HUT73980A - Substituted 1h-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Substituted 1h-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT73980A
HUT73980A HU9503549A HU9503549A HUT73980A HU T73980 A HUT73980 A HU T73980A HU 9503549 A HU9503549 A HU 9503549A HU 9503549 A HU9503549 A HU 9503549A HU T73980 A HUT73980 A HU T73980A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrahydro
imidazole
naphthyl
pharmaceutically acceptable
imidazol
Prior art date
Application number
HU9503549A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503549D0 (en
Inventor
Edmond Differding
Jean-Pierre Geerts
Jean-Pierre Henichart
Genevieve Motte
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of HU9503549D0 publication Critical patent/HU9503549D0/hu
Publication of HUT73980A publication Critical patent/HUT73980A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

A találmány tárgya új szubsztituált 4-(1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-lH-imidazolok és 4-(2,3-dihidro-lH-inden—1—il)-1H—imidazolok, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületek alkalmazása gyógyászati célra.
A találmány vonatkozik a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is.
K. Matsumoto és munkatársai előállították a 4-(1,2,3,4—tetrahidro-l-metil-l-naftil)-ΙΗ-imidazolt és annak 1-es helyzetben demetilezett származékát (lásd 203rd ÁCS National Meeting, Poster n° MEDI-164, San Francisco, 1992. április 510) . Ezeknek a vegyületeknek az ci^-adrenerg receptorokkal szembeni agonista tulajdonságait vizsgálták. Ezen az irodalmi helyen azonban a metilezett származék esetén csak kismértékű affinitást említenek az α-adrenerg receptorokkal szemben.
A 341231. számú európai szabadalmi leírásunkban ismertettük az 1-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzamidokat, amelyek szívischémia ellenes tulajdonságokkal és a preszinaptikus o^-adrenerg receptorokkal szembeni rendkívül erős agonista hatással rendelkeznek. A vegyületek ezen kívül diuretikus hatásúak.
A szakterületen végzett kísérleteket tovább folytatva olyan új szubsztituált lH-imidazolokat állítottunk elő, amelyek meglepő módon egyidejűleg rendelkeznek a2-preszinaptikus agonista, valamint aj-posztszinaptikus antagonista tulajdonságokkal .
82723-1619 BÉ/Pk
A találmány szerinti vegyületek nemcsak kitűnő szívischémia ellenes tulajdonságokkal rendelkeznek az a2-Preszinaptikus agonista tulajdonságaikkal összhangban, hanem az a^-adrenerg receptorokkal szemben antagonista tulajdonságokkal is, és ezért a perifériás értágítás következtében vérnyomáscsökkentő hatásuk is van.
Ezek az új vegyületek tehát többek között általánosságban az ischémia által kiváltott zavarok megelőzésére és kezelésére használhatók. Ami a szivet illeti, az angor egy akut szívizom ischémia klinikai kifejeződése, amely a szívizom oxigénigénye és a koronaér keringése által szállított oxigénellátás közötti pillanatnyi egyensúlyzavar eredménye, amely egyensúlyzavar súlyos esetekben a szívinfarktushoz vezethet. Ezért felelnek meg jól a vegyületek az angor és a szívinfarktus kezelésére. Az ilyen patológiás ischémiás körülmények oka és tünete gyakran az artériás magas vérnyomás, amely súlyosbító tényezőt is jelent, mivel a szívizommal szembeni ér ellenállása növeli a kifejtendő munkát és súlyosbítja az egyensúlyzavart a koronaér keringés által szállított oxigén és az oxigénigény között.
A találmány szerinti vegyületek az ischémiánál kifejtett jótékony hatásukon kívül, amely hatás az a^-adrenerg receptorokkal szembeni agonista tulajdonságokkal kapcsolatos, jótékony hatással rendelkeznek az aj-adrenerg receptorokkal szembeni antagonista tulajdonságaikkal kapcsolatban is, ez utóbbiak a felelősek a megfigyelt vérnyomáscsökkentő hatásért. Ennek a két tulajdonságnak a váratlan kombinációja miatt a találmány szerinti vegyületek új gyógyászati profillal rendelkeznek, amely különösen előnyös az artériás magas vérnyomással járó ischémiás körülmények esetén, függetlenül attól, hogy a magas vérnyomás ok vagy következmény.
A találmány szerinti vegyületeket tehát olyan magas vérnyomással járó ischémiás szívbetegségek kezelésénél lehet felhasználni, ahol mindezideig leggyakrabban többféle gyógyszert kellett egyidejűleg alkalmazni, például fi-blokkolókat és nitroszármazékokat, vagy dihidro-piridineket és nitroszármazékokat, vagy esetleg olyan vegyületeket vagy vegyület keverékeket, amelyeknél két kiegészítő tulajdonság található egyidejűleg, mint amilyen például a labetalol (α-antagonista és fiblokkoló) .
A találmány szerinti vegyületek előnye, hogy egyetlen molekulában egyesíti az a^-posztszinaptikus antagonista és az ű^-preszinaptikus agonista tulajdonságokat.
Az ischémiára és a vérnyomásra gyakorolt hatásokon kívül az ilyen típusú tulajdonságok speciális kombinációjának az előnye, hogy a fi-blokkolókkal szemben itt nem áll fenn a veszélye az érzékeny egyedeknél az asztma súlyosbodásának. Ugyancsak elkerülhetők a fi-blokkolók által kiváltott lipidprofilra gyakorolt káros hatások. Éppen ellenkezőleg jótékony hatást várhatunk ezen a területen, ahogy az a szakirodalomból ismert az szelektív antagonisták esetén.
A találmány szerinti új vegyületek az (I) általános képletű szubsztituált 4-(1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-lH-imidazol és a 4-(2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-ΙΗ-imidazol, a képletben n értéke 1 vagy 2,
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén·· · « vagy halogénatom, hidroxil-, alkil- vagy alkoxicsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R1, R2, R3, R4 és R5 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, amikor n értéke 2 az alkil- és alkoxicsoportok 1-4 szénatomosak.
A találmány vonatkozik a vegyületek nem toxikus, gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sóira is.
A találmány szerinti vegyületek 4-(2,3-dihidro-lH-inden—1-il)-lH-imidazolok, amikor n értéke 1, és 4-(1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil)-lH-imidazolok, amikor n értéke 2.
A molekula tartalmaz egy aszimmetriás szénatomot. Az (I) általános képletű vegyületek tehát előfordulhatnak racém alakban vagy valamelyik enantiomer formájában. Mindezek az alakok a találmány körébe tartoznak. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a következők:
A találmány szerinti előnyös vegyületek a következők:
(+)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil)-1H-imidazol,
4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metil-l-naftil)-lH-imidazol,
4-(2,3-dihidro-5-metoxi-lH-inden-l-il)-lH-imidazol, (+)-5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-2-naftalenol,
4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-l-naftil)-1H-imidazol,
5.6.7.8- tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-1-naftalenol,
4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-l-naftil)-lH-imidazol,
2,3-dihidro-l-(lH-imidazol-4-il)-lH-inden-5-ol,
4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-l-naftil)-lH-imidazol,
4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-naftil)-lH-imidazol,
5.6.7.8- tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-2,3-naftalin-diol.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű szubsztituált 4-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-lH-imidazolok és a 4—(2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-lH-imidazolok nem toxikus gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóira is. A gyógyászatilag alkalmazható savak közül megemlíthetjük a szervetlen savakat, például a sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat és hasonlókat, és a szerves savakat, például az ecetsavat, citromsavat, borkősavat, benzoesavat, szalicilsavat, maleinsavat és hasonlókat.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 2, (la) általános képlettel jellemezzük. Az ilyen (la) általános képletű 4-(1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-lH-imidazolok, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előállítására szolgáló általános eljárás abból áll, hogy egy (II) általános képletű 4-fenil-l-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-butanolt, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá.
A gyűrűzárási reakciót általában szerves sav, például hangyasav jelenlétében végezzük, oly módon, hogy a sav egyidejűleg oldószerként is szolgál, a sav forráspontjának hőmérsékletén.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 1, az (Ib) általános képlettel jellemezhetjük. Az ilyen (Ib) általános képletű szubsztituált 4-(2,3-dihidro-lH-indén1-il)-ΙΗ-imidazolokat, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű 4-(lH-indén-3-il)-lH-imidazolt, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, molekuláris hidrogénnel katalitikusán hidrogénezünk.
Ezt a reakciót általában 1-10 kg hidrogénnyomás mellett végezzük autoklávban, oldószerben, katalizátor, például szén hordozóra vitt palládium jelenlétében, általában 20 és 80 ’C közötti hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű lH-imidazol-származékokat, ahol R1, R2, R3 és R4 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése hidroxilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyület, ahol n értéke 1 vagy 2, R1', R2’, R3' és R41 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és az R1', R2', R3' és R4' közül legalább az egyik szubsztituens jelentése alkoxicsoport, és R3 jelentése a fenti, egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoportját szelektíven dezalkilezzük. A reakciót oldószerben végezzük oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyületet hidrogén-bromiddal vagy bór-tribromiddal (ΒΒΓβ) reagáltatjuk.
A nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat (I) általános képletű lH-imidazol-származékokból állíthatjuk elő ismert eljárásokkal.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek racém elegy formájában fordulnak elő, enantiomerjeikké ismert eljárásokkal választhatjuk szét, például úgy, hogy a racém elegyre optikailag aktív savat addicionálunk, és a kapott diasztereoizomer sókat frakcionált kristályosításnak vetjük alá, vagy úgy, hogy a racém elegyet királis hordozón, például olyan szilícium-dioxidon, amelyre kovalens kötéssel szarvasmarha-szérumalbumint (BSA) kapcsoltunk hozzá, vagy a-glikoproteint vagy β-ciklodextrint tartalmazó fázison kromatográfiás eljárással elválasztjuk. Az enantiomerek elválasztását néha elősegíti, ha a királis kromatográfiás oszlopon többször egymás után átengedjük a vegyületet.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületként alkalmazott 4-fenil-l-(l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-butanolokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű megfelelően szubsztituált brómszármazékot és egy (VI) általános képletű l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-karboxaldehid-származékot Grignard-reakcióban magnéziumforgács jelenlétében reagáltatunk. A reakciót az 1. reakcióvázlaton szemléltetjük. Ezen a reakcióvázlaton RÍ, R2, RÍ és jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és R5 jelentése a fenti.
A kiindulási vegyületként használt brómszármazékok ismert vegyületek és kereskedelmi forgalomban kaphatók.
A (VI) általános képletű l-trifenil-metil-lH-imidazol-4—karboxaldehid származékokat általában úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő lH-imidazol-4-metanolokat aktivált MnC>2-vel oxidáljuk a J. L. Kelley, C.A. Miller és E.W. McLean , J. Med. Chem. 20 (1977), 721-723 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületként használt 4—(lH-indén-3-il)-ΙΗ-imidazolokat a következő többlépéses reakcióval állíthatjuk elő:
1) Egy megfelelő (VII) általános képletű benzaldehidet és egy (VIII) általános képletű 1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol—4-il)-1-etanont Claisen-Schmidt kondenzációs reakcióval reagáltatunk, és a 2. reakcióvázlat szerint, így (IX) általános képletű 3-fenil-1-(l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-2- —propén-l-on-származékot kapunk.
2) A kapott 3-fenil-l-(l-trifenil-metil-lH-imidazol-4—il)-2-propén-l-ont 4 kg hidrogénnyomás mellett platina-oxid jelenlétében hidrogénezzük, és így a 3. reakcióvázlat szerint (X) általános képletű megfelelő 1-propanon-származékhoz j utunk;
3) majd a (X) általános képletű vegyületet hangyasavban melegítve a tritilcsoportot eltávolítjuk, és így a (XI) általános képletű l-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-l-propanont kapjuk;
4) a (XI) általános képletű vegyületet savas közegben gyűrűzárási reakcióval (III) általános képletű 4-(lH-indén-3—il)-lH-imidazollá alakítjuk, a reakciót a 4. reakcióvázlat szemlélteti.
Az említett képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R^ jelentése a fenti.
A (VIII) általános képletű 1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-etanonokat, amelyeket kiindulási vegyületként alkalmazunk, a-metil-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-metanolokból állíthatjuk elő, oly módon, hogy Mn02~vel oxidáljuk ezeket a a J. L. Kelley, C.A. Miller és E.W. McLean , J. Med. Chem. 20 (1977), 721-723 irodalmi helyen és a 269599. számú európai szabadalmi leírás 15. oldalán ismertetett eljárás szerint.
Amint azt már jeleztük, az (I) általános képletű szubsztituált lH-imidazolok és nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik értékes farmakológai tulajdonságokkal rendelkeznek. Közelebbről azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek kiváló szív-ischémia ellenes és egyidejűleg vérnyomáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek.
A következőkben ismertetjük azokat a farmakológiai vizsgálatokat, amelyek igazolják ezeket a tulajdonságokat.
A következő találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk in vitro és in vivő farmakológiai kísérletekben:
(+)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil)-1H—imidazol (A termék),
4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metil-l-naftil)-lH-imidazol (B termék),
4-(2,3-dihidro-5-metoxi-lH-inden-l-il)-lH-imidazol (C termék), (+)-5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-2-naftalenol (D termék),
4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-l-naftil)-1H-imidazol (E termék),
5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-1-naftalenol-
-hidroklorid (F termék),
- 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-l-naftil)-lH-imidazol (G termék),
2,3-dihidro-l-(lH-imidazol-4-il)-lH-inden-5-ol-hidroklorid (H termék),
4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-l-naftil)-ΙΗ-imidazol (I termék),
4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-naftil)-1H- —imidazol (J termék), és
5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-2,3-naftalin-diol-hidroklorid (K termék).
1. Ischémia ellenes és magas vérnyomás ellenes hatás
A vegyületek szív-ischémia ellenes hatása abban nyilvánul meg, hogy képesek patkánynál koronaér-elzáródás által kiváltott elektrokardiogramm T hulláma kifejlődését meggátolni. Az artériás nyomás folytonos követésével ugyancsak kimutatható a vérnyomáscsökkentő hatás.
A vizsgálathoz felhasznált állat 220-280 grammos SpragueDawley fajtájú hímnemű albínó patkány. A kísérlet napján az állatot 60 mg/kg pentobarbitál intraperitoneális adagolásával érzéstelenítjük, majd légcsövébe csövet vezetünk be. A leszálló baloldali elülső koronaér köré lekötési rendszert helyezünk el Jonhston és munkatársai eljárása szerint (lásd Can. J. Physiol. Pharmacol., 61, (1983), 1340-1353). A mellkas lezárása után az állat testére három elektródát helyezünk el (V4 mellkas deriváció) az elektrokardiografikus jel (elsősorban a T hullám) alakjának folytonos regisztrálása céljából. A jobboldali nyaki verőérbe és a jobboldali nyaki vénába katétereket vezetünk be a vérnyomás mérése céljából, és a vizsgált vegyület vagy a vivőoldat intravénás adagolása céljából.
Négy 45 másodperces szív-koszorúér elzáródást okozunk 30, 35 és újra 30 perces visszaáramlási időszakokkal elválasztva.
A vizsgálandó vegyületet vagy a vivőanyagot intravénásán nagy pilula formájában adagoljuk 30 perccel a 3-as számú lekötés előtt. A T elektrokardiografikus jelet és a vérnyomást folyamatosan mérjük a kísérlet teljes időtartama alatt.
A találmány szerinti vegyületek hatásának mértékét úgy fejezzük ki, hogy összehasonlítjuk a 3-as és 4-es elzáródásnak megfelelő T hullám görbe amplitúdóját (vagyis az adagolás után 30 és 60 perccel) a 2-es számú elzáródásnál tapasztalt értékével (vagyis az adagolás előtti értékkel). Az eredményeket az
I. táblázatban foglaljuk össze, ahol:
- az első oszlop a vizsgált vegyületet jelzi;
- a második oszlopban az adagolt vegyület dózisát adjuk meg mól/kg-ban kifejezve;
- a harmadik és negyedik oszlopban a vizsgált vegyület adagolása által kiváltott ischémia ellenes hatást mutatjuk. Az ischémia ellenes hatást a 3-as és 4-es koronaér-elzáródás által kiváltott T hullám magasságának csökkentése mutatja, amelyet %-ban fejezünk ki a termék adagolása előtti 2-es számú elzáródáshoz képest (delta T3 illetve delta T4);
- az ötödik és hatodik oszlopban a vizsgált vegyület adagolása által kiváltott vérnyomáscsökkentő hatást adjuk meg.
A vérnyomáscsökkentő hatást úgy fejezzük ki, hogy megadjuk a mért vérnyomás legnagyobb csökkenését, amelyet a) az 5. és 30. perc között, és b) a 30. és 60. perc között mérünk a vizsgált vegyület intravénás adagolása után (delta Pa illetve delta Pb). Ezt a csökkenést százalékban fejezzük ki az injektálás előtt mért értékhez viszonyítva.
Összehasonlító anyagként a következő termékeket használjuk:
- oximetazolin: 3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-metil]-6—(1,1-dimetil-etil)“2,4-dimetil-fenol, amely pre-szinaptikus o^-agonista;
- mivazerol: 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid-hidroklorid, amely pre-szinaptikus a2agonista, lásd 341231. számú európai szabadalmi leírás;
- prazozin: 1- (4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4-(2—furanil-karbonil)-piperazin, amely posztszinaptikus a1-agonista;
- propranolol: 1- [(1-metil-etil)-amino]-3-(1-naftil—oxi)- 2- propanol, amely hagyományos vérnyomáscsökkentő szer, B-blokkoló.
I. táblázat
Ischémia ellenes és vérnyomáscsökkentő hatás
Termék Dózis ΔΤ3 ΛΤ4 ^Pa j\Pb
(mól/kg) (%) (%) (%) (%)
A 3,2 x 10“7 -80 -33 -32 -28
B 3,2 x 10“8 -48 -29 -33 -16
C 3,2 x 10-7 -52 -66 -44 -43
D 1,0 x 10-7 -50 -31 -30 -17
E 1,0 x 10-7 -31 -13 -45 -20
F 3,2 x 10-7 -64 -59 -32 -36
G 3,2 x 10-7 -24 -16 -22 -14
H 3,2 X 10-7 -48 -55 -23 -19
I 1,0 X 10“6 -37 -57 -26 -16
J 1,0 X 10~6 -31 -29 -23 -16
K 3,2 X 10~7 -49 -47 -29 -41
oximetazolin 3,2 X 10~8 -45 -38 0 0
mivazerol 3,2 X 10“8 -34 -22 -1 -6
prazozin 3,2 X 10“7 NS NS -34 -31
propranolol 3,2 X 10~6 -21 -30 7 5
NS = az eredmény nem szignifikáns (p > 0,05)
A prazozinnál mért T hullám magasság-csökkenési értékek kivételével a táblázatban feltüntetett valamennyi érték statisztikailag szignifikáns (p<0,05). A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek ischémia-ellenes hatást mutatnak (-13% < delta T < -80%) 10-6 és 3,2 x 10-8 mól/kg dózistartományban. Ehhez a tulajdonsághoz járul az artériás nyomás csökkenése (-14 % < delta P < -46%) azonos dózisok esetén.
A felsorolt összehasonlító anyagoknál az artériás nyomás-
t
- 14 ra gyakorolt hatás hiányát láthatjuk (0 < delta P < -6%) a tipikus pre-szinaptikus a2-a<Jonistáknál, mint amilyen az oximetazolin vagy a mivazerol, valamint a szignifikáns ischémiaellenes hatás hiányát tapasztaljuk az αι-antagonista típusú vérnyomáscsökkentőnél, mint amilyen a prazozin. Végül megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékonyabbak mind az anti-ischémiás hatás szempontjából, mind a vérnyomáscsökkentő hatás szempontjából, mint a propranolol (amely a humán klinikai gyakorlatban hagyományosan használt gyógyszer a szív-ischémia gyógyításában) .
2. Tengerimalac csípőbél stimulálása
Izometriás erőindikátorhoz kapcsolt hosszirányú izomfragmenseket Tyrode oldatba merítünk és 1 g erővel megfeszítünk (lásd G. M. Drew, Brit. J. Pharmacol. 64 (1978), 293-300; M. Andréjak és munkatársai, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Phmarmacol. 314, (1980), 83-87).
A csípőbél fragmentekhez tartozó paraszimpatikus idegek elektromos stimulációja az izom összehúzódását váltja ki. Ez az összehúzódás csökken egy pre-szinaptikus o^-agonista jelenlétében és a csökkenés függ az alkalmazott agonista koncentrációjától. Ezt a hatást egy c^-antagonista vegyület, például ajohimbin egyidejű jelenléte antagonizálja. A vizsgálandó vegyületeket növekvő koncentrációkban vizsgáltuk 10-10 és 10“4 mól/1 koncentráció tartományban.
Az IC30 koncentrációt határozzuk meg (mól/l-ben kifejezve) , amely az a koncentráció, amely az izomösszehúzódás intenzitását 30 %-kal csökkenti.
A II. táblázatban megadjuk a találmány szerinti vegyületekkel kapott IC3Q koncentráció értékeket mól/1-ben kifejezve.
II. táblázat
Tengerimalac csípőbél összehúzódás gátlása
Termék IC30 (mól/1)
A 3 χ 10-8
B 8,8 χ 10-10
C 3,2 χ 10“8
D 1,8 χ 10-9
E 1,7 X 109
F 3,7 X 10-9
G 3 X 10-8
H 3,6 χ 10-8
I 8 X 10-6
J 1,3 X 10“7
K 1,6 X 10“8
oximetazolin 1,2 X 10-8
10-6 mól/1 koncentrációjú α-johimbin jelenlétében az a vegyület koncentráció, amely ahhoz szükséges, hogy az izomösszehúzódás intenzitását 30 %-kal csökkentse, magasabb és 10“6 mól/l-nél is magasabbá válik, ami igazolja azt, hogy a találmány szerinti vegyületek a pre-szinaptikus a^-adrenerg receptorokra is hatnak. A II. táblázatból az is látható, hogy a találmány szerinti vegyületek legalább annyira aktívak, ha nem aktívabbak, mint egy tipikus pre-szinaptikus a2-antago16 nista, például az oximetazolin.
3. Poszt-szinaptikus a^-antagonista aktivitás
Egy nem szelektív α-agonista anyag, mint amilyen például a norepinefrin, patkány izolált aorta tartós összehúzódását váltja ki (lásd J. M. Van Rossum Arch. Int. Pharmacodyn. 143 (1963), 299-330). Ezt az összehúzódást gátolni lehet blokkoló αχ-adrenerg anyagokkal, például a prazozinnal.
Ebben a vizsgálatban 3,2 x 10-8 mól/1 koncentrációjú norepinefrinnel összehasonlító összehúzódást váltunk ki. A preparátum mosása és stabilizálása után a vizsgálandó vegyületet a fürdőhöz adagoljuk. A norepinefrint a vizsgálandó vegyület után 5 perccel adagoljuk és megmérjük a norepinefrin által kiváltott összhúzódás gátlást. Ezután a norepinefrin által kiváltott összhúzódás gátlást másodszor és harmadszor is meghatározzuk növekvő koncentrációjú vizsgálandó vegyület jelenlétében.
A III. táblázatban mól/l-ben megadjuk azt a koncentrációt, amely a norepinefrin által kiváltott összehúzódást 30 %bán gátolja.
III. táblázat
Poszt-szinaptikus αχ-antagonista aktivitás
Termék ED30 (mól/1)
A 2,1 x 108
B 3,3 χ 10-8
C 1,0 x 10“7
D 4,2 χ 10-7
E 4,6 χ 10-7
F 2,3 χ 10-7
G 7,2 X 10“8
H 2,1 X 10“7
I 1,8 x 10“6
J 2,9 X 10“6
prazozin 2,3 X 10“10
Annak ellenére, hogy a találmány szerinti vegyületek kevésbé hatékonyak, mint a prazozin, amelynek mint tudjuk, nincs ischémia-ellenes hatása, de a vegyületek mégis valamennyire αχ-antagonista hatásúak, általában mikromól nagyságrendű koncentrációkban vagy annál kisebb koncentrációknál. Ez a hatás, valamint a pre-szinaptikus a2~agonista tulajdonságok magyarázzák a találmány szerinti vegyületek egyidejű anti-ischémiás és vérnyomáscsökkentő hatását.
Toxicitás
A találmány szerinti vegyületek toxicitását NMRI hím ege reknél határoztuk meg az Irwin teszttel (lásd Irwin, Psychopharmacologia (Béri.), 13., (1968), 222-257).
Növekvő dózisú vizsgált vegyületet adagolunk intraperito neálisan három egérből álló csoportoknak a halálos dózis eléréséig. (Ez az a dózis, amely a három állat közül kettőnek a halálát okozza 48 órán belül.) A IV. táblázatban megadjuk a találmány szerinti vegyületekkel megfigyelt halálos dózisokat A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek nagyon kevéssé toxikusak.
IV. táblázat
Toxicitás
Termék halálos dózis (mg/kg)
A 228,3
B >67,9
C 214,3
D >68,6
E 127,8
F 214,3
G 118,9
H 236,7
I 228,3
J 258,3
K >85,4
- 19 ····
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk orálisan, parenterálisan vagy rektálisan.
Az orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, például tabletták (amelyek lehetnek bevonattal ellátottak vagy anélküliek), pilulák, drazsék, zselatinkapszulák, oldatok, szirupok és hasonlók.
Hasonlóképpen a parenterális adagolásra alkalmas készítmények ugyancsak az ilyen adagolási módra jól ismert gyógyszerkészítmények, például vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Rektális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények általában kúp alakúak.
A gyógyszerkészítmény formákat, például az injektálható oldatokat, injektálható szuszpenziókat, tablettákat, cseppeket, kúpokat és hasonlókat a gyógyszerészek által szokásosan alkalmazott eljárásokkal állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületeket szilárd vagy folyékony, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható vivőanyaggal és adott esetben diszpergálószerrel, szétesést elősegítő szerrel, stabilizálószerrel vagy hasonlóval összekeverjük. Adott esetben adagolhatunk édesítőszereket, színezékeket és hasonlókat is.
A gyógyszerkészítményekben a hatóanyag koncentrációja nagyon tág határok között változhat a beteg, az adagolás módja és főként az adagolás gyakorisága függvényében.
Ami a napi dózist illeti, ez az adagolás módja szerint tág egységdózis-határok között változhat. így például ez lehet 2-250 μg hatóanyag naponta egyszer vagy kétszer, amikor a ve
····
- 20 gyületet intravénásán adagoljuk, vagy 20 pg - 5 mg hatóanyag naponta egyszer vagy kétszer, amikor a hatóanyagot orálisan adagoljuk.
Az alábbiakban példaként megadunk egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítmény összetételt, az oltalmi kört azonban nem kívánjuk erre korlátozni.
a) Intravénás injekcióra való steril oldatot állítunk elő a következő összetétellel:
hatóanyag 0,25 mg
nátrium-acetát 19,15 mg
ecetsav 3,59 mg
nátrium-klorid 81,0 mg
injekció minőségű víz 10 ml-ig
(Az oldat steril szűrése után azt 10 ml-es barna szinű ampullában tároljuk.)
b) Tablettát állítunk elő a következő összetétellel:
hatóanyag 0,5 mg
kukoricakeményítő 38 mg
laktóz 63 mg
magnézium-sztearát 1,2 mg
polivinil—pirrolidon 2,5 ml
Az alábbiakban példákkal illusztráljuk a találmány szerinti lH-imidazolok és intermedierjeik előállítását. Az oltalmi kört nem korlátozzuk a példákra.
1. példa
Olyan (I) általános képletű 4-(l,2,3,4-tetrahidro-l—naftil)-lH-imidazolokat állítunk elő, ahol a képletben n ·«· ·· • «
- 21 értéke 2, R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport .
1.1. (V) általános képletű kiindulási brómszármazékok előállítása
1.1. a. 1-(3-bróm-propil)-2-metil-benzol
A vegyületet az R. Durand-Dran, Ann. Chim. (Paris), 4 (1959), 45-86) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő.
1.1. b. 1-(3-brőm-propil)-3-metil-benzol
A vegyületet az M.T. Bogért és munkatársai, J. Am. Chem.
Soc. 56 (1934), 959-963 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő.
1.1. c. 1-(3-bróm-propil)-3-klór-benzol
A vegyületet a H. König és munkatársai, Chem. Bér., 92 (1959), 429-433 irodalmi helyen leírt eljárással állítjuk elő.
1.1. d. 1-(3-bróm-propil)-3-(1-metil-etoxi)-benzol
1.1. e. 1-(3-bróm-propil)-2,3-dimetoxi-benzol
1.1. f. 1-(3-bróm-propil)-3,4-dimetoxi-benzol
1.1. g. 1-(3-bróm-propil)-3-metoxi-benzol
1.1. h. 1-(3-bróm-propil)-2-metoxi-benzol
1.1. j. 1-(3-bróm-propil)-2-klór-5-metoxi-benzol
Az l.l.d., l.l.e., l.l.f., l.l.g., l.l.h. és 1.1.j. pont szerinti vegyületeket a T. Horaguchi és munkatársai, J. Hét. Chem., 26 (1989), 365-369 irodalmi helyen leírt eljárással állítottuk elő.
1.2. (VI) általános képletű kiindulási vegyületként alkalmazott l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-karboxaldehidek előállítása
1.2. a. 1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-karboxaldehid
A vegyületet a J. L. Kelley és munkatársai, J. Med.
Chem., 20 (1977), 721-723 irodalmi helyen leírt eljárással állítottuk elő.
1.2. b. 5-metil-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-karboxaldehid
A vegyületet a 269,599. számú európai szabadalmi leírás
I.B.3.C. példájában ismertetett eljárással állítjuk elő.
1.3. (II) általános képletű 4-fenil-l-(1-trifenil-metil-lH- —imidazol-4-il)-1-butanolok előállítása
A vegyületet a következő módon állítjuk elő: 0,235 mól
1.1. példa szerint előállított brómszármazékot feloldunk 140 ml vízmentes dietil-éterben. Az oldatban nitrogénáramban 4 literes, négynyakú, mechanikus keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és állandó nyomású adagolótölcsérrel ellátott lombikba 0,25 mól magnéziumforgácsot, 140 ml nátrium/ólom ötvözeten szárított dietil-étert, egy jódkristályt és kb. 14 ml (10 %) fenti módon előállított brómszármazék oldatot helyezünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakció elindulásáig, fokozatosan olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete a forrásponton maradjon, hozzáadjuk a brómszármazék oldat maradék 90 %-át. A reakcióelegyet további egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 0,23 mól 1.2. példa szerint előállított l-trifenil-metil-lH-imidazol-4—karboxaldehid 1,25 1 vízmentes tetrahidrofuránnal készített • ·
oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 1-4 órán keresztül állni hagyjuk, ezalatt a reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással.követjük. Amikor úgy Ítéljük meg, hogy a reakció befejeződött, a reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 600 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél órán keresztül keverjük, majd dekantáljuk. A vizes fázist háromszor 250 ml dietil-éterrel mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott olajat preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk (hordozó: 15-40 μιη-es szilikagél; eluensként: diklór—metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegye).
1.3. a. 4-(2-metil-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4- —il)-1-butanol)
A vegyületet az 1.1.a. és 1.2.a. példa szerint előállított kiindulási vegyületekből állítjuk elő. A kapott 4-(2—metil-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-butanolt etil—acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 65 %. O.p.: 125,1 °C.
Elemanalízis a C33H32N2O összegképlet alapján: számított: C: 83,86; H: 6,83; N: 5,93 %; talált: C: 83,68; H: 6,91; N: 5,99 %.
1.3. b. 4-(3-metil-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4- —il)-1-butanol
A vegyületet az 1.1.b. és 1.2.a. példa szerint előállított kiindulási vegyületekből állítjuk elő. A kapott 4-(324
-metil-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-butanolt etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 53 %. O.p.: 105,6 °C.
Elemanalízis a C33H32N2O összegképlet alapján: számított: C: 83,86; H: 6,83; N: 5,93 %;
talált: C: 84,00; H: 7,07; N: 6,08 %.
1.3. c. 4-(3-Klór-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-
-1-butanol
A vegyületet az l.l.c. és 1.2.a. példa szerint előállított kiindulási vegyületekből állítjuk elő. A kapott 4-(3—klór-fenil)-1-(l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-butanolt eti1—acetátból átkristályosítj uk.
Kitermelés: 45 %. O.p.: 127,6 °C.
Elemanalízis a C32H29CIN2O összegképlet alapján: számított: C: 77,96; H: 5,92; N: 5,68 %;
talált: C: 78,08; H: 6,02; N: 5,46 %.
1.3. d. (4-(3-(1-metil-etoxi)-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH- —imidazol-4-il)-1-butanol
A vegyületet az l.l.d. és 1.2.a. példa szerint előállított kiindulási vegyületekből állítjuk elő. A kapott vegyületet a következő lépéshez (1.4.d. példa) további tisztítás nélkül használunk fel.
Kitermelés: 25 %.
Tömegspektrum: 516 (M+), 498 (M+ - H2O), 273 (trifenil-metil kation), 243 (M+ - trifenil-metil kation).
1.3. e. 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol- —4—il)-1-butanol
Ezt a vegyületet az l.l.e. és 1.2.a. példa szerint előállított kiindulási vegyületekből állítjuk elő. A kapott 4-(2,3—dimetoxi-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-butanolt dietil-éterből kristályosítjuk át.
Kitermelés: 32,4 %. O.p.: 95-99 °C.
Elemanalízis a C34H34N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 78,76; H: 6,56; N: 5,40 %;
talált: C: 78,47; H: 6,58; N: 5,47 %.
1.3. f. 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol- —4-il)-1-butanol
A vegyületet az l.l.f. és 1.2.a. példa szerint előállított kiindulási vegyületekből állítjuk elő. A kapott 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-(l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-butanolt etil—acetátból kristályosítjuk át.
Kitermelés: 25,5 %. O.p.: 145-146 °C.
Elemanalízis a C34H34N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 78,73; H: 6,60; N: 5,40 %;
talált: C: 78,98; H: 6,70; N: 5,40 %.
1.3. g. 4-(3-metoxi-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4- —il)-1-butanol
A vegyületet az l.l.g. és 1.2.a. példa szerint előállított kiindulási vegyületekből állítjuk elő. A kapott 4-(3—metoxi-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il) -1-butanolt etil—acetátból kristályosítjuk át.
Kitermelés: 42,4 %. O.p.: 105-112 °C.
Elemanalízis a C33H32N2O2 összegképlet alapján: számított: C: 81,15; H: 6,56; N: 5,74 %;
talált: C: 80,55; H: 6,65; N: 5,60 %.
1.3. h. 4-(2-metoxi-fenil)-1-(l-trifenil-metil-lH-imidazol-4- —il)-1-butanol
A vegyületet az l.l.h. és 1.2.a. példa szerint előállított kiindulási vegyületekből állítjuk elő. A kapott 4-(2—metoxi-fenil)-1-(l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il) -1-butanolt toluolból kristályosítjuk át.
Kitermelés: 20 %. O.p.: 161 °C.
Elemanalízis a C33H32N2O2 összegképlet alapján: számított: C: 81,11; H: 6,60; N: 5,73 %;
talált: C: 81,40; H: 6,62; N: 5,78 %.
1.3.i. 4-(3-metoxi-fenil)-1-(5-metil-l-trifenil-metil-lH- —imidazol-4-il)-1-butanol
A vegyületet az l.l.g. és 1.2.b. példa szerint előállított kiindulási vegyületekből állítjuk elő. A kapott 4-(3—metoxi-fenil)-1-(5-metil-l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)—1-butanolt etil—acetátból kristályosítjuk át.
Kitermelés: 7 %. O.p.: 155 °C.
Elemanalízis a C34H34N2O2 összegképlet alapján: számított: C: 81,24; H: 6,82: N: 5,57 %;
talált: C: 80,95; H: 6,84; N: 5,39 %.
1.3. j. 4—(2-klór-5-metoxi-fenil)-1-((1-trifenil-metil-lH- —imidazol-4-il)-1-butanol
Ezt a vegyületet az l.l.j. és 1.2.a. példa szerint előállított kiindulási vegyületekből állítjuk elő. A kapott terméket további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez (az 1.4.j. példában).
Kitermelés: 57 %.
1.4. (II) általános képletű 4-fenil-1-(1-trifenil-metil-lH27
-imidazol-4-il)-1-butanolok gyűrűzárási reakciója
Ezt a gyűrűzárási reakciót a következő módon végezzük: szobahőmérsékleten feloldunk 1 g 1.3. példa szerint előállított 4-fenil-l-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il) -1-butanolt 10 ml 99 %-os hangyasavban. A reakcióelegyet 1-12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a reakció előrehaladását inverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással követjük. Amikor úgy Ítéljük meg, hogy a reakció befejeződött, a hangyasavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot toluol/víz eleggyel felvesszük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist azonos térfogagú toluollal mossuk. A vizes fázist pH=9 eléréséig vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával lúgosítjuk, majd diklór-metánnal és etil—acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk.
1.4.a. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metil-l-naftil)-lH-imidazol
A vegyületet az 1.3.a. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő. A reakcióelegyet 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A preparatív kromatográfiás eljárást a következő körülmények között végezzük: hordozóként szilícium-dioxidot használunk, eluensként diklór-metán - metanol - 12 mól/1 vizes ammónium-hidroxidot, 97,5:2,5:0,25 térfogatarányban. A kapott 4—(1,2,3,4-tetrahidro-5-metil-l-naftil)—lH-imidazolt etil—acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 79,4 %. O.p.: 134,9 °C.
Elemanalízis a C14H16N2 összegképlet alapján:
számított: C: 79,2; H: 7,6; N: 13,2 %; talált: C: 79,15; H: 7,85; N: 13,55 %.
1.4. b. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-l-naftil)-lH-imidazol és 4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metil-l-naftil)-1H-imidazol
Ezt a két izomert az 1.3.b. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő. A reakcióelegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A preparatív kromatográfiás eljárást a következő körülmények között végezzük: hordozóként szilícium-dioxidot használunk, eluensként diklór-metán - 2-propanol - 12 mólos vizes ammónium-hidroxid 95:5:0,5 térfogatarányú elegye. Az 4-(l,2,3,4-tetrahidro-6-metil-l—naftil)-ΙΗ-imidazolt etil—acetátból kristályosítjuk át.
Kitermelés: 8 %. O.p.: 138,8 °C.
Elemanalízis a C14H16N2 összegképlet alapján:
számított: C: 79,2; H: 7,6; N: 13,19 %; talált: C: 79,14; H: 7,99; N: 13,22 %.
A 4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metil-l-naftil)-lH-imidazolt etil—acetát/dietil-éter elegyéből kristályosítjuk át.
O.p.: 162 °C.
Elemanalízis a C14H16N2 összegképlet alapján:
számított: C: 79,2; H: 7,6; N; 13,19 %; talált: C: 79,48; H: 7,98: N: 13,42 %.
1.4. c. 4-(6-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-lH-imidazol és 4—(8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-lH-imidazol
Ezt a két izomert az 1.3.c. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő. A reakcióelegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A preparatív kromatográfiás eljárást a következő körülmények között végezzük: hor dozó: szilícium-dioxid, eluensként etil-acetát / hexán / 12 mól/1 vizes ammónium-hidroxid etanollal 10 %-ra hígítva 90:10:5 térfogatarányú elegye. A kapott vegyületeket etil—acetátból kristályosítjuk át.
A 4—(6-klór—l,2,3,4-tetrahidro—l—naftil)—1H—imidazol olvadáspontja 151,7 °C.
Elemanalízis a C13H13CIN2 összegképlet alapján:
számított: C: 67,1; H: 5,63; N: 12,04 %;
talált: C: 67,0; H: 5,7; N: 12,59 %.
A 4-(8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-1H-imidazol olvadáspontja 182,9 °C.
Elemanalízis a C13H13CIN2 összegképlet alapján:
számított: C: 67,1; H: 5,63; N: 12,04 %;
talált: C: 67,04; H: 5,68; N: 12,26 %.
1.4.d. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-(1-metil-etoxi)-1-naftil—ΙΗ-imidazol és 4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-(1-metil—etoxi)-1-naftil)-lH-imidazol
Ezt a két izomert az 1.3.d. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő. A reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A preparatív kromatográfiás eljárást a következő körülmények között végezzük: hordozó: szilícium-dioxid, eluens: diklór-metán / etanol / 12 mól/1 vizes ammónium-hidroxid 96:4:0,5 térfogatarányú elegye. A kapott termékeket etil—acetát/dietil-éter elegyéből kristályosítjuk át.
A 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-(1-metil-etoxi)-1-naftil—1H—imidazolt 13 %-os kitermeléssel kapjuk meg. O.p.: 111,9 °C.
Elemanalízis a Ci6H2oN20 összegképlet alapján:
számított: C: 74,96; H: 7,9; N: 10,93 %;
talált: C: 74,75; H: 8,14; N: 10,85 %.
A 4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-(1-metil-etoxi)-1-naftil)-1H—imidazol olvadáspontja 133,5 °C.
Elemanalízis a CigH20N2o összegképlet alapján:
számított: C: 74,96; H: 7,9; N: 10,93 %;
talált: C: 74,93; H: 8,14; N: 10,91 %.
1.4. e. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxi-l-naftil)-1H- —imidazol
Ezt a vegyületet az 1.3.e. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A 4-(l,2,3,4-tetrahidro—5,6-dimetoxi-l-naftil)-1H—imidazolt etil—acetátból végzett kristályosítással izoláljuk.
Kitermelés: 60 %. O.p.: 160 °C.
Elemanalízis a Ci5Hi8N2°2 összegképlet alapján:
számított: C: 69,76; H: 6,97; N: 10,85 %;
talált: C: 70,00; H: 7,03; N: 10,77 %.
1.4. f. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-naftil)-1H- —imidazol
Ezt a vegyületet az 1.3.f. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A 4-(1,2,3,4-tetrahidro-
6,7-dimetoxi-l-naftil)-1H-imidazolt etil—acetátból végzett kristályosítással kapjuk meg.
Kitermelés: 73 %. O.p.: 140 °C.
Elemanalízis a összegképlet alapján:
számított: C: 69,76; H: 6,97; N: 10,85 %;
talált: C: 69,30; H: 7,41; N: 10,50 %.
1.4. g. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil)-1H- —imidazol és 4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-l—naftil)-lH-imidazol
Ezt a két izomert az 1.3.g. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A preparatív kromatográfiát a következő körülmények között végezzük: hordozóként szilícium-dioxidot használunk, eluensként diklór-metán / metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét.
A 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil)-lH-imidazolt etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 33 %. O.p.: 160-165 °C.
Elemanalízis a C14H16N2O összegképlet alapján: számított: C: 73,65; H: 7,06; N: 12,27 %;
talált: C: 73,70; H: 7,05; N: 12,27 %.
A 4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-l-naftil)-lH-imidazolt dietil-éterből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 46 %. O.p.: 135-140 °C.
Elemanalízis a C^H^g^O összegképlet alapján: számított: C: 73,65; H: 7,06; N: 12,27 %;
talált: C: 73,30; H: 7,12; N: 12,27 %.
1.4. h. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-l-naftil)-1H-
-imidazol
Ezt a vegyületet az 1.3.h. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a preparatív kromatográfiát a következő körülmények között végezzük: hordozóként szilícium-dioxidot használunk, eluensként diklór-metán / metanol 95:5 térfogatarányú elegyét. A 4-(l,2,3,4-tetrahidro—5-metoxi-l-naftil)-1H-imidazolt toluolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 20 %. O.p.: 156 °C.
Elemanalízis a C14H15N2O összegképlet alapján: számított: C: 73,65; H: 7,06; N: 12,27 %;
talált: C: 73,43; H: 7,09; N: 12,10 %.
1.4.i. 5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil)-lH-imidazol és 5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-1-naftil)-lH-imidazol
Ezt a két izomert az 1.3.i. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a preparatív kromatográfiát a következő körülmények között végezzük: hordozóként szilícium-dioxidot használunk, eluensként diklór-metán / metanol 97:3 térfogatarányú elegye.
Az 5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil)-1H—imidazolt 2-propanolból kristályosítjuk át.
O.p.: 216 °C.
Elemanalízis a C15H13N2O összegképlet alapján:
számított: C: 74,34; H: 7,49; N: 11,56 %;
talált: C: 74,01; H: 7,58; N: 11,22 %.
Az 5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-l-naftil)-1H—imidazolt 2-propanol-di(1-metil-etil)-éter elegyéből kristályosítjuk át.
O.p.: 135 °C.
Elemanalízis a C15H18N2O összegképlet alapján:
számított: C: 74,34; H: 7,49; N: 11,56 %;
talált: C: 73,61; H: 7,70; N: 11,36 %.
1.4. j . 4-(5-klór-l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-l-naftil)-1H-
-imidazol
Ezt a vegyületet az 1.3.j. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a reakcióelegyből a 4-(5klór-1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-l-naftil)-lH-imidazol kloroformmal extraháljuk és ugyanabból az oldószerből kristályosítjuk át.
Kitermelés: 81 %. O.p.: 204 °C.
Elemanalízis a C14H15CIN2O összegképlet alapján:
számított: C: 64,0; H: 5,75; N: 10,66 %;
talált: C: 63,82; H: 5,82; N: 10,53 %.
1.5. Optikailag aktív 4-(1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-1H- —imidazolok előállítása (+)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil)-1H—imidazol és (-)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil-1H—imidazol
Az 1.4.g. példa szerint előállított racém (1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil)-lH-imidazolt királis hordozón végzett kromatográfiás eljárással rezolváljuk. (Hordozóként a DAICEL cég CHIRACEL OJ nevű termékét használjuk, amely cellulóz-parametil-benzoát.) Eluensként hexán/2-propanol/dietil-amin 8:20:0,1 térfogatarányú elegyét használjuk. Először a (+)-4— (1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil) -ΙΗ-imidazolt eluáljuk. Kitermelés etil—acetátból végzett átkristályosítás után 66 %.
O.p.: 183 °C.
[a]D 25 = +13,85° (c=l, metanol).
Azután a (-)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil)—1H—imidazolt eluáljuk. Etil—acetátból végzett átkristályosítás után a kitermelés 62 %.
O.p.: 183 °C.
[ű:]q25 = —i4zo° (c=l, metanol).
2. példa (I) általános képletű 4-(2,3-dihidro-lH-indén-l-il)-1H—imidazolok előállítása (A képletben n=l, R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.)
2.1. A (VIII) általános képletű kiindulási 1-(1-trifenil- —metil-lH-imidazol-4-il)-1-etanonok előállítása
1-(l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-etanon
Ezt a vegyületet a 269599. számú európai szabadalmi leírás l.B.4. példája szerinti eljárással állítjuk elő.
2.2. (IX) általános képletű 3-fenil-1-(1-trifenil-metil-lH- —imidazol-4-il)-2-propén-l-onok előállítása
2.2. a. 3-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(1-trifenil-meti1-lH-imidazol- —4-il)-2-propán-l-on
0,149 mól 2.1. példa szerint előállított 1-(1-trifenil—metil-lH-imidazol-4-il)-1-etanon, 800 ml etanol és 186 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldat elegyével végzett oldatához szobahőmérsékleten 5 óra alatt hozzáadunk 0,149 mól 2,3-dimetoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet pH-ját 5 n vizes sósavoldat hozzáadásával 7,5-re állítjuk be. Az etanolt ledesztil35 láljuk, a képződött szilárd csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és kicentrifugáljuk. A kapott szilárd anyagot 2 1 2-propanolban az oldószer forráspontjának hőmérsékletén újra feloldjuk és az oldhatatlan sókat leszűrjük. A 2-propanol felét ledesztilláljuk és a 3-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(1-trifenil-metil—lH-imidazol-4-il)-2-propán-l-ont átkristályosítjuk.
Kitermelés: 75 %. O.p.: 175-186 °C.
Elemanalízis a C33H28N2°3 összegképlet alapján: számított: C: 79,2; H: 5,60; N: 5,6 %;
talált: C: 78,25; H: 5,70; N: 5,37 %.
2.2. b. 3-(3-metoxi-fenil)-1- (1-trifenil-metil-lH-imidazol-4- —il)-2-propán-l-on
A vegyületet a 2.2.a. példában leírt eljárással állítjuk elő 3-metoxi-benzaldehidből.
Kitermelés: 98 %. O.p.: 173-175 °C.
Elemanalízis a C32H26N2O2 összegképlet alapján: számított: C: 81,68; H: 5,56; N: 5,95 %;
talált: C: 81,65; H: 5,62; N: 5,99 %.
2.3. (X) általános képletű 3-fenil-1-(1-trifenil-metil-lH- —imidazol-4-il)-1-propanonok előállítása
2.3. a. 3-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol- —4-il)-1-propanon
0,108 mól 2.2.a. példa szerint előállított 3-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-2-propén—1-ont 800 ml ecetsavas oldatban 4 kg hidrogén nyomáson 3 g platina-oxid jelenlétében 20 °C-on hidrogénezünk. A reakció végén a katalizátort leszűrjük, az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
Hordozóként szilícium-dioxidot, eluensként diklór-metán / metanol / 12 mól/l-es vizes ammónium-hidroxid 99:1:0,1 térfogatarányú elegyét használjuk. Először a 3-(2,3-dimetoxi—fenil)-1-(l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)-1-propanont izoláljuk, amelyet a következő 2.4.a. reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel. A kromatográfiás eljárást folytatva eluensként diklór-metán/metanol/12 mól/l-es vizes ammónium-hidroxid 95:5:0,5 térfogatarányú elegyét használva azután a 3-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(lH-imidazol-4-il)-1-propanont izoláljuk, amelyet szintén további tisztítás nélkül használunk fel a 2.5.a. példában.
2.3. b. 3-(3-metoxi-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH—imidazol-4- —il)-1-propanol
Ezt a vegyületet a 2.3.a. példában leírt eljárással állítjuk elő. Kromatográfiás eljárással először a 3-(3-metoxifenil) -1- (1-trifenil-metil-lH—imidazol-4-il)-1-propanolt izoláljuk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a 2.4.b. példában, majd a kromatográfiás eljárást folytatva később a 3-(3—metoxi-fenil)-1-(lH-imidazol-4-il)-1-propanont izoláljuk, amelyet etil—acetátból kristályosítunk, majd a 2.5.b. példában használunk fel.
2.4. (XI) általános képletű 1-(lH-imidazol-4-il)-3-fenil-1- —propanonok előállítása
2.4. a. 3-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(lH-imidazol-4-il)-1-propánon
17,88 g (0,0687 mól) 2.3.a. példa szerint előállított
3-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(1-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il)—1-propanont 100 ml hangyasavval készített oldatát 80 °C-on fél órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsék letre lehűtjük, a trifenil-metanolt, amely a hűtés során kicsapódik, leszűrjük. A hangyasavat ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük. A vizes fázist azután 12 mól/l-es vizes ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával pH=9-ig lúgosítjuk. Az elegyet leszűrjük, a csapadékot megszárítjuk, és így 8,35 g 3—(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(lH-imidazol-4-il)-1-propanont kapunk.
Kitermelés: 90 %. O.p.: 120-125 °C.
Elemanalízis a C14H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 64,6; H: 6,2; N: 10,76 %;
talált: C: 64,04; H: 6,21; N: 10,33 %.
2.4. b. 3-(3-metoxi-fenil)-1-(lH-imidazol-4-il)-1-propánon
A 2.4.a. példában leírtak szerint járunk el, 10,28 g
2.3.b. példa szerint előállított 3-(3-metoxi-fenil)-1-(1—trifenil-metil-lH—imidazol-4-il)-1-propanolból kiindulva etil—acetátból végzett átkristályosítás után 3,68 g 3—(3— —metoxi-fenil)-1-(lH-imidazol-4-il)-1-propanont kapunk.
Kitermelés: 73 %. O.p.: 127-129 °C.
Elemanalízis a C13H14N2O2 összegképlet alapján: számított: C: 67,82; H: 6,08; N: 12,17 %;
talált: C: 67,18; H: 6,10; N: 11,70 %.
2.5. (III) általános képletű 4-(lH-inden-3-il)-lH-imidazolok előállítása
2.5. a. 4-(6,7-dimetoxi-lH-inden-3-il)-lH-imidazol g (0,0206 mól) 2.4.a. (és/vagy 2.3.a.) példa szerint előállított 3-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(lH-imidazol-4-il)-1—propánon 100 ml 85 %-os foszforsav és 95 %-os kénsav 50:50 térfogatarányú elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, majd 10 °C alatti hőmérsékletre lehűtött vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával pH=7,5 eléréséig lúgosátjuk, majd diklór—metánnal extraháljuk. A szerves fázisból az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Hordozóként szilikagélt használunk, eluensként diklór-metán / metanol 95:5 térfogatarányú elegyet. 2,3 g 4-(6,7-dimetoxi-lH—inden-3-il)-ΙΗ-imidazolt kapunk.
Kitermelés: 41 %. O.p.: 150 °C.
2.5. b. 4-(6-metoxi-lH-inden-3-il)-lH-imidazol
A 2.5.a. példában leírtak szerint 12,93 g (0,0562 mól)
2.4.b. (és/vagy 2.3.b.) példa szerint előállított 3-(3-metoxi—fenil)-1-(lH-imidazol-4-il)-1-propanonból acetonitrilből végzett kristályosítás után 3,76 g 4-(6-metoxi-lH-inden-3-il)-1H—imidazolt kapunk.
Kitermelés: 31,5 %. O.p.: 170 °C.
Elemanalízis a C43H12N20 összegképlet alapján: számított: C: 73,56; H: 5,70; N: 13,20 %;
talált: C: 73,50; H: 5,70; N: 13,23 %.
2.6. (III) általános képletű 4-(lH-inden-3-il)-lH-imidazolok hidrogénezése
2.6. a. 4-(2,3-dihidro-4,5-dimetoxi-lH-indén-l-il)-lH-imidazol
2,3 g (0,0095 mól) 2.5.a. példa szerint előállított 4- — (6,7-dimetoxi-lH-inden-3-il)-lH-imidazol 200 ml metanollal készített oldatát 2 kg hidrogén nyomással 10 %-os szén hordozóra vitt palládium jelenlétében 40 °C-on hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort leszűrjük, a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot etil—acetátból kristályosítjuk, és így kapjuk meg a 4-(2,3-dihidro-4,5-dimetoxi-lH-indén-l-il)-1H39 —imidazolt. O.p.: 156-158 °C.
Elemanalízis a ΰ14Ηΐ6Ν202 összegképlet alapján:
számított: C: 68,83; H: 6,60; N: 11,47 %; talált: C: 68,94; H: 6,63; N: 11,34 %.
2.6.b. 4-(2,3-dihidro-5-metoxi-lH-inden-l-il)-lH-imidazol
A vegyületet a 2.6.a. példában leírtak szerint állítjuk elő a 2.5.b. példa szerint előállított 4-(6-metoxi-lH-inden-3—il)-lH-imidazolból kiindulva.
Kitermelés: 81,2 %. O.p.: 180-182 °C.
Elemanalízis a C13H14N2O összegképlet alapján:
számított: C: 72,89; H: 6,54; N: 13,08 %; talált: C: 73,14; H: 6,58; N: 12,68 %.
3. példa (I) általános képletű 5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4—il)—naftalinolok és 2,3-dihidro-l-(lH-imidazol-4-il)-lH-indenolok előállítása (A képletben n értéke 1 vagy 2, R1, R2, R3 és/vagy R4 jelentése OH; R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.)
Ezeket a vegyületeket a következő eljárással állítjuk elő: Fél órán keresztül melegítünk 1 g 4-(1,2,3,4-tetrahidro-l—naftil)-lH-imidazolt vagy 1 g 4-(2,3-dihidro-lH-inden-l—il)lH-imidazolt, amely legalább egy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmaz, 20 ml azeotróp hidrogén-bromidban az oldószer forráspontjának hőmérsékletén. A hidrogén-bromidot azután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük és a vizes oldatot vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával pH= 10-ig lúgosítjuk. A vizet vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot az oldószer forráspontjának hőmérsékletén 2—propanollal extraháljuk. Az oldhatatlan sókat leszűrjük és az oldószert kristályok megjelenéséig részlegesen ledesztilláljuk. Abban az esetben, ha a vegyületek így nem izolálhatok, a következő módon hidrokloridsót képzünk: sósavgázt oldunk 2—propanolban és az előzőekben képződött nyers vegyületet ebbe az oldatba adagoljuk. A képződött csapadékot leszűrjük és szükség esetén a vegyületet átkristályosítással tisztítjuk.
3.a. (+)-5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-2-naftalenol
0,7 g (+)-5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-2-naftalenolt kapunk 1,5 g 1.5. példa szerint előállított (+)-4—(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil)-lH-imidazolból kiindulva. O.p.: 243-246 °C.
[α]ρ25 = +5,11° (c=l; metanol).
Elemanalízis a C43H44N2O összegképlet alapján: számított: C: 72,87; H: 6,58; N: 13,07 %; talált: C: 72,23; H: 6,80; N: 12,64 %.
3.b. (-)-5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-2-naftalenol
0,6 g (-)-5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-2-naftalenolt kapunk 1,5 g 1.5. példa szerint előállított (-)-4—(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil)-1H—imidazolból kiindulva .
O.p.: 243-246 °C.
[a]p25 = -5,5° (c=l; metanol).
. c. 5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-2,3-naftalin41
-diol-hidroklorid
0,63 g 5,6,7,8—tetrahidro-5—(lH-imidazol-4—il)-2,3-nafta— lin-diol-hidrokloridot kapunk 1,5 g 1.4.f. példa szerint előállított 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-naftil)-1H—imidazolból. O.p.: 238-242 °C.
Elemanalízis a C13H14N2O2*HC1 összegképlet alapján:
számított: C: 58,54; H: 5,67; N: 10,50 %;
talált: C: 57,21; H: 5,73; N: 10,17 %.
3.d. 5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-1,2-naftalin-diol-hidroklorid
2-propanol-di(1-metil-etil-éter) elegyből végzett átkristályosítás után 6,93 g 5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4—il)-1,2-naftalin-diol-hidrokloridot kapunk 10,18 g 1.4.e. példa szerint előállított 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxi—1-naftil)-lH-imidazolból kiindulva.
Kitermelés: 66 %. O.p.: 245-250 °C.
Elemanalízis a C13H14N2O2‘HC1 összegképlet alapján:
számított: C: 58,53; H: 5,63; N: 10,50; Cl-: 13,32 %;
talált: C: 58,47; H: 5,66; N: 10,53; Cl: 12,86 %.
3.e. 5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-1-naftalenol—hidroklorid
2-propanol-di(1-metil-etil-éter) elegyből végzett átkristályosítás után 1,28 g 5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4il)-1-naftalinol—hidrokloridot kapunk 1,66 g 1.4.h. példa szerint előállított 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-l-naftil)—ΙΗ-imidazolból kiindulva.
Kitermelés: 85 %. O.p.: 215-222 °C.
Elemanalízis a C13H14N2O·HC1 összegképlet alapján:
számított: C: 62,27; H: 6,03; N: 11,17 %;
talált: C: 60,36; H: 6,07; N: 10,39 %.
3.f. 2,3-dihidro-l-(lH-imidazol-4-il)-lH-inden-4,5-diol—hidroklorid
0,5 g 2,3-dihidro-l-(lH-imidazol—4-il)-lH—inden—4,5-diol—hidrokloridot kapunk 0,4 g 2.6.a. példa szerint előállított
4-(2,3-dihidro-4,5-dimetoxi-lH-indén-l-il)-lH-imidazolból kiindulva .
Kitermelés: 83 %. O.p.: 240-245 ’C.
Elemanalízis a C12 H12N2°2'HCl összegképlet alapján:
számított: C: 57,04; H: 5,19; N: 11,09 %;
talált: C: 56,96; H: 4,84; N: 10,93 %.
3.g. 2,3-dihidro-l- (lH-imidazol-4-il)-lH-inden-5-ol-hidroklorid
0,36 g 2,3-dihidro-l-(lH-imidazol-4-il)-lH-inden-5-ol—hidrokloridot kapunk 2 g 2.6.b. példa szerint előállított
4-(2,3-dihidro-5-metoxi-lH-inden-l-il)-ΙΗ-imidazolból kiindulva. O.p.: 170 °C.
Elemanalízis a Ci2Hi2N2O·HCl összegképlet alapján:
számított: C: 60,88; H: 5,53; N: 11,83; Cl-: 14,98 %;
talált: C: 60,99; H: 5,60; N: 11,55; Cl-: 14,46 %.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű szubsztituált 4-(1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-lH-imidazolok és 4-(2,3-dihidro-lH-inden-l- —il)-lH-imidazolok, optikai izomerjeik és racém elegyeik, a képletben n értéke 1 vagy 2,
    R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, hidroxil-, alkil- vagy alkoxicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R1, R2, R3, R4 és R5 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, amikor n értéke 2 az alkil- és alkoxicsoportok 1-4 szénatomosak, valamint nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik.
  2. 2. (+)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-l-naftil)-1H-imidazol és nem toxikus gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói.
  3. 3. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metil-l-naftil)-lH-imidazol és nem toxikus gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói.
  4. 4. 4-(2,3-dihidro-5-metoxi-lH-inden-l-il)-lH-imidazol és nem toxikus gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói.
  5. 5. (+)-5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-2-naftalenol és nem toxikus gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói.
  6. 6. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-l-naftil)-1H-imidazol és nem toxikus gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói.
  7. 7. 5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il)-1-naftalenol és nem toxikus gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói.
  8. 8. 4—(1,2,3,4—tetrahidro-6-metil—1—naftil)—1H—imidazol és nem toxikus gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  9. 9. 2,3-dihidro-l-(lH-imidazol-4—il)-ΙΗ-inden—5-ol és nem toxikus gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  10. 10. 4—(1,2,3,4—tetrahidro—8-metoxi-l-naftil)-1H—imidazol és nem toxikus gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  11. 11. 4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-naftil)-1H-imidazol és nem toxikus gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  12. 12. 5,6,7,8-tetrahidro-5-(lH-imidazol-4-il) -2,3-naftalin—diói és nem toxikus gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  13. 13. Eljárás az 1. igénypontban definiált 4-(1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-lH-imidazolok és 4-(2,3-dihidro-lH-inden-l- —il)-lH-imidazolok és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az olyan (I) általános képletű 4-(1,2,3,4—tetrahidro1-naftil)-lH-imidazolok előállítására, ahol n értéke 2, R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, egy (II) általános képletű 4-fenil-l-(l-trifenil-metil-lH-imidazol-4—il)-1-butanolt, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    b) az olyan (I) általános képletű szubsztituált 4-(2,3—dihidro-lH—inden-l-il)-lH-imidazolok előállítására, ahol n értéke 1, RÍ, R2, R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, egy (III) általános képletű 4-(lH-indén-3-il)-lH-imidazolt, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, molekuláris hidrogénnel katalitikusán hidrogénezünk, vagy
    c) az olyan (I) általános képletű szubsztituált lH-imidazolok előállítására, ahol R1, R2, R3 és R4 helyettesítők közül legalább az egyik jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő (IV) általános képletű vegyület, ahol n értéke 1 vagy 2, R1', R2', R3' és R4 1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és az R1', R2', R3' és R41 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése alkoxicsoport, és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti, egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoportját szelektíven dezalkilezzük, és
    d) kívánt esetben a fenti eljárásokkal kapott szubsztituált lH-imidazolokat nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakítjuk.
  14. 14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti szubsztituált lH-imidazolok és nem toxikus, gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sóik gyógyászatban történő alkalmazásra ischémia-ellenes és vérnyomáscsökkentő szerként.
  15. 15. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy gyógyászatilag hatékony mennyiségű 1-12. igénypontok bármelyike szerinti szubsztituált lH-imidazolt vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható nem toxikus savaddíciós sóját és valamely szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyagot tartalmaznak.
HU9503549A 1994-12-14 1995-12-12 Substituted 1h-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them HUT73980A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9425211.1A GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1994-12-14 Substituted 1H-imidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503549D0 HU9503549D0 (en) 1996-02-28
HUT73980A true HUT73980A (en) 1996-10-28

Family

ID=10765918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503549A HUT73980A (en) 1994-12-14 1995-12-12 Substituted 1h-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5658938A (hu)
EP (1) EP0717037A1 (hu)
JP (1) JPH08208622A (hu)
KR (1) KR960022474A (hu)
CN (1) CN1054376C (hu)
AR (1) AR002257A1 (hu)
AU (1) AU693614B2 (hu)
BG (1) BG63043B1 (hu)
BR (1) BR9505815A (hu)
CA (1) CA2165133A1 (hu)
CZ (1) CZ327195A3 (hu)
EE (1) EE9500064A (hu)
FI (1) FI955927A (hu)
GB (1) GB9425211D0 (hu)
HU (1) HUT73980A (hu)
IL (1) IL116325A (hu)
IS (1) IS4311A (hu)
MX (1) MX9505063A (hu)
NO (1) NO305316B1 (hu)
NZ (1) NZ280646A (hu)
PL (1) PL311736A1 (hu)
RO (1) RO113346B1 (hu)
RU (1) RU2156239C2 (hu)
SK (1) SK155095A3 (hu)
TW (1) TW303362B (hu)
ZA (1) ZA9510554B (hu)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) * 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
ZA981080B (en) * 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
US20030073850A1 (en) * 1998-08-07 2003-04-17 Altenbach Robert J. 4-Imidazole derivatives of benzyl and restricted benzyl sulfonamides, sulfamides, ureas, carbamates, and amides and their use
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
JP2003532712A (ja) 2000-05-08 2003-11-05 オリオン コーポレーション α２アドレナリン作用活性を有する新規な多環式インダニルイミダゾール
TW200306783A (en) * 2002-04-29 2003-12-01 Fmc Corp Pesticidal heterocycles
US20040266776A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
FI20022007A0 (fi) * 2002-11-08 2002-11-08 Juvantia Pharma Ltd Oy Oromukosaalinen valmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi
FI20022159A0 (fi) * 2002-12-05 2002-12-05 Orion Corp Uusia farmaseuttisia yhdisteitä
KR20080090545A (ko) * 2006-01-27 2008-10-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｎｓ 장애 치료용 2-이미다졸의 용도
JP5167265B2 (ja) * 2006-10-19 2013-03-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 微量アミン関連受容体に親和性を有するアミノメチル−２−イミダゾール
EP2076497B1 (en) * 2006-10-19 2012-02-22 F. Hoffmann-La Roche AG Aminomethyl-4-imidazoles
CN101535292A (zh) * 2006-11-02 2009-09-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为痕量胺相关受体的调节剂的取代的2-咪唑类化合物
AU2007321376A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-imidazoles
WO2008071574A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2 -imidazoles as ligands for trace amine associated receptors (taar)
US20080146523A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
CA2675221C (en) * 2007-02-02 2016-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-aminooxazolines as taar1 ligands
RU2009134059A (ru) * 2007-02-13 2011-03-20 Шеринг Корпорейшн (US) Функционально селективные агонисты альфа2с адренорецептора
EP2398776A1 (en) * 2007-02-13 2011-12-28 Schering Corporation Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
MX2009008777A (es) * 2007-02-13 2009-08-25 Schering Corp Derivados y analogos de cromano como agonistas de los receptores alfa2c adrenergicos funcionalmente selectivos.
WO2008098857A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
CA2691082A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)
WO2009003867A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
WO2009016048A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-azetidinemethaneamines and 2-pyrrolidinemethaneamines as taar-ligands
EP2182935A1 (en) * 2007-08-02 2010-05-12 F. Hoffmann-Roche AG The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
WO2009019149A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands
CL2008003553A1 (es) * 2007-12-05 2009-11-27 Grindeks Jsc Proceso para preparar atipamezol o clorhidrato de 5-(2-etil-2,3-dihidro-1h-inden-2-il)-1h-imidazol: y loa compuestos intermediarios considerados en el proceso
US8383818B2 (en) 2008-02-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists
US8242153B2 (en) * 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
MX2011000464A (es) * 2008-07-24 2011-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo.
EP2323734A1 (en) * 2008-08-04 2011-05-25 Schering Corporation Cyclopropylchromene derivatives as modulators of the alpha-2c receptor
US8324213B2 (en) 2008-10-07 2012-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl-spiroaminooxazoline analogues as alpha 2C adrenergic receptor modulators
US20100311798A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Decoret Guillaume 2-aminooxazolines as taar1 ligands
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8673950B2 (en) 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
US8802673B2 (en) 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9073911B2 (en) 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
RU2621050C2 (ru) 2012-01-12 2017-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические производные в качестве рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (taars)
DK2895477T3 (en) 2012-09-14 2018-01-15 Hoffmann La Roche Pyrazole carboxamide derivatives as TAAR modulators for use in the treatment of a variety of diseases such as depression, diabetes and Parkinson's disease
ES2605632T3 (es) 2012-09-17 2017-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados triazol carboxamida
WO2015165085A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
CA2954098A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted azetidine derivatives as taar ligands
CN106470994B (zh) 2014-08-27 2019-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns疾病的取代的吡嗪并[2,1-a]异喹啉衍生物
EP3429352B1 (en) * 2016-03-17 2021-05-05 FMC Corporation Process for converting s-enantiomer to its racemic form
EP3757102A1 (en) 2016-03-17 2020-12-30 F. Hoffmann-La Roche AG 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6048972A (ja) * 1983-08-25 1985-03-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd テトラヒドロナフタレン誘導体
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB8626287D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ucb Sa Substituted 1h-imidazoles
GB2206880B (en) * 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
US5151526A (en) * 1990-10-11 1992-09-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-[1-(1-naphthalenyl)ethyl]-1H-imidazole, method of making and use as an anesthetic
JPH04210680A (ja) * 1990-12-01 1992-07-31 Nissan Chem Ind Ltd イミダゾール誘導体および植物生長調節剤
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
CN1054376C (zh) 2000-07-12
TW303362B (hu) 1997-04-21
AR002257A1 (es) 1998-03-11
NO305316B1 (no) 1999-05-10
BG63043B1 (bg) 2001-02-28
CZ327195A3 (en) 1996-07-17
SK155095A3 (en) 1997-02-05
EP0717037A1 (fr) 1996-06-19
NZ280646A (en) 1996-08-27
MX9505063A (es) 1997-01-31
GB9425211D0 (en) 1995-02-15
CA2165133A1 (en) 1996-06-15
US5658938A (en) 1997-08-19
ZA9510554B (en) 1996-06-13
RO113346B1 (ro) 1998-06-30
BG100208A (bg) 1996-07-31
AU693614B2 (en) 1998-07-02
IL116325A (en) 1999-10-28
AU4036895A (en) 1996-06-20
KR960022474A (ko) 1996-07-18
FI955927A0 (fi) 1995-12-11
FI955927A (fi) 1996-06-15
NO955034L (no) 1996-06-17
BR9505815A (pt) 1998-01-06
JPH08208622A (ja) 1996-08-13
PL311736A1 (en) 1996-06-24
CN1133837A (zh) 1996-10-23
IL116325A0 (en) 1996-03-31
RU2156239C2 (ru) 2000-09-20
EE9500064A (et) 1996-06-17
NO955034D0 (no) 1995-12-12
IS4311A (is) 1996-06-15
HU9503549D0 (en) 1996-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73980A (en) Substituted 1h-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them
US5250544A (en) New piperidine tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
EP0721455B1 (fr) Tetrahydropyridine-(ou 4-hydroxypiperidine) alkylazoles ayant une activite pour les recepteurs sigma et/ou 5ht1a
HU187773B (en) Process for preparing substituted imidazole derivatives maceutical compositions containing such compounds
HU184727B (en) Process for preparing 3-/1-imidazolyl-alkyl/-indole derivatives
DD282912A5 (de) Verfahren zur herstellung eines substituierten imidazols
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
US4738979A (en) α2 -blocking derivatives of imidazole
JPH07501338A (ja) 新規，ｎ−ヒドロキシアルキル−置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびピペリジン誘導体
JP2840288B2 (ja) 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド
HU208422B (en) Process for producing 1-//diaryl-methoxy/-alkyl/-pyrrolidine- and 1-//diaryl-methoxy/-alkyl/-piperidine derivatives
EP0198235B1 (en) Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
FI73980C (fi) Foerfarande foer framstaellning av (-)-2-/1-(2,6-diklorfenoxi)-etyl-/1,3-diazacyklopent-2-en.
TW422838B (en) Novel 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones having anticonvulsive activity, which contain a disubstituted radical in the 4-position, and processes for their preparation
JP2856912B2 (ja) Ｃｎｓ活性を示すトラゾドンのアルキル誘導体
EP0220735B1 (en) 3(2h)-pyridazinone derivatives, a process and intermediates for preparing them and medicaments containing them and/or other 3(2h)-pyridazinone derivatives
US4288448A (en) N-Substituted imidazole derivatives, and their use
US6121264A (en) Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
FR2772377A1 (fr) Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique
US5242933A (en) Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5726178A (en) Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity
HU197895B (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU211693A9 (hu) Új 5H-benzodiazepin-származék, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyag és a készítmények előállítására
JPH0380157B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee