RO113346B1

RO113346B1 - Derivati de 1h-imidazol si procedee pentru prepararea acestora

Info

Publication number: RO113346B1
Application number: RO95-02138A
Authority: RO
Inventors: Jean-Pierre Gerrts; Genevieve Motte; Edmond Differding; Jean-Pierre Henichart
Original assignee: Ucb Sa
Priority date: 1994-12-14
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 1998-06-30
Also published as: CN1054376C; US5658938A; RU2156239C2; HU9503549D0; NO955034D0; EE9500064A; CZ327195A3; IL116325A; BR9505815A; IL116325A0; NO305316B1; EP0717037A1; KR960022474A; MX9505063A; ZA9510554B; AR002257A1; NZ280646A; FI955927A; AU693614B2; HUT73980A

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de IH-imidazol, folosiți în tratamentul cardiopatiilor ischemice antihipertensive, precum și la procedee pentru prepararea acestor derivați.

Se cunosc derivați de 1 H-imidazol, precum și un derivat demetilat în poziția 1 (Matsumoto S.A. 2O3rd ACS Național Meeting, Poster nr. MEDI-164, San Francisco, 5-10 aprilie, 1992) care au fost studiați pentru proprietățile lor de agoniști ai receptorului a₂-adrenergic. Totuși articolul menționează numai o slabă afinitate față de receptorii a-adrenergici ai derivaților metilați.

Sunt cunoscuți compuși 1-(1Himidazol-4-il]alchilbenzamide cu proprietățile antiischemice cardiace și cu activitate agonistă puternică față de receptorul a₂-adrenergic presinaptici [US 4923865). Acești compuși prezintă și a anumită acțiune diuretică.

Se cunosc procedee de preparare a unor derivați de imidazol cu formula ge-

nerală (1):	H (1)
	Ri
în care	R-ι,	R₂, R₃ și R₄ reprezintă

fiecare hidrogen, iar X este un radical 2piridil eventual substituit printr-un alchil inferior, care constă din reacția unui compus cu formula generală (II):

în care R_v R₂, R₃ și R₄ au semnificațiile de mai sus, iar Y cele de mai jos, cu un compus cu formula generală (III):

Rs

I

Y'—CH-X (III) unde Y’ este o grupă mercapto, reacția având loc în mediu de alcooli alifatici cu

1...4 atomi de carbon sau în dimetilformamidă, eventual în prezența hidroxizilor alcalini, la temperatura de reflux ( RO 75258; 106251)

Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, constă în lărgirea gamei de derivați 1 H-imidazol substituiți care posedă atât proprietăți agoniste a₂presinaptice, precum și proprietăți antagoniste a^postsinaptice.

Derivații de 1 H-imidazol conform invenției înlătură dezavantajele mai sus menționate, prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale (I):

în care n este 1 sau 2,

R_q, R₂, R₃ și R₄ , care pot fi identici sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau halogen, o grupă hidroxi sau un radical alchil sau alcoxi, și

R₅ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil, cu condiția ca R_v ^2- F*3. Ri Și R ^să nu fie simultan hidrogen când n este egal cu 2, radicalii alchil și alcoxi având 1 până la 4 atomi de carbon, sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutică, netoxică, a acestora.

Totodată invenția cuprinde un procedeu de preparare a derivaților de 1Himidazol cu formula (I):

în care n este 2, R_v R₂, R₃ și R₄ reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchil sau alcoxi și R₅

RO 113346 Bl siune de hidrogen de 1 până la 10 kg, în mediu de solvent, în prezența unui catalizator cum ar fi paladiu pe cărbune, la o temperatură cuprinsă între 20 și 80°C.

Un alt procedeu al invenției pentru prepararea derivaților de 1 H-imi3 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil, radicalii alchil și alcoxi având 1 până la 4 atomi de carbon, cu condiția că R_1t R₂, R₃, R₄ și R₅ nu pot fi simultan hidrogen, care constă din ciclizarea 4-fenil-1 -(1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-

4-il]-1-butanol cu formula (II];

în care Rq, R₂, R₃,R₄ și R₅ au semnificațiile prezentate mai sus, într-un solvent, în prezența unui acid organic cum ar fi acidul formic, la punctul de fierbere al solventului.

Totodată invenția se referă și la un procedeu pentru prepararea deriva-

ților de 1H-imidazol cu formula (I):
	R.	/-NH N Ί
R	1 1
2·
	II l
	*4	(l)
în care	n este	1, R_1f R₂, R₃ și R₄ re-

prezintă fiecare un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchil sau alcoxi și R₅reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil, radicalii alchil și alcoxi având 1 până la 4 atomi de carbon în care are loc hidrogenarea catalitică cu hidrogen molecular a compusului 4-(1Hinden-3-il)-1 H-imidazol având formula (III):

în care R_n R₂, R₃, R₄ și R₅ au semnificațiile prezentate anterior, sub pre-

dazol cu	formula (I):
	R-i	N Ί
R	I 1	^R5

	1	Cy^(CH2)n
r₃	^R4	(l)
în care n este	1 sau 2, R-!, R₂, R₃ și R,

fiecare reprezintă un atom de hidrogen și halogen, un radical alchil sau alcoxi și R₅ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil, cu condiția ca cel puțin unul dintre R^ R₂, R₃ și R₄ să reprezinte o grupare hidroxil, radicalii alchil și alcoxi având 1 până la 4 atomi de carbon, constă în dezalchilarea selectivă a unuia sau mai multor radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon dintr-un compus 1Himidazol substituit având formula (IV):

în care ^υ ' n este 1 sau 2,

R.,, R₂, R₃ și R₄ reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchil sau alcoxi având 1 până la 4 atomi de carbon, cel puțin unul dintre R₁, R₂, FȚ și Fț fiind un radical alcoxi și R₅ având semnificațiile de mai sus, întrun mediu de solvent, prin tratare compusului cu formula (IV) cu acid bromhidric sau tribromură de bor.

Compușii conform invenției prezintă următoarele avantaje:

- sunt deosebit de folositori în tratamentul cardiopatiilor ischemice hipertensive pentru care, cel mai des, până acum, se foloseau asociații de medicamente, cum ar fi β-blocanți și derivați nitrați sau dihidropiridine și derivați nitrați,

RO 113346 Bl sau, eventual, compuși sau amestecuri de compuși combinând două proprietăți complementare cum ar fi labetalol ( aantagonist și β-blocant).

Pe lângă efectele asupra ische- 5 miei și a tensiunii arteriale, combinarea celor două proprietăți are un efect benefic și prin faptul că, spre deosebire de β-blocanți, se elimină riscul exacerbării astmului la subiecții sensibili. Se io evită și efectul dăunător asupra profilului lipidelor indus de β-blocanți. Dimpotrivă se poate aștepta chiar un efect favorabil în acest domeniu bazat pe datele din literatură referitoare la antagoniștii se- 15 lectivi.

Compușii conform invenției sunt 4(2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-1 H-imidazol, când n este 1 și 4-(1,2,3,4-terrahidro-1naftalenil)-1 H-imidazol când n este 2. 20

Molecula conține un atom de carbon asimetric. Compușii cu formula generală [I] pot fi astfel sub formă racemică sau sub forma unuia sau a celuilalt enantiomer. Aceste forme intră și 25 ele în sfera de protecție a prezentei invenții.

Compușii preferați, conform prezentei invenții, sunt următorii: (+)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1- 30 naftalenil)-1 H-imidazol, 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metil-1 -naftalenil)1 H-imidazol, 4-(2,3-dihidro-5-metoxi-1 H-inden-1 -il)-1 Himidazol, 35 (+)-5,6,7,8-tetrahidro-5-( 1 H-imidazoM-il)-

2-naftalenol,

4-( 1,2,3, 4-tetrahidro-5-metoxi-1 naftalenil)-1 H-imidazol,

5,6,7,8-tetrahidro-5-( 1 H-imidazol-4-il)-1 - 4 o naftalenol,

4- (1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-1 -naftalenil)1 H-imidazol,

2,3-dihidro-1 -(1 H-imidazol-4-il)-1 H-inden-

5- ol, 45

4-(1 ,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-1 naftalenilJ-1 H-imidazol,

4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-1 naftalenil)-1 H-imidazol,

5,6,7,8-tetrahidro-5-( 1 H-imidazol-4-ilj2,3-naftalendiol.

Invenția se referă și la sărurile de adiție acidă netoxice și acceptabile farmaceutic ale derivaților de imidazol cu formula generală (I). Exemple de acizi acceptabili farmaceutic sunt acizii anorganici cum ar fi acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic precum și acizii organici cum ar fi, acidul acetic, acidul citric, acidul tartric, acidul benzoic, acidul salicilic, acidul maleic ș.a.

Sărurile de adiție acidă, netoxice și acceptabile farmaceutic pot fi preparate din derivații de 1 H-imidazol cu formula (I) prin metode cunoscute.

Derivații cu formula (I) care sunt sub forma unui amestec racemic, pot fi separați în enantiomerii lor prin metode convenționale, fie prin cristalizare fracționată a sărurilor diastereoizomere obținute prin adiția unui acid optic activ la amestecul racemic, sau prin cromatografierea amestecului racemic pe un suport chiral cum ar fi, de exemplu, o silice pe care s-a grefat albumină din ser bovin (BSA), prin legături covalente, sau o fază conținând α-glicoproteină sau βciclodextrină. Pentru a îmbunătăți separarea enantiomerilor uneori sunt necesare mai multe treceri prin coloana cromatografică chirală.

Compușii 4-fenil-1 -(1 -trifenilmetil1H-imidazol-4-iÎ)-1-butanol cu formula (II) pot fi preparați din derivații bromurați substituiți adecvat cu formula (V), și din 1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-4-carboxaldehidă cu formula (VI), printr-o reacție Grignard în prezența șpanului de magneziu, conform reacției de mai jos:

(VI)

(II)

RO 113346 Bl

In aceste formule, R_1f R₂, R₃ și R₄ reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchil sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, iar R₅ are semnificațiile anterioare. 5

Derivații bromurați cu formula [V], folosiți ca materii prime, sunt compuși cunoscuți sau comerciali.

-trifenilmetil-1 H-imidazol-4carboxaldahidele cu formula (VI) pot fi io obținute, în general, prin oxidarea 1Himidazol-4-metanolilor corespunzători, folosind Mn0₂, conform metodei descrise de J.L.Kelley, C.A.MilIer și E.W.

McLean, J. Med. Chem. 30, 1977,

721-723).

4-( 1 H-inden-3-il)-1 H-imidazolii cu formula (III) pot fi preparați printr-un procedeu în mai multe etape:

(1) Condensarea Claisen-Schmidt între o benzaldehidă adecvată cu formula (VII) și 1 -(1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il)-1 -etanonă cu formula (VIII) pentru a se obține

3-f en il-1 -(1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-4-ii)-2propen-1-onă cu formula (IX) conform reacției:

(2) Hidrogenarea sub o presiune de hidrogen de 4 kg în prezența oxidului de platină a 3-fenil-1-(1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il)-2-propan-1 -onei cu formula (IX) în derivatul cu formula (X), conform reacției:

(IX) (X)

RO 113346 Bl (3) Detritilarea prin încălzire în acid formic a compusului cu formula (X) în 1-(1H-imidazol-

4-il)-3-fenil-1 -propanonă cu formula (XI):

NH

N (4) Ciclizarea compusului cu formula (XI) în mediu acid pentru a se forma 4-[1 H-inden-3il)-1 H-imidazol cu formula (III):

NH

N

In aceste formule, FȚ, R₂, R ₃ și R ₄re- 25 prezintă fiecare un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchil sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, iar R₅ are semnificațiile anterioare.

-(1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il)-1 - 3 o etanonele cu formula (VIII), folosite ca materii prime, pot fi obținute prin oxidarea a-metil-1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-4metanolilor cu MnO₂ folosind metoda descrisă de J.L.Kelley ș.a. [J.Med.Chem. 35 20, 1977, 721-723 și brevetul US 4.814.343, col. 18).

In continuare, se dau următoarele exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. Obținerea 4-(1,2,3,4-tetra- 40 hidro-1-naftalenil)-1 H-imidazol cu formula (I) în care n este 2, R_n R₂, R₃ și R₄ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, iar R₅ este hidrogen 45 sau un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon).

1.1. Obținerea derivaților bromurați cu formula (V), ca materii prime de sinteză

1.1. a. 1 -(3-brompropil]-2-metilbenzen 50

Acest compus se prepară după metoda descrisă de R.Durand-Dran în Ann.Chim., (Paris), 4, (1959), 45-86).

1.1 ,b. 1-(3-brompropil)-3-metilbenzen.

Acest compus se prepară după metoda descrisă de M.T.Bogart ș.a., în J.Am.Chem. Soc., 56 (1934), 959963).

1.1 .c. 1-(3-brompropil)-3-clorbenzen

Acest compus se prepară după metoda descrisă de H. Konig ș.a., în Chme. Ber., 92, (1959), 429-433.

1.1 .d. 1-(3-brompropil)-3-(1-metiletoxibenzen)

1.1 .e. 1-(3-brompropil]-2,3-dimetoxibenzen

1.1 .f. 1-(3-brompropil)-3,4-dimetoxibenzen

1.1 .g. 1 -(3-brompropil)-3-metoxibenzen

1.1 .h. 1 -(3-brompropil)-2-metoxibenzen

1.1 .j. 1 -(3-brompropil)-2-clor-5-metoxi- benzen

Compușii 1.1.d., 1.1.e., 1.1.f.,

I. 1 .g., 1.1 .h. și 1.1 .j. se prepară după metoda descrisă de T-Horaguchi ș.a. în

J. Het. Chem., 26 ( 1989), 365-369.

1.2. Obținerea de 1-trifenilmetil-1 H-imidazol-4-carboxaldehidei cu formula (VI), ca materii prime în sinteze.

1.2. a. 1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-4-carboxaldehidă

Acest compus se prepară după metoda descrisă de J.L.Kelley ș.a., în J. Med. Chem., 20, (1977), 721-723.

RO 113346 Bl

1.2. b. 5-metil-1 -trifenilmetil-1 H-imidazol4-carboxaldehidă

Acest compus se prepară după metoda descrisă în exemplul 1 .B.3.c. din brevetul US 4.923.865,

1.3. Obținerea 4-fenil-1 -(1 -trifenilmetil1 H-imidazol-4-il)-1-butanol cu formula (II).

Acești compuși se obțin astfel: se prepară o soluție care conține 0,235 moli din derivatul bromurat obținut în exemplul 1.1., în 140 ml dietileter uscat. Se introduc apoi, sub pernă de azot, într-un balon de reacție cu fund rotund, de 4 I și cu 4 gâturi, și prevăzut cu un agitator, un termometru, un refrigerent de reflux și un barbotor pentru menținerea unei presiuni constante de azot, □,25 moli magneziu șpan, 140 ml dietileter uscat pe sodiu/ aliaj de plumb, un cristal de iod și aproximativ 14 ml (10%) din soluția de derivat bromurat preparat mai sus. Se aduce sub agitare soluția la temperatura de reflux, până ce pornește reacția, după care se adaugă treptat restul (90 %) din soluția de derivat bromurat, astfel încât amestecul să fie tot timpul sub reflux. In continuare, se mai ține amestecul de reacție pentru încă o oră la reflux, după care se răcește până la temperatura ambiantă și se adaugă în picături o soluție de 0,23 moli dintr-o 1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-4carboxaldehidă, preparată în exemplul

1.2, în 1,25 I tetrahidrofuran uscat. Amestecul de reacție se ține timp de

1...4 h la temperatura camerei, desfășurarea reacției fiind urmărită prin cromatografie HPLC. Atunci când se constată terminarea reacției, se răcește amestecul pe o baie cu gheață și se picură treptat 600 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Se mai agită amestecul o jumătate de oră la temperatura camerei, după care se decantează. Faza apoasă se spală de trei ori cu câte 250 ml dietileter după care se reunesc la un loc fazele organice și se usucă pe sulfat de sodiu. Se evaporă solventul, iar lichidul uleios rezultat se purifică prin cromatografie HPLC ( fază staționară: silice 15-40 pm; eluent : amestec de diclormetan-metanol ( voi :

voi) 98:2).

1.3. a. 4-(metilfenil)-1-(1 -trifenilmetil-1 Hi m id azol-4-i I)-1 -b uta n ol.

Acest compus se obține pornind de la materiile prime preparate în exemplele 1.1.a. și 1.2.a. Compusul 4-(2-metilf enil)-1 -(1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il]-1 butanol rezultat se cristalizează din acetat de etil.

Randament: 65 %.

P.t. : 125,1 °C

Analizele pentru C₃₃H_3aN₂O în %: Calculat: C 83,86 H 6,83 N 5,93 Determinat: 83,86 6,91 5,99

1.3. b. 4-(3-metilfenil)-1-(1-trifenilmetil1 H-imidazol-4-il)-1 -butanol.

Acest compus se obține pornind de la materiile prime preparate în exemplele 1.1.b. și 1.2.a. Compusul 4-(3-metilfenil)-1-(1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il)-1butanol obținut se recristalizează din acetat de etil.

Randament: 53 %.

P.t. : 105,6 °C

Analizele pentru C₃₃H₃₂N₂0 în %: Calculat: C 83,86 H 6,83 N 5,93 Determinat: 84,00 7,07 6,08

1.3. c. 4-(3-clorfenil)-1-(1-trifenilmetil-1 Himidazol-4-il)-1 -butanol.

Acest compus se obține pornind de la materiile prime preparate în exemplele 1.1.c. și 1.2.a. Compusul 4-(3cl orf eni l)-1 -(1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-4-ilJ1-butanol obținut se recristalizează din acetat de etil.

Randament: 45 %.

P.t. : 127,6 °C

Analizele pentru Q33H29 CIN₂O în %. Calculat: C 77,96 H 5,92 N 5,68 Determinat: 78,08 6,02 5,46

1.3. d. 4-(3-(1-metiletoxi)fenil]-1-(1-trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il)-1 -butanol.

Acest compus se obține pornind de la materiile prime preparate în exemplele 1.1.d. și 1.2.a. Substanța astfel obținută este utilizată ca atare în etapa următoare ( exemplul 1,4.d.). Randament: 25 %.

Spectru de masă: 516(M⁺), 498(M⁺H₂0), 273( cationul trifenilmetil), 243 (M⁺-cationul trifenilmetil).

1.3. e. 4-(2,3-dimetoxifenil]-1-(1-trifenil

RO 113346 Bl metil-1 H-imidazol-4-il)-1 -butanol.

Acest compus se obține pornind de la materiile prime preparate în exemplele 1.1.e. și 1.2.a. Compusul 4-(2,3-dimetoxifenil]-1-(1-trifenilmetil-1 H-imidazol4-ÎIJ-1 -butanol obținut se recristalizează din dietileter.

Randament: 32,4 %.

P.t. : 95..99 °C

Analizele pentru ^34^34^2^3 °7°·

Calculat: C 78,76 H 6,56 N 5,40 Determinat: 78,47 6,58 5,47

1.3. f. 4-(3,4-dimetoxifenil]-1-(1-trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il)-1-butanol.

Acest compus se obține pornind de la materiile prime p ’eparate în exemplele 1.1.f. și 1.2.a. Compusul 4-(3,4-dimetoxifenil]-1 -[ 1 -trifenilmetil-1 H-imidazol4-ÎIJ-1 -butanol obținut se recristalizează din acetat de etil.

Randament: 25,5 %.

P.t. : 145..146 °C

Analizele pentru C₃₄H₃₄N₂0₃ în %: Calculat: C 78,73 H 6,60 N 5,40 Determinat: 78,98 6,70 5,40

1.3. g. 4-(3-metoxifenil)-1-(1-trifenilmetil1 H-imidazol-4-il]-1-butanol.

Acest compus se obține pornind de la materiile prime preparate în exemplele 1.1.g. și 1.2.a. Compusul 4-(3-metoxifenil]-1 Ț1-trifenilmetil-1 H-imidazol-4-ilJ1-butanol obținut se recristalizează din acetat de etil.

Randament: 42,4 %.

P.t. : 105..112 °C

Analizele pentru C₃₃H₃₂N₂0₂ în %: Calculat: C 81,15 H 6,56 N 5,74 Determinat: 80,55 6,65 5,60

1.3. h. 4-(2-metoxifenil)-1-(1-trifenilmetil1 H-imidazol-4-il)-1-butanol.

Acest compus se obține pornind de la materiile prime preparate în exemplele 1.1.h. și 1.2.a. Compusul 4-(2metoxifenil)-1-(1 -trifenilmetil-1 H-imidazol4-HJ-1 -butanol obținut se recristalizează din toluen.

Randament: 20 %.

P.t. : 161 °C

Analizele pentru ^33^32^2^2 îtl %. Calculat: C 81,11 H 6,60 N 5,73 Determinat: 81,40 6,62 5,78

1.3.i. 4-(3-metoxifenil]-1-(5-metil-1-trife14 nilmetil-1 H-imidazol-4-il]-1 -butanol.

Acest compus se obține pornind de la materiile prime preparate în exemplele 1.1.g. și 1.2.b. Compusul 4-(3-metoxifenil)-1 -(5-metil-1 -trifenilmetil-1 Himidazol-4-il)-1-butanol obținut se recristalizează din acetat de etil.

Randament: 7 %.

P.t. : 155 °C

Analizele pentru C₃₄H₃₄N₂0₂ în %: Calculat: C 81,24 H 6,82 N 5,57 Determinat: 80,95 6,84 5,39

1.3. j. 4-(2-clor-5-metoxifenil)-1-(1-trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il)-1 -butanol.

Acest compus se obține pornind de la materiile prime preparate în exemplele 1.1.j. și 1.2.a. Produsul este apoi folosit în etapa următoare a sintezei (exemplul 1.4.j.).

Randament: 57 %.

1.4. Ciclizarea 4-fenil-1 -(1 -trifenilmetil1H-imidazol-4-il)-1-butanolilor cu formula (II).

Ciclizarea se realizează prin dizolvarea 1 g de 4-fenil-1-(1-trifenilmetil-1 Himidazol-4-il]-1-butanol, preparat în exemplul 1.3., în 10 ml acid formic 99 %, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se refluxează timp de 1...12 h, urmărindu-se terminarea reacției prin cromatografie HPLC de fază inversă. Atunci când se constată terminarea reacției, se distilă acidul formic sub vid, iar blazul de dislare se toarnă într-un amestec toluen-apă. Se decantează faza apoasă și se spală cu un volum egal de toluen. Se aduce faza apoasă la pH=9, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu și se extrage cu diclormetan sau acetat de etil. Fazele organice se usucă pe sulfat de sodiu, iar solventul se îndepărtează prin distilare sub vid. Se obține un produs uleios care se purifică prin cromatografie preparativă HPLC.

1.4. a. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metil-1naftenil)-1 H-imidazol.

Acest compus se prepară din produsul obținut în exemplul 1.3.a. Amestecul de reacție se refluxează timp de 3 h. Cromatografia preparativă se efectuează în următoarele condiții: faza staționară: silicagel; eluent: amestec diclorRO 113346 Bl metan-metanol-amoniac în soluție 12 moli/l în apă 97,5 ; 2,5 .0,25 (v/v/v).

Produsul final 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5metil-1-naftalenil)-1 H-imidazol se recristalizează din acetat de etil.

Randament: 79,4 %.

P.t. : 134,9 °C

Analizele pentru C₁₄H₁₆N₂ în %: Calculat: C 79,2 H 7,6 N 13,2 Determinat: 79,15 7,85 13,55

1.4. b. 4-( 1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-1naftenil)-1 H-imidazol și 4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metil-1 -naftenil)-1 H-imidazol.

Acești doi izomeri se prepară din produsul obținut în exemplul 1.3.b. Amestecul de reacție se refluxează timp de o oră. Cromatografia preparativă se efectuează în următoarele condiții: faza staționară: silicagel; eluent: amestec diclormetan-2-metanol-amoniac în soluție apoasă de concentrație 12 moli/l în apă 95 : 5 : 0,5 (v/v/v). Produsul final 4(1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-1 -naftalenil)1 H-imidazol se recristalizează din acetat de etil.

Randament : 8 %.

P.t. : 138,8 °C Analizele pentru C₁₄H_1BN₂ în %: Calculat: C 79,2 H 7,6 N 13,19 Determinat: 79,48 7,98 13,42

1.4. c. 4-(6-clor-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftenil)-1 H-imidazol și 4-(8-clor-1,2,3,4tetrahidro-1 -naftenil)-1 H-imidazol.

Acești doi izomeri se prepară din produsul obținut în exemplul 1.3.c. Amestecul de reacție se refluxează timp de 12 h. Cromatografia preparativă se efectuează în următoarele condiții : faza staționară : silicagel; eluent : amestec de acetat de etil-hexan-amoniac în soluție apoasă de concentrație 12 moli/l în apă diluată până la 10 % cu etanol 90:10 : 5 (v/v/v). Produșii obținuți se recristalizează din acetat de etil.

4-(6-clor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftenil)1 H-imidazol are proprietățile:

P.t. : 151,7 °C Analizele pentru C₁₃H₁₃CIN₂ în %: Calculat: C 67,1 H 5,63 N 12,04 Determinat: 67,0 5,7 12,59 iar compusul 4-(8-clor-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftenil)-1 H-imidazol are proprie tățile:

P.t. : 182,9 °C

Analizele pentru C₁₃H₁₃CIN₂ în %: Calculat: C 67,1 H 5,63 N 12,04 Determinat: 67,04 5,68 12,26

1.4. d. 4-[1,2,3,4-tetrahidro-6-(1-metiletoxi)-1-naftenil)-1 H-imidazol și 4-[1, 2,

3,4-tetrahidro-8-(1-metiletoxi)-1-naftenil)1 H-imidazol.

Acești doi izomeri se prepară din produsul obținut în exemplul 1.3.d. Amestecul de reacție se refluxează timp de 6 h. Cromatografia preparativă se efectuează în următoarele condiții : faza staționară : silicagel; eluent : amestec de diclormetan-etanol-amoniac în soluție apoasă de concentrație 12 moli/l 96:4:0,5 (v/v/v). Produșii obținuți se recristalizează din amestec acetat de etil-dietileter.

Compusul4-(1,2,3,4-tetrahidro-6(1 -metiletoxi)-1 -naftenil]-1 H-imidazol are proprietățile:

Randament : 13 %

P.t. : 111,9 °C

Analizele pentru C₁₆H₂₀N₂0 în %: Calculat: C 74,96 H 7,9 N 10,93 Determinat: 74,75 8,14 10,85 iar compusul 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5,6dimetoxi-1 -naftenil)-1 H-imidazol are proprietățile:

P.t. : 133,5 °C

Analizele pentru C₁₆H_2aN₂0 în %: Calculat: C 74,96 H 7,9 N 10,93 Determinat: 74,93 8,14 10,91

1.4. e. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxi-1-naftenil)-1 H-imidazol.

Acest compus se prepară din produsul obținut în exemplul 1.3.e. Amestecul de reacție se refluxează timp de 3 h. Produsul 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5,6dimetoxi-1 -naftalenil)-1 H-imidazol se cristalizează din acetat de etil.

Randament : 60 %.

P.t. : 160 °C

Analizele pentru C₁₅H_1BN₂0₂ în %: Calculat : C 69,76 H 6,97 N 10,85 Determinat : 70,00 7,03 10,77

1.4. f. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi1 -naftenil)-1 H-imidazol.

Acest compus se prepară din produsul obținut în exemplul 1.3.f. AmesRO 113346 Bl tecul de reacție se refluxează timp de

h. Produsul 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7dimetoxi-1-naftalenil)-1 H-imidazol se cristalizează din acetat de etil.

Randament : 73 %.

P.t. : 140 °C

Analizele pentru C₁₅H₁₈N₂O₂în %: Calculat : C 69,76 H 6,97 N 10,85 Determinat : 69,30 7,41 10,50

1.4. g. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1naftenil)-1 H-imidazol și 4-(1,2,3,4tetrahidro-8-metoxi-1 -naftenil)-1 Himidazol.

Acești doi izomeri se prepară din produsul obținut în exemplul 1.3.g. Amestecul de reacție se refluxează timp de 3 h. Cromatografia preparativă se efectuează în următoarele condiții : faza staționară : silicagel; eluent : amestec de diclormetan-metanol 97,5:2,5 (v/v).

Compusul 4-( 1,2,3,4-tetra hidro-6metoxi-1-naftenil)-1 H-imidazol se recristalizează din acetat de etil. Rezultatele obținute:

Randament: 33 % P.t. : 160..165 °C Analizele pentru C₁₄H₁₆N₂0 în %: Calculat: C 73,65 H 7,06 N 12,27 Determinat: 73,70 7,05 12,27

Compusul 4-(1,2,3,4-tetrahidro-8metoxi-1-naftenil)-1 H-imidazol se recristalizează din dietileter, are proprietățile: Randament: 46 %

P.t. : 135...140 °C

Analizele pentru C₁₄H₁₆N₂0în %: Calculat ; C 73,65 H 7,06 N 12,27 Determinat; 73,30 7,12 12,27

1.4. h. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-1naftenil]-1 H-imidazol.

Acest compus se prepară din produsul obținut în exemplul 1.3.h. Amestecul de reacție se refluxează timp de 2 h. Cromatografia preparativă se efectuează în următoarele condiții: faza staționară : silicagel; eluent: amestec de diclormetan - metanol 95:5 (v/v). Produsul 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-1naftalenil)-1 H-imidazol se recristalizează din toluen, obținându-se: Randament: 20 %.

P.t. : 156 °C

Analizele pentru C₁₄H₁₆N₂0în %:

Calculat: C 73,65 H 7,06 N 12,27

Determinat: 73,43 7,09 12,10

1,4.i. 5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-naftenil)-1 H-imidazol și 5-metil-4(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-1 -naftenil]1 H-imidazol.

Acești doi izomeri se obțin din produșii preparați în exemplul 1.3.Î. Amestecul de reacție se refluxează timp de 2 h. Cromatografia preparativă se efectuează în următoarele condiții : faza staționară : silicagel; eluent : amestec de diclormetan - metanol 97:3 (v/v). Produsul 5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6metoxi-1 -naftalenil)-1 H-imidazol se recristalizează din 2-propanol, obținânduse:

P.t. : 216 °C

Analizele pentru C₁₅H₁₈N₂0 în %: Calculat; C 74,34 H 7,49 N 11,56 Determinat: 74,01 7,58 11,22 iar compusul 5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-1-naftenil)-1 H-imidazol se recristalizează din amestec de 2-propanol și di(1-metiletil)eter are următoarele proprietăți:

P.t. : 135 °C

Analizele pentru C₁₅H₁₈N₂0 în %: Calculat: C 74,34 H 7,49 N 11,56 Determinat: 73,61 7,70 11,36

1.4. j. 4-(5-clor-1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-1-naftenil)-1 H-imidazol.

Acest compus se prepară din produsul obținut în exemplul 1,3.j. Amestecul de reacție se refluxează timp de 3 h. Compusul 4-(5-clor-1,2,3,4-tetrahidro8-metoxi-1-naftenil)-1 H-imidazol se extrage din mediul de reacție cu cloroform și se recristalizează din acest solvent.

Randament: 81 %.

P.t. ; 204 °C

Analizele pentru C₁₄H₁₅CIN₂0 în %: Calculat: C 64,0 H 5,75 N 10,66 Determinat: 63,82 6,82 10,53

1.5. Prepararea 4-(1,2,3,4-tetrahidro-1naftenil)1 H-imidazol optic activi (+)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftenil]-1 Himidazol și (-)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 naftenil)-1 H-imidazol.

Amestecul racemic constituit din

RO 113346 Bl

4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -naftenil)1H-imidazol obținut în exemplul 1.4.g. este supus rezoluției prin cromatografie pe un suport chiral (CHIRACEL OJ de la DAICEL Company : parametilbenzoat de celuloză) cu un amestec de hexan-2propanol-dietilamină 8O:2Q:O,1 ( v/v/v) drept eluent. Primul eluează (+)-4(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftenil)-1 Himidazol . Compusul se recristalizează din acetat de etil. Se obțin: Randament: 66 %.

P.t. : 183 °C [a]²⁵ _D : +13,85° ( c = 1; metanol).

In continuare, eluează (-)-4-(1, 2,

3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -naftenil]-1 Himidazol, care se recristalizează din acetat de etil, obținându-se: Randament: 62 %

P.t. : 183 °C [a]²⁵ ₀ : -14,0° ( c = 1; metanol).

Exemplul 2. Obținerea 4-(2,3-dihidro1 H-inden-1-il)-1 H-imidazoli cu formula (I) în care n=1, R_r R₂, R₃ și R₄ sunt H, halogen sau un radical alchil sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, iar R₅este H sau un radical alchil cu 1 până la atomi de carbon.

2.1. Obținerea materiilor prime 1-(1trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il)-1 -etanone cu formula (VIII).

Ί -(1 -trifenilmetil-1 H-imidazol-4-ilJ-1 etanonă

Acest compus se prepară urmând modul de lucru descris în brevetul US 4.814.343 în exemplul 1.8.4.

2.2. Obținerea 3-fenil-1-(1-trifenilmetil1H-imidazol-4-il)-2-propan-1-one cu formula (IX).

2.2. a. 3-(2,3-dimetoxifenil)-1 -(1 -tri- fenilmetil-1 H-imidazol-4-il)-2-propen-1 onă.

O cantitate de 0,149 moli de 2,3dimetoxibenzaldehidă se adaugă, timp de h la temperatura camerei, la o soluție de 0,149 moli de 1-(1-trifenilmetil-1 Himidazol-4-il)-1 -etanonă preparată în exemplul 2.1. într-un amestec de 800 ml etanol și 186 ml soluție apoasă 2N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție se aduce la pH=7,5 prin adăugare de soluție 5N de acid clorhidric. Se evaporă tot etanolul și se formează un produs solid sub formă de precipitat. Acesta se filtrează și se spală cu apă după care se usucă. Substanța solidă se redizolvă în 2 I de 2-propanol la fierbere, iar sarea insolubilă se separă prin filtrare. Jumătate din cantitatea de 2-propanol se evaporă și recristalizează compusul 3-(2,3-dimetilfenil)-1 -(1 -trifenilmetil1 H-imidazol-4-il)-2-propen-1-ona. Randament: 75 %

P.t. : 175..186 °C

Analizele pentru C₃₃H_2aN₂0₃ în %: Calculat: C 79,2 H 5,60 N 5,6 Determinat: 78,25 5,70 5,37

2.2. b. 3-(3-metoxifenil)-1-(1-trifenilmetil1 H-imidazol-4-il)-2-propen-^,1 -onă

Acest compus se obține după metoda descrisă în exemplul 2.2.a. pornind de la 3-metoxibenzaldehidă. Randament: 98 % P.t. : 173..175 °C Analizele pentru ^32^26^2^3 %·

Calculat: C 81,68 H 5,56 N 5,95 Determinat: 81,65 5,62 5,99

2.3. Obținerea 3-fenil-1-(1-trifenilmetil1 H-imidazoR4-il)-1-propanone cu formula (IX).

2.3. a. 3-( 2,3-d i metoxif e η i I)-1 -(1 -tr if e n i Imetil-1H-imidazol-4-il)-1-propanonă.

O cantitate de 0,108 moli de 3(2,3-dimetoxifenil)-1-(1-trifenilmetil-1 Himidazol-4-il)-2-propen-1 -onă, preparată în exemplul 2.2.a., în 800 ml acid acetic, se hidrogenează la o presiune de hidrogen de 4 kg și în prezența a 3 g catalizator de oxid de platină, la o temperatură de 20°C. După terminarea reacției, catalizatorul se filtrează, iar acidul acetic se evaporă sub vid.

Reziduul rămas se purifică prin cromatografiere în următoarele condiții: faza staționară : silicagel; eluent - un amestec de diclormetan-metanol-amoniac 99:1:0,1 (v/v/v) sub formă de soluție apoasă 12 mol/l. In primul rând, se izolează 3-(2,3-dimetoxifenil)-1-(1-trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il)-1-propanona care se folosește ca atare în etapa următoare ( exemplul 2.4.a.), iar dacă se continuă cromatografierea ( folosind ca eluent un amestec de 95:5:0,5 (v/v/v) de diclorRO 113346 Bl metan-metanol-amoniac sub formă de soluție apoasă de 12 mol/l) se separă

3-(2,3-dimetoxifenil)-1 -(1 H-imidazol-4-ii)-1 propanona care se folosește ca atare în etapa următoare ( exemplul 2.5.a.).

2.3. b. 3-( 3-metoxifenilj-1 -(1 -tr if e n i I m eti I1 H-imidazol-4-il]-1-propanonă

Acest compus se obține urmând modul de lucru descris în exemplul

2.3. a. Prin cromatografiere, se izolează în primul rând 3-(3-metoxifenil)-1-(1-trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il)-1 -propanonă care se folosește ca atare în etapa următoare ( exemplul 2.4.b.J, iar dacă se continuă cromatografia se obține 3-(3metoxifenil)-1 -(1 H-imidazol-4-il)-1 -propanona care se folosește în etapa următoare ( exemplul 2.5.b.) după ce se cristalizează din acetat de etil.

2.4. Obținerea 1-(1H-imidazol-4-il)-1-propanone cu formula (XI).

2.4. a. 3-(2,3-dimetoxifenil]-1-(1 H-imidazol-4-i I)-1 -propanona.

O cantitate de 17,88 g ( 0,0687 moli) de 3-(2,3-dimetoxifenil)-1-(1-trifenilmetil-1 H-imidazol-4-il)-1 -propanonă, obținută în exemplul 2.3.a., se încălzește timp de o jumătate de oră în 100 ml acid formic la 80°C. Apoi amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei, iar trifenilmetanolul care precipită la răcire se filtrează. Acidul formic se evaporă, iar reziduul se preia cu apă. Faza apoasă se aduce la pH=9 prin adăugare de soluție apoasă 12 mol/l de amoniac. Precipitatul rezultat se filtrează și se usucă, obținându-se 8,35 g 3-(2,3dimetoxifenil)-1-(1 H-imidazol-4-il)-1 -propanonă având următoarele proprietăți: Randament: 90 %

P.t. : 120..125 °C

Analizele pentru Ci4H₁₆N₂0₃ în %. Calculat: C 64,6 H 6,2 N 10,76 Determinat: 64,04 6,21 10,33

2.4. b. 3-(3-metoxifeni 1)-1-(1 H-imidazol-4il)-1-propanonă

Procedând ca în exemplul 2.4.a. dar pornind de la 10,28 g (0,0217 moli] 3-(3-metoxifenil)-1 -(1 -trif enilmetil-1Himidazol-4-il)-1 -propanonă după cristalizare din acetat de etil.

Randament : 73 %

P.t. : 127..129 °C

Analizele pentru C₁₃H₁₄N₂0₂ în %:

Calculat: C 67,82 H 6,08 N 12,17

Determinat: 67,18 6,10 11,70

2.5. Obținerea de 4-(1 H-inden-3-il)-1 Himidazoli cu formula (III).

2.5. a. 4-(6,7-dimetoxi-1 H-inden-3-il)-1 Himidazol.

O cantitate de 5 g ( 0,0206 moli] de 3-(2,3-dimetoxifenil)-1-(1 H-imidazol-4il)-1-propanonă preparată în exemplul

2.4. a. ( și/sau în exemplul 2.3.a.) se agită timp de 16 h la temperatura camerei, într-un volum de 100 ml amestec 50:50 (v/v) acid fosforic 85% cu acid sulfuric 95%. Apoi se toarnă amestecul de reacție peste ghiață, se aduce pH-ul la 7,5 cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu răcită la o temperatură de cel mult 10°C, iar amestecul astfel rezultat se extrage cu diclormetan. Se evaporă solventul după separarea fazei organice, iar reziduul rămas se cromatografiază (fază staționară : silicagel; eluent: amestec 95:5 ( v/v ) de diclormetan:metanol). Se obțin 2,3 g de 4-(6,7-dimetoxi-1 H-inden3-il)-1 H-imidazol.

Randament: 41 %

P.t. : 150 °C

2.5. b. 4-(6-metoxi-1 H-inden-3-il)-1 H-imidazol

Se procedează în modul descris în exemplul 2.5.a. dar se pornește de la 12,93 g ( 0,0562 moli) de 3-(3-metoxifenil]-1 -(1 H-imidazol-4-il)-1 -propanonă obținută în exemplul 2.4.b. ( și/sau în exemplul 2.3.b.) și rezultă 3,76 g de 4(6-metoxi-1 H-inden-3-il)-1 H-imidazol după cristalizare din acetonitril.

Randament: 31,5% P.t. : 170 °C

Analizele pentru C₁₃H₁₂N₂0 în %: Calculat: C 73,56 H 5,70 N 13,20 Determinat: 73,50 5,70 13,23

2.6. Hidrogenarea 4-(1 H-inden-3-il]-1 Himidazolilor cu formula (III).

2.6. a. 4-(2,3-dihidro-4,5-dimetoxi-1 H-inden-1 -il)-1 H-imidazol.

□ cantitate de 2,3 g ( 0,0095 moli] de 4-(6,7-dimetoxi-1 H-inden-3-il)1 H-imidazol, preparat în exemplul 2.5. a., se hidrogenează în 200 ml metanol, la o

RO 113346 Bl presiune de hidrogen de 2 kg, la 4O°C, în prezența unui catalizator de paladiu pe cărbune [ 10 %]. După terminarea reacției, catalizatorul se filtrează, iar solventul se evaporă. Reziduul se cristalizează din acetat de etil, rezultând 4(2,3-dihidro-4,5-dimetoxi-1 H-inden-1 -il)1H-imidazol.

P.t. : 156..158 °C

Analizele pentru C₁₄H₁₆N₂0₂ în %: Calculat: C 68,83 H 6,60 N 11,47 Determinat: 68,94 6,63 11,34

2.6. b. 4-(2,3-dihidro-5-metoxi-1 H-inden1 -il)-1 H-imidazol.

Acest compus se obține lucrând după modul de lucru descris în exemplul

2.6. a. dar pornind de la compusul 4-(5metoxi-1 H-inden-3-il)-1 H-imidazol preparat în exemplul 2.5.b. Se obțin următoarele rezultate:

Randament: 81,2 % P.t. : 180.. 182 °C

Analizele pentru C₁₃H₁₄N₂0 în %: Calculat: C 72,89 H 6,54 N 13,08 Determinat: 73,14 6,58 12,68

Exemplul 3. Obținerea 5,6,7,8-tetrahidro-5-(1H-imidazol-4-il)-naftalenoli și 2,3 -dihidro-1 -(1 H-imidazol-4-il)-1 H-indenoli cu formula (I) în care n este 1 sau 2; R_vR₂, R₃ și/sau R₄ sunt OH iar R₅ este H sau alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon.

Acești compuși se obțin astfel: 1 g de 4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)1 H-imidazol sau de 4-(2,3-dihidro-1 Hinden-1-il]-1 H-imidazol care au cel puțin un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, se încălzește timp de o jumătate de oră, în 20 ml acid bromhidric azeotrop, la temperatura de fierbere. In continuare, acidul bromhidric se evaporă prin distilare în vid, iar reziduul solid se preia cu apă și se aduce la pH=10 prin adăugare de soluție apoasă de hidroxid de sodiu. Apa se evaporă la vid, iar reziduul rezultat se extrage cu 2-propanol la temperatura de fierbere a acestuia. Sarea insolubilă se filtrează, iar solventul se evaporă parțial până la formarea de cristale. Dacă acest compus nu poate fi izolat în acest mod, se obține clorhidratul corespunzător pro cedând astfel: se dizolvă acid clorhidric gazos în 2-propanol, iar produsul brut preparat anterior se adaugă la această soluție. Precipitatul care se formează este filtrat și dacă este necesar, se purifică prin recristalizare.

3.a. (+)-5,6,7,8-tetrahidro-5-[1 H-imidazol-4-il)-2-naftalenol.

Pornind de la 1,5 g de (+J-4(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -naftalenil)1 H-imidazol, preparat în exemplul 1.5., se obțin 0,7 g de (+)-5,6,7,8-tetrahidro-

5-( 1 H-imidazol-4-il)-2-naftalenol.

P.t. : 243..246 °C [a]^a5 _D : +5,11 ( c = 1: metanol). Analizele pentru C₁₃H₁₄N₂0 în %: Calculat: C 72,87 H 6,5^ N 13,07 Determinat: 72,23 6,80 12,64

3.b. (-)-5,6,7,8-tetrahidro-5-(1 H-imidazol4-il)-2-naftalenol.

Pornind de la 1,5 g de (-)-4-(1,2,

3.4- tetrahidro-6-metoxi-1 -naftalenil)-1 Himidazol, preparat în exemplul 1.5., se obțin 0,6 g de (-)-5,6,7,8-tetrahidro-5(1 H-imidazol-4-il)-2-naftalenol cu următoarele proprietăți:

P.t. : 243..246 °C [a]^a5 _D : -5,5° ( c = 1; metanol).

3.c. Clorhidrat de 5,6,7,8-tetrahidro-5(1 H-imidazol-4-il)-2,3-naftalendiol.

Pornind de la 1,5 g de 4-(1, 2,

3.4- tetra h i d r o-6,7-d i m etoxi-1 -n afta I e n i I )1 H-imidazol, preparat în exemplul 1.4.f., se obțin 0,63 g de clorhidrat de 5, 6,

7,8-tetrahidro-5-( 1 H-imidazol-4-il]-2,3naftalendiol cu proprietățile:

P.t. : 238..242 °C

Analizele pentru C₁₃H₁₄N₂0 în %: Calculat: C 58,54 H 5,67 N 10,50 Determinat: 57,21 5,73 10,17

3.d. Clorhidrat de 5,6,7,8-tetrahidro-5(1 H-imidazol-4-il)-1,2-naftalendiol.

Pornind de la 10,18 g de 4-(1,2,

3.4- tetrahidro-5,6-dimetoxi-1 -naftalenil)1H-imidazol, preparatîn exemplul 1.4.a., se obțin 6,93 g de 5,6,7,8-tetrahidro-5(1 H-imidazol-4-il)-1,2-naftalendiol sub formă de clorhidrat, după recristalizare dintr-un amestec de 2-propanol-di(1metiletil)eter.

Randament : 66 %

P.t. : 245..250 °C

RO 113346 Bl

Analizele pentru C₁₃H₁₄N₂0 în %:

Calculat: C 58,53 H 5,63 N 10,50 Cl‘

13,32

Determinat: 58,47 5,66 10,53

12,86

3.e. Clorhidrat de 5,6,7,8-tetrahidro-5(1 H-imidazol-4-il)-1-naftalenol.

Pornind de la 1,66 g de 4-(1, 2,

3,4-tetr a h i d r o-5-metoxi-1 -n afta I en il)-1Himidazol, preparat în exemplul 1.4.h., se obțin 1,28 g de 5,6,7,8-tetrahidro-5-(1 H -imidazol-4-il)-1-naftalenol sub formă de clorhidrat, după recristalizare dintr-un amestec de 2-propanol-di(1-metiletil)eter. Randament : 85 %

P.t. : 215..222 °C

Analizele pentru C_l3H₁₄N₂0 x HCI în %: Calculat: C 62,27 H 6,03 N 11,17 Determinat: 60,36 6,07 10,39

3.f. Clorhidrat de 2,3-dihidro-1-(1H-imidazol-4-il)-1 H-inden-4,5-diol.

Pornind de la 0,4 g de 4-(2,3dihidro-4,5-dimetoxi-1 H-inden-1-il]-1 Himidazol, preparat în exemplul 2.6.a., se obțin 0,5 g de clorhidrat de 2,3-dihidro1-(1 H-imidazol-4-il)-1 H-inden-4,5-diol. Randament : 83 %

P.t. : 240..245 °C

Analizele pentru C12H12N2O2 x HCI în %: Calculat: C 57,04 H 5,19 N 11,09 Determinat: 56,96 4,84 10,93 3.g. Clorhidrat de 2,3-dihidro-1-(1 H-imidazol-4-il)-1 H-inden-5-ol.

Pornind de la 2 g de 4-(2,3-dihidro-5-metoxi-1 H-inden-1-il]-1 H-imidazol, preparat în exemplul 2.6.b., se obțin

O, 36 g de clorhidrat de 2,3-dihidro-1(1 H-imidazol-4-il)-1 H-inden-5-ol.

P. t. : 170 °C

Analizele pentru C₁₂H₁₂N₂D x HCI în %: Calculat: C 60,88 H 5,53 N 11,83 CI’ 14,98

Determinat: 60,99 5,60 11,55

14,46

Compușii conform invenției posedă nu numai excelente proprietăți antiischemice datorate proprietăților agoniste a₂-presinaptice cât și proprietăților antagoniste ale receptorului α-j-adrenergic ceea ce le conferă în plus și o activitate antihipertensivă ca urmare a vasodilatării periferice.

Compușii conform invenției sunt, de aceea, folosiți, printre altele, la prevenirea și tratamentul tulburărilor induse de ischemii în general. La nivel cardiac, angor-ul este expresia clinică a unei ischemiii miocardice acute care este rezultatul unui dezechilibru momentan între necesarul de oxigen miocardic și oxigenul furnizat de circulația coronariană. Acest dezechilibru conduce în cazurile severe la infarct miocardic. Din acest motiv, compușii conform invenției sunt folositori, în special, pentru tratarea angorului și a infarctului miocardic. Aceste condiții ischemice patologice sunt adesea cauzate de sindromul hipertensiunii arteriale care reprezintă un factor de agravare deoarece rezistența vasculară opusă mușchiului cardiac mărește efortul și amplifică dezechilibrul dintre oxigenul furnizat și necesarul de oxigen din circulația coronariană.

Compușii conform invenției pe lângă efectele lor benefice în ischemii ca urmare a proprietăților lor agoniste față de receptorul a₂-adrenergic, posedă și efecte benefice generate de proprietățile lor antagoniste față de receptorul a_qadrenergic și care sunt răspunzătoare de efectele antihipertensive observate. Combinația neașteptată a acestor două proprietăți conferă un profil terapeutic nou deosebit de folositor în stările de ischemie însoțite de hipertensiune arterială, dacă aceasta este cauza sau urmarea ischemiei.

In continuare, sunt prezentate testele farmacologice care ilustrează aceste proprietăți ale compușilor conform invenției.

In testele efectuate in vitro și in vivo s-au folosit următorii compuși conform invenției:

(+)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 naftalenil)-1 H-imidazol ( compusul A], 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metil-1 -naftalenil)1 H-imidazol (compusul B), 4-(2,3-dihidro-5-metoxi-1 H-inden-1 -il)-1 Himidazolf compusul C], (+)-5,6,7,8-tetrahidro-5-(1 H-imidazol-4-ilJ2-naftalenol (compusul D),

4-(1,2, 3 ,4-tetrahidro-5-metoxi-1-nafta

RO 113346 Bl lenil)-1 H-imidazol ( compusul E),

5.6.7.8- tetrahidro-5-(1 H-imidazol-4-il)-1 naftalenol (compusul F),

4- (1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-1 -naftalenil)1 H-imidazol (compusul G],

2.3- dihidro-1 -(1 H-imidazol-4-il)-1 H-inden-

5- ol, (compusul H)

4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-1 -naftalenil]-1 H-imidazol (compusul I], 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-1 naftalenil]-1 H-imidazol ( compusul J),

5.6.7.8- tetrahidro-5-( 1 H-imidazol-4-il)-

2.3- naftalendiol ( compusul K).

A. Activitatea anti-ischemică și antihipertensivă.

Activitatea anti-ischemică cardiacă a compușilor se manifestă prin capacitatea lor de a se opune creșterii undei T a electrocardiogramei, indusă de o ocluzie coronariană la șobolani. Monitorizarea presiunii arteriale dă posibilitatea punerii în evidență a efectelor antihipertensive. Animalul folosit pentru test este un șobolan mascul albinos din rasa Sprague-Dawley care cântărește între 220 și 280 g. In ziua experimentului, animalul este anesteziat prin administrare intraperitoneală de pentobarbital ( 69 mg/kg) după care este intubat endotraheal. Un sistem de ligaturi este fixat în jurul arterei coronariene anterioare descendente stângi conform procedeului Johnston ș.a. ( Cari. J. Physiol. Pharmacol., 61 (1983), 1340-1353). După închiderea toracelui, sunt fixați trei electrozi pe corpul animalului ( derivație toracică “V4), pentru a înregistra continuu forma semnalului electrocardiogramei (în special unda T). In artera carotidă dreaptă și în vena jugulară dreaptă, se introduc cateteri pentru a măsura presiunea arterială și a administra intravenos compusul de testat sau soluția purtătoare. Se efectuează 4 ocluzii coronariene de 45 s, separate prin perioade de reperfuzie de 30, 35 și, respectiv, 30 de min.

Compusul de studiat sau purtătorul sunt adminstrați intravenos la 30 min înaintea ocluziei 3. Semnalul electrocardiografie T și presiunea arterială sunt măsurate continuu pe parcursul întregului experiment.

Efectele compușilor conform invenției sunt cuantificate prin compararea amplitidinii creșterii undei T la ocluziile 3 și 4 ( adică la 30 min și 60 de min după administrare) cu valoarea de la ocluzia 2 (adică înainte de administrare). Rezultatele sunt rezumate în tabelul 1 în care:

- prima coloană indică compusul testat;

- a doua coloană indică doza de compus administrat, în mol/kg;

- coloanele trei și patru indică efectul anti-ischemic produs prin adminstrarea compusului de testat. Sfectul anti-ischemic reprezintă reducerea mărimii undei T produsă de ocluziile coronariene 3 și 4, exprimat în % față de ocluzia 2, înainte de administrarea compusului (Δ T3 și, respectiv, Δ T4);

- coloanele cinci și șase indică efectul anti-hipertensiv produs prin adminstrarea compusului testat. Efectul anti-hipertensiv este exprimat ca scăderea maximă a presiunii arteriale măsurată:

a) între 5 și 30 min și

b) între 30 și 60 min după injectarea intravenoasă a compusului testat ( Δ P_ași Δ P_b). Această scădere este exprimată în procente față de valoarea măsurată înainte de injectare.

Ca substanțe de referință sunt folosiți următorii produși:

- oximetazolină: 3-((4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il),etil]-6-(1,1 -dimetil-etil)-2,4dimetilfenol, un agonist a₂ presinaptic;

- mivazerol: clorhidrat de 2-hidroxi-3[(1 H-imidazol-4-il)metil]-benzamidă, un agonist a₂ presinaptic ( brevet US 4.923.865);

-prasozin: 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-chinazolinil]-4-(2-furanil-carbonil]piperazină, un antagonist a, postsinaptic; și -propanolol: 1 -[(1 -metiletil)amino]-3-( 1 naftaleniloxi)-2-propanol, un agent antihipertensiv și un B-blocant convențional.

RO 113346 Bl

30

Tabelul 1

Activitatea anti-ischemică și anti-hipertensivă

Compus	Doză(mol/kg)	ΔΤ3 (%)	ΔΤ4 (%]	ΔΡθ (%)	AP_b (%)
A	3,2x10'⁷	-80	-33	-32	-28
B	3,2x1ο⁸	-48	-29	-33	-16
C	3,2x10’⁷	-52	-66	-44	-43
D	1,0x10’⁷	-50	-31	-30	-17
E	1,0x10’⁷	-31	-13	-45	-20
F	3,2x10'⁷	-64	-59	-32	-36
G	3,2x10’⁷	-24	-16	-22	-14
H	3,2x10‘⁷	-48	-55	-23	-19
I	1,0x10·®	-37	-57	-26	' -16
J	1,0x10·®	-31	-29	-23	-16
K	3,2χ1Ο⁷	-49	-47	-29	-41
oximetazolină	3,2x10-®	-45	-38	0	0
mivazerol	3,2x10®	-34	-22	-1	-6
prazosin	3,2x10'⁷	NS	NS	-34	-31
propanolol	3,2x10·®	-21	-30	7	5

NS=rezultate nesemnificative ( p > 0,05 )

Cu excepția valorilor pentru mic- 20 șorarea creșterii undei T măsurată pentru prazosin, toate valorile din tabelul 1 sunt semnificative statistic ( p < 0,05 ). Acest tabel arată faptul că compușii conform invenției sunt anti-ischemici (-13 % 25 < T < -80%) la doze între 1O® și 3,2x10 ⁸ mol/kg. Această proprietate este însoțită de o scădere a presiunii arteriale (-14 % < T < -46 %] la aceleași doze.

Substanțele de referință citate nu 30 prezintă efect asupra presiunii arteriale ( O < P < -6 %) pentru agoniștii-a₂ presinaptici tipici, cum ar fi oximetazolină sau mivazerolul și nu prezintă efect antiischemic semnificativ pentru medica- 35 mentele anti-ischemice de tipul antagoniștilor-α., cum este prasozinul. In final, se poate remarca faptul că produșii conform invenției sunt mai activi decât propanololul (un medicament conven- 40 țional folosit în terapia ischemiei car diace) din punct de vedere al activității anti-ischemice cât și din punct de vedere al efectului antihipertensiv.

B.Stimularea ileonului cobaiului.

Fâșii de mușchi longitudinal atașate la un dispozitiv de efort izometric sau suspendat într-o soluție Tyrade și s-au întins sub o tensiune de 1 g ( G.M. Drew, Brit. J. Pharmacol. 64 ( 1978), 293-300; M. Andreak ș.a., NaunynSchmiedeberg Arch. Pharmacol. 314, [ 1980), 83-87).

Stimularea electrică a nervilor parasimpatici asociați cu fragmentele de ileon produc a contracție a mușchiului. Această contracție este redusă în prezența agonistului-a_a presinaptic și mărimea cu care este redusă contracția depinde de concentrația agonistului folosit. Acest efect este antagonizat de prezența simultană a antagonistului-a₂, cum ar fi

RO 113346 Bl a/fa-iohimbina. Compușii studiați s-au testat la concentrații crescânde în intervalul 1O”¹⁰ 1CJ⁴ mol/l. S.a determinat concentrația IC₃₀ (în mol/l) care reduce cu 30 % intensitatea contracției musculare.

Tabelul 2 prezintă concentrațiile IC₃₀ (în mol/l) obținute pentru compușii conform invenției.

Tabelul 2

Inhibarea contracției ileonului de cobai

Compus	IC₃₀ (în mol/l)
A	3 x 10^a
B	8,8 x 1CT¹⁰
C	3,2 x 10’⁸
D	1,8 x 10⁹
E	1,7 x IO⁹
F	3,7 x 10’⁹
G	3 x 10^-9
H	3,6 x 1CT⁹
I	8 x 1O⁶
J	1,3 x 10-⁷
K	1,6 x 10-⁹
oximetazolină	1,2x10®

In prezența a/fa-iohimbinei la o concentrație de 1O⁶ mol/l, concentrația compușilor necesară pentru a reduce intensitatea contracțiilor mușchiului cu 30 % , este mai mare, și anume peste 10⁶ mol/l, ceea ce confirmă faptul că compușii conform invenției acționează într-adevăr la nivelul receptorilor adrenergici-a₂ presinaptic. Tabelul 2 prezintă, de asemenea, faptul că derivații conform invenției sunt cel puțin la fel de activi, dacă nu chiar mai activi, decât agonistula₂ presinaptic tipic, oximetazolina.

C. Activitatea antagonistă-α.; postsinaptică.

O substanță α-agonistă neselectivă cum ar fi norepinefrina, induce a contracție susținută a aortei izolate a șobolanului (J.M. Van Rossum Arch. Int.

Pharmacodyn, 143, (1963), 299-330). Această contracție poate fi inhibată cu substanțe blocante a^adrenergice cum ar fi prazosin. In acest test, s-a efectuat o contracție de control cu norepinefrină la 3,2 x 10^a mol/l. După spălarea și stabilizarea preparatului, s-a adăugat compusul de testat în baie. La 5 min după compusul de testat, s-a adăugat norepinefrină și s-a măsurat inhibarea contracției induse de norepinefrină. Apoi s-a evaluat inhibarea contracției induse de norepinefrină a 2-a și a 3-a oară în prezența contracțiilor crescânde de compus de testat.

Tabelul 3 prezintă concentrația, în mol/l, care produce o inhibare de 30 % a contracției induse de norepinefrină.

Tabelul 3

Activitatea antagonistă-α, postsinaptică

Compus	ED₃₀ ( mol/l]
A	2,1 χ 10®
B	3,3 x 10⁹
C	1,0 x 10’⁷
D	4,2 x 10'⁷
E	4,6 x 10⁷
F	2,3 x 10’⁷
G	7,2 x 10⁸
H	2,1 x 10⁷
I	1,8 x W⁶
J	2,9 x 10⁶
Prazosin	2,3 x 10 ^w

Deși mai puțin activi decât prazosinul, care așa cum s-a arătat anterior, nu are efecte anti-ischemice, compușii conform invenției prezintă, cu toate acestea, activitate antagonistă-a₁ la concentrații de ordinul pmol/l sau mai mici. Aceste activități și proprietățile de agonist-a₂ presinaptic explică proprietățile simultane antiischemică și antihipertensivă a derivaților conform invenției.

RO 113346 Bl

D. Toxicitatea.

Toxicitatea compușilor conform invenției s-a determinat prin metoda lui Irwin pe șoareci NMRI masculi ( S. Irwin, Psychopharmacologia (Beri.), 13, (1968], 222-257).

Se administrează intraperitoneal doze progresive de compuși studiați la grupurile de 3 șoareci până la atingerea dozei letale ( doza care provoacă moartea a 2 din cele 3 animale în 48 h). Tabelul 4 prezintă doza letală pentru compușii conform invenției. Reiese din acest tabel faptul că compușii conform invenției nu sunt foarte toxici.

Tabelul 4

Toxicitatea

Compus	Doza letală (în mg/kg)
A	2283
B	>67,9
C	2143
D	>68,6
E	1278
F	2143
G	1189
H	2367
I	2283
J	2583
	>85,4

Compozițiile farmaceutice conținând derivații conform invenției pot fi administrate oral, parental sau rectal.

Compozițiile farmaceutice care pot fi folosite pentru administrare orală pot fi solide sau lichide, de exemplu sub formă de tablete ( acoperite sau neacoperite), pilule, drajeuri, capsule gelatinoase, siropuri ș.a.

In mod similar, compozițiile farmaceutice care pot fi folosite pentru administrare parentală sunt compoziții farmaceutice cunoscute pentru acest mod de administrare, de exemplu soluții apoase sau uleioase, suspensii sau emulsii. Pentru administrare rectală, compozițiile conținând compușii conform invenției 5 sunt în general sub formă de supozitoare.

Formele farmaceutice ca soluții injectabile, suspensiile injectabile, tabletele, picăturile, supozitoarele ș.a. sunt io preparate prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu.

Compușii conform invenției sunt amestecați cu un purtător solid sau lichid, netoxic și acceptabil farmaceutic 15 și, eventual, cu un agent de dispersare, un agent de dezintegrare, un agent de stabilizare ș.a. Dacă se dorește, se pot adăuga agenți de îndulcire și de colorare.

Procentul de compus activ în compozițiile farmaceutice poate varia în limite foarte largi, în funcție de pacient și ²⁰ de modul de administrare, și în special în funcție de frecvența de administrare.

In ceea ce privește posologia zilnică, ea poate varia într-un interval foarte larg de doze unitare în funcție de modul de administrare. De exemplu, ea poate varia de la 2 la 250 pg compus activ luat o dată sau de două ori prin ²⁵ injecție intravenoasă, sau între 20 pg până la 5 mg compus activ, o dată sau de două ori pe zi, prin administrare orală.

In continuare, se prezintă câteva exemple de compoziții care conțin derivați conform invenției.

A] Soluție sterilă pentru adminstrare 30 . ^H intravenoasa.

compus activ	0,25 mg
acetat de sodiu	19,15 mg
acid acetic	3,59 mg
clorură de sodiu	81,0 mg
apă sterilă	până la 10 ml

Se păstrează în fiole brune de

10,0 ml, după filtrarea sterilă a soluției.

RO 113346 Bl

3) Formulare pentru tabletă

compus activ	0,5 mg
amidon de porumb	38 mg
lactoză	63 mg
stearat de magneziu	1,2 mg
polivinilpirolidonă	2,5 mg

Revendicări

Claims

Revendicări η . Derivați de 1H-imidazoli, caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale (I): în care n este 1 sau 2, FȚ, R2, R3 si R4 , care pot fi identici sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau halogen, o grupă hidroxil sau un radical alchil sau alcoxi, și R5 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil, cu condiția ca Rv R2, R3, R4 și R5 să nu fie simultan hidrogen când n este egal cu 2, radicalii alchil și alcoxi având 1 până la 4 atomi de carbon, izomerii optic activi ai acestora și amestecurile racemice ale acestora, sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic, netoxică, a acestora.

1, caracterizați prin aceea că, compusul cu formula (I) este 5,6,7,8-tetrahidro-5-( 1 H-imidazol-4-il]-2,3-naftalendiol sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic și netoxică a acestuia.

1, caracterizați prin aceea că, compusul cu formula (I) este 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-1-naftalenil)-1 Himidazol sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic și netoxică a acestuia.

2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, compusul cu formula (I) este (+)-4-(1,2,3,4tetrahidro-6-metoxi-1 -naftalenil)-1 Himidazol sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic și netoxică a acestuia.

3. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, compusul cu formula (I) este 4-(1,2,3,4tetrahidro-5-metil-1 -naftalenil)-1 H-imidazol sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic și netoxică a acestuia.

4. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, compusul cu formula (I) este 4-(2,3-dihidro-5metoxi-1-inden-1-il)-1 H-imidazol sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic și netoxică a acestuia.

5. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, compusul cu formula (I) este (+)-5,6,7,8tetrahidro-5-( 1 H-imidazol-4-il)-2-naftalenol sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic și netoxică a acestuia.

6. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, compusul cu formula (I) este 4-(1,2,3,4tetrahidro-5-metoxi-1 -n afta le π i I)-1 Himidazol sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic și netoxică a acestuia.

7. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, compusul cu formula (I) este 5,6,7,8-tetrahidro-5-(1 H-imidazol-4-il)-1 -naftalenol sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic și netoxică a acestuia.

8. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, compusul cu formula (I) este 4-(1,2,3,4tetrahidro-6-metil-1 -naftalenil)-1 Himidazol sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic și netoxică a acestuia.

9. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, compusul cu formula (I) este 2,3-dihidro-1(1 H-imidazol-4-il)-1 H-inden-5-ol sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic și netoxică a acestuia.

10. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, compusul cu formula (I) este 4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-1 -naftalenil)-1 H-imidazol sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic și netoxică a acestuia.

11. Derivați conform revendicării

12. Derivați conform revendicării

RO 113346 Bl

13. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, împreună cu un purtător sau diluant lichid sau solid acceptabil farmaceutic, formează compoziții farmaceutice pentru obținerea unui efect anti-ischemic, unui efect antihipertensiv sau pentru obținerea unei activități agoniste-a₂ presinaptice și a unei activități antagoniste-a₁presinaptice la un pacient care are nevoie de acestea.

14. Procedeu pentru prepararea derivaților de 1 H-imidazol cu formula (I):

^NH N I R. \A A J ^E= J 0 <^CH2) n R₃ T R_z 4 (1) în care n este 2, R^ R₂, R₃ și R₄ re-

prezintă fiecare un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchil sau alcoxi și R₅reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil, radicalii alchil și alcoxi având 1 până la 4 atomi de carbon, cu condiția că R^ R₂, R₃, R₄ și R₅ nu pot fi simultan hidrogen, caracterizat prin aceea că, se ciclizează 4-fenil-1-(1-tri-

fenilmetil-1 H-imidazol-4-il]-1 -butanol formula (II): cu I¹ R, 2· OH R$ A R„ 4 (II) în care R_v R₂, R₃, R₄ și R₅ au sem-

nificațiile prezentate mai sus, într-un solvent, în prezența unui acid organic, cum ar fi acidul formic, la punctul de fierbere al solventului.

'/NH N I R. 1 1 / ^RS R„ 2' 1 <^CH2 > n R„ 4 (I) în care n este 1, R_v R₂, R₃ și R₄ re-

prezintă fiecare un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchil sau alcoxi și R₅reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil, radicalii alchil și alcoxi având 1 până la 4 atomi de carbon, caracterizat prin aceea că are loc hidrogenarea catalitică cu hidrogen molecular a compusului 4-(1 H-inden-3-il)-1 H-imidazol având formula (III):

în care R_v R₂, R₃, R₄ și R₅ au semnificațiile prezentate anterior, sub presiune de hidrogen de 1 până la 10 kg, în mediu de solvent, în prezența unui catalizator, cum ar fi paladiu pe cărbune, la o temperatură cuprinsă între 20 și 80°C.

15. Procedeu pentru prepararea derivaților de 1 H-imidazol cu formula (I):

16. Procedeu pentru prepararea derivaților de 1 H-imidazol cu formula (I):

în care n este 1 sau 2, R_v R₂, R₃ și R₄fiecare reprezintă un atom de hidrogen și halogen, un radical alchil sau alcoxi și R₅ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil, cu condiția ca cel puțin

RO 113346 Bl unul dintre R_v R₂, R₃ și R₄ să reprezinte o grupare hidroxil, radicalii alchil și alcoxi având 1 până la 4 atomi de carbon, caracterizat prin aceea că are loc dezalchilarea selectivă a unuia sau mai multor 5 radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon dintr-un compus 1 H-imidazol substituit având formula (IV):

în care n este 1 sau 2,

R/, R₂, R₃ și R₄ reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, un radical alchil sau alcoxi având 1 până la 4 atomi de carbon, cel puțin unul dintre R₁, R₂, R₃ și R₄ fiind un radical alcoxi și R₅având semnificațiile de mai sus, într-un mediu de solvent, prin tratare compusului cu formula (IV) cu acid bromhidric sau tribromură de bor.