:ssa Hg ______(rottien lukumaarS) 5 N-[bents[cd]indol-2-yyli]-N-[4-(3- pyridyyli)butyyli]-3-trifluorimetyylibentsamidi 115(1) N-[-1-(4-kloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l- yyli)etyyli]bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti 142 (2) 10 N-[3-(lH-pyratsol-l-yyli)propyyli]bents[ cd] -indoli-2-amiinifumaraatti 141(2) N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(1H-1,2,4-15 triatsol-l-yyli)propyyli]asetamidi 118(2) N-(2-tienyylimetyyli)bents[cd]indoli-2- amiinifumaraatti 141(2) 20 N-(2-furanyylimetyyli)bents[cd]indoli-2- amiinifumaraatti 142(2) N-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini 101(2) 25 • · N-[3-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)propyyli]- bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti 122(2) TSmån keksinndn mukaisesti valmistettuja yhdisteita 30 pidetaan myos sydSntfi suojaavina aineina siinå suhteessa, ettS ne ovat sykinnan epasaanndllisyytta vastustavia ai-neita, kuten seuraavassa kokeessa on todettu.
Tevetiinilia (sydamen glykosidi) aiheutettu sykinnan epasaannollisyys marsuissa 1 · · 27 92063
Urospuoliset marsut, joista jokainen painoi 300500 g ja jotka oli hankittu toiminimeltå Summit View Farms, Belvidere, N.J., nukutettiin antamalla niille intraperi-toneaalisesti uretaania 1500 mg/kg. Elaimet asetettiin sen 5 jålkeen makaamaan selfilleen. Elektrokardiogrammikoneen johdot kiinnitettiin neljåån raajaan ja elektrokardiogrammikoneen johtoa II tarkkailtiin.
Niskanseutu paljastettiin ja kaulalaskimoon tyon-nettiin kanyyli. Koeyhdisteet liuotettiin suolaliuokseen 10 ja annettiin laskimonsisåisesti mainittuina annoksina ka-nyylin kautta, joka sen jålkeen huuhdeltiin suolaliuoksel-la. 5 minuuttia koeyhdisteen antamisen jålkeen annettiin tevetiiniå liuotettuna suolaliuokseen ruiskuttamalla ka-nyylin kautta annoksen ollessa 0,1 mg/kg/minuutti 0,1 ml:n 15 tilavuus. Mååritettiin se aika, johon mennesså mikrokar-diogrammin P-aalto håvisi nåkyvistå.
Niiden tulosten perusteella, jotka saatiin 126 mar-susta, joita oli kåsitelty fysiologisella keittosuolali-uoksella, mutta ei koeyhdisteellå, oli se aika, joka kului 20 teVetiinin ruiskuttamisesta siihen asti kun P-aalto håvisi nåkyvistå elektrokardiogrammissa eli ilmeni epåsåånnollis-tå sydåmen lyontiå (sydåmen harhasykåys jne), oli 22,91 ± 0,5 minuuttia (keskimååråinen ± S.E.M).
Sellainen yhdiste, joka suojaa marsuja 31 minuuttia 25 ennen kuin sykinnån epåsåånndllisyyttå tapahtuu, katsotaan aktiiviseksi.
Propanololi annettuna laskimonsisåisenå annoksena 2 mg/kg suojasi marsuja 47,0 ± 4,1 minuuttia ennen kuin sykinnån epåsåånndllisyyttå ilmeni ja se oli tehokas tåsså ·; 30 kokeessa.
I · · 4-[2-(lH-imidatsol-l-yyli) etoksi]bentsoehapon, mo-nohydrokloridi (Dazoxiben hydrochloride, Pfizer, Inc.) ja 2-metyyli-3-[4-(3-pyridinyylimetyyli) fenyyli]-2-akryyli-hapon, natriumsuola (OKY-1581, Ono Pharm.)» molemmat kir-35 jallisuudessa selostettuja tromboksaanisyntetaasin inhi- • · 28 92063 biittejå, olivat tehottoroia niinkin suurina laskimonsisåi-sinS annoksina kuin 20 mg/kg (tulokset vastaavasti 22,2 ± 1,9 seka 24,3 ± 2,2 minuuttia).
ΤΜιαΜη kokeen tulokset keksinndn mukaisesti valmis-5 tetuilla tyypillisilia yhdisteillå kayvat ilmi taulukosta III. 1 29 92063 c
S
i- aro ro :<D jj I 1 ^ c m lo c\j ^a-in .«»·. »^4 ·» #* # n ·» ·» *» C S co «d- «— *— *d- cm co i—
.J >p CO ^ OO CO CO CO CO CO
g oo 4J
-c3 ID φ 0)
-v cjC
•-I C-H
< 0> nj i l/l .—.
O O) c j«: C \ ooooooooo <0 O) ·»- CM *- *- h- CO CM CM h— 5»^ :«D C ΙΟ) »O i ••-»aa
3 E I
^>3 ^ CO CO CO CO uo CM ' ID =3 ! s: — ___________
I I
I CM I ^ I CM I »Ή,
-h I -h "O
pn o u O 1^00 » σ ΙΉ, O Ό I ^ C ' X3 C '"»J I C3| ΙΟ
•hh —< C —h CO !->. Jj +J
»ή, I — — »Ή, +J Τ' C > ^ Ιή, >> «Ή, C — >1 Φ XJ >1 X30>—‘>1-0 ! O —h Q. Ό CJ -O >»Jj '—, . —' O O , ^ >> c «/> >> O. ν—I CO —h 3 <U ~h +J Q. , — CO +J *-< -O Q< », C O Π —< +J C >» -—' ^ >, <u i- + >» c a> >» -η -η +-> -O O. +> >» OJ X) +-> —· —i 3
C-h. —*(rtC X3 i'-* 3 >> »> -Q
— >» Jr »*- -h ' i i —<
piN ^ W »rt p-H
>, +j ίο -o — >> ·-< 1 1 >» >» «ugi >» >» >» —· —i >i Q. E 3 CM >> to >, O O i
O I jr 4-» O) I to to H— -H
U CM ^ CM >, Ό ·— +-> +-> l+J
Q. I I .Ω -—- I ID ID ·—i i)
-—- -H ^-h K /— -—- *rH ·—i XJ Ό O
φ ·*Η ΙΟ HH HH 1H HH —H f-H O HH hH »*-H hH 1/1 O
+j — *_i ~ C ·— c -h >, to EC E C -|_> tu
to >>Γ,>» —<>,«>, », +-> —H --H ·—I —H ID M
•HH >» i? >* — >» ‘3 >> 1 Ό · « · —Η Ό HJ
•σ i O i E i ε >«- T3 Z Ε Z E -h e c h-i-Hh-io^-id«- t , ·— ID *- ID E 5 .« >- I Li I I I I I "rt -Η -Η E —- I —- I -~H .»4 ‘ hh'5-h(M-hCM-+)04J- i cm i cm i ^ O tT O I O I Οχ) CO χ) I CO I UO I z «O H l/l —H 10 —h w u f) n) I , HH , »H H— » χ> Ό +->-h +j — -•-’S -η ^ η-. —· hh
ID>-|IDO IDO idJO-oS3·—·—H i o i o C
H Or; U Ό TJ Ό OH .«W I C Z Ό Z Ό ^ hh
UJ -HH T -H C -H C -H flj Ε Ιβ CO -» IC IC I HH
1 I E 1*4 E *—· E '·— E E HH E i HH HH *4-4 *lH 4i E
H z Ό -4 ps^ HH4 -HH 5 i 5 1—i E s- 1—Η, 1 ra „ I 1 J-UJ I iIj ΙΙΟ O^ O Zl
O Z »ZO Z^ I'” Η-Ί-1 Zl O Ό O Ό I CM
L/ »- —* H— U H— CJ H— '-- I CM ·— CJ *-> υ HH I
44 H—' C --- ·—' l *-" · I « —4 I JÉ ^C S- -HH
•5 I *«-H I 0*4 I ^--i I —4 O HH Ε "H HH 'm hH l^| O —H
•r CO—HCOtOCOOO«d-CH— c O-^ooooco O O
- . E.+Ji+i. —η, ·ηη 4-0 l+j l+J —I Ό
O VhIID,^iCv«+Cv^«,>J-hjO-COOCOOC^C
·* (rt il · Q> Id) ΙΕ I E IC hq; »O) i —h
gj ZCM ZX3 ZX3 ZlD ZlO CO·—I COX3 COX3 CO
30 92063 ^ ,g CO OO vf 5 :H n5 tv. OO xt CO oo o«.
^ -P oo oo oo oo oo oo oo <c -5 § rtj in ro m —· O O) C -4/ t-^ooooomo
( OT C\J h- CO »- CM CM CM
> V-» i
MO I
c s- I
Φ HO ··->:rO 3 E
</i3 cm ot co oo in cm cm t- .v ro 3 Σ. ~
1 I
^ U
_ »H
ό -σ c υ i (_> • io , I *fh "M -m e
«Λ I C <Λ Z (O
+-> z <U +j i
C » J3 C Z CM
-S =Γ ^ ^ ' J, ^ ^ ^ o
h-< o >, hh C I TU
—1 C >4 -h — x c >1 Q >ϊ E T" -—» E « O >) rO ήη ’--- fv.
+> ro -o i- c r-v, -σ i i c: T~»> χ; o. <L> 1 « oo xj • a> 1 e « -*-» — e , o O. ή ro 3 »—1 ro vi ·)—I .
-r« c >, ja c i xj ki >»0>, I >1 O Z ·— 1/1 >—1 k 4- C CM 3. 4- I E -t-> >» +J -h <u —h i q _i ..—·. ro c
>4 3 3 4- ·ηη S-3 O 4-> <U
I -O </l I +J —η X) O. CO C Φ .O
Φ *“ ' ' 1 v— ro ““* —< **—- i ή (/) fs.
+> I «ΙΟ I ro >4 X3 -—i CO E «Ο I
«Λ ·—i »—i t -—« i- .>, O ·—i I ΙΟ N w
•Ή O >4 « *fH ro I 1-) >4 ··—· <M 1 M
^ X) CO >4— E »- O >4—· F-H — >, 3 -C «-» I O >4 3 IS. IO>4—l>4 3 >- ro »- X3 >4 4- -η Ό V- Ό >4 >4 ·«->
Γ, “O IC I - O >4 I C · >4 <U
•fj ·« >3— CO .C —« ~η CM O. f-v +J ε O V IC+JO O |v, IO—· • (O »< CO * ·—< ··-· ro C CO ' ·—r I_ —* ·· ·(“> I +-> T3 O ·— XJ O -Η Ό O Q. >, ---- v— X (Ου oo E ·~< E rorj X3^ >,
»- Ό , 4-> ΙΟ E * O 1 C — C -P
W *fh -fh 1—I ro I ~H -fH .f* kj -fh « — +J
M 1 C E co Ό CM IC E co fk k XJ ro
H LO —h ·ή +J ‘31 X v-l -.h +J '. >· M IQ
h . t; · c E -.π i c tu i pc 7* E I 5 T« — E X α» O -- >, ro
o ΙιΟη-ΛΙΟΙ·0»-Λ| I Q.E
Η Z I '--- « I X I v_f -fh *vj FH I 3 Λ I CM I *—1 *— C , CM I fh 04 O CO 4— Μ X i oo >4 -— ·ή ^ i ro >4 +-> to — μ d ε·Ή 1|>> -i.·^ i , >4 c+J I > _i O ·—· '«I +-> CO Z —I rvj +J m m r\i o
« S- O v_ , IULXJ 1 O QJ D O CO
2 ώ Ό ^OM e ka U ^V XJ ^-Kj i — .Z, kl φ . . P · C I —H i UJ C I .FH i E I V) ,,, E-r VO-F4 CM Ό zk! —--FV Cvl Ό <\J-FV z i - 31 92063
On tunnettua, ettå lååkkeet, joilla on alfa-adreno-septorin sitomisaktiviteettia, kykenevat salpaamaan alfa-adrenoseptorit sydånlihaksessa ja siten osallistuvat moni-en sellaisten vaurioiden ehkåisyyn, jotka liittyvat sydan-5 lihaksen infraktioon.
In vitro suoritettu koe alfa-adrenosptorin sitomisesta sydånlihaksessa
Sydånlihaksen kalvoproteiinia eristettiin Spra-gue-Dawley-rotista tållå alalia tunnetulla menetelmållå.
10 Jokaista koeyhdistettå inkuboitiin sen jålkeen konsentraa-tiossa 10 mikromoolia samalla kun låsnå oli tietty xnåårå kalVoa (noin 500 mikrogrammaa) ja radioaktiivista ligan-dia, ^-pratsosiinia. Koeyhdisteen aiheuttama ligand in syr-jåytys laskettiin sen jålkeen måårittåmållå kalvon kanssa 15 assosioitunut radioaktiviteetin måårå kåyttåmållå neste- tuikelaskuria. 65 %:n tai sitå suuremman kokonaisradioak-tiviteetin spesifinen sitoutuminen kalvoon koeyhdisteen låsnåollessa on kriteeri sen seikan osoittamiseksi, ettå kyseinen yhdiste on "in vitro aktiivinen". Tåmån kokeen 20 tulokset kåyvåt ilmi seuraavasta taulukosta.
In vitro-kokeen tulokset alfa-adrenoseptorin sitou-tumisesta sydånkalvossa
Yhdiste Spesifinen sitoutuminen *: 25 _prosentte ina^ N-[3-(2-metyy]i-lH-imidatsol]-1-yy]i)propyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini, monohydrojodidi 66,7 N—[4—(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-30 indoli-2-amiini, fumaraatti 78,4 N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)desyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, fumaraatti 64,8 35 N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)desyyli]bents[cd]- indoli-2-amiini, dihydrokloridi 87,1 32 92063 N-[4-(ΙΗ-imidatsol-l-yyli)pentyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, fuinaraatti 65,3 6-kloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-5 bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 65,6 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]bents[ cd] -indoli-2-amiini, difumaraatti 71,7 10 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyyli]propyyli- bents[cd]indoli-2-amiini, fuinaraatti 67,0 6-bromi-N- [ 10- (lH-in»idatsol-yyli) desyy li ] -bents[cd]indoli-2-amiini 66,7 15 N-[3-(3-pyridinyylioksi)propyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, fumaraatti 85,1 N-[3-(3-pyridinyy1i)propyy1i]bents[cd]indo1i-20 2-amiini, fumaraatti 76,1 6-bromi-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 68,4 25 x) Kolmen erillisen inkuboinnin keksiarvo, kaikissa koeyh- distetta 10 mikromoolia ja 2,5 nM 3H-oratsosiinia.
Keksinnon mukaisesti valmistetuista yhdisteistS saadaan ainekoostumuksia, joilla on toivottu kirkkaus, 30 stabiliteetti ja soveltuvuus parenteraaliseen kåyttodn, •» liuottamalla 0,10-10,0 paino-% aktiivista yhdistettM li-uottimeen, jona on moniarvoinen alifaattinen alkoholi tai nSiden seokset. Erityisen tyydyttSviS ovat glyseroli, pro-pyleeniglykoli ja polyetyleeniglykolit. Polyetyleeniglyko-35 lit ovat seoksia, jotka korostuvat haihtumattomista, ««· 33 92063 yleensa nestemSisistS polyetyleeniglykoleista, jotka ovat liukoisia sek& veteen ettS orgaanisiin nesteisiin ja joi-den molekyylipai.no on valillS noin 200 - 1500. Vaikkakin edellMmainittuun liuottimeen liuotetun aktiivisen yhdis-5 teen måår<i voi vaihdella vMlilia 0,10-10,0 paino-%, on edullista, ettS kaytetty aktiivisen yhdisteen mMSra on vMlillM noin 3,0 - noin 9,0 paino-%. Joskin voidaan kåyt-tåS edellåmainittujen haihtumattomien polyetyleeniglykoli-en erilaisia seoksia, on edullista kayttåS seosta, jonka 10 keskimååråinen molekyylipaino on vSlillå noin 200 - noin 400.
Aktiivisen yhdisteen lis&ksi voivat parenteraaliset liuokset sisaltaå myos erilaisia sMildntHaineita, joita voidaan kSyttSS bakteerien ja sienien aiheuttamien turmel-15 tumisten ehkåisemiseksi. SSilontSaineita, joita voidaan kåyttSS nMihin tarkoituksiin, ovat esimerkiksi myristyyli-gamma-pikoliniumkloridi, bentsalkoniumkloridi, fenetyyli-alkoholi, p-kloorifenyyli-glyserolieetteri, metyyli- ja propyyliparabeenit ja timerosali. KSytéinndllisista syistM 20 on myds sopivaa kSyttSS hapettumisen estoaineita. Sopivia hapettumisen estoaineita ovat esimerkiksi natriumbisul-fiitti, natriummetabisulfiitti ja natriumformaldehydisul-foksylaatti. Hapettumisen estoaineen konsentraationa kay-tetåån yleensS noin 0,05 - noin 0,2 %.
** 25 Intramuskulaarista ruisketta vårten on aktiivisen yhdisteen edullinen konsentraatio 0,25-0,50 mg/ml valmiita ainekoostumuksia. Keksinndn mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet soveltuvat yhtå hyvin annettaviksi laskimon si-såisesti laimennettuna vedellS tai laimennusaineilla, joi-30 ta kaytetåSn laskimonsisaisessM terapiassa, kuten isotoni--- sella glukoosilla sopivissa mSarissS. LaskimonsisSista kMyttoS vårten jopa niin pienet aktiivisen aineen låhto-konsentraatiot kuin 0,05-0,25 mg/ml ovat tyydyttSviå.
·· 34 92063
Keksinndn mukaisesti valinistettuja aktiivisia yh-disteitS voidaan antaa oraalisesti esimerkiksi inertin laimennusaineen tai assimiloituvan syotavSn kantaja-aineen kanssa, tai ne voidaan sulkea kova- tai pehmeakuorisiin 5 gelatiinikapseleihin tai ne voidaan puristaa tableteiksi tai niita voidaan sisailyttaa suoraan ruokavalion ravin-toon. Oraalista terapeuttista ISakkeen antamista vårten voidaan aktiivisten yhdisteiden kanssa sekoittaa eksi-pienttejS ja niitS voidaan kSyttåå tablettien, lSSkenappi-10 en, kapselien, eliksiirien, sgspensioiden, siirappien, oylåttien ja nSiden kaltaisten muodossa. Tållaisten koos-tumusten ja valmisteiden tulee sisSltSS vShintåSn 0,1 % aktiivista yhdistettS. Koostumusten ja valmisteiden pro-sentuaalinen mSSrS voi luonnollisestikin vaihdella ja olla 15 sopivasti vSlillå noin 2 - noin 60 paino-% yksikostå. Ak-tiivisen yhdisteen mSSrS tSllaisissa terapeuttisesti kSyt-tokelpoisissa koostumuksissa on sellainen, ettå saavute-taan sopiva annostus.
Tabletit, lSHkenapit, pillerit, kapselit ja nSidon 20 kaltaiset voivat sisSltSS myds seuraavia aineita: sideai-netta, kuten traganttikumia, arabikumia, maissitSrkkelystS tai gelatiinia; eksipienttejS, kuten dikalsiumfosfaattia; hajoamista edist&vSS ainetta, kuten maissitårkkelystå, perunatSrkkelysta, algiinihappoa ja nSiden kaltaisia; voi-25 teluainetta, kuten magnesiumstearaattia; ja makeutusainet-ta, kuten sakkaroosia, laktoosia tai sakkariinia voidaan 1isata tai maustetta, kuten piparminttua, gaulteriaoljyS tai kirsikkamaustetta. Jos annostusyksikkdmuoto on kapse-li, se voi sisSltSS edellS esitetyn tyyppisten aineiden 30 lisSksi nestemSistS kantaja-ainetta, kuten rasvaoljyå. Erilaisia muita aineita voi olla ISsnS pSSllysteina tai ne voivat muulla tavalla modifioida annostusyksikSn fysikaa-lista muotoa. Tabletit, pillerit tai kapselit voivat esimerkiksi olla pSSllystetyt sellakalla, sokerilla tai mo-35 lemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisSltSS aktiivista • · 35 92063 yhdistetta, sakkaroosia makeutusaineena, metyyli ja pro-pyyliparabeenejS sailbntåaineina, variainetta ja maustet-ta, kuten kirsikka- tai appelsiinimaustetta. Kunkin annos-tusyksikkomuodon valmistamiseksi kaytetyn aineen tulee 5 luonnollisestikin olla farmaseuttisesti puhdasta ja oleel-lisesti ei-myrkyllistS kSytetyissM mSarissa.
Seuraavat erityisesimerkit valaisevat esilla olevan keksinndn mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 10 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]bents[cd]indoli- 2-amiini, dihydrokloridi
Seosta, joka sisSlsi 6,2 g bents[cd]indoli-2-tiolia ja 4,4 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaaniamiinia 250 ml:ssa etanolia, h&mmennettiin ja kuumennettiin. 8,0 g merkuriok-15 sidia lisSttiin, seosta hSmmennettiin ja kuumennettiin pa-lautusjSShdyttSjSa kMyttSen 20 tuntia ja sen jSlkeen suo-datettiin ja liukenemattomat aineet pestiin 100 ml:11a kuumaa etanolia. Yhdistetyt suodos ja pesuvesi haihdutet-tiin kuiviin tyhjossS. JHljelle jSanyt 61 jy liuotettiin 20 seokseen, jossa oli 100 ml vetta ja 15 ml vSkevSS kloori-vetyhappoa, kSsiteltiin aktiivihiilellå ja sen jålkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjossS. JSljelle jSSnyt 61jy sekoitettiin 150 ml:n kanssa etanolia ja haihdutettiin kuiviin tyhjossS. TSmS jSSnnos liuo-25 tettiin 100 ml:aan kiehuvaa etanolia, sen jSlkeen suodatettiin ja suodos jSShdytettiin -10 °C:seen. TSmS suodos kuumennettiin sen jSlkeen uudelleen kiehuvaksi, 300 ml * asetonia lisSttiin, seosta kSsiteltiin aktiivihiilen kanssa ja sen jSlkeen suodatettiin. Suodos jSShdytettiin 30 10 °C:seen ja muodostunut sakka koottiin, pestiin aseto- 36 92063 nilla ja kuivattiin tyhjosså 60°C:ssa, jolloin saatiin 3,4 g toivottua tuotetta, sp 262-265°C (hajoaa).
Esimerkki 2 6-bromi-N-/_3- (lH-imidatsol-l-yyli) propyyli/bents-5 /cd7indoli-2-amiini, dihydrokloridi
Seosta, joka sisålsi 4,0 g 6-bromi-2-bents/cd7indo-li-2-tiolia ja 2,0 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaaniamii-nia 125 mlrssa 2-metoksietanolia, håmmennettiin ja kuumen-nettiin. 3,8 g merkurioksidia lisåttiin ja seosta håmmen-1q nettiin ja kuumennettiin palautusjååhdyttåjåå kåyttåen 7 tuntia, sen jålkeen kirkastettiin sen ollessa vielå kuumana. Suodos jååhdytettiin -10°C:seen, hapotettiin 5 ml:11a vå-kevåå kloorivetyhappoa ja sen jålkeen haihdutettiin kuiviin tyhjSsså. Jåånnås liuotettiin 150 ml:aan kiehuvaa etano-15 lia, suodatettiin, jååhdytettiin -10°C:seen ja joukkoon lisåttiin 150 ml asetonia. Seoksen annettiin seistå 10°C: ssa, sen jålkeen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjdsså 6Q°C:ssa, jolloin saatiin 1,5 g toivottua tuotetta, sp 281-283°C (hajoaa).
20 Esimerkki 3 N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyylf7bents/cd/indoli- 2-amiini, dihydrokloridi
Seosta, joka sisålsi 2,8 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)-butaaniamiinia, 6,5 g 2-(metyylitio)bents/cd/indolihydro-” 25 jodidia ja 250 ml etanolia, håmmennettiin ja kuumennettiin palautusjååhdyttåjåå kåyttåen 16 tuntia, sen jålkeen lisåttiin 2 g kaliumkarbonaattia ja 10 ml vettå ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjttsså. Jåånnås jaettiin dikloorimetaa-nin (250 ml) ja veden (1Q0 ml) kesken. Dikloorimetaaniker-3Q ros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjosså. Jåån-nSs sekoitettiin 2QQ ml:n kanssa 2-metoksietanolia ja 5 ml:n kanssa våkevåå kloorivetyhappoa, jonka jålkeen suoritettiin kuiviinhaihdutus tyhjbsså. Jåånnbs liuotettiin 50 mlsaan 35 kuumaa etanolia, laimennettiin 20Q ml:11a asetonia, jååh- 37 92063 dytettiin -10°C:seen, laimennettiin 200 ml:11a eetteria ja sen jalkeen suodatettiin. Suodos laimennettiin 400 ml: 11a eetteria ja jaahdytettiin -10°C:seen. Sakka koottiin, pestiin eetterilla ja kuivattiin tyhjdssS 60°C:ssa, jol-5 loin saatiin 0,8 g toivottua tuotetta, sp 145-150°C (ha-joaa).
Esimerkki 4 N-/1-(4-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etyyli7bents/cd/indoli-2-amiini, fumaraatti 10 Seos, joka sisålsi 2 g 1-(4-kloorifenyyli)-2-(1H- imidatsol-l-yyli)etaaniamiinia, 2,95 g 2-(metyylitio)bents-/cd/indolihydrojodidia ja 200 ml etanolia, reagoitettiin esimerkisså 3 kuvatulla tavalla. Muodostunut emås liuotet-tiin 50 ml:aan asetonia, suodatettiin ja suodos lisåttiin 15 liuokseen, joka sisålsi 0,3 g fumaarihappoa 50 ml:ssa asetonia. Seos jååhdytettiin -10°C:seen, kiintea aine koot-tiin, pestiin asetonilla ja eetterilla ja kuivattiin 60°C: ssa tyhjSssa, jolloin saatiin 0,6 g toivottua tuotetta, sp 130-135°C (hajoaa).
20 Esimerkki 5 N-/3-(4-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7bents-/cd7indoli-2-amiini, dihydrokloridi 1,4 g 3-(4-metyyli-lH-imidatsol-l-yyliJpropaaniamii-.. nia, 1,9 g bents7cd7indoli-2-tiolia, 250 ml etanolia ja * 25 2,5 g merkurioksidia reagoitettiin esimerkisså 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 0,3 g toivottua tuotetta, sp 250-255°C (hajoaa).
Esimerkki 6 N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli7bents-3Q /cd7indoli-2-amiini, dihydrokloridi
Seos, jossa oli 7 g 2-metyyli-3-(lH-imidatsol-1-yyli)propaaniamiinia, 9,2 g bents/cd7indoli-2-tiolia, 30Q ml etanolia ja 13 g merkurioksidia, reagoitettiin esi-merkissa 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,2 g toi-35 vottua tuotetta, sp 250-255°C (hajoaa).
• · 38 92063
Esimerkki 7 N-/_3- (lH-imidatsol-1-yyli) -l-fenyylipropyyli7-bents/cd7indoli-2-amiini, fumaraatti Seos, jossa oli 4 g fenyyli-3-(lH-imidatsol-1-5 yyli)propaaniamiinia, 3,7 g bents/cd/indoli-2-tiolia, 25Q ml etanolia ja 6 g merkurioksidia, reagoitettiin esi-merkissS 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin toivotun tuotteen dihydroklorldisuola, joka sen jålkeen muutettiin fumaraattlsuolaksi ja tallbin saatiin 0,7 g toivottua tuo-10 tetta, sp 125-127°C.
Esimerkki 8 N-^3-(lH-imidatsol-1-yyli)-2-metyylipropyyli7-bents/c47indoli-2-amiini, fumaraatti Osa esimerkissS 6 valmistetusta vastaavasta dihyd-15 rokloridisuolasta reagoitettiin esimerkissS. 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 0,7 g fumaraattisuolaa sp 150-154°C.
Esimerkki 9 N-/5-(lH-imidatsol-1-yyli)pentyyli7bents7cd7indoli-2Q 2-amiini, fumaraatti
Seos, jossa oli 1,55 g 5-(lH-imidatsol-l-yyli)pen- taaniamiinia, 3,3 g 2-(metyylitio)bents/c47indolihydro-jodidia ja 20Q ml etanolia, reagoitettiin esimerkissa 3 .. kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 4,6 g vastaavaa dihyd- 25 rokloridisuolaa, joka reagoitettiin edelleen esimerkissS 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,6 g toivottua tuo-tetta, sp 159-161°C (hajoaa).
Esimerkki IQ
(Z)-N-/4-(lH-imidatsol-1-yyli)-2-butenyyli7bents-3Q /cd7indoli-2-amiini, dihydrokloridi
Seos, jossa oli 2,5 g (Z) - (lH-imidatsol-1-yyli)-2-buteeniamiinia, 5,9 g 2-(metyylitio)bents7cd7indolihydro-jodidia ja 500 ml etanolia, reagoitettiin esimerkissS 3 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin Q,7 g toivottua tuo-35 tetta, sp 215-220°C (hajoaa).
• · 39 92063
Esimerkki 11 N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2,2-difenyyliJpropyyli-bents/cd7indoli-2-ami ini
Seosta, jossa oli 3,3 g 2-(Inetyylitio)bents/cd/-5 indolihydrojodidia, 1,8 g lH-imidatsoli-l-(2,2-difenyyli)-propaaniamiinia, 200 ml etanolia ja 0,9 g natriumasetaat-tia, håmmennettiin ja kuumennettiin palautusjaahdyttajåå kSyttSen 18 tuntia, sen jMlkeen laimennettiin 150 ml:11a vettS, joka sisalsi 1 g:n natriumbikarbonaattia. Tama seos IQ vakevoitiin samentumiseen asti ja jaahdytettiin -10°C:seen. Seos jaettiin kahteen osaan ja kumpikin uutettiin kahdella 200 ml:n suuruisella eraiia dikloorimetaania. Kaikki 4 uutosta yhdistettiin, pestiin 250 ml:11a vetta, kuivat-tiin magnesiumsulfaatin avulla ja suodatettiin. Suodos 15 haihdutettiin 40°C:ssa. jaijelle jaanyt 61jy uutettiin kahdella 100 ml:n suuruisella eraiia kiehuvaa heksaania. Heksaani dekantoitiin, jaijelle jaanyt kiintea aine pestiin heksaanilla, kuivattiin ilmassa ja kiteytettiin uudel-leen 200 mlrsta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 1,3 g 2Q toivottua tuotetta, sp 229-230°C.
Esimerkki 12 (Z)—N-£4-(lH-imidatsol-1-yyli)-2-butenyyli/bents-/cd/indoli-2-amiini ja vastaava fumaraattisuola .. Seos, jossa oli 3,3 g 2-(metyylitio)bents/cd^indo- 25 lihydrojodidia, 2,2 g (Z)-4-(lH-imidatsol-1-yyli)-2-butee-niamiinia, 200 ml etanolia ja 0,9 g natriumasetaattia, reagoitettiin esimerkissa 11 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin toivottu emas, joka sen jaikeen muutettiin vas-taavaksi fumaraattisuolaksi esimerkissa 4 kuvatulla taval-3Q la, jolloin saatiin 1,8 g toivottua tuotetta, sp 85-90°C (hajoaa) .
Esimerkki 13 N-/3-(2-fenyyli-lH-imidatsol-1-yyli)propyyli/-bents/cd7indoli-2-amiini, monohydrojodidi 35 Seos, jossa oli 4,0 g 3-(2-fenyyli-lH-imidatsol-l- • « 40 92063 yyli)propaaniamiinia, 6/5 g 2-(metyylitio) bents^/cd/indoli-hydrojodidia, 1,8 g natriumasetaattia ja 250 ml etanolia, reagoitettiin esimerkisså 11 kuvatulla tavalla. Raaka tuo-te kiteytettiin uudelleen etanolin ja isopropanolin seok-5 sesta, jolloin saatiin 3,8 g toivottua tuotetta, sp 153-155°C.
Esimerkki 14 N-^3-(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7bents-/cd7indoli-2-amiini, monohydrojodidi 1Q Seos, jossa oli 2,1 g 3-(2-metyyli-lH-imidatsol-l- yyli)propaaniamiinia, 5,0 g 2-(metyylitiojbents/cd/indoli-hydrojodidia, 1,4 g natriumasetaattia ja 250 ml etanolia, reagoitettiin esimerkisså 13 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,0 g toivottua tuotetta, sp 153-155°C.
155 Esimerkki 15 N-</4- (lH-imidatsol-l-yy li) butyy Ii7bents^cd7 indoli- 2-amiini, monohydrojodidi 2,2 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinidihydro-kloridia ja 2 ml 10N natriumhydroksidia håmmennettiin 200 2Q ml:ssa etanolia 10 minuuttia ja sen jSlkeen k&siteltiin 3,2 g:n kanssa 2-(metyylitio)bents/cd7indolihydrojodidia. Tåtå seosta kuumennettiin palautusjSShdyttSjSS kåyttåen 16 tuntia ja sen jålkeen jSShdytettiin -10°C:seen. Seos . kuumennettiin uudelleen kiehuvaksi, kirkastettiin sen vie- 25 la ollessa kuumana ja suodos jaåhdytettiin -10°C:seen.
Kiintea aine koottiin, pestiin etanolilla, sen jålkeen eet-terillå ja kuivattiin 60°C:ssa tyhjSsså, jolloin saatiin 2,0 g toivottua tuotetta, sp 144-147°C.
Esimerkki 16 * 30 (E)-N-/4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli/- bents/cd7indoli-2-amiini, monohydrojodidi Seosta, jossa oli 5,0 g (E)-4-(lH-imidatsol-l-yyli)- 2-buteeniamiinia, 11,5 g 2-(metyylitiojbents/cd/indoli-hydrojodidia ja 400 ml etanolia, håroroennettiin ja kuumen-35 nettiin palautusjaahdyttSjSå kSyttåen 16 tuntia, jonka jålkeen seos kirkastettiin sen ollessa vielå kuumana. Suo- 41 92063 dos våkevbitiin 250 ml:ksi, jcLShdytettiin -10°C:seen ja saatu kiinteå aine koottiin, pestiin etanolilla ja eet-terillå ja kuivattiin 60°C:ssa tyhjossS, jolloin saatiin 9,3 g toivottua tuotetta, sp 152-155°C (hajoaa).
5 Esimerkki 17 (lH-bentsimidatsol-l-yyli) propyyli7bents^cd7-indoli-2-amiini ja fumaraattisuola Seos, jossa oli 2,6 g 3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)-propaaniamiinia, 2,8 g bents^cd/indoli-2-tiolia, 3,8 g 10 merkurioksidia ja 250 ml etanolia, reagoitettiin esimerkis-så 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,5 g toivottua emåsta, sp 191-193°C, joka emas muutettiin sen jålkeen fu-maraattisuolaksi esimerkissa 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,3 g toivottua tuotetta fumaraattisuolana, sp 155-15 158°C.
Esimerkk! 18 N-/4- (lH-imidatsel-l-yyli) butyyli/bents^cd/indoli- 2-amiini, fumaraatti 2,2 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinidihydro-20 kloridia ja 2 ml 10N natriumhydroksidia håmmennettiin 200 ml:ssa etanolia 10 minuuttia ja sen jalkeen k&siteltiin 3,2 g:n kanssa 2-(metyylitiojbents/cd/indolihydrojodidia.
Tå tå seosta kuumennettiin palautusjååhdyttåjåå kåyttåen . 16 tuntia ja sen jålkeen haihdutettiin kuiviin tyhjbsså.
25 JåånnQs jaettiin dikloorimetaanin (250 ml) ja IN natrium-nydroksidin (100 ml) kesken. Dikloorimetaanikerros kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin epåpuhdasta emåsjohdannais-ta. Tåtå emåstå kåsiteltiin 1,5 g:n kanssa fumaarihappoa 30 400 ml:ssa asetonia, jolloin saatiin 2,4 g toivottua tuo tetta, sp 153-155°C (hajoaa).
Esimerkki 19 N-^5-(lH-imidatsol-l-yyli)-3-metyylipentyyli7bents-^cd7indoli-2-amiini, dihydrokloridi 35 2,9 g 5-(lH-imidatsol-l-yyli)-3-metyylipentaaniamii- 42 92063 nia kSsiteltiin 350 ml:ssa etanolia 5,5 g:n kanssa 2-(me-tyylitio)bents/cd/indolihydrojodidia ja hSmmennettiin sa-malla kuumentaen palautusjSShdyttSjSS kåyttSen 18 tuntia.
Seos vSkevOitiin 175 ml:ksi, jSShdytettiin -10°C:seen ja 5 kirkastettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjossS ja jSSnnds jaettiin dikloorimetaanin (250 ml) ja IN natrium-hydroksidin (100 ml) kesken. Dikloorimetaanikerros kui-vattiin magnesiumsulfaatin avulla, kirkastettiin ja haihdutettiin kuiviin. JSSnnos liuotettiin 400 ml:aan aseto-nia, kSsiteltiin 10 ml:n kanssa 3,5N kloorivetyhappoa etanolissa, sen jSlkeen vSkevditiin 200 ml:ksi hdyryhau-teella ja laimennettiin eetterilla samentumiseen asti.
Seos jSShdytettiin -10°C:seen ja kiinteS aine koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjdssS 60°C:ssa, jol-15 loin saatiin 1,5 g toivottua tuotetta, sp 113-116°C (hajoaa) .
Esimerkki 20 N-/1Q-(lH-imidatsol-1-yyli)dekyyli7*>ents/cd7indoli- 2-amiini, fumaraatti ja dihydrokloridi
Seos, jossa oli 6,6 g 10-(lH-imidatsol-l-yyli)de-2q kaaniamiinia, 500 ml etanolia ja 9,8 g 2-(metyylitio)bents-^cd7indolihydrojodidia, reagoitettiin esimerkissS 19 ku-vatulla tavalla, jolloin saatiin 9,7 g toivotun yhdisteen emSsmuotoa ruskeana oljynS. Osa tasta emSksestS muutettiin toivotuksi fumaraattisuolaksi esimerkissS 4 kuvatulla me-25 netelmSHS, jolloin saatiin 1,1 g tuotetta, sp 135-136°C.
Qsa tSstå emSsjohdannaisesta muutettiin dihydro-kloridisuolaksi kSsittelemSHS kloorivetyhapon kanssa etanolissa, jolloin saatiin 3,5 g tuotetta, sp 103-105°C.
Esimerkki 21 3Q N-/2-(lH-imidatsol-1-yyli)etyyli7bents^cd7indoli- • · 2-amiiniemSs ja fumaraattisuola
Seos, jossa oli 1,25 g 2-(lH-imidatsol-1-yyli)etaa-niamiinia, 300 ml etanolia ja 2,5 g 2-(metyylitio)bents-/cd/indolihydrojodidia, reagoitettiin esimerkissS 19 kuva-35 tulla tavalla, jolloin saatiin 1,4 g emSsjohdannaista, sp .· 172-173°C.
43 92063
Osa tasta emåksesta muutettiin sen jalkeen fuma-raattisuolaksi esimerkissS 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,0 g tuotetta, sp 210-212°C.
Esimerkki 22 5 N-^2-,/2- (lH-imidatsol-l-yyli) etoksi/etyyli^-bents- /cd7indoli-2-amiini, fumaraatti
Seos, jossa oli 1,7 g 2-/2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etoksietaaniamiinia/, 600 ml etanolia ja 3,2 g 2-(metyylitio) bents/cd/indolihydrojodidia, reagoitettiin esimerkis-10 sS 19 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin emSsjohdannainen, joka muutettiin sen jSlkeen fumaraattisuolaksi esimerkin 4 mukaisen menetelmån avulla, jolloin saatiin 2,1 g tuotetta, sp 153-154°C (hajoaa).
Esimerkki 23 15 N-/8-(lH-imidatsol-l-yyli)oktyyli7bents/cd/indoli- 2-amiini, dihydrokloridi
Seos, jossa oli 2,1 g 8-(lH-imidatsol-l-yyli)oktaa-niamiinia, 400 ml etanolia ja 3,2 g 2-(metyylitio)bents-/cd/indolihydrojodidia, reagoitettiin esimerkissS 19 ku-2Q vatulla tavalla, jolloin saatiin exnasjohdannainen, jota kåsiteltiin sen jSlkeen kloorivetyhapon kanssa, jolloin saatiin 1,3 g toivottua hydrokloridisuolaa, sp 222-224°C. Esimerkki 24 ; 2-(bents/pd/indol-2-yyliamino)-N-/3-(lH-imidatsol- » 25 l-yylijpropyyli/asetamidi, hydrokloridi
Seos, jossa oli 3,7 g N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)-propyyli/glysiiniamidia, 425 ml etanolia ja 5,0 g 2-(metyylitio) bents/cd7indolihydrojodidia, reagoitettiin esimer-kisså 19 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,2 g toivot-30 tua tuotetta, sp 145-146°C.
Esimerkki 25 N-^Z/4- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli) fenyylf/metyyli^-bents/cd/^indoli-2-amiini, fumaraatti Seos, jossa oli 2,8 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)metyy-35 libentsyyliamiinia, 250 ml etanolia ja 4,7 g 2-(metyylitio)- 44 92063 bents/cd/indolihydrojodidia, reagoitettiin esimerkisså 19 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin emåsjohdannainen, joka reagoitettiin sen jalkeen esimerkisså 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 6,6 g furaaraattisuolaa, sp 200-5 205°C.
Esimerkki 26 N-/4-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli7bents/cd7-2-amiini, fumaraatti
Seos, jossa oli 2,8 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)pen-1Q taaniamiinia, 3,3 g bents/cd7indoli-2-tiolia, 7,0 g mer-kuriasetaattia ja 500 ml etanolia, reagoitettiin esimerkisså 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin emåsjohdannai-nen joka muutettiin fumaraattisuolaksi esimerkisså 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 5,6 g tuoretta, sp 173-15 175°C.
Esimerkki 27 6-bromi-N-^3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli7bents-/cd7indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 5,2 g 6-bromi-bents/cd/rindoli-2-20 tiolia, 2,8 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinia, 6,6 g merkuriasetaattia ja 100 ml kuivaa p-dioksaania, reagoitettiin esimerkisså 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 3,0 g toivottua tuotetta, sp 240-241°C.
. Esimerkki 28 25 2-</23-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli7aminc^—N,N-di- metyylibents/cd7indoli-6-sulfonamidi Seos, jossa oli 7,3 g l,2-dihydro-N,N-dimetyyli- 2-tioksobents/cd7indoli-6-sulfonamidia, 4,2 g 3-(lH-imid-atsol-l-yyli)butaaniamiinia, 150 ml etanolia ja 9,6 g mer-3Q kuriasetaattia, reagoitettiin esimerkisså 1 kuvatulla *' tavalla, jolloin saatiin 5,5 g toivottua tuotetta, sp 221-222PC.
Esimerkki 29 2-^0-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7amino^-N,N-35 dimetyylibents,/cd7indoli-6-sulfonamidi
• I
s 45 92063
Seos, jossa oli 5,0 g l,2-dihydro-N,N-dimetyyli- 2-tioksobents/cd/indoli-6-sulfonamidia, 2,3 g 3-(lH-imid-atsol-l-yyli)propaaniamiinia, 100 ml etanolia ja 5,4 g merkuriasetaattia, reagoitettiin esimerkisså 1 kuvatulla 5 tavalla, jolloin saatiin 2,7 g toivottua tuotetta, sp 199-201°C.
Esimerkki 30 6-bromi-N-/10-(IH-imidatsol-l-yyli)dekyyli7bents-/cdy'indoli-2-amiini 1q 2,8 g 10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekaaniamiini, di- hydrokloridia kåsiteltiin 2 ml:n kanssa 10N natriumhydrok-sidia etanoli/vesi-seoksessa, jolloin saatiin emSsjohdan-nainen. Tåhån emåkseen lisåttiin 25 ml etanolia, 2,33 g 6-bromi-bents/cd/indoli-2-tiolia ja 3,0 g merkuriasetaat-15 tia. Sen jalkeen noudatettiin esimerkin 1 menetelmaS, jolloin saatiin 2,8 g toivottua tuotetta, sp 115-116°C. Esimerkki 31 6-bromi-N-/4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli7bents-/cd7indoli-2-amiini 20 Seosta, jossa oli 4,2 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)- butaaniamiinidihydrokloridia 75 ml:ssa etanolia, kasitel-tiin 2,2 g:n kanssa kaliumhydroksidia ja seosta hSmmen-tettiin 18 tuntia. 5,2 g 6-bromi-bents/cdy'indoli-2-tiolia ja 6,4 g merkuriasetaattia lisSttiin ja reaktiota jatket-25 tiin esimerkisså 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 3,7 g ----- toivottua tuotetta, sp 145-147°C.
Esimerkki 32 6,8-dikloori-N-/l0- (lH-imidatsol-l-yyliJdekyyli-/-bents/cd7indoli-2-amiini 30 2,8 g 10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekaaniamiinidihyd- rokloridia kåsiteltiin etanoli/vesi-seoksessa 2,0 ml:n kanssa 10N natriumhydroksidia, håmmennettiin ja haihdu-tettiin kuiviin. Jåånndkseen lisåttiin 35 ml kuivaa di-metyyliformamidia, 3 g merkuriasetaattia ja 2,2 g 6,8-35 dikloori-bents/cd/indoli-2-tiolia. Reaktio suoritettiin - * 46 92063 esimerkissH 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,3 g toivottua tuotetta, sp 129-131°C.
Esimerkki 33 6.8- dikloori-N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli7- 5 bents/cd7indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 7,0 g 6, S-dikloori-bents^d/indo-li-2-tiolia, 100 ml etanolia, 9,5 g merkuriasetaattia, ja 4,2 g 4-(lH-imidatsol-1-yyli)-2-butaaniamiinia, rea-goitettiin esimerkissa 1 kuvatulla tavalla, jolloin saa-10 tiin 1,7 g toivottua tuotetta, sp 244-246°C.
Esimerkki 34 6.8- dikloori-N-^3-(lH-imidatsol-1-yyli)propyyli/- bents/cd/indoli-2-amiini
Seos, jossa on 5,0 g 6,8-dikloori-bents/cd/indo-15 li-2-tiolia, 35 ml dimetyyliformamidia, 2,6 g 3-(lH-imid-atsol-yyli)propaaniamiinia ja 6,3 g merkuriasetaattia, reagoitettiin esimerkissa 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,95 g toivottua tuotetta, sp 182-183°C.
Esimerkki 35 20 6,8-dikloori-N-/4-(lH-imidatsol-1-yyli)butyylij- bents/^cd^indoli-2-amiini 4,2 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinidihydro-kloridia suspendoitiin 75 ml:aan etanolia, suspensiota k&siteltiin 2,24 g:n kanssa kaliumhydroksidia, hSmmen-25 nettiin 6 tuntia ja haihdutettiin. 35 ml dimetyyliformamidia, 5,0 g 6,8-dikloori-bents^cd/indoli-2-tiolia ja 6,3 g merkuriasetaattia lisSttiin ja reaktio suoritettiin esimerkissa 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,5 g toivottua tuotetta, sp 187-188°C.
30 Esimerkki 36 6-bromi-N-/5-(lH-imidatsol-1-yyli)pentyyli/bents- /cd7indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 5,3 g 6-bromi-bents^cd7indoli-2-tiolia, 3,1 g 5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentaaniamiinia, 35 100 ml etanolia ja 6,3 g merkuriasetaattia, reagoitettiin 47 92063
Esimerkissa 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,5 g toivottua tuotetta, sp 138-140°C.
Es imerkki__37 6,8-dikloori-N-/5- (lH-imidatsol-1-yyli) pentyyli^-5 bents/cd7indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 5,0 g 6,8-dikloori-bents,/c4/indo-li-2-tiolia, 3,1 g 5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentaaniamiinia, 100 ml kuivaa dimetyyliformamidia ja 6,3 g merkuriasetaat-tia, reagoitettiin esimerkissa 1 kuvatulla tavalla, jol-10 loin saatiin 1,8 g toivottua tuotetta, sp 191-192,5°C.
Esimerkki 38 N-/12-(lH-imidatsol-l-yyli)dodekyyli^bents^cd7" indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 2,5 g 12-(lH-imidatsol-l-yyli)dode-15 kaaniamiinia, 1,9 g bents^cd/indoli-2-tiolia, 3,4 g mer-kuriasetaattia ja 400 ml etanolia, reagoitettiin esimerkissa 1 kuvatulla tavalla. Raaka tuote puhdistettiin liuot-tamalla se kloroformiin ja kromatografoimalla se kSyttSen piihappogeelipylvSsta ja eluoimalla 10 %:sella metanolin 20 kloroformiliuoksella, jolloin saatiin 490 mg toivottua tuotetta, sp 95-97°C.
Esimerkki 39 6-bromi-N-^12-(lH-imidatsol-l-yyli)dodekyyli7-bents/cd/indoli-2-amiini 25 Esimerkin 38 menetelma toistettiin kSyttamSllå bents./cdyindoli-2-tiolin (1,9 g) sijasta 2,65 g 6-bromi-bentsi/cd7indoli-2-tiolia, jolloin saatiin 720 mg toivottua tuotetta, sp 111-116°C.
Esimerkki 40 30 6-kloori-N-^5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli7bents- ^cd7indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 4,4 g 6-kloori-bents/cd/indoli-2-tiolia, 2,06 g 5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentaaniamiinia, 6,3 g merkuriasetaattia ja 150 ml etanolia, reagoitettiin 35 esimerkissa 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 5,2 g toivottua tuotetta, sp 132-134°C.
48 92063
Esimerkki 41 6-kloori-N-^- (lH-imidatsol-l-yyli) butyyli”7bents-/cd7indoli-2-amiini, fumaraatti
Seos, jossa oli 4,4 g 6-kloori-bents/cd/indoli-2-5 tiolia, 2,8 g 4-(lH-imidatsol-1-yyli)butaaniamiinia, 6,3g merkuriasetaattia ja 150 ml etanolia, reagoitettiin esi-merkisså 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin vapaa emas-muoto. Tama vapaa emSs muutettiin fumaraattisuolaksi esi-merkin 4 mukaisella menetelmSHS, jolloin saatiin 4,8 g 10 tuotetta, sp 190-192°C.
Esimerkki 42 6-kloori-N-Z3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7bents-/cd7indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 1,0 g 6-kloori-bents/cd7indoli-2-15 tiolia, 540 mg 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaaniamiinia, 1,26 g merkuriasetaattia ja 100 ml etanolia, reagoitettiin esimerkisså 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,0 g toivottua yhdistettS, sp 177-178°C.
Esimerkki 43 20 N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli/bents/cd7indoli- 2-amiini, difumaraatti
Vapaa emas, N-^3-(lH-imidatsol-1-yyli)propyy117-bent s^cd7indoli-2-amiini (valmistettu esimerkisså 1 kuvatulla tavalla) liuotettiin 20 paino-osaan asetonia ja tå-25 ma liuos lisåttiin tipoittain voimakkaasti håmmennettyyn, palautusjååhdyttåjåå kåyttåen kuumennettuu^ liuokseen, joka sisålsi 2,2 ekvivalenttia fumaarihappoa 150 osassa asetonia. Huoneen låmpdtilaan jååhdyttåmisen jålkeen kirk-kaankeltainen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kui-*·· 30 vattiin tyhjSsså 60°C:ssa, jolloin saatiin toivottu fuma- raattisuola, sp 165-166°C (hajoaa).
Esimerkki 44 (Z)-N-^4-(lH-imidatsol-1-yyli)-2-butenyyli7bents-^cd/indoli-2-amiini, difumaraatti 35 Esimerkin 10 tuotteen vapaa emås liuotettiin aseto- • · 49 92063 niin ja liuos lisattiin kiehuvaan liuokseen, joka sisSlsi kaksi ekvivalenttia fumaarihappoa asetonissa. Huoneen lampotilaan jaahdyttSmisen jalkeen koottiin toivotun tuot-teen kirkkaankeltainen sakka ja kuivattiin. Se tuli vMlil-5 la 111-113°C.
Esimerkki 45 N-bentsZcd7indol-2-yyli-N-£4- (lH-imidatsol-1-yyli) - butyyl£7asetamidi 5 g N-^/4- (lH-imidatsol-l-yyli) butyyli/bents^c^-10 indoli-2-amiinia (esimerkin 18 yhdisteen vapaata emåstå) liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania. 10 ml etikkahappo-anhydrldiM lisattiin ja liuosta kuumennettiin sen jalkeen palautusjSShdyttajSa kayttaen (hOyryhaude) 2 tuntia. Haih-tuvat aineet poistettiin tyhjdssa ja jaånnSs jaettiin di-15 kloorimetaanin (100 ml) ja kyliastetyn NaHCC^-liuoksen (50 ml) kesken. Dikloorimetaanikerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin sen jalkeen kuiviin tyhjdssa. Jaanndksen jauhaminen hienoksi 50 ml:n kanssa asetonia ja suodattaminen antoi toivotun yhdisteen 20 sakan; paino 2,5 g; sp 127-130°C.
Esimerkki 46 N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7-N-(fenyylimetyy- li) bentsZcd7in<3oli-2-amiini 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinin ja bentsalde-25 hydin reagoittaminen keskenaan etanolissa ja sen jalkeen suoritettu pelkistaminen natriumboorihydridin avulla antoi N-(fenyylimetyyli)-3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaaniamiini varittdmana viskoosisena Oljyna, joka kiehui 150°C:ssa (paine 0,1 mm).
*; 30 2,1 g N-(fenyylimetyyli)-3-(ΙΗ-imidatsol-l-yyli)- propaaniamiinia ja 3,3 g 2-metyylitiobents^cd/indolihydro-jodidia lisattiin 100 ml:aan etanolia ja seosta hammennet-tiin ja kuumennettiin palautusjaahdyttajaa kayttaen 20 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin tyhjdssa sen jalkeen kun 35 siihen oli lisatty 2 ml 5N NaOH-liuosta. jaannSs jauhettiin • · 50 92063 hienoksi 25 ml:n kanssa kloroformia ja seos suodatettiin. Kloroformisuodos pantiin piihappogeelipylvaaseen, jonka halkaisija oli 3 cm korkeus 35 cm, ja kromatografoitiin kayttaen pylvåån kehitt&niseen metanoli/kloroformi(l:9)-5 seosta. Toivottua tuotetta sisSltavistS fraktioista saa- tiin viskoosista oranssinkeltaista SljyS, joka kiteytet-tiin jauhamalla hienoksi kylman asetonin kanssa. Kiteet koottiin ja kuivattiin tyhjSssS huoneen låmpStilassa; toi-votun tuotteen saanto oli 1,2 g, sp 142-143°C.
10 Esimerkki 47 N-^3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7-N-metyyli-bentsJ/cd7indoli-2-guniini 12,3 ml etikkahappoanhydridia jaahdytettiin 0°C:n alapuolelle ja siihen lisSttiin tipoittain 6,1 ml 98 %: 15 sta muurahaishappoa pysyttSmållå reaktiolSmpdtila 0°C:n alapuolella ulkopuolisen jåahdytyksen avulla. Seos låmmi-tettiin sen jSlkeen hitaasti ja pidettiin v&lillå 50-60°C 2 tuntia. 10 ml tetrahydrofuraania lisåttiin ja etikka-hapon ja muurahaishapon seka-anhydridiliuos jaahdytettiin 20 -20°C:seen. Liuos, joka sis&lsi 6,2 g 3-(lH-imidatsol-1- yyli)propaaniamiinia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisSt-tiin sen jSlkeen tipoittain pysyttåmalla samalla lSmpC-tila -lQ°C:n alapuolella. Reaktioseoksen annettiin sen jaikeen låmmetå huoneen lampdtilaan, siihen lisMttiin 10 25 ml vettS ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjfissa. Viskoosisen jåMnnOksen tislaus vaiilia 195-200°C antoi 6,2 g N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7formamidia. Tama pelkistet-tiin N-metyyli-2-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyliamiiniksi kayttamalla boraanidimetyylisulfidia tetrahydrofuraanissa 30 ja kuumentaen palautusjaahdyttajaa kayttaen.
1,0 g:n N-metyyli-3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaani-amiinia ja 2,3 g:n 2-metyylitiobents/cd7indolihydrojodidia reagoittaminen keskenaan 100 ml:ssa, palautusjaahdyttajaa kayttaen kuumennetussa etanolissa 14 tunnin ajan ja lisaa-35 maiia sen jaikeen 1,4 ml 5N NaOH-liuosta ja haihduttamalla 51 92063 kuiviin tyhjossa, tuotti epåpuhtaan tuotteen, joka puh-distettiin esimerkin 46 menetelman avulla. Toivotun tuot-teen saanto oli 0,97 g ja se suli valilla 149-150°C.
Esimerkki 48 5 N-bents^cd7indol-2-yyli-N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli) -
Propyyli7asetamidi
Toivottua yhdistettS saatiin esimerkin 45 menetel-malla kayttamaiia N-£3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7bents-(/cd/indoli-2-amiinia (esimerkin 1 yhdisteen vapaata emas-10 tS). Yhdiste suli valillM 124,5-128°C.
Esimerkki 49 N-bents^cd_/indol-2-yyli-N-^3- (lH-imidatsol-l-yyli)- propyy1i7bentsamidi 5 g N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7bents/cd7- 15 indoli-2-amiinia (esimerkin 1 yhdisteen vapaata emMsta) ja 100 mg 4-dimetyyliaminopyridiinia liuotettiin 50 ml:aan pyridiiniM. Liuosta hammennettiin samalla kun siihen li-sattiin hitaasti 2,8 g bentsoyylikloridia. Eksoterminen reaktio todettiin. Seosta hammennettiin huoneen lampdti-20 lassa 4 tuntia ja sen jaikeen se upotettiin 500 ml:aan jaita. Saostunut kiintea aine koottiin, pestiin vedelia ja kuivattiin. Uudelleenkiteytys kloroformi/heksaani-seok-sesta antoi 1,0 g toivottua tuotetta, sp 148-153°C, hajoaa.
Esimerkki 50 25 N-bents/cd7indol-2-yyli-N-/3~(lH“imi.clatsol-2.-yyli)- propyyli7bentseenisulfonamidi
Esimerkin 49 menetelmaa noudatettiin kayttamaiia 3,5 g bentseenisulfonyylikloridia bentsoyylikloridin si-jasta. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen dikloorimetaani/-30 heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 3,8 g toivottua tuotetta, sp 143-145°C', hajoaa.
Esimerkki 51 N-bents/cd7indol-2-yy11-N-/3-(lH-imidatsol-1-yyli)- propyylj?-N' -f enyylikarbamidi 35 2,7 g N-^3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7bents/cd7- 52 92063 indoli-2-amiinia (esimerkin 1 yhdisteen vapaata emåsta), liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania ja liuosta kasi-teltiin sen jaikeen 2,4 g:n kanssa fenyyli-isosyanaattia. Seosta hSiranennettiin huoneen lampdtilassa yOn yli ja sen 5 jaikeen pestiin 50 ml:11a kyllastettyS NaHCO^-liuosta.
Dikloorimetaanikerros kuivattiin MgSO^:n avulla. Dikloori-metaanin poistaminen tyhjOssa jatti jSljelle 3,7 g toivot-tua tuotetta, joka suli vålillå 240-250°C samalla hajoten.
Esimerkki 52 10 N-(2-pyridinyylimetyyli)bents/cd/indoli-2-amiini- fumaraatti
Seosta, joka sisaisi 4,9 g 2-metyylitiobents/cd7-' indolihydrojodidia, 1,7 g 2-pyridinyylimetyyliamiinia ja 100 ml etanolia, håmmennettiin ja kuumennettiin palautus-15 jSåhdyttajaa kSyttSen 16 tuntia. TyhjOssa kuiviin haihdu-tuksen jaikeen jaannOs jaettiin dikloorimetaanin (250 ml) ja IN NaOH-liuoksen (100 ml) kesken. Diklooriraetaani-kerros kuivattiin MgSO^tn avulla ja dikloorimetaani pois-tettiin tyhjOssa. jaijelle jaanyt keltaisenruskea 01jy 20 liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja liuos lisattiin ham-mennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisaisi 3,5 g fumaa-rihappoa 800 ml:ssa asetonia. Sakkaa muodostui vålitLO-masti. Huoneen lampOtilaan jaahdyttamisen jaikeen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Toivotun tuot-25 teen saanto oli 3,4 g; sp 210-213°C, hajoaa.
Esimerkki 53 N-(4-pyridinyylimetyyli)bents/cd/indoli-2-amiini- seskvifumaraatti
Kohteena olevaa yhdistetta valmistettiin esimerkin 30 52 menetelmaiia korvaamalla 2-pyridinyylimetyyliamiini 4-pyridinyylimetyyliamiinilla. Saanto oli 3,5 g ja yhdis-te suli vaiilia 180-182°C samalla hajoten.
Esimerkki 54 N-(2-furanyylimetyyli)bents/cd/indoli-2-amiinifuma-35 raatti . · Kohdeyhdistetta valmistettiin esimerkin 52 menetel- \ .
53 92063 mållå korvaamalla 2-pyridinyylimetyyliamiini 2-furanyyli-metyyliamiinilla. Tuotteen saanto oli 4,4 g ja sp oli 223-225°C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 55 5 N-(3-pyridinyylimetyyli)bents/cd7indoli-2-amiini- fumaraatti
Seosta, joka sisålsi 3,7 g bents/cd/indoli-2-tio-lia 2,3 g 3-pyridinyylimetyyliamiinia ja 300 ml etanolia, håmmennettiin samalla kun siihen lisåttiin 6,6 g merkuri-20 asetaattia. Seosta håmmennettiin sen jålkeen ja kuumen-nettiin palautusjååhdyttåjåå kfiyttåen 16 tuntia, jolloin liete muuttui hitaasti kellanruskeanvårisestå syvånmustak-si. Kuuma seos suodatettiin piimaan låpi; musta sakka pes-tiin 100 ml:11a etanolia. Sen jålkeen kun reaktioseokseen 25 oli lisåtty 5 ml ION NaOH-liuosta, haihdutettiin se kui-viin tyhjdsså. JåånnSs jaettiin dikloorimetaanin (250 ml) ja veden (100 ml) kesken. Dikloorimetaanikerros kuivat-tiin MgSO^m avulla ja dikloorintetaani poistettiin tyhjds-så. Jåljelle jåånyt oranssinkeltainen 51 jy liuotettiin 20 100 ml:aan asetonia ja liuos lisåttiin håmmennettyyn kie- huvaan liuokseen, joka sisålsi 5 g fumaarihappoa 1200 ml: ssa asetonia. Raskasta keltaista sakkaa muodostui heti. Huoneen låmpotilaan jåahdyttåmisen jålkeen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Kohdeyhdisteen saanto 25 oli 5,9 g ja sp oli 1920C-1940C, jolloin aine samalla ha-josi.
Esimerkki 56 N- (2-tienyylimetyyli)bents/cd7indoli-2-cimiini-fumaraatti . 30 Kyseistå yhdistettå valmistettiin esimerkin 55 me- netelmållå korvaamalla 3-pyridinyylimetyyliamiini 2,4 g: 11a 2-tienyylimetyyliamiinia. Saanto oli 2,9 g ja sp oli 208-209°C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 57 35 N-^3-(3-pyridinyyli)propyyli7bents/cd7indoli-2- .. amiinifumaraatti 54 92063 3-(3-pyridinyyli)propyyliamiinia valmistettiin menetelmållå, joka on selostettu aikakauslehdessS Helv. Chim. Acta 65 1868-1883 (1982).
KyseistS yhdistettS valmistettiin 0,05 moolin mit-5 takaavassa esimerkin 55 menetelmållå korvaamalla 3-pyridi-nyylimetyyliamiini ekvivalentilla mSSrailS 3-(3-pyridinyyli) propyyliamiinia. Saanto oli 16,1 g ja sp oli 192-193°C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 58 10 N-/S- (3-pyridinyylioksi) propyyli7bentsi/cd7indoli-2- amiinifumaraatti 3- (3-pyridinyylioksi)propyyliamiinia valmistettiin seuraavalla tavalla: N-(3-bromipropyyli)ftaali-imidin ja 3-pyridinolin natriumsuolan reagoittaminen keskenSSn kuu- 15 massa dimetyyliformamidiliuoksessa antoi N-^3-(3-pyridi-nyylioksi)propyyli7ftaali-imidin, joka hydratsiinin kans-sa kiehuvassa etanolissa suoritetun kSsittelyn jSlkeen antoi toivotun amiinin.
Seosta, joka sisSlsi 2,3 g 3-(3-pyridinyylioksi)-20 propyyliamiinia, 2,8 g bents^cd7indoli-2-tiolia ja 250 ml etanolia, håmmennettiin ja sen jålkeen seokseen lisåttiin 5,0 g merkuriasetaattia. Seuraavat reaktion olosuhteet ja jatkokSsittelymenetelmS olivat samat kuin esimerkissa 55.
. Toivotun tuotteen saanto oli 4,6 g ja sp oli 174-175°C, 25 jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 59 N-/5-(2-pyridinyyli)butyyli7bents/cd/indoli-2- amiiniseskvifumaraatti 4- (2-pyridinyyli)butyyliamiinia valmistettiin mene- ,x 30 telmSHS, joka on selostettu aikakausilehdessS Helv.Chim.
'* Acta £5. 1868-1883 (1982).
Kohteena olevaa yhdistettS valmistettiin 0,02 mo-laarisessa mittakaavassa esimerkin 55 mukaisella menetel-mclllS korvaamalla 3-pyridinyylimetyyliamiini ekvivalentil-35 la mSSrallS 4-(2-pyridinyyli)butyyliamiinia. Toivotun yh- ·· 55 92063 disteen saanto on 2,6 g ja sp oli 130-132°C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 60 e-bromi-N-y/l- (3-pyridinyyli) butyyIi7bents^cd7~ 5 indoli-2-amiiniseskvifumaraatti 4-(3-pyridinyyli)butyyliamiinia valmistettiin mene-telmållå, joka on selostettu aikakauslehdessa Helv. Chim. Acta j>5 1868-1883 (1982) . 6-bromibentsi/pd/indoli-2-tiolia valmistettiin saattamalla ?2S5 vai^uttamaan 6-bromibents-10 Z.cd/indol-2-oniin palautus jååhdyttå jåå kayttaen kuumen-netussa pyridiinisså.
Seosta, joka sisålsi 2,6 g 6-bromibents/cd7indoli- 2-tiolia, 1,5 g 4-(3-pyridinyyli)butyyliamiinia ja 250 ml etanolia, håmmennettiin samalla kun siihen lisåttiin 3,5 g 15 merkuriasetaattia. Seosta håmmennettiin ja kuumennettiin palautusjååhdyttåjåå kåyttåen 16 tuntia, jolloin muodostui syvånmusta liete. 25 ml IN NaOH-liuosta lisåttiin ja liu-kenemattomat aineet erotettiin suodattamalla. Suodatus-kakku pestiin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin 20 tyhjosså ja jåånnSs jaettiin sen jålkeen dikloorimetaanin (250 ml) ja veden (100 ml) kesken. Dikloorimetaani kui-vattiin MgSO^in avulla ja dikloorimetaani poistettiin tyhjosså. Jåljelle jåånyt oranssinvårinen Qljy liuotettiin 10Q ml:aan asetonia ja liuos lisåttiin håmmennettyyn kie-25 huvaan liuokseen, joka sisålsi 3,0 g fumaarihappoa 800 ml: ssa asetonia. Keltainen sakka muodostui heti. Huoneen låmpQtilaan jååhdyttåmisen jålkeen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Toivotun yhdisteen saanto oli 2,6 g, sp 138-140°C, jolloin aine samalla hajosi.
30 Esimerkki 61 N-bents//cd7indol-2-yyli-N-^3- (lH-imidatsol-l-yyli)- butyylO^utaaniamidi
Otsikkoyhdistettå valmistettiin esimerkin 45 mene-telmållå korvaamalla etikkahappoanhydridi ekvivalentilla 35 måårållå n-voihappoanhydridiå. Saanto oli 4,5 g ja sp oli :. 96-98°C.
56 92063
Esimerkki 62 N-/2-(4-pyridinyyli)etyyli/bents/cd/indoli-2- amiiniseskvi fumaraatti
OtsikkoyhdistettS valmistettiin esimerkin 52 mene-5 telmållå korvaamalla 2-pyridinyylimetyyliamiini ekvivalen-tilla maaralla 2-(4-pyridinyyli)etyyliamiinia. Yhdisteen saanto oli 4,2 g ja sp oli 173-175°C, jolloin aine sa-malla hajosi.
Esimerkki 63 10 N-/2-(1-metyyli-lH-pyrrol-2-yyli)etyyli/bents/cd^- indoli-2-amiinifumaraatti
Otsikkoyhdistettå valmistettiin esimerkin 52 mene-telmSHS korvaamalla 2-pyridinyylimetyyliamiini ekvivalen-tilla maaralla 2-(l-metyyli-lH-pyrrol-2-yyli)etyyliamii-15 nia. Saanto oli 4,6 g ja sp oli 210-212°C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 64 N-^/7- (lH-imidatsol-l-yyli)heptyyli7bents^cd/indoli- 2-amiini 20 Seosta, joka sisSlsi 5,0 g 2-metyylitiobents/cd/- indoli-2-amiinihydrojodidia, 2,8 g 7-(lH-imidatsol-1-yyli)heptyyliamiinia ja 75 ml etanolia, håmmennettiin ja kuumennettiin palautusjSåhdyttaj’å’å kSyttSen 16 tuntia.
Sen jalkeen kxin reaktioseokseen oli lisStty 20 ml IN NaOH-25 liuosta, haihdutettiin se kuiviin. JSSnnOs jaettiin di-kloorimetaanin (150 ml) ja veden (100 ml) kesken. Kiin-teSta ainetta ilmestyi rajapinnalle. Se koottiin suodatta-malla, lisattiin dikloorimetaanisuodokseen ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjdssa. jaijelle jaanyt oreuissinvari-30 nen Sljy liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja liuos lisat- l tiin hammennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisalsi 3,5 g fumaarihappoa 800 ml:ssa asetonia. Muodostunut keltainen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja liuotettiin 200 ml: aan kuumaa vetta. Liuos kirkastettiin kasittelema11a ak-35 tiivihiilen kanssa. Kirkas vesiliuos jaahdytettiin ja teh- • · - 57 92063 tiin exnaksiseksi 0,5N NaOH liuoksella. Muodostunut orgaa-ninen sakka koottiin, pestiin vedella ja kuivattiin tyh-josså huoneen låmpotilassa. Otsikkoyhdisteen saanto oli 2,2 g ja sp oli 48-50°C.
5 Esimerkki 65 N-bents/cd/indol^-yyli-N-^- (S-pyridinyyli^prop-yyliasetamidi
Kyseista yhdistettS valmistettiin esimerkin 45 mene-telxnallS kSyttamålla esimerkin 57 yhdisteen vapaata emas-10 ta. Asetonista uudelleenkitéyttamailå suoritetun puhdis-tamisen jaikeen toivottu yhdiste suli valilia 113-114°C. Esimerkki 66 N-/2-(2-pyridinyyli)etyylx7bents/cd7indoli-2-amiini-fumaraatti 15 Otsikkoyhdistetta valmistettiin esimerkin 52 mene- telmaiia korvaamalla 2-pyridinyylimetyyliamiini ekvivalen-tilla mSaraiia 2-(2-pyridinyyli)etyyliamiinia. Yhdisteen saanto oli 3,5 g ja sp oli 191-193°C, jolloin aine samal-la hajosi.
20 Esimerkki 67 N-^5-(3-pyridinyyli)-3-pentyyli7bents/cd7indoli-2-amiiniseskvifumaraatti
Vaiituotteen, 5-(3-pyridinyyli)-3-penteeniamiinin valmistus suoritettiin seuraavalla tavalla: N-(4-bromibu-25 tyyli)ftaali-imidin ja trifenyylifosfiinin vaiinen reak-tio antoi /4-(N-ftaali-imido)butyyli7trifenyylifosfonium-bromidin, joka yhdiste kasiteltMessa sita 3-pyridiinikarb-oksialdehydin ja natriumhydridin kanssa dimetyyliformami-diliuoksessa (Wittig'in reaktio) antoi N-/5-(3-pyridinyy-30 li)-3-pentenyylj7ftaali-imidin. Tama viimemainittu yhdis- te antoi kasiteltaessa sita hydratsiinin kanssa palautus-tislauksella kuumennetussa etanolissa toivotun 5-(3-pyri-dinyyli)-3-penteeniamiinin.
Seosta, joka sisaisi 5,7 g 5-(3-pyridinyyli)-3-35 penteeniamiinia, 6,8 g 2-metyylitiobents^cd7indolihydro- 58 92063 jodidia ja 150 ml etanolia, hSmmennettiin ja kuumennettiin palautusjSShdyttSjSS kåyttåen 20 tuntia. Raaka vapaa einås eristettlin esimerkin 52 menetelmSHS ja puhdistettiin esimerkin 46 mukaisella kromatografiamenetelmSllS. Eris-5 tetyn ja puhdlstetun vapaan emSksen muuttaminen fumaraat-tisuolaksi kiehuvassa asetoniliuoksessa antoi 3,4 g toi-vottua tuotetta, sp 198 °C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 68 N- [ 3- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propyyli]bents[cd] -10 indoli-2-amiinifumaraatti
Seosta, joka sisSlsi 6,3 g 3-(IH,1,2,4-triatsol-l-yyli) amiinia, 9,3 g bents[cd]indoli-2-tiolia ja 13 g mer-kurioksidia sekS 300 ml etanolia, hSmmennettiin ja kuumennettiin palautusjSShdyttSjSS kSyttSen 16 tuntia. Mustaa 15 lietettS syntyi heti. Kuuma reaktioseos suodatettiin ja 10 ml 10N NaOH lisSttiin suodokseen, joka sen jSlkeen haihdu-tettiin kuiviin tyhjossS. JSSnnds jaettiin dikloorimetaa-nin (200 ml) ja veden (100 ml) kesken. Dikloorimetaaniker-ros kuivattiin MgS04:n avulla ja dikloorimetaani poistet-20 tiin tyhjossS, jolloin jSljelle jSi 13,2 g vapaata emSstS.
4,4 g tuotetta liuotettiin 70 ml:aan asetonia ja lisSttiin håmmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisSlsi 2,0 g fu-maarihappoa 500 ml:ssa asetonia. Otsikkoyhdisteen keltai-nen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin; 25 saanto 4,7 g; sp 195 - 198 °c, jplloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 69 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(1H-1,2,4-triatsol-l- yyli) propyyli ] asetamidi 30 3,3 g esimerkin 68 vapaata emSstS ja 10 ml etikka- happoanhydridiå lisSttiin 5 ml:aan pyridiiniS ja seosta kuumennettiin sen jSlkeen palautusjSShdyttSjSS kSyttSen 15 minuuttia. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjossS ja jSSn-nos jaettiin dikloorimetaanin (100 ml) ja kyl IS s tetyn 35 NaHCOj-liuoksen (100 ml) kesken. Dikloorimetaanikerros kui- * • * 59 92063 vattiin MgS04:n avulla. Dikloorimetaaniliuos kuumennettiin kiehuvaksi ja siihen lisåttiin heksaania samentumiseen asti (noin 300 ml) . Seos jåShdytettiin sen jSlkeen -10° C:seen. OtsikkoyhdistettS oleva sakka koottiin, pestiin 5 heksaanilla ja kuivattiin, saanto 1,9 g, sp 128 129 °C. Esimerkki 70 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propyyli]bentsamidi
OtsikkoyhdistettS valmistettiin esimerkin 69 mene-10 telmSHS kSyttSmSHS 2,6 g esimerkin 68 N-[3-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli]bents[cd]indoli-2-amiinia, 1,8 g bentso-yylikloridia ja 5 ml pyridiiniS. Dikloorimetaani/heksaani-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jalkeen saanto oli 0,6 g, sp 140 - 141 °C.
15 Esimerkki 71 N-[(2-fenyyli—2H-1,2,3-triatsol-2-yyli)metyyli]-bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti OtsikkoyhdistettS valmistettiin esimerkin 52 mene-telmSHS kSyttSmSllM 1,75 g (2-fenyyli-2H-l,2,3-triatsol-20 2-yyli)metyyliamiinia, 3,3 g 2-metyylitiobents[cd]indoli-hydrojodidia ja 100 ml etanolia. Saanto oli 2,9 g ja yh-diste suli vSlilla 212 - 215 °C samalla hajoten.
Esimerkki 72 N-metyyli-N- [2 - (2-pyridinyyli) etyyli ] bents [ cd ] in-25 doli-2-amiinifumaraatti
OtsikkoyhdistettS valmistettiin esimerkin 52 mene-telmSHS korvaamalla 2-pyridinyylimetyyliamiini ekvivalen-tilla mSSrSHS N-etyyli-[2-(2-pyridinyyli)etyyli]amiinia. Tuotteen saanto oli 3,5 g ja sp oli 144 - 146 eC, jolloin 30 aine samalla hajosi.
Esimerkki 73 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-hydroksipropyyli]-bents [cd] indoli-2-amiini ja sen difumaraattisuola LShtdaineena kSytettyS amiinia, l-amino-3-(lH-35 imidatsol-l-yyli)propaani-2-olia, valmistettiin seuraaval- 60 92063 la tavalla: seosta, joka sisålsi 10,0 g N-(2,3-epoksiprop-yyli)ftaali-imidiå, 3,6 g imidatsolia ja 50 ml asetoni-triiliå, håmmennettiin ja kuumennettiin palautusj ååhdyttå-jåå kåyttåen 16 tuntia. 100 ml asetonitriiliå lisåttiin ja 5 reaktioseos jååhdytettiin sen jålkeen -10° C:seen. 1-(1H-imidatsol-l-yyli)-3-(N-ftaali-imido)propan-2-olia oleva sakka koottiin, pestiin asetonitriilillå ja kuivattiin. Viimemainitun yhdisteen kåsittely hydratsiinin kanssa kie-huvassa etanoliliuoksessa antoi sen jålkeen toivotun låh-10 tdamiinin kirkkaana viskoosisena oljynå, jota kåytettiin suoraan seuraavassa synteesisså.
Seosta, joka sisålsi 2,5 g l-amino-3-(lH-imidatsol- l-yyli)Pr°pan-2-olia, 5,0 g 2-metyylitiobents[cd]indoli-hydrojodidia ja 300 ml etanolia, håmmennettiin ja kuumen-15 nettiin palautusjååhdyttåjåå kåyttåen 16 tuntia. Noudatet-tiin esimerkin 13 mukaisia reaktio-olosuhteita ja jatkokå- t sittelyå. Osa difumaraattisuolasta pantiin syrjåån; se suli vålillå 182 - 184 °C samalla hajoten. Loput difumaraattisuolasta liuotettiin veteen ja liuos tehtiin emåk-20 siseksi 5N NaOH-liuoksella. N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2— hydroksipropyyli] bents [cd] indoli-2-amiinin keltainen sakka koottiin, pestiin vedellå ja kuivattiin tyhjosså huoneen låmpotilassa. Saanto oli 1,6 g; sp 98 - 100 °C, jolloin aine samalla hajosi.
25 Esimerkki 74 N-{2-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyliamino]bents-[cd] indol-6-yyli>-4-metyylibenseenisulfonamidimo-noasetaatti Låhtbainetta, N-(2-tiobents[cd]indol-6-yyli)-4-me-30 tyylibentseenisulfonamidia valmistettiin seuraavalla ta valla: 6-aminobents[cd]indol-2-onin reagoittaminen p-to-lueenisulfonyylikloridin kanssa pyridiinisså antoi vastaa-van bents [cd] indol-2-onin 6-(4-metyylifenyyli) sulfonamido-johdannaisen, joka kåsiteltåesså sitå P2S5:n kanssa palau-35 tusjååhdyttåjåå kåyttåen kuumennetussa pyridiinisså antoi •« 61 92063 toivotun lahtoaineen, sp 256 - 258 °C, jolloin aine samal-la hajosi.
Viimemainitun yhdisteen (3,5 g) reagoittaminen 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyliamiinin (1,4 g) kanssa palau-5 tusjååhdyttåjåå kayttaen kuumennetussa etanolissa (150 ml) merkuriasetaatin (3,2 g) låsnåollessa antoi 4 tuntia kes-tåneen, palautusj ååhdyttåj åå kayttaen kuumentamisen jal-keen mustan lietteen, joka klrkastettiin kuumana. 20 ml IN NaOH-liuosta lisåttiin sen jalkeen ja lluos haihdutettiin 10 kuiviin tyhjosså. Epåpuhtaan vapaan emåksen puhdistus suo-ritettiln esimerkin 46 mukaisen kromatografiamenetelmån mukaan. Puhdistettu vapaa emSs liuotettiin 3 ml:aan jMa-etikkaa ja ylimSSrMinen etlkkahappo poistettlin tyhjossM. Jåljelle jSSvS punertavanoranssinvårinen hartsi jauhettiin 15 hlenoksi etyyliasetaatti/etanoli (1:1) -seoksen kanssa, jolloin kiteytyminen alkoi heti. -10 °C:seen jaahdyttamisen jSlkeen seos suodatettiin, pestiin pienelia maårållM liuo-tinseosta ja kuivattiin tyhjdssH. Otsikkoyhdisteen saanto oli 0,45 g; sp 153 - 156 °C, jolloin aine samalla hajosi.
20 Esimerkki 75 N-[3-(4-pyridinyyli)butyyli]bents[cd] indoli-2-amii- ni
OtsikkoyhdistettS valmistettiin esimerkin 55 mene-telmalla kayttamSlla 3,1 g 3-(4-pyridinyyli)butaaniamii-25 nia, 3,9 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 6,4 g merkuriase-taattia ja 300 ml etanolia. Osittavana liuottimena kfiytet-tiin 200 ml kloroformia dikloorimetaanin sijasta. Kun kloroform! alkoi poistua tyhjosså, alkoi otsikkoyhdisteen kiteytyminen åkkiå. Sakka koottiin, pestiin pienellå måårål-' 30 lå kloroformia ja kuivattiin. Saanto oli 3,9 g; sp 220 - v 221 °C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 76 N- [ 2- (lH-imidatsol-4-yyli) etyyli ] bents [cd] indoli-2- amiini 35 Kyseisen yhdisteen valmistus suoritettiin esimerkin 62 92063 52 menetelmSlia kSyttSinSllS 2-pyridinyyliainiinin sijasta 1,7 g 2-(lH-imidatsol-4-yyli)etaaniamiinia. Raaka reaktio-tuote puhdistettiin kiteyttåmMlla uudelleen 150 ml:sta 33 %:sta etanolia; saanto 1,4 g; sp 255 - 257 °C, hajoaa.
5 Esimerkki 77 6,8-dikloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-bents [ cd] indoli-2-amiinid,ihydrokloridi 0,53 g esimerkin 33 tuotetta lluotettiin seokseen, jossa oli 150 ml etanolia ja 1,5 ml 2,3N kloorivedyn eta-10 noliliuosta. Liuos våkevoitiin noin 50 ml:n tilavuuteen ja laimennettiin 100 ml:11a dietyylieetteriå. Otsikkoyhdis-teen sakka koottiin, pestiin dietyylieetterilia ja kuivat-tiin; saanto 0,49 g; sp 257 - 259 °C, jolloin aine samalla hajosi.
15 Esimerkki 78 N- [ 3- (3-pyridinyyli) butyyli ] bents [cd] indoli-2-amii-ni
Kyseista yhdistettå valmistettiin esimerkin 55 me-netelmSlia kSyttSmailM 2-pyridinyylimetyyliamiinin sijasta 20 2,3 g 3-(3-pyridinyyli)butaaniamiinia. Dikloorimetaanin poistamisen jSlkeen jåljelle jSHnyt jMSnnds jauhettiin hienoksi asetonin kanssa, mikS. aikaansai kiteytymisen. Saanto oli 1,9 g; sp 160 - 163 °C, jolloin aine samalla hajosi.
25 EgiroerKKi 79 2-metyyli-3- (3-pyridinyyli) propyylibents [cd] indoli- 2-amiini seskvifumaraatti
Otsikkoyhdisteen vapaan emaksen muotoa valmistettiin esimerkin 55 menetelmSlia kayttåmaiia 3,1 g 2-metyy-30 li-3-(3-pyridinyyli)propaaniamiinia, 3,9 g bents[cd]indo-” li-2-tiolia, 6,4 g merkuriasetaattia ja 250 ml etanolia.
Puhdistaminen suoritettiin esimerkin 46 mukaisella kroma-tografiamenetelmaiia. 5,0 g vapaata emSsta liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja liuos lisSttiin hSmmennettyyn kiehuvaan 35 liuokseen, joka sisalsi 4,2 g fumaarihappoa 840 ml:ssa 63 92063 asetonia. Keltainen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Otsikkoyhdisteen saanto oli 3,8 g; sp 154 -156 °C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 80 5 N- [ 2-etyyli-2- (lH-imidatsol-l-yyli)metyyli]butyyli- bents[cd]indoli-2-amiiniseskvifumaraatti OtsikkoyhdistettH valmistettiin esimerkin 55 mene-telmållS kaytt&méillS 0,75 g 2-etyyli-2-(lH-imidatsol-1-yyli)-l-yylimetyyli)butaaniamiinia, 0,84 g bents [cd] indo- t 10 li-2-tiolia, 1,43 g merkuriasetaattia ja 100 ml etanolia. Saanto oli 1,70 g ja sp oli 179 - 181 °C, jolloin aine samalla hajosi.
EginerKKi si 6.8- dikloori-N- [ 3- (lH-imidatsol-l-yyli) -2-metyyli- 15 propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini ja sen seskvifu- maraatti
OtsikkoyhdistettS valmistettiin esimerkin 55 mene-te linål lå kåyttåmållå 7,6 g 6,8-diklooribents[cd]indoli-2-tiolia, 4,2 g 3-(lH-imidatsol)-2-metyylipropaaniamiinia, 20 9,5 g merkuriasetaattia ja 300 ml etanolia. Raaka tuote jauhettiin hienoksi asetonin kanssa ja seos jååhdytettiin 5 °C:seen. Vapaan emMksen kiteet koottiin, pestiin dietyy-lieetterillS ja kuivattiin; sp 180 - 181 °C.
Liuos, joka sisSIsi 1,5 g[ edella mainittua vapaata 25 emåstå 100 ml:ssa kuumaa asetonia, lisMttiin hMmmennettyyn liuokseen, joka sisSlsi 1,0 g fumaarihappoa 100 ml:ssa kuumaa asetonia. Seskvifumaraattisuolan oranssinvSriset kiteet koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin; saanto 2,1 g; sp 131 - 132 eC.
30 Esimerkki 82 6.8- dikloori-N-[7-(lH-imidatsol-l-yyliheptyyli]-bents[cd]indoli-2-amiinidihydrokloridi Otsikkoyhdisteen vapaata emSsmuotoa valmistettiin esimerkin 55 menetelm&lla kayttSmållS 5,4 g 7-(lH-imidat-35 sol-l-yyli)heptaaniamiinia, 7,6 g 6,8-diklooribents[cd]- 64 92063 indoli-2-tiolia, 9,5 g merkuriasetaattia ja 500 ml etano-11a. Liuosta, joka sisålsl 2,5 g vapaata emåstS 100 ml:ssa låmminta etanolla, kasiteltiin 30 ml:n kanssa 2,3N kloori-vedyn etanoliliuosta. Saatu seos haihdutettiin kuiviin 5 tyhjdssS ja jaijelle jMSnyt siirappi kiehautettiin 400 ml:ssa asetonla. Jaåhdyttaminen huoneen låmpotilaan antoi 1,9 g otsikkoyhdistetta, sp 198 - 201 °c.
Eslmerkki 83 6,8-dikloori-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents-10 [cd]indoli-2-amiini ja sen fumaraattisuola
Otsikkoyhdisteen vapaan emaksen muotoa valmistet-tiin esimerkin 55 menetelmailS kkyttSmailS 4,5 g 4-(3-py-ridyyll)butaaniamiinla, 7,8 g 6,8-diklooribents[cd]indoli- 2-tiolia, 9,5 g merkuriasetaattia ja 400 ml etanolia. 15 Uudelleenkiteytys etanoli/dietyylieetteri-seoksesta antoi 4,0 g puhdasta vapaata emasta, sp 143,5 - 144,5 °c.
Liuos, joka sisaisi 2,5 g vapaata emasta 100 ml:ssa asetonia, lisattiin hammennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisaisi 2,0 g fumaarihappoa 200 ml:ssa asetonia. Fu-20 maraattisuola koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin; saanto 2,5 g, sp 187 - 188 °C, jolloin aine samalla hajo-si.
Esimerkki 84 6-bromi-N- [ 3- (lH-imidatsol-l-yyli) -2-metyyliprop-25 yyli]-bents[cd]indoli-2~amiinidihydrokloridi
Otsikkoyhdisteen vapaata emasmuotoa valmistettiin esimerkin 55 menetelmaiia kayttamaiia 2,8 g 3-(lH-imidat-sol-l-yyli)-2-metyylipropaaniamiinia, 5,3 g 6-bromibents-[cd]indoli-2-tiolia, 6,45 g merkuriasetaattia ja 500 ml 30 etanolia. Raaka vapaa emas puhdistettiin esimerkin 46 mu-kaisella kromatografiamenetelmaiia, jolloin saatiin 5,5 g tuotetta. Tama muutettiin dihydrokloridisuolaksi kasitte-lemaiia ylimaarin kaytetyn 2,3N kloorivedyn etano1i1iuok-sen kanssa, jonka jaikeen suoritettiin saostus asetonilla. 35 Saanto oli 1,2 g ja sp 180 °C, jolloin aine samalla hajo-; si.
65 92063 f
Esimerkki 85 6-bromi-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents[cd]indo- li-2-amiinidihydrokloridi
Otsikkoyhdisteen vapaata emasta valmistettiin esi-5 merkin 55 menetelmalia kSyttamalla 3,0 g 4-(3-pyridyyli)-butaaniaxniinia, 5,3 g 6-bromibents[cd]indoli-2-tiolia.
6,4 g merkuriasetaattia ja 500 ml etanolia. Raaka vapaa eméis puhdistettiin esimerkin 46 mukaisella kromatografia-menetelmSlia. Sen jMlkeen se liuotettlin 100 ml:aan kuumaa 10 asetonia ja lisattiin seokseen, joka sisHlsi 25 ml 3,4N kloorivedyn etanoliliuosta ja 50 ml etanolia. Liuoksen osittainen haihdutus antoi otsikkoyhdisteen keltaisia ki-teitS; saanto 6,5 g; sp 241 - 244 °C.
Esimerkki 86 15 6-fluori-N-[lH-imidatsol-l-yyli)-propyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini
OtsikkoyhdistettS valmistettiin esimerkin 55 mene-telmSlla kSyttamSlia 1,3 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaa-niamiinia, 2,0 g 6-fluoribents[cd]indoli-2-tiolia, 3,2 g 20 merkuriasetaattia ja 50 ml etanolia. EpSpuhtaan tuotteen puhdistus kiteyttåmållå se uudelleen asetonista antoi 0,92 g tuotetta; sp 159 - 160 °C.
Esimerkki 87 N-bents[cd] indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli) - 25 butyyli/pentaaniamidi
Liuosta, joka sisaisi 2,3 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinia (esimerkin 18 yh-disteen vapaata emMsta) ja 0,3 g 4-dimetyyliaminopyridii-nia 200 ml:ssa dikloorimetaania, kasiteltiin 1,8 g:n 30 kanssa n-valeriaanahappoanhydridia esimerkin 45 mukaisissa olosuhteissa. Epapuhtaan tuotteen kiteytys uudelleen ase-toni/heksaani-seoksesta antoi 0,55 g otsikkoyhdistetta; sp 110 - 112 °C.
92C63 66
Esimerkki 88 N-{2-[ (2-pyridinyylimetyyli) tio]etyyli}bents[cd]-indoli-2-amiinifumaraatti
Amiinia, 2-[ (2-pyridinyylimetyyli)tio]etaaniamiinia 5 valmistettiin menetelmållå, joka on selostettu aikakaus-lehdessS Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap. 1985-20 (5) s 403 - 407.
Kaksi ja puoli grammaa edellåmainittua amiinia, 5,0 g 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodidia ja 300 ml etano-10 lia sekoitettiin keskenS&n ja reaktio suoritettiin esimer-kin 52 mukaisella menetelmSllå. Raaka emas liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja liuos lisattiin hSmmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sis&lsi 4,0 g fumaarihappoa 800 ml:esa asetonia. Otsikkoyhdisteen saanto oli 3,8 g; sp 151 - 152 15 °C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 89 t N-[3-lH-imidatsol-l-yyli)-l-metyylipropyyli]-bents[cd]indoli-2-amiinidifumaraatti KyseistM yhdistettS valmistettiin esimerkin 52 me-20 netelmSHS kSyttSmallS 4,5 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)-l- metyylipropaaniamiinia, 6,0 g 2-metyylitio[cd]indolihydrojodidia ja 400 ml etanolia. Osa eristetysta vapaasta emSksestS muutettiin difumaraattisuolaksi, joka suli va-lillS 195 - 197 °c samalla hajoten.
« « 25 Esimerkki 90 N- [ -3- (4—metyyli-2-tiatsolyyli) propyyli] bents [cd] -indoli-2-amiinifumaraatti
KyseistM yhdistetta valmistettiin esimerkin 55 me-netelmSlia kSyttSmSllS 1,0 g 3-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-30 propaaniamiinia, 1,0 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 2,0 g merkuriasetaattia ja 50 ml etanolia. Raaka vapaa emMs puh-distettiin esimerkin 46 mukaisella kromatografiamenetel-mMlia ja muutettiin otsikkoyhdisteeksi kasittelemSlia fu-maarihapon kanssa kiehuvassa asetonissa. Saanto oli 35 0,95 g; sp 172 - 173 °C, jolloin aine samalla hajosi.
* I -.
67 92063
Esimerkki 91 N-bents [ cd] indol-2-yyli-N- [4- (lH-imidatsol-l-yyli) -butyyli]heptaaniamidi
KyseistS yhdistetta valmistettiin esimerkin 45 me-5 netelmSHS kSyttMmSHM 4,0 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)bu-tyyli]bents[cd]indoli-2-amiinia (esimerkin 18 yhdisteen vapaata emasta), 3,7 ml n-enantiinihappoanhydridia ja 50 ml dikloorimetaania. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen dietyylieetterista, jolloin saatiin 2,2 g otsikkoyhdistet-10 tå; sp 82 - 84 °C.
Esimerkki 92 N-bents [cd] indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli) -butyyli]heksaaniamidi
Otsikkoyhdistettå valmistettiin esimerkin 45 mene-15 telmållå kåyttåmållå 3,0 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)bu-tyyli] bents [cd] indoli-2-amiinia, 2,5 ml kapronihappoanhyd-ridiS ja 50 ml dikloorimetaania. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraanista, jolloin saatiin 0,23 g otsikkoyhdistettM, sp 110 - 111 ^C.
20 Esimerkki 93 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(3-pyridinyyli) butyy 1i]-3-tri fluorimetyy1ibentsamidi Liuosta, joka sisalsi 5,0 g N-[4-(3-pyridinyyli)-butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinia 50 ml:ssa pyridiiniS, 25 hMmmennettiin samalla kun siihen lisåttiin hitaasti 2,5 ml 3-trifluorimetyylibentsoyylikloridia. Reaktioseosta ham-mennettiin huoneen l&mpdtilassa 18 tuntia ja se upotettiin 500 ml:aan jSitS. Sakka koottiin, pestiin vedellå ja kui-vattiin. Uudelleenkiteytys kloroformi/heksaani-seoksesta 30 antoi 3,95 g otsikkotuotetta, sp 122 - 123 °C.
• «
Esimerkki 94 N-[4-(3-pyridinyyli) butyyli] bents [cd] indoli-2-amiini, hydrojodidisuola ja seskvifumaraattisuola Seosta, jossa oli 17,0 g '4-(3-pyridinyyli)butaani-35 amiinia, 32,7 g 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodidia ja 68 92063 200 ml etanolia, håmmennettiin ja kuumennettiin palautus-jSShdyttajaa kayttaen 18 tuntia. Jaahdytta.minen huoneen lampdtilaan antoi hydrojodidisuolan kellertavan sakan, joka koottiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin. Saanto 5 oli 37,9 g ja sp oli 210 - 212 °C.
Osa tasta hydrojodidisuolasta muutettiin vapaaksi emakseksi ravistelemalla ION NaOH-liuoksen kanssa ja uut-tamalla dikloorimetaanilla. 3,6 g emasta liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja liuos lisattiin hammennettyyn liuok-10 seen, joka sisaisi 3,5 g fumaarihappoa 800 ml:ssa asetonia. Kuivauksen jaikeen saadun seskvifumaraattisuolan saanto oli 2,7 g, sp 98 - 100 °C.
Esimerkki 95 N-bents [cd] indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-15 butyyli]-2-metoksibentsamidi
Liuosta, joka sisaisi 3,95 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinia ja 0,1 g 4-dimetyy-liaminopyridiinia, kasiteltiin 3,0 g:n kanssa 2-metoksi-bentsoyylikloridia. Seosta håmmennettiin huoneen lMmpdti-20 lassa 16 tuntia ja sen jaikeen se upotettiin 500 g:aan jaita. Sakka koottiin, pestiin vedelia ja kuivattiin. Uudelleenkiteytys dikloorimetaani/heksaani-seoksesta antoi 3,1 g otsikkoyhdistetta, sp 146 - 147 °c.
Esimerkki 96 25 N-bents [cd] indol-2-yyli-N-[4-( lH-imidatsol-1-yyli)- butyyli]-3-trifluorimetyylibentsamidi Noudattamalla esimerkin 95 menetelmaa, mutta kor-vaamalla 2-metoksibentsOyylikloridi 3,5 g:lla 3-trifluo-rimetyylibentsoyylikloridia saatiin 4,3 g otsikkoyhdistet-30 ta, sp 165 - 167 °C.
Esimerkki 97 N-bents [ cd ] indol-2 -yyli-N- [4-( lH-imidatsol-1-yyli) -butyyli]bentsamidi
Noudattamalla esimerkin 95 menetelmaa, mutta kor-35 vaamalla 2-metoksibentsoyylikloridi 2,0 ml:11a bentsoyyli-, kloridia saatiin 0,9 g otsikkoyhdistetta, sp 139 - 140 °c.
69 92063
Esimerkki 98 N-bents[cd] indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli) -butyyli]-2-furaanikarboksiamidi
Noudatettiin esimerkin 95 menetelmaa, mutt a 2-met-5 oksibentsoyylikloridi korvattiin 1,6 ml:11a 2-furaanikar-bonyylikloridia. Otsikkoyhdisteen saanto oli 0,5 g ja sp oli 92 - 93 °C,
Esimerkki 99 N-bents[cd] indol-2-yyli-N- [ 4- (lH-imidatsol-l-yy li) -10 butyyli]-4-fluoribentsamidi
Noudatettiin esimerkin 95 menetelmaa, mutta 2-me-toksibentsoyylikloridi korvattiin 2,0 ml:11a 4-fluori-bentsoyylikloridia. Otsikkoyhdisteen saanto oli 1,0 g; sp 109 - 110 °C.
15 Esimerkki 100 N-bents [cd] indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli) -butyyli]-4-metyylibentsamidi
Noudatettiin esimerkin 95 menetelm&£, mutta 2-raet-oksibentsoyylikloridi korvattiin 2,2 ml:11a 4-metyyli-20 bentsoyylikloridia. Otsikkoyhdisteen saanto oli 0,25 g; sp 134 - 135 eC.
BPiffiWKKi, 1Q1 N-bents [cd] indol-2-yyli-N- [4- (lH-imidatsol-1-yyli) -butyyli ] -2-tiof eenikarbok'siamidi 25 Noudatettiin esimerkin 95 menetelm&&, mutta kor vattiin 2-metoksibentsoyylikloridi 1,7 ml:11a 2-tiofeeni-karbonyylikloridia. Otsikkoyhdisteen saanto oli 1,0 g; sp 76 - 80 eC.
EsiffrerKKi 1Q2 3 0 N-bents [ cd ] indol-2 -yyli-3,4-dikloori-N- [4-( lH-imid- atsol-l-yyli)butyyliJbentsamidi
Noudatettiin esimerkin 95 menetelmSS, mutta korvattiin 2-metoksibentsoyylikloridi 2,2 g:lla 3,4-dikloori-bentsoyylikloridia. Otsikkoyhdisteen saanto oli 2,1 g; sp 35 138 - 141 eC.
70 92063
Esimerkki 103 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli) propyy li-N- (n-oktyy li) -bents [ cd ] indoli-2-amiinidif umaraatti Tarvittavaa lShtdamiinia valmistettiin seuraavalla 5 tavalla: n-kapryylihapon ja 1,1'-karbonyylidi(1-imidatso- lin) reagoittaminen tetrahydrofuraaniliuoksessa (3-(1H-imidatsol-l-yyli)propaaniamiinin kanssa antoi N-3-(lH-imi-datsolyyli)propyyli-n-oktaaniamidin, josta pelkiståmållå BH3:n kanssa tetrahydrofuraaniliuoksessa saatiin N-[3-(lH-10 imidatsol-l-yyli)propyyli-N-(n-oktyyli) amiini.
Seosta, jossa oli 3,2 g ^dellfi mainittua amiinia, 2,5 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 4,15 g merkuriasetaattia ja 300 ml etanolia, h&mmennettiin ja kuumennettiin palau-tusjSéihdyttåjåS kayttaen 52 tuntia. Raaka vapaa emås eris-15 tettiin esimerkin 16 menetelmaiia ja puhdistettiin esimer-kin 46 mukaisella kromatografiamenetelmaiia. Puhdistetun emaksen saanto oli 3,2 g. Se liuotettiin 200 ml:aan aseto-nia ja lisattiin hammennettyyn, palautusjååhdyttajaa kayttaen kuumennettuun liuokseen, joka sisMlsi 2,0 g fumaari-20 happoa 200 ml:ssa asetonia. Asetoni poistettiin sen j&l-keen tyhjossa ja jaijelle jaSnyt siirappi kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 4,15 g otsikkoyhdis-tettS, sp 149 - 151 *C.
Esimerkki 104 25 N-(4-(lH-imidatsol-1-yyli) butoksi] bents [cd] indoli2- amiini LShtbamiinia valmistettiin seuraavalla tavalla: N-hydroksiftaali-imidin ja 1,4-dibromibutaanin reagoittaminen dimetyyliformamidiliuoksessa trietyyliamiinin lSsnS- • 30 ollessa antoi N-(4-bromibutoksi)ftaali-imidia, josta rea- •« ·· goittamalla imidatsolin natriumsuolan kanssa dimetyylifor mamidiliuoksessa saatiin N-[4-(lH-imidatsol-1-yyli)butoksi] ftaali-imidia. Viimemainitun yhdisteen kSsittely hyd-ratsiinin kanssa etanoliliuoksessa antoi sen jaikeen toi-35 votun amiinin, 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butoksiamiinin.
71 92063
Seosta, joka sisålsi 1,6 g viimemainittua amiinia, 1,9 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 3,3 g inerkuriasetaattia ja 150 ml etanolia, håmmennettiin ja kuumennettiin palautus-jååhdyttåjåå kåyttåen esimerkin 55 mukaisissa olosuhteis-5 sa. Raaka tuote puhdistettiin esimerkin 46 mukaisella kro-roatografiamenetelmållå. Saatu oranssinvårinen siirappi ki-teytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,15 g otsikkoyhdisteen oranssinvårisiå kiteitå, sp 126 -128 eC.
10 Esimerkki 105 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propoksi]bents[cd]indoli- 2-amiini Låhtoamiinia, 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propoksiamii-nia valmistettiin esimerkisså 103 esitetyllå menetelmållå 15 korvaamalla 1,4-dibromibutaani 1,3-dibromipropaanilla.
Seosta, joka sisålsi 2,33 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propoksiamiinia, 2,84 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 4,9 g merkuriasetaattia ja 150 ml etanolia, håmmennettiin ja kuumennettiin palautusjååhdyttåjåM kåyttåen esimerkin 55 20 mukaisissa olosuhteissa. Raaka tuote puhdistettiin esimerkin 46 mukaisella kromatografiamenetelmållå. Saatu orans-sinvårinen siirappi kiteytettiin uudelleen etyyliasetaat-ti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 2,3 g otsikkoyhdis-tettå; sp 102 - 104 °C.
25 Esimerkki 106 N- [ 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli2-amiinidimetyylijodidi
Liuosta, joka sisålsi 5,2 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinia (esimerkin 18 yh-30 disteen vapaata emåstå) 200 ml:ssa asetonia, kåsiteltiin 3,0 ml:n kanssa metyylijodidia ja seoksen annettiin seistå huoneen låmpotilassa. Oranssinvåristå sakkaa muodostui hitaasti. 3 påivån kuluttua sakka koottiin, pestiin aseto-nilla ja kuivattiin. Otsikkoyhdisteen saanto oli 4,0 g; sp 35 225 - 230 °C, jolloin aine samalla hajosi.
• 72 92063
Esimerkki 107 N- [ 4- (4-pyridinyyli) butyyli] bents [cd] indoli-2-amii- nihydrojodidi
Seosta, joka sisålsi 3,3 g 4-(4-pyridinyyli)butaa-5 niamiinia 6,5 g 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodidia ja 200 ml etanolia, [håmmennettiin ja kuumennettiin palautus-jååhdyttåjåå kåyttåen]. Huoneen låmptitilaan jååhdyttåminen ei aikaansaanut saostumista, jonka vuoksi liuos vSkevoi-tiin 100 ml:n tilavuuden ja jååhdytettiin -10 °C:seen. 10 Muodostunut sakka koottiin, pestiin etanolilla ja kuivat-tiin. Otsikkoyhdisteen saanto oli 6,1 g; sp 197 - 199 °C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 108 N- [ 1- (4-kloorif enyyli) -2- (1H-1,2,4-triatsol-l-15 yyli)etyyli]bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti Låhtdamiinia, 1-(4-kloorifenyyli-2-(1H-1,2,5-tri-atsol-l-yyli)etyyliamiinia valmistettiin aminoimalla pel-kiståvåsti l-[2-(4-kloorifenyyli)-2-oksoetyyli]-1H-1,2,4-triatsolia NaBH3CN-ammoniumasetaatin kanssa metanoliliuok-20 sessa.
Seosta, joka sisålsi 2,9 g edellå mainittua amii-nia, 4,2 g 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodidia ja 40 ml etanolia, håmmennettiin ja kuumennettiin palautus-jååhdyttåjåå kåyttåen noudattaen esimerkin 55 mukaisia 25 reaktio-olosuhteita. Raaka vapaa emås liuotettiin 50 ml:aan asetonia ja liuos lisåttiin kuumaan liuokseen, joka sisålsi 1,0 g fumaarihappoa 200 ml:ssa asetonia. Jååhdyt-tåminen antoi otsikkoyhdisteen sakan, joka koottiin ja kuivattiin; saanto 0,7 g; sp 195 - 197 °C, jolloin aine 30 samalla hajosi.
Esimerkki 109 N-[2-(2-pyridinyylioksi) etyyli]bents [cd] indoli-2- amiinifumaraatti
Seosta, joka sisålsi 3,0 g 2-(2-pyridinyylioksi)- 35 etyyliamiinia, 6,5 g 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodi- 73 92063 dia ja 150 ml etanolia, hSmmennettiin ja kuumennettiin pa-lautusjSShdyttSjSS kayttSen noudattaen esimerkin 16 mukai-sia olosuhteita. Raaka vapaa emSs (paino 7,1 g) liuotet-tiin 200 ml:aan asetonia ja liuos lisSttiin hSmmennettyyn 5 kiehuvaan liuokseen, joka sisalsi 5,5 g fumaarihappoa 1200 ml:ssa asetonia. JåShdyttamisen jSlkeen otsikkoyhdisteen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin; saanto 7,6 g; sp 184 - 185 °C, jolloin aine samalla hajosi. Esimerkki 110 10 N-[3-(lH-pyratsol-l-yyli) propyyli ] bents [ cd] indoli2- amiinifumaraatti
Seosta, joka sisSlsi 2,8 g 3-(lH-pyratsol-l-yyli)-propaaniamiinia, 3,7 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 7,0 g merkuriasetaattia ja 400 ml etanolia, hårnmennettiin ja 15 kuumennettiin palautusjSShdyttSjSS kSyttSen esimerkin 55 mukaisissa olosuhteissa. Eristetty raaka vapaa emSs, joka painoi 4,0 g, liuotettiin 150 ml:aan asetonia ja liuos lisSttiin hSmmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisSlsi 3,5 g fumaarihappoa 800 ml:ssa ' asetonia. JSShdyttSmisen 20 jSlkeen otsikkoyhdisteen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Saanto oli 4,1 g; sp 178 - 180 °c, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 111 N-[2-(3-pyridinyyli)etyyli]bents[cd]indoli-2-amii-25 niseskvifumaraatti
Seosta, joka sisSlsi 2,6 g 2-(3-pyridyyli)etyyli-amiinia, 6,5 g 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodidia ja 250 ml etanolia, h&mmennettiin ja kuumennettiin palautus-jSShdyttajSS kSyttSen esimerkin 52 olosuhteissa. Eristetty 30 raaka tuote, joka painoi 5,6 g, liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja liuos lisSttiin hSmmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisSlsi 5,0 g fumaarihappoa 1200 ml:ssa asetonia. JSåhdyttSmisen jSlkeen koottiin otsikkoyhdisteen sakka, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Saanto oli 6,5 g; 35 sp 170 - 171 °C, jolloin aine samalla hajosi.
« 74 92063
Egjro^rkki χιζ N-[(3-pyridinyyli)metyylioksietyyli]bents[cd]indo- li-2-amiinifumaraatti LMhtoamiinia, (3-pyridinyyli)metyylioksietyyli-5 amiinia valmistettiin seuraavalla menetelmållå: 3-pyridi- nyylimetanolin natriumsuolan reagoittaminen klooriaseto-nitriilin kanssa dimetyyliformamidissa antoi 2-(3-pyridi-nyylioksi)-asetonitriilin, josta pelkiståmållå boraanin kanssa tetrahydrofuraaniliuoksessa saatiin toivottu amii-10 ni.
Seosta, joka sisålsi 2,2 g (3-pyridinyyli)metyyli-oksietyyliamiinia, 2,6 g bents[cd)indoli-2-tiolia, 4,6 g merkuriasetaattia ja 100 ml etanolia, håmmennettiin ja kuumennettiin palautusjååhdyttåjåå kåyttåen esimerkin 55 15 mukaisissa olosuhteissa ja raaka emås puhdistettiin esimerkin 46 mukaisella kromatografiamenetelmållå. Puhdiste-tun emåksen saanto oli 3,0 g. Se liuotettiin 50 ml:aan asetonia ja liuos lisåttiin håmmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisålsi 2,8 g fumaarihappoa 300 ml:ssa 20 asetonia. Jååhdytys 5 °C:seen antoi otsikkoyhdisteen; saanto 2,75 g; sp 165 - 168 °C.
Esimerkki 113 N- [ 3- (lH-imidatsol-l-yy li) propyyli ] -6-raetyy lisul-. fonyylibents[cd]indoli-2-amiini 25 Reagoittamalla keskenåån ekvimolaariset mååråt 6- metyylisulfonyylibents[cd]indoli-2-tiolia, 3-(lH-imidat-sol-l-yyli)propaaniamiinia ja merkuriasetaattia samalla kun låsnå oli riittåvåsti palautusjååhdyttåjåå kåyttåen kuumennettua etanolia seoksen håmmentåmisen mahdollista-30 miseksi saadaan esimerkin 55 mukaisella menetelmållå ot-• sikkoyhdiste.
fisim^rkkl U4 5-metoksi-N- [4- (4-pyr idinyyli) butyyli ] -bents [cd]- indoli-2-amiini 35 4-(4-pyridinyyli)butaaniamiinin ja 5-metoksi-2-me- « 75 92063 tyylitiobents[cd]indolihydrojodidin reagoittaminen keske-naMn palautusjååhdyttajåå kayttaen kuumennetussa etanolis-sa antaa otsikkoyhdisteen hydrojodidisuolan, josta kMsit-telemållå alkalihydroksidiliuoksen kanssa saadaan vapaa 5 emas.
Esjgerkki U5 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli) propyyli ] -2 -aminobents-[cd]indoli-6-karbonitriili
Liuosta, joka sisaitaa 6-bromibents[cd]indol-2(IH) -10 onla palautusjaahdyttSjSa kayttSen kuumennetussa pyridii- nissa, kåsitellåSn kahden ekvivalentin kanssa kuprosyani-dia. Yon yli kestSneen kuumentamisen jaikeen reaktioseoé upotetaan jSan ja veden seokseen, joka sisaitaa ylimMMrin ammoniumhydroksidia. Raaka 6-karbonitriilijohdannainen 15 kootaan ja puhdistetaan. 2-oksobents[cd] indoli-6-karbonit- riili muutetaan 2-tiobents[cd]indoli-6-karbonitriiliksi kSsittelemSllå P2S3:n kanssa palautusjSShdyttSjåå kSyttaen kuumennetussa pyridiinissS. KSsittelemållS viimemainittua yhdistettS metyylijodidin kanssa asetoniliuoksessa saadaan 20 2-metyylitiobents[cd] indoli-6-karbonitriilihydrojodidi, josta kasittelem&llM sita 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaani-amiinin kanssa palautusjM£hdytt&jMM kSyttaen kuumennetussa etanolissa ja kåsittelemSUM sep jaikeen alkalihydroksi-liuoksella saadaan otsikkoyhdiste.
25 Esimerkki 116 N- [ 3 - (IH-imidatsol-l-yyli) propyyli ] -2-aminobents-[cd]indoli-6-karbonamidi
Esimerkin 114 yhdiste liuotetaan 20 osaan våkevåa rikkihappoa ja liuosta hammennetaan samalla kun siihen 30 lisatSån varovaisesti 5 osaa vetta. 6 tunnin kuluttua i * liuos kaadetaan 500 osaan jaavetta. Alkalihydroksidilla neutralointi tuottaa sen jaikeen otsikkoyhdisteen.
% é t 76 92063
Esiroerkki 117 8-metyyli-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents[cd]in-doli-2-amiini
Ekvimolaaristen maarien 8-metyylibents[cd] indoli-2-5 tiolia, 4-(3-pyridinyyli)butaaniamiinia ja merkuriasetaa- ttia reagoittaminen palautusj SShdyttSj Sa kayttaen kuumen-netussa etanolissa esimerkin 55 olosuhteissa antaa otsikkoyhdisteen. Se voidaan muuttaa sen fumaraattisuolaksi kSsittelemailS fumaarihapon kanssa kuumassa asetonissa.
10 Esimerkki 118 6-bentsyyli-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini
Wolff-Kishner-Huang Minion'in pelkistysmenetelroSå sovelletaan 6-bentsoyyli[cd]indol-2-oniin, jolloin saadaan 15 6-bentsyylibents[cd]indol-2(lH)-oni, joka muutetaan 6- bentsyylibents[cd] indoli-2-tioliksi P2s5:n avulla palautus-jaahdyttajaa kåyttSen kuumennetussa pyridiinissS. jaikim-m&isen yhdisteen reagoittaminen 3-(lH-imidatsol-l-yyli) bu-taaniamiinin ja merkuriasetaatin kanssa palautusjååhdyttå-20 jaa kayttaen kuumennetussa etanolissa esimerkin 55 mukai-sissa olosuhteissa antaa otsikkoyhdisteen.
Esimerkki 119 4-dimetyyliamino-N-[3-(3-pyridinyyli)propyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini 25 Ekvimolaaristen maarien 3-(3-pyridinyyli)propaani- aroiinia, 4-dimetyyliaminobents[cd]indoli-2-tiolia ja mer-kuriasetaattia reagoittaminen palautusjaahdyttajaa kayttaen kuumennetussa etanolissa esimerkin 55 olosuhteissa johtaa otsikkoyhdisteen muodostumiseen.
30 Esimerkki 120 6-(N-piperidino)-N-[2-(4-pyridinyyli)etyyli] bents-[cd]indoli-2-amiini
Otsikkoyhdisteen valmistus suoritetaan esimerkin 118 menetelmaiia korvaamalla 6-(N-piperidino)bents[cd]-35 indoli-2-tiolilla 4-dimetyyliaminoanalogi.
4 t 77 92063 gsiinejrKki_3.?l N-(1H-1,2,3-triatsol-l-yyli)pentyylibents[cd]indo- li-2-amiini 1H-1,2,3-triatsolin natriumsuolan ja N-(5-bromipen-5 tyyli)ftaali-imidin reagoittaminen keskenSan antaa N-[5-(1H-1,2,3-triatsol-l-yyli)-pentyyli]ftaali-imidin, josta kåsittelemålla hydratsiinin kanssa palautusjSåhdyttåjSå kåyttéien kuumennetussa etanolissa saadaan 5-(1H-1,2,3-triatsol-l-yyli) pentaaniamiini.
10 Viimemainitun yhdisteen ja 2-metyylitiobents[cd]- indolihydrojodidin reagoittaminen keskenHSn palautusjSSh-dytétåjåå kMyttSen kuumennetussa etanolissa esimerkin 52 menetelmSn mukaisesti ja neutralbinti sen jSlkeen alkali-hydroksidiliuoksella antaa kohteena olevan yhdisteen.
15 Esimerkki 122 N- [ 4 - (lH-imidatsol-l-yyli) butyyli ] bents [cd] indoli- 2-amiini, monohydrojodidi 10 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinia liuotet-tuna 100 ml:aan etanolia lisattiin sekoittaen suspensioon, 20 jossa oli 65 g 2-metyylitiobents[cd] indolihydrojodidia 400 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia ja jHMhdytettiin sitten -10 °C:seen. Muodostunut sakka otettiin talteen, pestiin 125 ml:11a kylmSå etanolia ja 250 ml:11a asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin 70,9 25 g haluttua tuotetta, sp. 214 - 216 °C.
Esimerkki 123 N- [ 4 - (lH-imidatsol-l-yy li) butyyli ] bents [ cd ] indoli- 2-amiini 41,8 g:n erS N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-. 30 bents[cd]indoli-2-amiinin monohydrojodidia lisMttiin se- • -- koittaen seokseen, jossa oli 500 ml dikloorimetaania ja 125 ml l-normaalista natriumhydroksidiliuosta. Tunnin ku-luttua kerrokset erotettiin ja dikloorimetaanikerros kuivattiin natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatettiin 35 pois ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjossS, jolloin • « 78 92063 saatiin 29 g haluttua yhdistetta vaalean oranssinkeltai-sena viskoosina oljynS.
EjBijnerKki_124 N-[4-(1H-imidatso1-1-yyli)butyy1i]bents[cd]indo1i-5 2-amiini, dihydrokloridi
Liuosta, jonka muodostui 12 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinia 300 ml:ssa dikloo-rimetaania, kåsiteltiin 100 ml:11a 2-normaalista vetyklo-ridin etanoliliuosta. Liuos haihdutettiin sitten kuiviin 10 tyhjossM. Liimamainen jaSnnos liuotettiin 100 ml:aan vet-tS, kMsiteltiin aktiivihiilellS, suodatettiin kirkkaaksi ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjossS. Jåéinnostéi kSsi-teltiin 200 ml:11a etanolia ja haihdutettiin kuiviin tyh-jossS. Haihdutus etanolista toistettiin kahdesti. Lopulli-15 nen jSSnnds kuivattiin 40 °C:ssa tyhjdssS P2o5:n avulla, jolloin saatiin 18,4 g haluttua tuotetta hygroskooppisena kullanvMrisenS vaahtomaisena kiinteanå aineena.
Esimerkki 125 N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-20 2-amiini, mono- ja seskvimeripihkahapposuolat 5,3 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-indoli-2-amiinia liuotettuna 100 ml:aan asetonia lisSttiin sekoittaen kiehuvaan liuokseen, jonka muodosti 2,1 g (1 mooliekvivalentti) butaanidihappoa (meripihkahappoa) 150 25 ml:ssa asetonia. Muodostui tahmea sakka. Asetoni dekantoi-tiin ja sakka uudelleenkiteytettiin ja&hdyttåen 150 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 5,1 g monomeripihkahapposuolaa, sp. 139 - 140 °C.
5,1 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-30 indoli-2-amiinia liuotettuna 100 ml:aan kuumaa etanolia lisSttiin sekoittaen kiehuvaan liuokseen, jonka muodosti 5,1 g (2,5 mooliekvivalenttia) meripihkahappoa 150 ml:ssa etanolia. Muodostunut liuos vSkevoitiin 200 ml:ksi ja jaMhdytettiin -10 °C:seen. Sakka otettiin talteen ja kui-35 vattiin, jolloin saatiin 3,3 g seskvimeripihkahapposuolaa, . . sp. 124 - 126 eC.
79 92063
Esimerkki 126 N- [4-(lH-imidatsol-l-yyli,) butyyli] bents [ cd] indoli- 2-amiini, bis- ja seskvi-(E)-2-buteenidihapposuolat 6,8 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-5 indoli-2-amiinia liuotettuna 135 ml:aan asetonia lisSttiin tipoittain ja samalla sekoittaen kiehuvaan liuokseen, jon-ka muodosti 6,0 g (2,2 mooliekvivalenttia) (E)-2-buteeni-dihappoa (fumaarihappoa) 1200 ml:ssa asetonia. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlåmmossS 15 minuuttia, vaaleankel-10 tainen sakka otettiin talteen, pestiin asetonilla ja kui-vattiin, jolloin saatiin 10,8 g bis-(E)-2-buteenidihappo-suolaa, sp 161 - 163 °C.
5,0 g:n era edelia saatua bis-suolaa uudelleenki-teytettiin 500 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 3,8 g ses-15 kvi(E)-2-buteenidihapposuolaa, sp. 165 - 167 °C (hajoami-nen) .
Esimerkki 127 N- [ 4 - (lH-imidatsol-2-yyli) butyyli] bents [cd] indoli- 2-amiini, bis[R-(R*,R*) ]-2,3-dihydroksibutaanidi-20 happosuola 6,7 g [4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]in-doli-2-amiinia liuotettuna 24 ml:aan etanolia lisattiin sekoittaen kiehuvaan liuokseen, jonka muodosti 7,0 g (2 mooliekvivalenttia) (R- (R*,R*)]-2,3-dihydroksibutaanidi-25 happoa (L-viinihappoa) 500 ml:ssa etanolia. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlMminossa tunnin ajan, keltainen sakka otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,6 g bis[R-(R*,R*)]2,3-dihydroksibutaanidihapposuolaa, sp 75 -80 °C.
30 EslroerKKi 128 * ** N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli) butyyli] bents [cd] indoli- 2-amiini, bis-(Z)-2-buteehidihapposuola 6,4 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-indoli-2-amiinia liuotettuna 100 ml:aan asetonia lisSttiin 35 sekoittaen kiehuvaan liuokseen, jonka muodosti 6,2 g (2,4 • · 80 92063 mooliekvivalenttia) (Z)-2-buteenidihappoa (maleiinihappoa) 100 ml:ssa asetonla. Punertava 61 jy erottui. Lisåttiin etanolia, kunnes tapahtui liukeneminen, ja sen jålkeen lisåttiin dietyylieetteriå, kundes liuos sameni. Jaåhdy-5 tettiin -10 °C:seen, jolloin muodostui tahmea sakka. Emå-liuos selkeytettiin ja jåtettiin -10 °C:seen. Astian sei-nåmån hankaaminen sai aikaan kel ta isen sakan muodostumi-sen; tåmå otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin hygroskooppinen bis-(Z)-2-buteenidihapposuola, sp. 75 -10 80 ec.
EsimerKKi 12& N- [ 3- (lH-imidatsol-l-yyli) propyyli ] -2-aminobents- [cd]indoli-6-karbonitriili
Seosta, joka sisSlsi 9,9 g 6-bromibents[cd]indol-2-15 onia, 5 g kupari(I) syanidia ja 100 ml kuivaa dimetyyli-formamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjS&hdyt-tSen 20 tuntia. Kuuma seos suodatettiin, ja 6-syaanibents-[cd]-indol-2-onin saanto suodoksesta jSéihdytyksen jalkeen oli 3,2 g, sp 315 °C (hajoaminea). Viimeksi mainittua yh-20 distettå kSsiteltiin 2,2 grammalla P2S$:a 100 ml:ssa pyri-diiniå, relfuksoitiin 18 tuntia, konsentroitiin kuiviin ja k&siteltiin vedelIS, jolloin saatiin 2,8 g raakaa 6-syaa-nibents[cd]indoli-2-tionia. Etikkahaposta uudelleenkitey-tetty erS tStå yhdistettM suli yli 320 °C:ssa. 2,8 g 6-25 syaanibents[cd]indoli-2-tionia, 1,7 g 3-(lH-imidatsoli)-propyyliamiinia, 4,2 g elohopea(II)asetaattia, 100 ml eta-nolia ja 20 ml dimetyyliformamidia yhdistettiin ja kuumennettiin palautusjååhdyttåen 7 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatettiin piimaan låpi ja suodatinkakku pestiin 25 30 ml:11a kuumaa dimetyyliformamidia. Sen jålkeen suodos kon-sentroitiin tyhj&sså kuiviin. Jååmtåstå ravisteltiin 50 ml:n kanssa 5N NaOH:a, ja seosta uutettiin kolme kertaa 100 ml:n erilla kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin Na2S04:lla ja kloroformi poistettiin tyhjdsså. 35 Keltainen jåånnos uudelleenkiteytettiin metanolista, jol- • 4 81 92063 loin saatiin 1,9 g N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-2-aminobents[cd]indoli-6-karbonitriilia, jokasuli 214 - 215 °C:ssa ja analysoitiin 1/4-hydraattina.
Laskettu yhdisteelle Οι8Η15Ν5 1/4 H20: C 70,68; H 5,11; 5 N 22,90
Saatu: C 70,95; H 5,11; N 22,74
V
Esimerkki 130 8 -me tyy 1i-N-[4-(3-pyridyy1i) butyy 1 i ] bents [ cd ] indo-li-2-amiinihydrojodidi 10 Liuokseen, jonka muodosti 2,6 g 4-(3-pyridyyli)bu- tyyliamiinia 75 ml:ssa etanolia, lisSttiin 5,1 g 8-metyyli 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodidia. Sen jaikeen seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjSShdyttSen 16 tuntia. Kuuma reaktioseos selkeytettiin ja suodos 15 jååhdytettiin -10 °C:seen, jolloin saatiin 4,75 g N-[4-(3-pyr idyyli) butyy li ] bents [ cd ] indoli-2-amiinihydro jodidia, sp 175 - 176 °C (hajoaminen).
Laskettu yhdisteelle Cyyv HI: C 56,89; H 5,00; N 9,47; I 28,69 20 Saatu: C 56,57; H 4,80; N 9,18; I 28,30 Esimerkki 131 N- [ 3 - (lH-imidatsol-1-yyli) propyyli ] -8-metyylibents-[cd]indoli-2-amiinihydrojodidi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 130 mene-25 telmållS kSyttSen ekvivalenttia mSårSå 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyliamiinia 4-(3-pyridyyli)butyyliamiinin sijas-ta. N[ 3- (lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-8-metyylibents-[cd] indoli-2-amiinihydrojodidin saanto oli 5,45 g, sp 263 - 264 eC.
30 Laskettu yhdisteelle C1SH„N4 - HI: C 51,69; H 4,58; N 13,40; I 30,34
Saatu: C 51;52; H 4,48; N 13,15; I 30,20 1 82 92063
Esimerkki 132 2-(bents[cd] indol-2-yyliamino) -N- (3-pyridinyy-limetyyliasetamidi ja sen seskvi-fumaarihapposuola Liuosta, jossa oli 3,3 g 2-amino-N-(3-pyridinyyli-5 metyyli)asetamidia 100 ml:ssa etanolia, sekoitettiin sa-xnalla kun siihen lisSttiin 6,0 g 2-metyylitiobents[cd)in-dolihydrojodidia. Seosta sekoitettiin palautusjåShdyttåen 16 tuntia ja jååhdytettiin -10 °C:een. Muodostuntlt sakka otettiin talteen ja ravisteltiin yhdesså 2 nl:n kanssa 10 10 N natriumhydroksidiliuosta. Seosta uutettiin kahdella 350 ml:n erSHM metyleenikloridia. Metyleenikloridi poistet-tiin tyhjossS ja jSSnnos uudelleenkiteytettiin 200 ml:sta asetonia, jolloin saatiin vapaa emSs keltaisena kiinteSnS aineena, sp 195 - 200 °C (hajoaminen).
15 La sket tu yhdisteelle C19Hl6N40: C 72,13; H 5,10; N 17,71
Saatu: C 71,74; H 5,14; N 17,79
EdellM kuvatussa menettelysså saadut emaliuokset kåsiteltiin kiehuvalla liuoksella, jossa oli 4,5 g fumaa-rihappoa 1200 nl:ssa asetonia. Yhdistetyt liuokset konsen-20 troitiin 800 mltksi ja jaahdytettiin -10 °C:seen. Seskvi-fumaarihapposuola soastui keltaisena jauheena, sp 161 -164 °C (hajoaminen).
Laskettu yhdisteelle Ci9Hl6N40: C 72,13, H 5,10; N 17,71 Saatu: C 71,74; H 5,14; N 17,79 25 2-amino-N-(3-pyridinyylimetyyli)asetamidi, jota kSytettiin lShtdaineena, valmistettiin seuraavasti: 3-py-ridinyylimetyyliamiinin ja N-karbobentsyylioksiglysiinin reaktio toteutettiin tavallisella peptidisynteesillM, jolloin saatiin 2-karbobentsyylioksiamino-N-(3-pyridinyylime-30 tyyli)asetamidia, josta suojaryhmienpoiston jalkeen saatiin haluttu vSlituote.
Esimerkki 133 N-[ 3- (lH-imidatsol-1-yyli) propyyli ] -N- (3-fenyyli-propyyli)bents[cd]indoli-2-amiinidifumaraatti 35 3-fenyylipropionihappoa ja 3-(lH-imidatsol-l-yyli)- 83 92063 propyyliamiinia kondensoitiin karbonyylidi-imidatsolin låsnå ollessa tetrahydrofuraaniliuoksessa, jolloin saatiin N- [3-(lH-ixnidatsol-l-yyli)propyyli] -3-fenyylipropioniami-dia, jonka pelkistys BH3:lla tetrahydrofuraaniliuoksessa 5 antoi tulokseksi N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-3- fenyylipropyyliamiinin.
Seosta, joka sisålsi 3,8 g N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-3-fenyylipropyyliamiinia, 2,9 g bents[cd]-indoli-2(IH)-tionia, 5,0 g elohopea(II)asetaattia ja 300 10 ml etanolia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjåah-dyttåen 94 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatettiin piimaan låpi ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjosså. Jåånnos liuotettiin 300 ml:aan CHCl3:a, ja liuosta kåsiteltiin 100 ml: 11a 5 N NaOH:a. CHCl3-kerros kuivattiin Na2S04:lla ja 15 vietiin sen jålkeen silikageelikromatografiakolonniin.
Kolonni kehitettiin l:19-suhteisella CH3OH:CHCl3-seoksella, minkå jålkeen eluaatti konsentroitiin kuiviin. Puhdasta vapaata emåstå kåsiteltiin ylimåårållå fumaarihappoa kuu-massa etanolissa ja sitten jååhdytettiin, jolloin saatiin 20 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-N-(-3-fenyylipropyy- li)bents[cd]indoli-2-amiinidifumaraatti; saanto 3,2 g, sp 157 - 159 eC.
Laskettu yhdisteelle CwH^ · 2 C4H4O4: C 65,17; H 5,47; N 8,94 25 Saatu: C 65,50; H 5,55; N 8,99
Esimerkki 134 6-bentsyyli-N-(4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini 6-bentsoyylibents[cd]indol-2(IH)-oni valmistettiin 30 Dokunukninin ja Gaevan, Chem. Abst. 53 (1959) 9183e mene-telmån mukaisesti. Yhdiste suli 207 - 109 °C:ssa. Sen jålkeen saatiin Wolff-Kishner-pelkistyksellå (kåyttåen ja KOH:a dietyleeniglykolissa) 6-bentsyylibents[cd]indol-2(IH)oni. Viimeksi mainittu yhdiste kåsiteltiin P2S5:lla 35 refluksoituvassa pyridiinisså, jolloin saatiin 6-bentsyy- • < 84 92063 libents[cd]indoli-2(IH)-tionia, sp 202 - 204 eC. Seosta, joka sisålsi 3,0 g 6-bentsyylibents[cd]indoli-2-tionia, 1,5 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyliamiinia, 3,5 g eloho-pea(ll)asetaattia ja 175 ml etanolia, sekoitettiin ja kuu-5 mennettiin palautusjååhdyttåen 8 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatettiin piimaan låpi ja sen jålkeen suodos haihdutet-tiin kuiviin tyhjosså. Jåånntts sekoitettiin 100 ml:aan NaOH:a, ja sitten seosta uutettiin 100 ml:11a kloroformia. Kuivattu kloroformiuute vietiin silikageelikromatografia-10 kolonniin, ja haluttu fraktio kehitettiin kåyttåen 1:9-suhteista CH3OH:CHCl3-seosta. Liuottimet poistettiin tyhjosså, ja jåånnds uudelleenkiteytettiin etyyli-asetaattidietyylieetteristå, jolloin saatiin 2,1 g 6-bentsyyli-N-[4-(imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-15 2-amiinia, sp 104 - 106 °C.
Laskettu yhdisteelle C^H^: C 78,92; H 6,36; N 14,73 Saatu: C 78,72, H 6,26; N 14,81 Esimerkki 135 6-jodi-N- [ 4 - (3-pyridyyli) butyyli ] bents [ cd] indoli-20 2-amiini
Lietettå, jossa oli 4,5 g 2-metyylitio-6-jodibents-[cd]indolihydrojodidia 100 ml:ssa etanolia, sekoitettiin samalla, kun siihen lisåttiin 1,8 g 4-(3-pyridyyli)butyyliamiinia liuotettuna 25 ml:aan etanolia. Huodostunutta 25 seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjååhdyttåen 4 tuntia ja sen jålkeen huoneen låmpdtilassa yli yon. 6-jo-do-N- [ 4- (3-pyridinyyli) butyyli ] bents [ cd ] indoli-2-amiini- t hydrojodidisakka otettiirt talteen, kåsiteltiin asetonilla ja kuivattiin, saanto oli 4,0 g, sp 214 -216 °C (hajoami-. 30 nen).
Laskettu yhdisteelle · HI: C 43,26; H 3,45; N 7,57; I 45,72
Saatu: C 43,13; H 3,50; N 7,42; I 45,72 ·· · 85 92063
Esimerkki 136 N- [ 4- (IH- imidatsol-1-yy li) butyy li ] -6-j odibents [ cd ] -indoli-2-amiini ja sen seskvi-fumaarihapposuola Seosta, joka sisålsi 9,0 g 6-jodibents[cd]indoli-5 2(1H)-tionia, 4,5 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyliamiinia, 10,0 g elohopea(II)-asetaattia ja 600 ml 2-metoksietano-lia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjååhdyttåen 16 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatettiin piimaan låpi. Suo-dos haihdutettiinkuiviintyhjosså, ja jåånnos jakouutettiin 10 500 ml:11a kloroformia ja 100 ml:11a 1 N NaOH:a. Klorofor- mikerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjosså. Ku-mimainen jåånnos kiehautettiin 250 ml:ssa asetonia, ja emåliuos dekantoitiin, konsentroitiin puoleen sen tilavuu-desta ja jååhdytettiin -10 °C:seen. Keltainen sakka otet-15 tiin talteen ja kuivattiin, sen massa oli 1,3 g ja sp 161-162 °C; se oli N-[ 4-( lH-imidatsol-1-yyli) butyy li )-6-jodi-bents[cd]indoli-2-amiinia.
Laskettu yhdisteelle C)8H17N4I: C 51,93, H 4,12; N 13,46; I 30,49 20 Saatu: C 51,44; H 4,25; N 13,10; I 29,91
Edellå saatu asetoniin liukenematon jåånnos kuumennettiin uudelleen riittåvåsså mååråsså asetonia liuoksen aikaansaamiseksi ja lisåttiin sekoittaen kiehuvaan liuok-seen, jossa oli 3,0 g fumaarihappoa 200 ml:ssa asetonia.
25 Sakka muodostui vålittdmåsti. Sekoitettiin huoneen låmpo- tilassa 15 minuuttia, sen jålkeen sakka otettiin talteen, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,4 g N-[4-( lH-imidatsol-1-yyli) butyyli] -6- j odibents [cd] indoli-2-amiinin seskvi-fumaarihapposuolaa, sp 187 - 189 °C (hajoa-30 minen).
*l Laskettu yhdisteelle C|gH17N4I * 1,5 04Η4θ4: C 48,82; H 3,93; N 9,49; I 21,50 Saatu: C 48,94; H 4,05; N 9,33; I 20,94.
Claims (23)
1. MenetelmM terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 N —--N-Q-Het ||| η-R1 (I) 10 jossa R, on yksi tai kaksi radikaalia ryhmMstM vety, bromi, kloori, fluori, jodi, alempi alkyyli, fenyyli(alempi al-kyyli), syaani, sulfonamido, N-(alempi alkyyli)sulfonamido 15 tai N,N-di-(alempi alkyyli)sulfonamido, jolloin jMljellH olevissa naftaleenirenkaan asemissa on vety; R2 on vety, alempi alkyyli, fenyyli(alempi alkyyli), (CM)-alkyylikar-bonyyli, fenyylikarbonyyli, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu alemmalla alkyylillS, alemmalla alkoksilla, 20 halogeenilla tai trifluorimetyylillS, furyylikarbonyyli, tienyylikarbonyyli, fenyylisulfonyyli tai fenyyliaminokar-bonyyli; Q on (C,.,2)-alkyleeni, joka voi olla mono- tai di-substituoitu alemmalla alkyylillM, hydroksilla, fenyyli 1 IS tai halogeenilla substituoidulla fenyylillS, tai Q on (C,.
25 I2)-alkyleeniketju, joka sis<Må yhden -CH»CH-sidoksen tai O 19 ketjussa voi olla sellainen funktio kuin -0-, -C-NH- tai fenyleeni korvaamassa yhtS ryhmista -CH2-; ja Het on subs-tituoimaton tai alemmalla alkyylillM tai fenyylillM subs-30 tituoitu lH-imidatsol-1-yyli, lH-imidatsol-4-yyli, 2-, 3-“ tai 4-pyridyyli, bentsimidatsol-1-yyli, lH-pyratsol-l-yy- li, 1H-1,2,3-triatsol-l-yyli, lH-l,2,4-triatsol-l-yyli, 4-metyyli-2-tiatsolyyli, 2-furanyyli, 2-tienyyli tai l-me-tyylipyrrol-2-yyli; jolloin alempi alkyyli tarkoittaa ryh-35 mMM, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, .alempi alkoksi tarkoittaa 87 92063 alkyylieetteriryhmåS, jonka alkyyliosassa on 1 - 8 hii-liatomia, ja halogeeni tarkoittaa bromia, klooria, fluoria tai jodia tai nåiden seosta, ja nåiden yhdisteiden far-maseuttisesti hyvåksyttavien suolojen valmistamiseksi, 5 tunnettu siita, etta a) substituoitu bents[cd]indoli-2-tioli, jolla on kaava (1) N . -i-SH (1) saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 15 Ψ HN-Q-Het (2) 20 ja merkurioksidin tai nerkuriasetaatin kanssa sopivassa liuottimessa palautustislauslåmpdtiloissa useita tunteja, joissa kaavoissa R2, Q ja Het ovat samat kuin edella on maaritelty, tai b) 2-substituoitu tiobents[cd]indolisuola, jolla on 25 kaava (5), ” --sr5 R R1 Ir * HX 30 (5) jossa 1¾ on alkyyli tai aryylialkyyli ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava (2) 35 88 92063 HN-Q-Het (2) 1 , 5 etanolissa tai 2-metoksietanolissa kaavan I mukaisen yh- disteen HX-suolojen saamiseksi ja neutraloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen mainitut HX-suolat alkalihydroksideilla kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, joissa kaavoissa Ri, r2, Q ja Het ovat samat kuin edellM on mMSritelty, tai 10 c) substituoitu bents[cd]indoli-2-tioni, jolla on kaava H-N-F= S ,i_UU saatetaan reagoimaan substituoidun (lH-imidatsol-l-yyli)-20 alkaaniamiinin kanssa, jolla on kaava *3 NH2-Q-Njji
25 R4—L=Lr5 ja merkurioksidin ja merkuriasetaatin kanssa liuottimessa, kuten etanolissa, palautustislauslHmpdtilassa 2-24 tuntia, joissa kaavoissa Rt ja Q ovat samat kuin edellå on mSSri- • 30 telty, R3 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli ja R« on vety * ja Rj on vety tai alempi alkyyli tai R* ja R$ yhdessM muo-dostavat ryhmSn -CH=CH-CH=CH-, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Het on substituoimaton tai alemmalla alkyylillS tai fenyylillS substituoitu lH-imidatsol-l-yyli 35 tai bentsimidatsol-l-yyli, 89 92063 ja haluttaessa asyloidaan menetelmSlla a, b tai c saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, vas-taavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on karbonyyli- tai sulfonyyliryhmSn kautta typpiatomiin 5 liittynyt substituentti, ja/tai muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyvåksyttåvåksi suolak-seen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, tunnettu siitS, ettS valmistetaan N-[3-(3-pyridi- 10 nyyli)propyyli]bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, tunnettu siitS, ettS valmistetaan N-[3-(3-pyridi-nyylioksi)propyyli]bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, 15 tunnettu siitS, ettS valmistetaan 6-bromi-N-[4-(3- pyridinyyli) butyyli] bents [cd] indoli-2-amiiniseskvifuma-raatti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, tunnettu siitS, etta valmistetaan N-[4-(3-pyridin- 20 yyli)]bents[cd]indoli-2-amiinihydrojodidisuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, tunnettu siitS, ettå valmistetaan N-[4-(3-pyridi-nyyli) ] bents [cd] indoli-2*>amiiniseskvifumaraattisuola.
. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, 25 tunnettu siitS, ettS valmistetaan N-[2-(3-pyridi- nyyli)etyyli]bents[cd]indoli-2-amiiniseskvifumaraatti.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, tunnettu siitS, ettS valmistetaan N-[4-(lH-imi-datsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indol-2-amiini.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, “ tunnettu siitS, ettS valmistetaan N-[3-(lH-imi- datsol-l-yyli)propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, tunnettu siitS, ettS valmistetaan 6-bromi-N-[3- 35 (lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiini. * 90 92063
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 6-bromi-N-[5-(lH-imidatsol-1-yyli)pentyyli]bents[cd]indoli-2-amiini.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 5 tunnettu siita, etta valmistetaan 6,8-dikloori-N- [ 5- (lH-imidatsol-1-yyli) pentyyli ] bents [ cd] indoli-2-amiini.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen mentelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 6-kloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiini.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan N-[3-(lH-imi-datsol-l-yyli) -1-f enyylipropyyli ] bents [ cd] indoli-2-amiini.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan N-[3-(lH-imi- 15 datsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli] bents [cd] indoli-2-amiini.
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan (E)-N-[4-(lH-imidatso1-1-yy1i) -2-butenyy1i]bents[cd]indoli-2-amiini.
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 20 tunnettu siita, etta valmistetaan 2-{ [3-(lH-imi-datsol-l-yyli) butyyli] amino}-N, N-dimetyylibents [cd] indoli-6-sulfonamidi.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 2-{ [3-(lH-imi- 25 datsol-l-yyli)propyyli]amino}-N,Ji-dimetyylibents[cd] indo- li-6-sulfonamidi.
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 2-bents[cd]in-dol-2-yyliamino) -N- [ 3- (lH-imidatsol-1-yyli) propyyli ] ase- 30 tamidi.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan (Z) -N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli]bents[cd]indoli-2-amiini. 92063 91
21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå valmistetaan N-[5-(lH-imi-datsol-l-yyli) -3-metyylipentyyli ] bents [ cd ] indoli-2-amiini.
22. PatenttIvaatimuksen 1 mukainen menentelmå, 5 tunnettu siitå, ettå valmistetaan 6,8-dikloori-N-[ 3- (lH-imidatsol-l-yyli) propyyli ] bents [cd] indoli-2-amiini.
23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan N-[4-(lH-imid-atsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinin l,5-sukki- 10 naatti. * 92 92063
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/818,315 US4728663A (en) | 1986-01-13 | 1986-01-13 | N-[(1H-imidazol-1-yl)alkyl]benz[cd]-indol-2-amines and use in inhibiting thromboxane synthetase enzyme |
| US81831586 | 1986-01-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870100A0 FI870100A0 (fi) | 1987-01-12 |
| FI870100A FI870100A (fi) | 1987-07-14 |
| FI92063B FI92063B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92063C true FI92063C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=25225236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870100A FI92063C (fi) | 1986-01-13 | 1987-01-12 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents/cd/indolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4728663A (fi) |
| EP (1) | EP0230035B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62215582A (fi) |
| KR (1) | KR900002756B1 (fi) |
| AT (1) | ATE112771T1 (fi) |
| AU (1) | AU604223B2 (fi) |
| CA (1) | CA1317948C (fi) |
| DE (1) | DE3650096D1 (fi) |
| DK (1) | DK12487A (fi) |
| FI (1) | FI92063C (fi) |
| HU (1) | HU198924B (fi) |
| NO (1) | NO168035C (fi) |
| NZ (1) | NZ218879A (fi) |
| PH (1) | PH23606A (fi) |
| ZA (1) | ZA87185B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5081131A (en) * | 1986-01-13 | 1992-01-14 | American Cyanamid Company | Omega-((hetero)alkyl)benz(cd)-indol-2-amines |
| IT1229237B (it) * | 1989-05-08 | 1991-07-26 | Prodotti Formenti | Sali di (2-(piridil)etil) metilammina |
| US5079247A (en) * | 1990-03-14 | 1992-01-07 | American Cyanamid Company | N1 -substituted benz(cd)indol-2-imine compounds as cardiovascular agents |
| GB9127304D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9312893D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| DE19628893A1 (de) * | 1996-07-17 | 1998-01-22 | Basf Ag | Verwendung von 1-Amidoalkylimidazolen als Korrosionsinhibitoren in der petrochemischen Industrie und Verfahren zu deren Herstellung |
| US6077460A (en) * | 1996-07-17 | 2000-06-20 | Basf Aktiengesellschaft | Corrosion inhibition |
| BR9907170A (pt) | 1998-04-02 | 2000-12-26 | Reynolds Tobacco Co R | Composições farmacêuticas e métodos para uso |
| US20010031771A1 (en) | 1999-05-24 | 2001-10-18 | Gary Maurice Dull | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| US6403581B1 (en) | 2000-01-19 | 2002-06-11 | American Cyanamid Company | Method of inhibition of farnesyl-protein transferase using substituted benz (cd) indol-2-imine and-amine derivatives |
| CN105985282B (zh) * | 2015-01-28 | 2020-12-08 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚类化合物及其应用 |
| CN114349684B (zh) * | 2022-01-19 | 2023-03-28 | 西南林业大学 | 一种苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1388599A (fr) * | 1963-04-20 | 1965-02-05 | Bayer Ag | Colorants nouveaux et procédé pour les fabriquer et les appliquer |
| DE2608020A1 (de) * | 1976-02-27 | 1977-09-01 | Bayer Ag | Naphthostyrilfarbstoffe |
| DE2733440A1 (de) * | 1976-08-03 | 1978-02-09 | Sandoz Ag | Benz eckige klammer auf cd eckige klammer zu indolyl-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| US4261896A (en) * | 1979-11-23 | 1981-04-14 | American Cyanamid Company | 1-Substituted-2-(substituted-imino)-1H-1,2-dihydrobenz[cd]indoles |
| US4259490A (en) * | 1980-06-23 | 1981-03-31 | American Cyanamid Company | 2-(Substituted amino)benz[cd]indoles |
-
1986
- 1986-01-13 US US06/818,315 patent/US4728663A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-22 AT AT86117878T patent/ATE112771T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 DE DE3650096T patent/DE3650096D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 EP EP86117878A patent/EP0230035B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-09 NZ NZ218879A patent/NZ218879A/en unknown
- 1987-01-09 CA CA000527024A patent/CA1317948C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-12 NO NO870111A patent/NO168035C/no unknown
- 1987-01-12 PH PH34708A patent/PH23606A/en unknown
- 1987-01-12 AU AU67493/87A patent/AU604223B2/en not_active Ceased
- 1987-01-12 DK DK012487A patent/DK12487A/da unknown
- 1987-01-12 KR KR1019870000168A patent/KR900002756B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-12 ZA ZA87185A patent/ZA87185B/xx unknown
- 1987-01-12 HU HU8791A patent/HU198924B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-12 FI FI870100A patent/FI92063C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 JP JP62004198A patent/JPS62215582A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0230035A3 (en) | 1990-01-10 |
| DE3650096D1 (de) | 1994-11-17 |
| CA1317948C (en) | 1993-05-18 |
| NO168035B (no) | 1991-09-30 |
| DK12487D0 (da) | 1987-01-12 |
| ZA87185B (en) | 1988-07-27 |
| NO870111D0 (no) | 1987-01-12 |
| FI870100A0 (fi) | 1987-01-12 |
| KR900002756B1 (ko) | 1990-04-28 |
| EP0230035A2 (en) | 1987-07-29 |
| NO168035C (no) | 1992-01-08 |
| JPS62215582A (ja) | 1987-09-22 |
| FI870100A (fi) | 1987-07-14 |
| DK12487A (da) | 1987-07-14 |
| NZ218879A (en) | 1990-12-21 |
| KR870007158A (ko) | 1987-08-17 |
| AU6749387A (en) | 1987-07-16 |
| NO870111L (no) | 1987-07-14 |
| EP0230035B1 (en) | 1994-10-12 |
| HUT43059A (en) | 1987-09-28 |
| PH23606A (en) | 1989-09-11 |
| ATE112771T1 (de) | 1994-10-15 |
| US4728663A (en) | 1988-03-01 |
| FI92063B (fi) | 1994-06-15 |
| HU198924B (en) | 1989-12-28 |
| AU604223B2 (en) | 1990-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0966446B1 (en) | Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase | |
| US5428164A (en) | Certain 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| AU638795B2 (en) | 3-arylcarbonyl-1h-indoles useful as therapeutic agents | |
| FI92063C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents/cd/indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| PL128296B1 (en) | Process for preparing novel 3-/1-imidazolylalkyl/-indoles | |
| PL183853B1 (pl) | Nowa pochodna benzimidazolu i środek farmaceutyczny | |
| CZ283018B6 (cs) | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| NO841106L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater | |
| RO113346B1 (ro) | Derivati de 1h-imidazol si procedee pentru prepararea acestora | |
| FI95369C (fi) | Menetelmä viherkaihia estävien 3-aryylikarbonyyli-1-aminoalkyyli-1H-indoliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| NO159930B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater. | |
| JPH05503095A (ja) | イミダゾール類 | |
| US5079247A (en) | N1 -substituted benz(cd)indol-2-imine compounds as cardiovascular agents | |
| US4667033A (en) | Substituted 6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinones | |
| US5081131A (en) | Omega-((hetero)alkyl)benz(cd)-indol-2-amines | |
| US5389663A (en) | 1-(1h-1,2,4-triazole-yl)-2-propanol compounds | |
| JP3207417B2 (ja) | シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用 | |
| WO2020167952A1 (en) | Mat2a inhibitors | |
| US6281356B1 (en) | Substituted pyrroles | |
| NZ204157A (en) | Quinazoline derivatives,a method for their preparation,and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK34994A3 (en) | Method of preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazole-1-yl)- propane-2-ol derivatives | |
| EP0127727A2 (en) | Substituted N-(omega-(1H-imidazol-1-yl)alkyl)) amides | |
| PL162513B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych i midazolu PL PL PL PL PL | |
| PT96165A (pt) | Processo de preparacao de derivados do imidazole e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH05194429A (ja) | アゾール化合物、その製造法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY |