FR2772377A1

FR2772377A1 - Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2772377A1
Application number: FR9715747A
Authority: FR
Inventors: Samir Jegham; Mourad Saady; Philippe Yaiche; Cruz Laurence De
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1997-12-12
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 1999-06-18
Anticipated expiration: 2017-12-12
Also published as: WO1999031089A1; AU1566399A; FR2772377B1

Abstract

Composé de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou nitro, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou nitro, n est égal à 1 ou à 2, et m est égal à 0 ou à 1. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de l-(1H-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1H-imi- dazol-2-ylpipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)

dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou nitro,
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou nitro, n est égal à 1 ou à 2, et m est égal à 0 ou à 1.

Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.

Par ailleurs, lorsque n=l, ils contiennent un atome de carbone asymétrique et peuvent donc se présenter sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères ; toutes ces formes font partie de l'invention.

Conformément à l'invention, on prépare les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit.

On prépare d'abord un composé de formule générale (IV) - soit à partir d'un composé de formule générale (II), dans laquelle R et X sont tels que définis ci-dessus, par réaction avec le cyanate de potassium, selon la méthode décrite dans
Arzneim. Forsch. (1992) 42 (I) N05 592-594, - soit à partir d'un composé de formule générale (III), dans laquelle R' représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy,
Schéma

trifluorométhyle ou nitro, et X est tel que défini ci-dessus, par réaction avec l'urée, selon la méthode décrite dans
Organic Synthesis Coll. II 231.

On traite ensuite le composé de formule générale (IV) avec l'oxychlorure de phosphore au reflux pour obtenir un composé de formule générale (V), que l'on fait réagir avec un composé de formule générale (VI), dans laquelle n et m sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant protique polaire tel que le 3-méthylbutanol, à une température de 160 à 1850C.

Les composés de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des méthodes analogues à celle décrite dans Arzneim. Forsch. (1992) 42 (I)
N05 592-594.

Les composés de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans Organic Reactions vol IV 280 et J. Org. Chem. (1993) 58 2889.

Le 4-(pyrrolidin-3-yl)-lH-imidazole (formule générale (VI) avec n=l et m=0) est décrit dans J. Med. Chem. (1995) 38 1593~1599.

Le 4- [(pyrrolidin-3-yl)méthyl] -lH-imidazole (formule générale (VI) avec n=l et m=l) est décrit dans le brevet US-5.463.074.

La 4-(lH-imidazol-5-yl)pipéridine (formule générale (VI) avec n=2 et m=0) est décrite dans Arch. Pharm. (1973) 306 934, dans J. Med. Chem. (1995) 38 3342-3350 et dans la demande de brevet EP-0507650. la 4- [(1H-imidazol-5-yl)méthyl]pipéridine (formule générale (VI) avec n=2 et m=l) est décrite dans J. Med. Chem. (1994) 37 332-333.

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.

Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.

Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret " " ne sert que pour la coupure en fin de ligne il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.

Exemple 1 (Composé N01).

Chlorhydrate de 1-(4,5-diphényl-1H-imidazol-2-yl)-4-(1H imidazol-4-yl)pipéridine (2:1).

1.1. 4,5-Diphényl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one.

Dans un ballon de 2 1 on prépare une suspension de 106 g (0,5 mole) de (+)-2-hydroxy-1,2-diphényléthanone et 55 g (0,9 mole) d'urée dans 400 ml d'acide acétique, et on la chauffe au reflux pendant 10 h.

On collecte le précipité par filtration, on le lave à l'éther diéthylique, à l'acide acétique et à l'eau, et on le sèche sous pression réduite. On obtient 70 g de solide blanc.

Point de fusion : 318-3200C 1.2. 2-Chloro-4,5-diphényl-lH-imidazole.

Dans un ballon de 2 1 on introduit une suspension de 70 g (0,296 mole) de 4, 5-diphényl-1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one dans 350 ml d'oxychlorure de phosphore, on la chauffe graduellement jusqu'à 1350C et on maintient cette température pendant 9 h.

On évapore l'excès d'oxychlorure de phosphore sous pression réduite, on verse l'huile résiduelle dans de l'eau glacée, on alcalinise le mélange par addition d'hydroxyde d'ammonium, on collecte le précipité par filtration et on le sèche. On obtient 75 g de solide beige.

Point de fusion : 225-226 C.

1.3. Chlorhydrate de 1-(4,5-diphényl-lH-imidazol-2-yl)-4- (lH-imidazol-4-yl) pipéridine (2:1)
Dans un ballon de 100 ml on prépare une suspension de 1,54 g (10,2 mmoles) de 4-(lH-imidazol-5-yl) pipéridine et 1,30 g (5,1 mmoles) de 2-chloro-4,5-diphényl-1H-imidazole dans 0,5 ml de 3-méthylbutanol et on la chauffe à 1850C pendant 14 h.

On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque.

Après traitement de la base purifiée avec deux équivalents d'acide chlorhydrique dans l'éthanol on obtient 1,2 g de dichlorhydrate.

Point de fusion : 2670C.

Exemple 2 (Composé N02).

Chlorhydrate de 1-[4,5-bis(4-méthoxyphényl)-1H-imidazol-2 yl]-4-(1H-imidazol-4-yl)pipéridine (2:1).

2.1. 4, 5-Bis (4-méthoxyphényl)-1, 3-dihydro-2H-imidazol-2
one.

A partir de 2-hydroxy-1,2-bis(4-méthoxpyényl)éthanone, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.1, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 310-312 C.

2.2. 4,5-Bis(4-méthoxyphényl)-2-chloro-1H-imidazole.

A partir de la 4,5-bis(4-méthoxyphényl)-1,3-dihydro-2H- imidazol-2-one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 140-1450C.

2.3. Chlorhydrate de 1-[4,5-bis(4-méthoxyphényl)-1H-imi~ dazol-2-yl]-4-(lH-imidazol-4-yl)pipéridine (2:1).

A partir du 4, 5-bis (4-méthoxyphényl)-2-chloro-lH-imidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 245-250 C.

Exemple 3 (Composé N0 3).

Chlorhydrate de 1-[4,5-bis(4-chlorophényl)-1H-imidazol-2-yl] 4-(1H-imidazol-4-yl)pipéridine (2:1).

3.1. 4, 5-bis (4-chlorophényl)-1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one.

A partir de 1,2-bis (4-chlorophényl)-2-hydroxyéthanone, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.1, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 320-322 C.

3.2. 4,5-Bis(4-chlorophényl)-2-chloro-1H-imid
A partir de 4,5-bis(4-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-imidazol- 2-one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 215-2200C.

3.3. Chlorhydrate de 1- [4,5-bis(4-chlorophényl) -1H-
imidazol-2-yl]-4-(1H-imidazol-4-yl)pipéridine (2:1)
A partir du 4,5-bis(4-clorophényl)-2-chloro-1H-imidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 221-223 C.

Exemple4 (Composé N"4).

Chlorhydrate de 1-[4,5-bis(4-méthylphényl)-1H-imidazol-2-yl] 4- (lH-imidazol-4-yl)pipéridine (2:1).

4.1. 4,5-Bis(4-méthylphényl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one.

A partir de 1,2-bis(4-méthylphényl)-2-hydroxyéthanone, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.1, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 315-3200C.

4.2. 4,5-Bis(4-méthylphényl)-2-chloro-1H-imid
A partir de la 4,5-bis(4-méthylphényl)-1,3-dihydro-2Himidazol-2-one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 165-1680C.

4.3. Chlorhydrate de 1-[4,5-bis(4-méthylphényl)-1H-imida~
zol-2-yl]-4-(1H-imidazol-4-yl)pipéridine (2:1):.

A partir du 2-chloro-4,5-bis(4-méthylphényl)-1H-imidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 260 C.

Exemple 5 (Composé N 5).

Chlorhydrate de 1-[4-(4-chlorphényl)-5-phényl-1H-imidazol-2 yl]-4-(1H-imidazol-4-yl)pipéridine (2:1).

5.1. 4-(4-chlorophényl)-5-phényl-1,3-dihydro-
one.

A partir de (+) 1- (4-chlorophényl) -2-hydroxy-2-phényl éthanone, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.1, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 330-3350C.

5.2. 2-Chloro-4- (4-méthylphényl)-5-phényl-1H-imidazole.

A partir de la 4- (4-chlorophényl) -5-phényl-1,3-dihydro-2H- imidazol-2-one , et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 120-1300C.

5.3. Chlorhydrate de 1-[4-(4-chlorophényl)-5-phényl-lH-
imidazol-2-yl]-4-(1H-imidazol-4-yl)pipéridine (2:1)
A partir du 2-Chloro-4- (4-chlorophényl) -5-phényl-1H-imi~ dazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 2150C.

Exemple 6 (Composé N 6).

Chlorhydrate de 1-[4,5-bis[4-(trifluorméthyl)phényl]-1Himidazol-2-yl]-4-(1H-imidazol-4-yl)pipéridine (2:1).

6.1. 4, 5-Bis [(4-trifluorométhyl) phényl]-1, 3-dihydro-2H-
imidazol-2-one.

A partir de 1,2-bis[(4-trifluorométhyl)phényl]2-hydroxy~ éthanone, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.1, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 213 C.

6.2. 4,5-Bis[4-(trifluorométhyl)phényl]-2-Chloro-1H-imi~
dazole.

A partir de la 4, 5-bis [(4-trifluorométhyl) phényl]-1, 3- dihydro-2H-imidazol-2-one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 172-l760C.

6.3. Chlorhydrate de 1-[4,5-bis[4-(trifluorométhyl)phényl]-
1H-imidazol-2-yl]-4-(1H-imidazol-4-yl)pipéridine (2:1).

A partir du 4,5-bis[4-(trifluorométhyl)phényl]-2-chloro-1Himidazole et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 3360C.

Exemple 7 (Composé N07).

Chlorhydrate de 4-(1H-imidazol-4-yl)-1-[4-(4-méthoxyphényl)5-phényl-1H-imidazol-2-yl]pipéridine (2:1).

7.1. 4-(4-Méthoxyphényl)-5-phényl-1,3-dihydro 2 -one.

A partir de (+) 2-hydroxy-1- (4-méthoxyphényl) -2-phényl éthanone, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.1, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 188 C.

7.2. 2-Chloro-4-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-1H-imidazole.

A partir de la 4-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H- imidazol-2-one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 165-1670C.

7.3. Chlorhydrate de 4-(1H-imidazol-4-yl)-1-[4-(4-méthoxy~ phényl)-5-phényl-lH-imidazol-2-yl] pipéridine (2 : 1).

A partir du 2-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-1H-imi~ dazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 1900C.

Exemple 8 (Composé N0 8).

Chlorhydrate de 1-[4-(4-fluorophényl)-1H-imidazol-2-yl]-4 (lH-imidazol-4-yl) pipéridine (2:1).

8.1. Chlorhydrate de 2-amino-1- (4-f luorophényl) éthanone (1:1).

Dans un ballon de 500 ml on dissout 20 g (92,15 mmoles) de 2-bromo-l-(4-fluorophényl)éthanone dans 200 ml de chlore~ forme, on ajoute, par petites portions, 14,21 g (101,36 mmoles) d'hexaméthylène tétramine et on chauffe le mélange entre 70 et 800C pendant 5 h.

On collecte le précipité par filtration, on le lave avec du chloroforme, on le met en suspension dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange à température ambiante pendant 16 h.

On collecte le précipité par filtration, on le lave avec de l'éthanol et on le sèche.

On obtient 17 g de solide blanc.

Point de fusion : 260-2630C.

8.2. 4-(4-Fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one.

Dans un ballon de 500 ml on dissout 17 g (89,65 mmoles) de chlorhydrate de 2-amino-1-(4-fluorophényl)éthanone dans 150 ml d'eau et on chauffe la solution à 800C pendant 30 min.

A cette température on ajoute, par petites portions, 8 g (98,62 mmoles) de cyanate de potassium, et on agite le mélange à 800C pendant 4 h, puis à température ambiante pendant 16 h.

On collecte le précipité par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche, on le met en suspension dans 100 ml de méthanol et on chauffe au reflux pendant 35 min.

On collecte le précipité par filtration, on le lave avec du méthanol et on le sèche.

On obtient 7,14 g de solide beige.

Point de fusion : 335-3380C.

8.3. 2-Chloro-4- (4-fluorophényl) -lH-imidazole.

Dans un ballon de 500 ml, on met en suspension 6 g (33,7 mmoles) de 4-(4-fluorophényl)-1, -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, dans 200 ml d'oxychlorure de phosphore. On chauffe le mélange graduellement jusqu'à 1350C et on maintient cette température pendant 8 h.

On évapore l'excès d'oxychlorure de phosphore sous pression réduite, on verse doucement l'huile obtenue dans de l'eau glacée, et on alcalinise par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On filtre et on sèche le précipité.

On obtient 5 g d'un solide gris.

Point de fusion : 198-2020C.

8.4. Chlorhydrate de 1-[4-(4-fluorophényl)-1H-imidazol-2- yl]-4-(lH-imidazol-4-yl)pipéridine (2:1).

Dans un ballon de 250 ml, on met en suspension 0,63 g (3,21 mmoles) de 2-chloro-4- (4-fluorophényl) -lH-imidazole, et 0,97 g (6,42 mmoles) de 4-(lH-imidazol-4-yl) pipéridine dans 3 ml de 3-méthylbutanol et on chauffe à 1600C pendant 4 h.

On évapore le solvant sous pression réduite, on adsorbe le résidu sur de la silice et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque.

On traite le produit purifié par deux équivalents d'acide chlorhydrique dans l'éthanol.

On obtient 1 g de produit sous forme de chlorhydrate.

Point de fusion : 295-297 C.

Exemple 9 (Composé N09).

Chlorhydrate de 1-[4-(4-chlorphényl)-1H-imidazol-2-yl]-4 (lH-imidazol-4-yl) pipéridine (2:1).

9.1. 2-Chloro-4-(4-chlorophényl)-1H-imidazole
A partir de la 4- (4-chlorophényl) -l,3-dihydro-2H-imidazol-2- one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 1870C.

9.2. Chlorhydrate de l-[4-(4-chlorophényl)-1H-imidazol-2-
yl]-4-(1H-imidazol-4-yl)pipéridine (2:1).

A partir du 2-chloro-4-(4-chlorophényl)-imidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 285-295 C.

Exemple 10 (Composé N010).

Chlorhydrate de 4-(1H-imidazol-4-yl)-1-(4-phényl-1H-imidazol 2-yl)pipéridine (1:1).

10.1. 2-Chloro-4-phényl-1H-imidazole.

A partir de la 4-phényl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 155-1570C.

10.2 Chlorhydrate de 4-(1H-imidazol-4-yl)-1-(4-phényl-1H-
imidazol-2-yl)pipéridine (1:1).

A partir du 2-chloro-4-phénylimidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 327-3300C.

Exemple 11 (Composé N 11)
Chlorhydrate de 4-(1H-imidazol-4-yl)-1-[4-(4-méthoxyphényl) lH-imidazol-2-yl] pipéridine (2:1).

11.1. 2-Chloro-4-(4-méthoxyphényl)-1H-imidazole.

A partir de la 4-(4-méthoxyphényl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2- one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : > 3000C.

11.2 Chlorhydrate de 4-(1H-imidazol-4-yl )-l-[4-(4-méthoxy~
phényl)-1H-imidazol-2-yl]pipéridine (2:1).

A partir du 2-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-1H-imidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 290-2920C.

Exemple 12 (Composé N 12).

Chlorhydrate de (t)-4,5-bis(4-méthoxyphényl)-2-[3-(1H- imidazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl]-1H-imidazole (2:1)
Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 0,54 g (1,9 mmoles) de (+) 3-(1H-imidazol-4-yl)pyrrolidine, et 0,6 g (3,8 mmoles) de 2-chloro-4,5-bis(4-méthoxyphényl) -lH-imida zole dans 4 ml de 3-méthylbutanol et on chauffe à 1600C pendant 14 h.

On évapore le solvant sous pression réduite, on adsorbe le résidu sur silice et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque.

On obtient 0,35 g de produit sous forme de chlorhydrate.

Point de fusion : 291-2930C.

Exemple 13 (Composé N016).

Chlorhydrate de (~)-4-(4-fluorophényl)-2-[3-(1H-imidazol-4 yl)pyrrolidin-l-yl]-1H-imidazole (2:1).

A partir de 2-chloro-4-(4-fluorophényl)-lH-imidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 12, on obtient le composé désiré.

Point de fusion : 309-3110C.

Exemple 14 (Composé N018).

Chlorhydrate de 4-[(1H-imidazol-4-yl)méthyl]-1-(4,5-diphényl lH-imidazol-2-yl)pipéridine (2:1).

Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 2 g (12 mmoles) de 4-[(1H-imidazol-4-yl)méthyl]pipéridine et 1,54 g (6,05 mmoles) de 2-chloro-4,5-diphényl-1H-imidazole dans 4 ml de 3-méthylbutanol et on chauffe à 1850C pendant 24 h.

On évapore le solvant sous pression réduite, on adsorbe le résidu sur de la silice et on le purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque.

On obtient 1,5 g de produit sous forme de dichlorhydrate.

Point de fusion : 1980C.

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.

Tableau

<tb> N <SEP> R <SEP> X <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> : <SEP> F <SEP> ( C) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 267
<tb> <SEP> 2 <SEP> 4-CH3O-C6H4 <SEP> 4-CH3O <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 245-250
<tb> <SEP> 3 <SEP> 4-Cl-C6H4 <SEP> 4-Cl <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 221-223
<tb> <SEP> 4 <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> 4-CH3 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 260
<tb> <SEP> 5 <SEP> C6H5 <SEP> 4-Cl <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 215
<tb> <SEP> 6 <SEP> 4-CF3-C6H4 <SEP> 4-CF3 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> F <SEP> <SEP> 336
<tb> <SEP> 7 <SEP> C6H5 <SEP> 4-CH3O <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 190
<tb> <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 295-297
<tb> 8 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 2 <SEP> 0
<tb> <SEP> mal <SEP> 2:1 <SEP> 226-228
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 285-295
<tb> <SEP> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> i <SEP> 327-330 <SEP>
<tb> 11 <SEP> H <SEP> 4-CH3O <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 290-292
<tb> <SEP> 12 <SEP> 4-CH3O-C6H4 <SEP> 4-CH3O <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 291-293
<tb> <SEP> 13 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 215 <SEP>
<tb> <SEP> 14 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 325-327
<tb> <SEP> 15 <SEP> H <SEP> 4-CH3O <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 327 <SEP> - <SEP> 329
<tb> <SEP> 16 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 309-311
<tb> <SEP> 17 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 2 <SEP> <SEP> 1 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 1 <SEP> 329-331
<tb> <SEP> 18 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 198
<tb> 19 <SEP> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 349-351
<tb>
Dans la colonne "Sel", "HCl" désigne un chlorhydrate et "mal" désigne un (Z)-2-butènedioate, ou maléate ; le rapport acide:base est indiqué.

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.

Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude in vitre quant à leur affinité pour les récepteurs histaminergiques H3 du cerveau du rat, essentiellement comme décrit par Korte A. et coll.,
Biochem. Phys. Res. Commun. (1990) 168 979-986, et West R. E. et coll., Mol. Pharmacol. (1990) 38 610-613.

Des rats mâles Sprague Dawley (OFA, Iffa Credo, France), d'un poids de 250 à 300 g, sont euthanasiés et leur cerveau est prélevé. Les tissus sont homogénéisés à l'aide d'un broyeur Polytronn (position 7, pendant 20 s) dans 20 volumes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 220C). L'homogénat est centrifugé à 1000 g pendant 10 min, puis le surnageant est soumis à une nouvelle centrifugation à 45000 g pendant 20 min à 40C. Le culot est ensuite lavé par remise en suspension dans du tampon, homogénéisation et centrifugation. Le culot final est remis en suspension dans le tampon à raison de 100 mg de tissu initial par millilitre, puis réparti en fractions aliquotes de 11 ml, qui sont congelées à -800C.

Le jour de l'expérience, la suspension membranaire (100 pl, 300 à 400 yg de protéines) est incubée à 300C pendant 60 min en présence de 0,5 nM de [3H] N-méthylhistamine (activité spécifique 75 à 80 Ci/mmole, New England Nuclear, Du Pont de
Nemours, Boston, USA) dans un volume final de 500 y1 de tampon Tris-HCl, en présence ou en absence de composé à tester. L'incubation est arrêtée par filtration sur filtres
Whatman GF/Bw préalablement traités à la polyéthylenimine (0,4). Chaque tube réactionnel est rincé 3 fois avec 4 ml de tampon Tris-HCl froid (0 C). Les filtres sont séchés dans une étuve à 1200C pendant 5 min. La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 10 yM de thioperamide, ou N-cyclohexyl-4-(lH-imidazol-4-yl) pipéridine- i - carbothioamide.

Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de la [3H] N-méthyl- histamine est calculé, puis la concentration CI50 de composé inhibant 50% de la liaison est déterminée.

Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai ont des CI50 allant de 6 à 50 nM.

Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs H3.

Les récepteurs H3 sont localisés sur les terminaisons histaminergiques où ils jouent le rôle d'autorécepteurs.

L'histamine est le ligand naturel capable de stimuler de façon endogène ces autorécepteurs. Les récepteurs H3 sont également localisés sur les terminaisons nerveuses, entre autres, des neurones cholinergiques, sérotoninergiques et noradrénergiques, où ils jouent le rôle d'hétérorécepteurs.

Les composés de l'invention étant des ligands des récepteurs
H3,ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention des maladies liées, directement ou indirectement, à un dysfonctionnement des systèmes histaminergiques centraux et/ou périphériques.

Ainsi ils peuvent être utilisés notamment dans le traitement des troubles de la mémoire associés au vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la schizophrénie, de la dépression et de l'anxiété, dans le traitement des dysfonctionnement sexuels, des troubles du sommeil, de la migraine, de l'épilepsie, de l'hypertension, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, de l'asthme et de l'allergie.

A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, timbres transdermiques, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 0,1 à 50 mg/kg de substance active.

Claims

X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou nitro, n est égal à 1 ou à 2, et m est égal à O ou à 1, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou nitro,

dans laquelle

Revendications 1. Composé, éventuellement sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères, de formule générale (I)
2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare d'abord un composé de formule générale (IV)

- soit à partir d'un composé de formule générale (II)

dans laquelle R et X sont tels que définis dans la revendication 1, par réaction avec le cyanate de potassium, - soit à partir d'un composé de formule générale (III)

dans laquelle R' représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou nitro, et X est tel que défini dans la revendication l, par réaction avec l'urée, puis on traite le composé de formule générale (IV) avec l'oxychlorure de phosphore au reflux pour obtenir un composé de formule générale (V)

que l'on fait réagir avec un composé de formule générale (VI)

dans laquelle n et m sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant protique polaire.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.