KR890001972B1

KR890001972B1 - 이미다졸 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR890001972B1
Application number: KR1019860000517A
Authority: KR
Inventors: 엠 엔)깔드롱 삐에다(엔; 앙드레 꼬르디 알레시스; 레옹 기예 끌로드; 조안느 고리상 위고; 에밀 랑브랭 죠르류; 조셉레옹로바; 삐에르 시네르 미셀; 레이니에 반도르세르 윌리엄
Original assignee: 지.디.서얼 컴패니; 폴.디.메투카이티스
Priority date: 1985-01-28
Filing date: 1986-01-27
Publication date: 1989-06-05
Also published as: ES8802141A1; ES8900137A1; DK39286A; CA1273942C; IL77717A; LU85747A1; DK39286D0; AU5269686A; EP0194984B1; ZA86596B; GR860223B; NO860285L; PT81910B; IE860222L; ES557664A0; US4738979A; KR860005794A; EP0194984A1; ATE51618T1; JPS61176571A

Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸 유도체의 제조방법

본 발명의 이미다졸 유도체 및 약학적으로 이용가능한 그의 산부가염, 그를 제조하는 방법과 이러한 유도체 또는 그 부가염을 적어도 하나이상 포함하는 약학적 조성물 및 α₂-아드레날린 수용체 차단제와 항경련제로서의 이용에 관한것이다.

α-아드레날린 수용체는 특유한 길항제들에 대한 반응에 따라 α₂수용체로 세분되어지는데, α₂수용체는 노르아드레날린을 유리시키는 노르아드레날린 효능신경의 말단과 동일한 레벨(level)에 위치하며, 췌장, 혈소판, 지방조직 및 혈관등과 같은 여러조직들 내에 존재한다.

선택적인 α₂수용체 차단제들은 우울증, 노망과 같은 뇌기능의 노화, 약간의 심장기능 결핍증 및 천식등을 치료하는데 치료학적으로 매우 유용하며, 편두통 및 혈전성불쾌감등과 같은 혈소판의 과응집으로 인한 질환을 예방하고 치유하는데도 매우 유용하다.

한편, 상기한 화합물들은 당뇨병 및 비만증과 같은 대사성 질환과 성기능 부전증 및 여러 형태의 고혈압을 치료하는데 있어서, 식용감퇴제와 이뇨제로서 유용하게 사용될 수 있다. α₂-아드레날린 수용체의 존재는 이미 수년전에 밝혀졌으나, 선택적인 α₂-차단 활성을 갖는 화합물로서 공지되어 있는 것은 거의 없다.

문헌에 가장 많이 나타난 약제로는 요힘빈과 라우볼신이 있으나, 이들은 선택성이 결여되어 있을 뿐만아니라, 부작용도 커 치료제로 사용하기는 곤란한 것이다. 최근의 문헌에 기재된 여러 화합물은 실제의 치료 역가가 거의 알려지지 않은 실험적인 화합물들이다.

이러한 화합물들로는 영국특허 제2,068,376호, 영국특허출원 제2,102,422호 및 EP 제 0092,328호에 기재된 이미다졸린 유도체들이 있으며, 이러한 유도체들 중에서 2-[2-(1, 4--벤조디옥사닐)]-2-이미다졸린 염산염(이다족산염산염)이 가장 중요한 화합물이다.

이미다졸기를 포함하는 또다른 화합물로는 L.M.카룬등에 의하여 [J. Med. Chem., 25,-666-670(1982)]에 기재된 2-[2-(1, 4-벤조디옥사닐)알킬]-이미다졸과 유럽특허출원 제 0,034,473호에 기재된 4-(페닐알킬)이미다졸, 4-(페니알카노일)이미다졸 및 4-[(페닐-하이드록시-알킬]-이미다졸등이 있다.

본 발명은 생물학적으로 특히 유용한 활성을 나타내는 일반구조식 (Ⅰ)로 표시되는 신규의 이미다졸 유도체에 관한 것으로,

여기서는 X¹, X², Y¹, Y²는, 같거나 다르며, 수소, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 탄소수 1, 2 또는 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 탄소수 1, 2 또는 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시키, 카르복시기, 알콕시[C₁, C₂또는 C₃]-카르보닐기 또는 페닐기이며, R¹은 수소, 메틸 또는 페닐기이고, R²와 R³는, 같거나 다르며, 수소, 하이드록시, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 직쇄 또는 분재쇄의 일킬기, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분재쇄의 알콕시기이며, R¹과 R²는 함께 탄소-탄소결합을 나타낼 수도 있는데, 이는 일반구조식(I')에서와 같이 α탄소원자와 β탄소원자가 이중결합으로 연결되었음을 의미한다.

한편, R⁴와 R⁵는 같거나 다르며, 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이며 또한, 순수하거나 혼합된 형태의 상응하는 기하학적 이성체들, 순수한 형태의 상응하는 광학적 이성체들 및 이러한 이성체들의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물들, 여러가지의 가능한 토오토머(tautomer)들과 약학적으로 이용 가능한 산들에 부가되어 형성된 이러한 화합물들의 염이다.

일반구조식(I)로 표시되는 화합물들 중에서 바람직한 화합물들은 X¹, X², Y₁과 Y₂가, 같거나 다르며, 수소, 불소 또는 염소원자, 메틸, 메톡시, 또는 페닐기이고, R¹은 수소 또는 메틸기이며, R²는 수소, 하이드록실, 메틸 또는 메톡시기이고, R¹과 R²가 함께 탄소-탄소결합을 나타낼 수도 있으며, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고, R⁴와 R⁵는, 같거나 다르며, 수소 또는 메틸기인 화합물들이다.

일반구조식(I)로 표시되는 화합물들 중에서 특히 유용한 화합물들은 X¹, X², Y¹,과 Y²가, 같거나 다르며, 수소, 불소 또는 염소원자, 메틸, 메톡시, 또는 페닐기이고, R¹, R², R³, R⁴와 R⁵는 수소이며, R¹과 R²가 함께 탄소-탄소결합을 나타낼 수도 있는 화합물들이다.

일반구조식(I)로 표시되는 화합물들 중에서 특히 유용한 또다른 화합물들은 X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵가 수소이고, R²는 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3인 직쇄 또는 분자쇄의 알콕시기이고, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이며, R¹과 R²가 함께 탄소-탄소결합을 나타낼 수도 있는 화합물들이다.

본 발명에 따르는 화합물들로는 다음과 같은 것들이 있다.

4(5)-(2, 2-디페닐에틸) 이미다졸, 4(5)-[(2, 2-디페닐-1-메틸)에테닐]이미다졸, 4(5)-{[2-(3-메틸페닐)-2-페닐에틸]에틸} 이미다졸, 4(5)-{[2-(2-클로로페닐)-2-페닐]에틸} 이미다졸, 4(5)-{[2-(4-플루오로페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5){[2-(2-플루오로페닐)-2(4'-플루오로페닐)]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(4-메톡시페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-[2, 2-디페닐-1-n°프로필)에테닐]이미다졸, 4(5)-[2-1, 1-디페닐-펜틸]이미다졸, 4(5)-[2-(1, 1-디페닐-2-메톡시)펜틸]이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-2-메틸이미다졸, 4(5)-2, 2-디페닐에틸)-5(4)-메틸이미다졸, 4(5)-{[2-플루오로페닐)-2-(6'-플루오로페닐)]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플루오로페닐-2-페닐 ]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(4-비페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5-[1-(2, 2-디페닐)-프로필]아미다졸, 4(5)-{[2-(2-메틸페닐)-2-(5'-메틸페닐)]}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-메틸페닐)-2-(4'-메틸페닐)]}이미다졸.

본 발명에 따르는 생성물들은 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산 또는 지방족, 환상지방족, 방향족, 아르지방족 또는 복소환, 카르복실릭 또는 설포닉산, 예를들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 클루콘산, 유산, 말린산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 글루쿠론산, 말레인산, 푸마르산, 피루빈산, 아스파르틴산, 글루타민산, 벤조산, 안트라닐산, 하이드톡시벤조산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 톨푸엔설폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노설폰산, 스테아린산, 알길산, β-하이드록시부티르산, 말론산, 갈락타르산, 갈락투론산등과 같은 적당한 유기산과 같은 약학적으로 이용가능한 산과의 부가염의 형태로도 존재할 수 있다.

구조식(I)의 유도체들이 산과의 부가염의 형태로 존재하는 경우에, 통상적인 방법을 사용하여 유리염기 또는 다른 산과의 부가염의 형태로 전환시킬 수 있다.

R¹과 R²가 함께 탄소-탄소결합을 나타내는 경우에, 구조식(I)의 화합물은 시스-트란스 가하학적 이성체나 또는 순수한 이성체의 형태로 존재할 수 있으며, 같거나 다른 비율의 혼합물의 형태로도 존재할 수 있다.

구조식(I)의 화합물들은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 가질수 있으므로 광학적인 라세미체 또는 디아스테레오 이성체의 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 형태 모두가 본 발명에 속하는 것이다.

하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 갖는 본 발명에 따르는 생성물들은 여러종류의 디아스테레오 이성체들을 어떠한 상대적인 비율로든지 포함하는 혼합물의 형태로나 또는 순수하 디아스테레오 이성체의 형태로 이용할 수 있다.

한편 에난티오머 쌍들이 같은 비율(라세미혼합물)또는 다른 비율로 존재할 수 있으며, 마지막으로 생성물들은 광학적으로 순수한 화합물의 형태로도 이용될 수 있다.

광학 이성체들은 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 타르트라닐산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산과 같은 광학적으로 활성인 산으로 처리하여 디아스테레오 이성체 염들을 형성시킨 후, 디아스테레오 이성체들의 혼합물을 결정화법 또는 크로마토그라피법을 사용하여 분리시킨 다음, 이러한 염들로부터 광학적으로 활성인 염기들을 유리시키는 것과 같은 통상적인 방법에 따라서 라세미화합물들을 분할시키는 것에 의하여 얻을 수 있다.

구조식(I)에 따르는 광학적으로 활성인 화합물들은 광학적으로 활성인 출발물질들을 사용하여서도 얻을수 있다.

또한, 본 발명은 제제학 분야에서 사용되는 부형제의 존재 또는 부재하에서 일반구조식(I)의 화합물 또는 약학적으로 이용가능한 산과 이와의 산 부가염을 활성성분으로 적어도 하나이상을 포함하는 약학적인 조성물들에 관한 것이다.

이러한 조성물들은 경구 및 직장으로 투여하거나 또는 비경구적 또는 국소적으로 투여하기에 적당하도록 제조된다.

이러한 조성물들은 고체, 액체 또는 겔상으로 제제화되며, 투여경로에 따라서, 산제, 정제, 함당정제(lozenges), 피복정제, 캡슐제, 과립제, 시럽제, 현탁액제, 유제, 액제, 좌제 또는 겔제의 형태로 사용될 수 있으며, 본 발명의 생성물들과 같거나 다른 활성을 갖는 또다른 치료제를 포함할 수도 있다.

이러한 약학적 조성물들은 투여하기에 유리하도록 단위 투여량(unit doses)의 형태로 포함시킬 수 있다.

본 발명에 따른 생성물들은 통상적으로 선택적인 α₂-차단의 특성을 지니고 있다.

따라서, 상술한 바와 같이 이러한 생성물들은 중추신경계의 억압성 및 퇴행성 질병들을 치료하는데 매우 유용하게 사용될 수 있는 것이다.

또한, 이러한 화합물들은 편두통치료제, 혈전증치료제, 천식치료제, 이뇨제, 식욕감퇴제 및 당뇨병치료제로 여러형태의 고혈압, 비만증, 심장질환 또는 성기능 부전증등을 치료하는데 이용될 수 있다.

본 발명에 따르는 어떤 화합물들은 항 경련활성과 같이 α- 아드레날린 수용체에 대한 효과와 관련된, 중추신경계에 대하여 약리적으로 유용한 활성들을 지니고 있다.

따라서 이러한 생성물들은 여러형태의 간질 및 운동장해를 치료하는데 이용될 수 있다.

또한, 몇몇의 화합물들에서는 렛트 시냅토솜(Synaptosomes)에 의한 생체 아민의 도입(uptake)을 차단하는 것이 관찰되는데, 이는 이러한 화합물들이 항-우울제로 사용될 수 있다는 것을 나타내는 것이다.

한편, 본 발명에 따르는 어떤 생성물들은 α₂-효능의 특성을 지니고 있어, 위 십이지장궤양 및 일정한 형태의 고혈압을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물들은 본 발명에 속하는 후술된 바와 같은 다수의 공정들에 의하여 제조되며, 이러한 공정들에 의하여 신규의 중간체 화합물들이 제조되는 경우, 이러한 신규의 중간체들도 이를 제조하는 제조공정과 마찬가지로 본 발명에 속하는 것이다.

1. 제1공정에서는 적당한 출발 생성물로부터 이미다졸기를 합성하여 구조식(I)의 화합물들을 얻는다.

이미다졸기를 합성하는 공지된 여러가지의 방법들을 예로들면 Angewandte Chemie, 71, 759-764(1959)에 기재된 H.브레드렉 등의 방법과 Advances in Heterocyclic Chemitry, Ed. A.R. Katritzky and A. J. Bouton, Acadenic Press, Vol. 12, 104-137(1970)와 Vol. 27, 242-269(1980)에 기재된 M.R. 그리미트의 방법이 있다.

이러한 방법들 중의 일부를 비제한적으로 실시한 실시에들은 다음에 기재한다.

1.1. 첫번째 방법에서는 다이아그램 1.1. 에서와 같이 카르보닐기가 아세탈 또는 티오아세탈의 형태이나 어쨋든 환상인 형태로 잠복되어지는 구조식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 카르보닐 유도체를 질소시약 Ⅲ과 축합시킨후, 적당하다면 상보적으로 전환반응시켜 구조식(I)의 화합물들을 얻는 것이다.

다이아그램 1.1

여기에서 A 는

이고, X¹, X²,

Y¹, Y²와 R¹내지 R⁴는 전술한 바와 같으며, Z는 하이드록시라디칼, 옥소라디칼, 할로겐원자, 아미노기, 알카노일옥시라디칼과 같은 관능기이다.

W는 가수분해반응, 수소화반응, 탈황반응, 가수소분해반응, 디아조화반응 또는 산화반응 등에 의하여 용이하게 제게되는 메르캅토 또는 아미노기와 같은 치환기이다.

질소시약 Ⅲ은 구조식 R⁵-CONH₂의 아미드, 구조식

의 아미딘 또는, 암모니아 존재 또는 부재하의 구조식

의 이미노에테르, 시안아미드, 구아니딘, 알카리 또는 암모늄티오시아네이트, 또는 암모니아 존재하의 포름알데히드 같은 질소성 화합물이거나 또는 적어도 하나가 질소성 화합물인 두가지 화합물의 복합물(combination)이다.

상기의 구조식에서, R⁵는 전술한 바와 같으며, R⁸는 C_1-3의 알킬기이다.

이후부터 A, Z, W와 R¹내지 R⁸는 특별한 언급이 없는한 이미 언급된 바와 같은 것으로 간주한다.

시약 Ⅲ과 실험조건(Ⅱa) 또는 (Ⅱb) 분자의 Z기의 성질에 따라서 선택한다.

Z가 할로게원자 또는 옥소(OXO-), 하이드록시, 알카노일옥시 또는 아미노라디칼인 경우, 구조식(I)의 화합물은 불활성 기류 똔 적당하게는 암모니아 기류하에서 환류온도로 될때까지 상승되는 온도로 화합물(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)를 용매로 흔히 사용되는 구조식 R⁵-CONH₂의 아미드와 축합시켜 제조한다.

본 공정은 구조식(Va) 또는 (Vb)의 카르보닐유도체를 포름아미드내에서 브롬화하여 그 본래의 상태(insitu)에서 구조식 (Ⅱa) 또는 (Ⅱb)(Z=할로겐)의 α-할로카르보닐 유도체를 생성시킨후, 반응매질을 가열하여 포름아미드와 α-할로카르보닐 유도체를 축합시키는데도 실제로 사용할 수 있다.

또한, 본 공정은 구조식(Va) 또는 (Vb)의 카르보닐 유도체를 공지의 방법에 따라서 니트로소 화합물로 전환시키는 것에 의하여 용이하게 얻을 수 있는 구조식(Ⅵa) 또는 (Ⅵb)의 옥심을 포름아미드 또는 아세트아미드내에서 촉매적으로 환원시켜 그 상태에서 구조식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)(Z=NH₂)의 α-아미노-카르보닐 유도체를 생성시킨 경우에도 사용된다.

시약 Ⅲ으로 아미드(R⁵-CONH₂)를 사용하는 것은 R⁵가 수소 또는 메틸 라디칼인 경우에는 매우 좋은 결과를 가져오나 R⁵가 C_2-3의 알킬기인 경우에는 결과가 좋지 못하다.

한편, 시약으로 아미딘 (

(Ⅶ))

또는 이미노에테르(

(Ⅷ))를 사용하는 경우에는 이와 같은 단점이 나나타지 않으며, R⁵가 수소원자 또는 C_1-3의 알킬라디칼인 구조식(I)의 유도체들을 좋은 수율로 얻을 수 있다.

통상의 경우에 있어서, 아미딘과 이미노에테르는 산과의 부가염의 형태 예를 들면, 염산염 또는 초산염의 형태로 사용된다.

축합반응은 암모니아 및/또는 강염기(예를 들면, 알카린의 알코올 화합물)존재하의 알코올과 같은 적당한 용매내에서 시약(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)와 (Ⅶ) 또는 (Ⅷ)을 혼합시키는 것에 의하여 용이하게 진행되는데, 반응 매질을 가열시키는 것이 유리하다.

구조식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)(Z=NH₂)의 α-아미노 카르보닐 유도체를 구조식(I)의 화합물로 전환시키는 또 다른 방법으로 화합물(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)를 포타슘 티오시아네이트와 축합시킨후, 형성된 중간물질(Ⅳ)(W=SH)를 상보적으로 전환 반응시키는 방법(다이아그램 1.1.참조)이 있다. 이 두가지 시약으로된 혼합물을 물과 같은 용매내에서 가열하고 축합시키고, 중간물질 Ⅳ(W=SH)를 산화반응시키면 구조식(I)의 유도체로 전환된다. 이것은 예를 들면 중간물질(Ⅳ)를 적당한 온도에서 수용성 매질내에서 질산으로 처리하는 방법으로 행할 수 있다.

1.2. 이미다졸 핵은 구조식(Ⅸ)의 알켄으로부터도 마찬가지로 형성될 수 있다.

A-CH=CH-R⁴(Ⅸ)

알켄(Ⅸ)는 다이아그램 1.2.a에서와 같이, 용매로도 사용되는 구조식 R⁵-CN의 니트릴 존재하에서 니트로소늄 테트라플루오로-보레이트로 처리한후, 중간체(Ⅹ)를 티타늄 트리클로라이드로 상보적으로 전환 반응시켜 구조식(I)의 유도체로 전환시킬 수 있다.

다이아드램 1.2.a.

구조식(Ⅸ)의 알켄은 다이아그램 1.2.b.에서와 같은 방법으로 구조식(I)의 유도체로 전환시킬 수 있다.

다이다그램 1.2.b.

알켄(Ⅸ)을 통상적인 방법으로 구조식(XI)의 에폭사이드로 전환시킨후, 실온에서 디에틸에테르와 같은 불활성 용매중에서 시약(XI)과 (XII)를 반향(opposing)시킴으로써 니트릴(R⁵-CN과 트릭-n, 부틸 주석아지드로부터 제조한 구조식(XⅡ)의 트리-n, 부틸스타닐 테트라졸을 가하여 축합시키고, 염산가스로 처리한다. 이렇게하여 얻어진 알코올(XⅢ)을 실온에서 N, N-디메틸포름아미드에 녹인 트리펜옥시포스포늄 요오드로 처리 하는 방법으로 탈수시켜 비닐테트라졸(XⅣ)화합물을 얻고, 이를 계속하여 수용해서 용액중의 알칼리 하이드록사이드로 처리한다.

촉매로 산 존재하에 하이드로카르본 또는 알코올과 같은 적당한 용매 내에서 중간물질(XⅣ)을, 적당하게는 250왓트자외선 하에서 약 1시간동안 254㎚로, 통상의 공지 방법으로 조사하여 화합물(I)을 좋은 수율로 얻는다.

1.3. 이미다졸기를 합성 하는 또 다른 방법은 헤테로시클릭기를 출발 물질로하여 실시 하는 방법으로 다이아그램 1.3.a.에서와 같이 구조식(XⅤ)의 이미다졸린을 출발 물질로하여 구조식(I)의 화합물들을 얻는 것이다.

다이아그램 1.3.a.

이미다졸린(XV)는 적당한 온도에서 아세톤과 같은 불활성 용매에 용해된 이산화망간과 같은 적당한 산화제를 사용하여 전환시키거나 또는, 닉켈, 백금 또는 팔라듐을 주성분으로 하는 촉매와 같은 적당한 촉매존재하에 불활성 용매내에서 혹은, 산화구리 또는 황과 같은 보조제 존재하의 불활성 용매내에서 상승되는 온도(>150℃)로 탈수소화 반응시켜 전환 시킨다.

구조식(XⅥ)의 옥사졸을 출발 물질로 하는 경우에, 구조식 (I)의 화합물은 다이아그램 1.3.b.에서와 같이 암모니아 또는 적당하게는 포름아미드의 존재하에서 옥사졸(XⅥ)을 가열함으로써 용이하게 얻을 수 있다.

다이아그램 1.3.b.

1.4. 이미다졸기를 합성 하는 또 다른 방법은 다이아그램 1.4.에서와 같이 구조식(XⅦ)의 엔아민을 아미딘(Ⅶ) 또는 N-클로로-아미딘(XⅧ)과 축합시키는 것이다.

다이아그램 1.4.

은 디알킬아미노 또는 모르폴리노기와 같은, 엔아민의 아미노기이다.

아미딘이 디클로로메탄과 같은 불활성 용매내에 그리고 유리하게는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유리염기 존재하의 불활성 용매내에 브롬과 동몰량으로 존재 하는 경우에는 무수조건하의 불활성 기류하에서 축합반응을 실시한다.

중간물질인 아미노이미다졸린(XⅨ)은 사용된 반응 조건 하에서 그대로(in situ) 또는 트리에틸아민 염산염 또는 피리딘 염산염의 존재하에서 가열하여 구조식(I)의 유도체로 탈아민화 시킨다.

1.5. 이미다졸기를 형성시킴으로써 구조식(I)(R₄=R₅=수소)의 유도체들을 합성 하는 방법으로 마지막 방법은 다이아그램 1.5.에서와 같이 니트릴(XX)또는 알드이민(XXI)을 구조식(XXⅡ)의 이소니트릴과 축합시키는 방법이다.

다이아그램 1.5.

여기에서, A는 전술한 바와 같으며, n은 0또는 2(니트릴(XX)과 축합시킨 경우)이거나, 또는 0(알드이민(XXI)과 축합시킨 경우)이고, R⁹는 메틸 또는 토릴기이다.

포타슘 t-부톡사이드 같은 강염기 존재하의 실온에서 테트라하이-드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매에 두 시약을 반향(opposing)시킴으로서 무수 조건하에서 축합시킨 후, 연속하여 물로 처리하여 중간물질(XXⅢ)을 얻는다.

니트릴(XX)이 입체 장해를 받고 있는 경우에는, 저온에서 무수 THF에 용해된 부틸리튬을 사용하여 구조식(XXⅡ)의 음이온을 생성시킨후, 니트릴을 가하여 축합시키는 것이 가장 유리하다.

중간물질(XXⅢ)은 라니닉켈 존재하에서 수수로 탈황반응시켜 구조식(I)(R⁴=R⁵=수소)의 화합물로 전환시킨다.

2. 제2공정에서는 적당한 기질위에 이미다졸기를 그라프트하여 본 발명에 따르는 화합물들을 제조한다.

2.1. 첫번째 방법은 다이아그램 2.1.에서와 같이 구조식(XXⅣ)의 화합물의 L기를 일반적으로 구조식(XXⅤ)의 유기 리튬화된 유도체의 형태로 사용되는 이미다졸기로 치환시키는 것이다.

다이아그램 2.1.

여기에서, B는

이고, L은 염소, 브롬, 요오드와 간은 할로겐, 0-토실기 또는 0-메실기와 같이 쉽게 치환될 수 있는 라디칼이다.

ⓟ는 알킬옥시메틸, 벤질옥시메틸, 디알콕시메틸, 트리메틸실릴메틸, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, 트리틸, 비닐, 벤젠, N, N-디알킬아미노설포닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 디페닐메틸 또는 [(비스-트리플루오로메틸)(4-클로로펜옥시메톡시)]메틸라디칼과 같은 보호기이고, R¹⁰은 R⁵기 또는 페닐티오 또는 알킬티오기와 같이 수소에 의하여 쉽게 치환될 수 있는 기이다.

이후부터 X¹, X², Y¹, Y², R¹내지 R¹⁰, B, L 및 ⓟ라디칼은 특별한 언급이 없는한 전술한 바와 같다.

유기리튬 유도체(XXV)는 불활성 기류하의 디에틸 에테르 또는 THF와 같은 불활성 용매내에서, N-보호된 이미다졸을 n-부틸리튬을 사용하여 저온에서 리튬와시키고, R¹⁰이 수소는 아니라는 조건하에서 제2위를 R¹⁰기로 치환시켜 제조한다.

기질(XXⅣ)의 L기는 저온에서, THF, 무수디에틸에테르 또는 포화하이드로카본과 같은 적당한 용매에 화합물(XXⅣ)를 용해한 용액을 리튬화된 시약(XXV)의 용액에 가하여 치환시킨다.

치환반응후, 혼합물을 실온으로 하고, 물과 같은 프로틱(protic)용매로 처리한후, 산성화 하면 구조식(I)의 목적 하는 유도체가 직접적으로 얻어지거나 또는 탈보호반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환되는 구조식(XXⅥ)의 중간물질을 얻는다.

이미다졸기의 제2위은 N-보호된 이미다졸을 리튬화시킨후, 이미다졸기의 제4위를 치환시킬때와 동일한 조건하에서, 알킬디설파이드 또는 페닐 디설파이드와 반응시켜 페닐티오 또는 알킬티오기로 치환시켜 보호한다. 이러한 방법은 다음의 다이아그램에서와 같이, R⁵가 C_1-3의 알킬라디칼이고, L과 ⓟ는 전술한 바와 같은 구조식 R⁵L의 시약을 사용하여 C_1-3의 알킬라디칼인 R⁵기를 구조식(XXⅦ)의 이미다졸기로 도입시키는 데도 사용할 수 있다.

또한, 전술한 방법은 다음의 다이아그램에서와 같이 R⁵가 수소인 구조식(I)의 유도체를 R⁵가 C_1-3의 알킬기인 구조식(I)의 유도체로 전환시키는데도 사용될 수 있다.

이미다졸기의 질소는 다음의 다이아그램에서와 같이 상전이 촉매 존재하에서 디메틸포름아미드 또는 1.2-디클로로 에탄과 같은 용매에 용해된 염기의 존지하에서, 이미다졸(XXⅧ)을 구조식 ⓟ L(XXⅨ)(ⓟ와 L은 전술한 바와 같다)의 시약으로 처리 하는 것과 같은 공지의 방법을 사용하여 보호한다.

이미다졸기는 공지의 방법을 사용하여 탈보호시킨다.

알킬티오 또는 페닐티오기인 라디칼 R¹⁰은 라니닉켈과 같은 촉매 존재하에서 수소로 상승 하는 온도에서 탈황반응시키는 것에 의하여 수소로 치환하고, 라디칼 ⓟ는 다음의 방법들 중에서 ⓟ의 성질에 따라서 선택한 방법을 사용하여 수소로 치환한다.

(a) 실온내지 환류온도까지의 다양한 온도 범위에서 할로겐화된 수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산과 같은 산을 사용하여 수용성 또는 비수용성 매질내에서 산분해시키는 방법.

(b) 실온에서 THF에 용해한 테트라-n, 부틸 암모늄 플루오라이드로 처리 하는 방법.

(c) 실온에서 디메틸포름아미드에 용해한 소듐 하이드라이드로 처리한후, 가수분해시키는 방법.

(d) 촉매적으로 수소화반응(가수분해반응)시키는 방법.

(e) 소듐하이드라이드로 처리한후, 가수분해하고, 상승 하는 온도에서 아세토니트릴에 용해한 소듐 아세테이트로 처리 하는 방법.

2.2. 두번째 방법은 다이아그램 2.2.에서와 같이, 유기 리튬화된 유도체(XXV)를 구조식(XXX) 또는 (XXXI)의 카르보닐 유도체와 축합시킨후, 탈보호하고, 혹은 상보적으로 전환반응시켜 구조식(I)의 유도체를 제조하는 것이다.

다이아그램 2.2.

축합반응과 탈보호반응의 실시조건들은 첫번째 방법(2.1.)과 동일하다. 중간물질(XXXⅡ)과 (XXXⅢ)로부터 구조식(I)의 유도체를 얻기위한 상보적인 전환반응은 중간물질 및 얻어지는 화합물(I)의 성질에 따라서 다음 방법들 중에서 선택한 통상적인 방법에 따라서 탈보호되거나 부분적으로 탈보호된 또는 보호된 중간물질을 한단계 또는 그 이상 단계로 반응시켜 행한다.

(a) 구조식(XXXⅡ)의 화합물을 탈수반응(이는 R₁과 R₂가 함께 탄소-탄소 결합을 나타내는 구조식(I)의 유도체를 얻는데 특히 유리하다)시킨후, 구조식(I)의 알켈을 수소화 반응시켜 구조식(I)의 또 다른 화합물(R₁과 R₂가 수소)을 얻는 방법.

(b) R¹¹이 C_1-4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬라디칼이고, X는 상술한 바와 같은 구조식(R¹¹O)₂SO₂또는 R¹¹X의 시약을 사용하여 알킬화시키는 방법. (R²과 C_1-4의 알콜시기인 구조식(I)의 유도체를 제조 하는 간편한 방법).

(c) 하이드록시 라디칼을 PBr₅또는 SOCL₂와 같은 할로겐화제를 사용하여 염소 또는 브롬과 같은 할로겐으로 치환시키고, 이 알킬 할라이드를 가수소분해반응, 알킬화반응 또는 탈수소할로겐화반응(dehydro-halogenation)시켜 구조식(I)의 화합물로 전환시키는 방법.

(D) 가수소 분해시키는 방법.

(e) 구조식(XXXⅡ) 또는 (XXXⅢ)의 중간물질을 환원시키는 방법.

(f) R¹²가 C_1-6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬라디칼인 구조식 R¹²Mgx의 유기마그네슘 화합물 또는 구조식 R¹²Li의 유기 리튬화합물과 같은 유기금속 유도체를 사용하여 구조식(XXXⅢ)의 유도체를 알킬화하고, 필요하다면 상기한 전환반응들 중의 하나 또는 그 이상의 반응을 행하여 구조식(I)의 목적 하는 유도체를 얻는 방법.

2.3. 본 공정은 다이아그램 2.3.에서와 같이 이미다졸 유도체(XXⅧ)를 혹은, 상술한 바와 같은 R¹⁰과/또는 ⓟ라디칼로 보호된 형태의 이미다졸 유도체를 구조식(XXX)의 카르보닐 유도체에 광학적으로 가한 다음, 적당하다면 상보적으로 전환반응과/또는 탈보호반응시켜 구조식(I)의 유도체를 얻는데도 사용할 수 있다.

다이아그램 2.3.

B, R₃, R₄, 과 R₅는 전술한 바와같다.

아세토니트릴 같은 불활성 용매에 이 시약들을 용해한 용액이나 또는, 실온 또는 가스(gaseous phase)에서 이 시약들을 혼합한 혼합용액은, 불활성 기류하에서 조사하여 부가반응시키며, 상보적인 전환반응과 탈보호반응은 전술한 바와같이 실시한다.

3. 제3공정에서는 두개의 적당한 시약을 커플링(coupling)하여 탄소-탄소 결합시켜 구조식(I)의 유도체를 얻는다.

3.1. 첫번째 방법은 다이아그램 3.1.에서와 같이 유기금속 유도체(XXXⅣ)를 케톤, 알데히드, 에테르 또는 산 할라이드와 같은 할로겐화된 또는 카르보닐 유도체(XXXV)와 축합시켜 탄소-탄소 결합시키는 방법이다.

다이아그램 3.1.

여기에서 M은 리튬, 소듐 또는 포타슘과 같은 금속의 원자 또는 마그네슘, 아연, 구리 또는 티타늄과 같은 금속을 포함하는 MgCl 또는 MgBr과 같은 라디칼이다.

D는

,

또는

(여기에서, L은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다)과 같은 할로겐화된 기 또는 카르보닐기이다.

Im은 ⓟ라디칼에 의하여 제1위가 보호되고, R¹⁰라디칼에 의하여 제2위가 보호된 (ⓟ와 R¹⁰은 전술한 바와같다.)

구조식

의 이미다졸기이다.

Ar은

기이고, Ar'는

기이다.

X¹, X², Y¹, Y², R¹내지 R¹⁰은 전술한 바와같다.

유기금속 유도체(XXXⅣ)는 금속전이반응(transmetallation) 또는, 부틸리튬 또는 소듐 아미드와 같은 강염기와 화합물(Ar)(Ar')(R¹) C-H의 산-염기 반응에 의하여 통상적인 방법으로 제조한다.

유기리튬 유도체를 할로겐화된 유도체 또는 카르보닐 유도체와 축합시키는 경우에는 제2공정에서 기술한 바와같은 조건하에서 시약(XXXⅣ)와 (XXXV)를 부가하여 축합시킨다.

3.2. 본 공정은 다이아그램 3.2.에서와 같이 구조식(XXXⅥ)의 유기금속 유도체를 구조식(XXXⅦ)의 할로겐화된 또는 카르보닐 유도체와 축합시켜 탄소-탄소 결합시키고, 중간물질(XXⅥ), (XXXⅧ)와 (XXXⅨ)를 구조식(I)의 화합물로 전환시키는 데도 사용된다.

다이아그램 3.2.

여기서는 E는 구조식

또는

의 할로겐 화된 기 및/또는 카르보닐기이다.

Ar''은 절술한 바와같은 Ar 또는 Ar'기이고, M, L, Im과 R¹내지 R¹⁰은 전술한 바와같다.

유기금속 유도체(XXXⅥ)의 제조와 화합물(XXXⅦ)와의 축합반응은 제2와 제3공정에서 상술한 바와 같은 공지의 방법으로 행한다.

3.3.본 공정은 다이아그램 3.3.에서와 같이 촉매로서 티타늄의 존재하에서 두 카르보닐 유도체를 촉합시켜 탄소-탄소 결합시킴으로써 두시약을 커플링 시킨후, 중간물질을 전환반응시키는데도 사용된다.

다이아그램 3.3.

여기에서, D는

기이고, Ar'', R³와 Im은 전술한 바와같다.

카르보닐 유도체들은, 불활성 용매내에서 금속리튬과 티타늄 트리클로라이드를 반응시켜 제조한, 활성 티타늄의 존재하에서 디메톡시 에탄과 같은 불활성 용매에 용해된 이러한 유도체들을 가열하는 방법과 같은 공지의 방법으로 축합시킨다.

3.4. 상기한 커플링 방법은 다이아그램 3.4.에서와 같이 구조식(XXXX)의 카르보닐 유도체를 구조식(XXXXⅡ)의 포스포러스일라이드와 축합시켜 탄소-탄소 결합시킨후, 중간물질(XXXXI)를 구조식(I)의 유도체를 전환시키는데도 사용된다.

다이아그램 3.4.

Ar'', Im과 R³는 전술한 바와같으며, ψ는 페닐기이다. 무수조건하에서, 혹은 가열하면서, 디메틸 설폭사이드에 포스포러스일라이드와 카르보닐 유도체를 가하여 두시약을 축합 시킨후, 반응매질을 가수분해시킨다. 일라이드는 대응하는 알킬트리페닐포스포늄 할라이드를 무수 디메틸설폭사이드내에서 소듐하이드라이드 같은 강염기로 처리하여 얻는다.

3.5. 다이아그램 3.1., 3.2., 3.3,과 3.4.에 있어서 관능기들은 서로 교환가능한 것으로 이와 동일한 조건하에서 행하는 유사한 공정들은 3.1., 3.2., 3.3., 및 3.4.의 방법과 기술적으로 동일한 것이다.

이러한 변형된 공정을 다이아그램 3.5.에 예시한다.

다이아그램 3.5.

여기에서, Ar'', L, M, Im과 R¹내지 R³는 전술한 바와같다.

이미다졸기의 탈보호반응과, 적당하다면 보호되거나 또는 이미다졸기와 동일한 수준은 아닌 중간물질의 상보적인 전환반응은, 제1공정과 제2공정에서 이미 상술한 바와같은 특히, 탈수반응, 수소화반응, 환원반응, 알킬화반응, 알릴화반응 또는 수소화반응후의 알킬화반응, 알리화반응 또는 탈수소 할로겐화반응등으로 행한다.

본 공정에서 사용된 시약과 유도체들은 상업적으로 이용가능한 것들이거나 또는 상업적으로 이용가능한 출발물들로부터 통상적인 방법으로 용이하게 얻을 수 있는 것들이다.

따라서, 유도체(XXXⅦ)(E :

)는 다음의 다이아그램에서와 같이 4(5)-(알콕시카르보닐메틸)이미다졸을 브롬화한후, 알킬화하여 얻을 수 있다.

구조식(XXXⅦ)(E :

)의 화합물은 다음의 다이아그램에서와 같이 적당한 알킬 할라이드을 금속화 한후, 알카노일 할라이드와 반응시켜 얻는다.

여기에서, R¹내지 R⁸, M과 Im은 전술한 바와같다. 구조식(I)의 유도체를 제조하는 공정, 시약 및 조건들은 변환반응(transformation) 또는 전환반응(conversion)에 관여하지 않는 기질의 부분들을 원상그대로 유지시키기에 적당한 것을 택한다.

본 발명에 따르는 유도체를 제조하는 실시예들을 다음에서 구체적으로 기재하며, 이는 본 발명에 따르는 공정들의 특징을 비 제한적으로 예시하기 위함이다.

[실시예 1]

4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-5(4)-메틸이미다졸(구조식 5)의 합성.

a) 1-트리틸-4-하이드록시메틸-5-메틸이미다졸(구조식 2)의 합성.

빙욕조에서 미리 냉각시킨 무수 DMF 150ml 4(5)-하이드록시메틸-5(4)-메틸이미다졸(구조식 1)12.5g과 트리에틸아민 75ml를 용해한 용액에 클로로트리페닐메탄 71.6g을 질소 기류하에서 점진적으로 가한다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 그런다음, 물 1.2L중에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 에테르 1L에 분산시키고, 빙욕조에서 냉각시키면, 1-트리틸-4-하이드록시메틸-5-메틸이미다졸(구조식 2)이 백색 고체의 형태로 결정화 된다. 이 고체를 여과하고, 뜨거운 이소프로판올과 에테르로 연속하여 세척한다. M.P 231-232℃.

b) 1-트리틸-4-클로로메틸-5-메틸이미다졸(구조식 3)의 합성.

무수벤젠 28ml에 1-트리틸-4-하이드록시메틸-5-메틸이미다졸(구조식 2) 2g과 트리에틸아민 0.83ml를 용해한 용액에 염화티오닐 0.41ml를 적가한다.

실온에서 45분간 교반한 후, 용액을 여과하고 침전물을 벤젠으로 세척한다.

결합된 유기상을 염화칼슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시킨다. 황색 고체의 형태로 얻어진 1-트리틸-4-클로로메틸-5-에틸이미다졸(구조식 3)을 다음 반응에 즉시 사용한다.

c) 1-트리틸-4-(2, 2-디메틸에틸)-5-에틸이미다졸(구조식 4)의 합성.

디페닐메탄의 리튬화 된 (lithiated)유도체를 THF에 용해시킨 0.5M 용액 22.5ml을 시안화구리(CuCN) 0.5g을 (고체 이산화탄소 및 아세톤을 사용하여) -78℃로 냉각한 무수 THF 10ml에 현탁시킨 현탁액에 적가한다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 수분동안 실온으로 가온한다. 그런다음, 다시 -78℃로 냉각시키고, 무수 THF 10ml에 1-트리닐-4-클로로메틸-5-메틸이미다졸(구조식 3)을 용해한 용액을 가한다. -78℃에서 한 시간동안 교반한 후, 반은 혼합물을 48시간동안 -20℃로 유지시킨다. 그러다음, 염화암모늄으로 포화시킨 10% 암모니아 수용액 30ml를 가하고, 에테르로 추출한다.

유기층을 물로 세척하고 탄산칼륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 증발시킨다. 잔류하는 오일을 헵탄에 분산시키고, 빙욕조에서 냉각시키면, 황색 고체가 침전된다. 이 고체를 이소프로판올로 재결정시킨다.

1-트리틸-(2, 2-디페닐에틸)-5-메틸아미다졸(구조식 4)이 백색 고체의 형태로 얻어진다. M.P 205-206℃

d) 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-5(4)-메틸이미다졸(구조식 5)의 합성.

1-트리틸-4-(2, 2-디페닐에틸)-5-메틸이미다졸(구조식 4) 0.83g을 90% 아세트산 20ml에 용해한 용액을 15분동안 환류시킨 후, 얼음과 물의 혼합물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다.

생성된 수층에 10N 수산화나트륨 수용액을 가하여 알카리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출한다. 결합된 유기상을 증발시킨 후, 톨루엔을 가하고 공비증류시켜 잔류물을 건조시킨다. 생성된 오일을 에테르에 분산시키고 여과한 후, 감압하에서 건조시켜 백색 고체의 형태로서 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-5(4)-메틸이미다졸을 얻는다. M.P 217-218℃.

원소분석 ; C₁₈H₁₈N₂

계산치 : C ; 80.7, H ; 7.0, N ; 10.5(%)

실측치 : C ; 81.0, H ; 6.9, N ; 10.3(%)

[실시예 2]

4(5)-{[2-(2-플루오로페닐)-2-(4'-플루오로-페닐)]에틸}이미다졸(염산염)(구조식 4)의 합성.

a)2, 4'-디플루오로디페닐메탄(구조식 2)의 합성.

에탄올 100ml와 10% 팔라듐/탄소 1.1g을 1L 용량의 파(parr)기구내에 넣는다. 그런다음, 상기한 용매 100ml에 2, 4'-디플루오로벤조페논 10.90g(50mM)을 용해한 용액과 메탄올에 염산을 포화용해시킨 포화용액 1ml를 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간동안 2.75바(bar)의 압력으로 수소화 시킨다. 얻어진 매질을 여과하고, 감압하에서 증발 건조시킨다.

얻어진 생성물을 감압하에서 증류하여 정제한다. B.P 66-70℃/4.10^-1mbar.

b) 4-{[2-(2-플루오로페닐)-2-(4'-플루오로페닐)}-에틸}-1-트리틸이미다졸(구조식 3)의 합성.

액체 암모니아가 50ml들어있는 반응기에 나트륨을 소량 가하고, 약한 질소기류를 사용하여 세척하여 지속적인 청색이 나타나게 한다. 이 용액에 질산제이철의 결정을 소량 가하고, 나트륨 금속 253mg을 보충하여 가한다. 이 매질을 -75℃에서 30분간동안 교반한 후, 에테르 5ml에 2,4'-디플루오로디페닐메탄 2.04g(10mM)을 용해한 용액을 천천히 가한다. 30분 이상 교반한 후, THF 20ml에 1-트리틸-4-클로로메틸이미다졸 3.21g(9mM)을 용해한 용액을 가한다.

암모니아가 자연적으로 증발되면, 잔류물에 물 30ml를 가하고 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 결합된 추출물을 건조하고 감압하에서 증발시켜 건조상태로 만든다.

이 생성물을 다음 반응에 사용한다.

c)상기한 트리틸화된 유도체를 90% 아세트산 20ml와 혼합한 후, 환류온도로 5분동안 가열하고, 감입하에서 증발건조시킨다. 잔류물을 염화메틸렌층과 5% 중탄산나트륨 수용액층으로 나눈다.

수층을 2회 더 추출하고, 결합된 유기추출층을 건조, 증발시킨다. 잔류물을 에테르에 용해하고, 무수의 염산가스로 포화시킨다. 침전된 염산염을 여과한 후, 아세토니트릴과 에테르의 혼합물중에 다시 침전시킨다. M.P 141-141.5℃.

원소분석 ;

C₁₇H₁₄F₂N₂·HCL

계산치 : C ; 63.7, H ; 4.7, H; 8.7(%)

실측치 : C ; 63.6, H ; 4.7, N ; 8.8(%)

[실시예 3]

4(5)-(2, 2-디페틸에틸)-2-메틸이미다졸(구조식 3)의 합성.

a)4-(2, 2-디페닐에틸)-2-메틸-1-트리틸이미다졸(구조식 2)의 합성.

불활성 기류(질소)하에서 THF 50ml에 용해된 디페닐메탄 4.30g(26mM)에 t-부틸리튬(1.7M 헥산용액) 16.8ml를 가한다. 이 혼합물을 빙욕조에서 냉각시킨 다음, THF 30ml에 4-클로로메틸-2-메틸-1-트리틸이미다졸 5.00g(12.9mM)을 용해한 용액을 가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 이 매질에 염화나트륨의 포화수용액 40ml를 가하고 물 100ml를 가한다. 수층을 염화메틸렌으로 3회 추출한 후, 결합된 추출층을 건조하고, 감압하에서 증발시켜 건조상태로 한다. 이 잔류물을 다음 반응에 사용한다.

b)상기한 반응에 의하여 얻어진 트리틸화된 유도체를 90% 아세트산 100ml와 함께 5분동안 환류시킨다. 생성된 용액을 감암하에서 증발시키고 건조시킨다. 잔류물을 물 200ml를 가하고, 생성된 현탁액을 여과한다. 여액을 5% 탄산나트륨 수용액으로 중화한 후, 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 추출물을 모아 증발시켜 고체를 얻은 후, 아세토니트릴 내에서 결정화시켜 정제한다. M.P 168-170℃.

원소분석 ;

C₁₈H₁₈N₂

계산치 : C ; 82.4, H ; 6.9, N ; 10.7(%)

실측시 : C ; 82.3, H ; 6.9, N ; 10.7(%)

[실시예 4]

4(5)-[2-(1, 1-디페닐-2-메톡시-펜틸]이미다졸 (구조식 6)의 합성.

a) 4-[1-(하이드록시-부틸)]-1-트리틸이미다졸(구조식 2)의 합성.

불활성 기류(질소)상태하 유지시킨 마그네슘 터닝(turning) 0.80g(32.6mM)에 요오드 결정을 가한 후, 무수디에틸에테르 25ml에 1-브로모프로판 4.00g(2.95ml : 32.6mM)을 용해한 용액을 혼합물의 환류온도로 유지되는 속도로 가한다.

첨가 완료시에 실온으로 한 매질을 빙욕조에서 냉각시킨다. 그런다음, THF 50ml에 1-트리틸-4-이미다졸 카르복시알데히드 5.50g(16.3mM)을 용해한 용액을 천천히 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 염화암모늄의 포화수용액 100ml를 가한다. 수층을 디에틸에테르로 추출하고 건조한 후, 추출층을 감압하에서 증발건조시킨다. 자연적으로 결정화된 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정화 시킨다. M.P 154-155 ℃.

b) 4-부타노일-1-트리틸-이미다졸(구조식 3)의 합성.

디옥산 150ml와 이산화망간 11.00g(10 eq.)을 알코올(구조식 2) 4.75g(12.4mM)에 가한다.

이 혼합물을 환류온도에서 1시간동안 가열한 후, 다시 실온으로 하고 셀라이트 베드(celite bed)상에서 여과시킨다. 여액을 감압하에서 증발 건조시킨 후, 잔류물을 실클로헥산으로 재결정화 시킨다. M.P 134-136℃.

c)4-[2-(1,1-디페닐-2-하이드록시)-펜틸]-1-트리틸이미다졸(구조식 4)의 합성.

THF 50ml에 디페닐메탄 4.30g(25.8mM)을 용해한 불활성 기류(질소)하에서 제조한 후, 빙욕조에서 냉각시킨다. 먼저, 헥산에 부틸리튬을 용해한 1.7M 용액 16.7ml를 적가한 후, THF 50ml에 구조식(3)의 케톤 4.90g(12.9mM)을 용해한 용액을 천천히 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한후, 염화암모늄의 포화수용액 50ml와 물 100ml를 가한다. 에틸아세테이트로 추출한 후 건조하고, 증발시켜 구조식(4)의 알코올을 얻는다. 이를 시클로헥산으로 재결정화 시킨다. M.P 196-198℃.

d) 4-[2-(1, 1-디페닐-2-메톡시)-펜틸]-1-트리틸아이다졸(구조식 5)의 합성.

구조식(4)의 화합물 6.00g(11mM)과 THF 40ml를 불활성 기류(질소)하에서 혼합한 후, 빙욕조에서 냉각시킨다. 이 혼합물에 부틸리튬(1.7M 헥산용액) 7ml를 가하고 요오드화메틸 3.12g(1.38ml : 22mM)을 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 염화암모늄의 포화수용액 50ml와 물 50ml를 가한다.

수층을 디에틸에테르로 추출한 후, 추출층을 건조하고, 증발시켜 잔류물을 얻는다. 이 잔류물을 다음 반응에 사용한다.

e) 상기한 반응에서 얻은 트리틸화 된 유도체에 66% 아세트산 수용액 30ml를 가한 후, 환류온도로 가열하여 완전히 용해시킨다. 혼합물을 다시 실온으로 한 후, 빙수욕조에서 냉각시킨다. 형성된 침전물을 여과하고 여액을 5% 탄산나트륨 수용액으로 중화한 후, 에테르로 3회 추출한다.

추출층을 건조하고 감압하에서 증발시켜 건조상태로 한다. 잔류물을 아세토니트릴로 재결정화 하여 목적생성물(6)을 얻는다. M.P 161-163℃.

원소분석 :

C₂₁H₂₄N₂O

계산치 : C ; 78.7, H; 7.6, N ; 8.7(%)

실측치 : C ; 78.9, H; 7.6, N ; 8.8(%)

[실시예 5]

4(5)-[(2, 2-디페닐-1-n.프로필)-에테닐]-이미다졸(구조식 3)의 합성.

a) 4(5)-[2-(1, 1-디페닐-2-하이드록시)펜틸]-이미다졸(구조식 2)의 합성.

4-[2-(1, 1-디페닐-2-하이드록시)-펜틸]-1-트리틸이미다졸(실시예 4의 구조식 4의 화합물) 5.00g(9.1mM)과 90% 아세트산 수용액 20ml의 혼합물을 환류온도에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 한후, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출한 후, 결합된 추출층을 건조하고, 감압하에서 증발시켜 건조상태로 한다. 얻어진 조 생성물(구조식(2)의 화합물)을 다음 반응에 사용한다.

b) 구조식(2)의 알코올화합물 3.00g(8.8mM)에 브롬산(33% 아세트산 용액)110ml를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물 100ml로 희석하고, 1N NaOH 수용액으로 중화한다. 수층을 디에틸에테르로 추출하고 결합된 추출층을 건조하고, 감압하에서 증발시켜 건조상태로 한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정화 하여 정제한다. M.P 187-188℃.

원소분석 :

C₂₀H₂₀N₂

계 산 치 : C ; 83.3, H; 7.0, N ; 9.7(%)

실 측 치 : C ; 83.3, H; 7.1, N ; 9.7(%)

[실시예 6]

4(5)-[2-(1, 1-디페닐)펜틸]이미다졸(구조식 2)의 합성.

4(5)-[(2, 2-디페닐-1-n-프로필)-에테닐]이미다졸(실시예 5의 구조식 3의 화합물) 0.80g(2.8mM)을 10% 팔라듐/탄소 0.13g을 포함한 70℃에서 2.72bar의 압력으로 6시간 동안 에탄올 200ml중에서 수소화 시킨다.

반응 매질을 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켜 건조 상태로 한다. 잔류물에 디에틸에테르를 가하고 여과하여 불용성인 물질들을 제거한다.

여액을 감압하에서 증발시켜 건조 상태로 한후, 잔류물을 헵탄으로 결정화 하여 정제한다. M.P 116-119℃.

원소분석 :

C₂₀H₂₂N₂

(1.7% H₂O)

계 산 치 : C ; 81.3, H; 7.7, N ; 9.5, H₂O ; -(%)

실 측 치 : C ; 81.5, H; 8.0, N ; 9.2, H₂O ; 1.7(%)

[실시예 7]

4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-이미다졸(구조식 3)의 합성.

a) 4, 4-디페닐부탄알(구조식 1) 45.6g(0.2M), 무수에테르 200ml 및 디옥산 0.7ml를 질소기류하에서 500ml 용량의 플라스크에 넣는다. 이 용액에 브로민 수적을 가한다. 용액의 색이 소실되면, 용액의 색이 무색으로 유지되게 하는 속도로 브로민 10.42ml(0.2M)를 90분에 걸쳐서 적가한다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 Na₂CO₃포화용액으로 중화하고, 에테르층을 가만히 따라내어 물로 3회 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨가. 이 용액을 감압하에서 증발시키고, 차광하여 보호한다. 얻어진 무색의 오일을 다음 반응에 즉시 사용한다.

b) 포름아미드 470ml 1L 용량의 플라스크에 넣고 질소기류하에서 160℃로 가열한 후, 브롬화된 알데히드(구조식 2의 화합물)을 적가한다. 이 혼합물을 같은 온도에서 4시간 동안 가열한 후, 냉각하고 빙수 1L에 붓는다. 진한 HCl을 가하여 pH 2로 조절하고, 불용성의 황색 고체를 여과한 후, 수층을 CH₂CL₂로 추출하고, 4N NaOH를 가하여 알카리성(pH 10)으로 만든다. 형성된 백색 고체를 여과하여 아세토니트릴로 재결정화 하고, 톨루엔으로 다시 재결정화 시킨다. M.P 158℃.

원소분석 :

C₁₇H₁₆N₂

계 산 치 : C ; 82.2, H; 6.5, N ; 11.3(%)

실 측 치 : C ; 82.1, H; 6.5, N ; 11.3(%)

[실시예 8]

4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-이미다졸의 합성.

a) 1-벤질옥시메틸-2-페닐티오-이미다졸(구조식 1) 9g(30mM)과 무수 THF150ml를 질소기류하에서 500ml 용량의 플라스크에 넣은후, -78℃로 냉각한다.

이 용액에 부틸리튬의 1.6M 용액 25.6ml(41mM)를 가하고 -65℃에서 2시간 방치한 후, 디페닐아세트알데히드 7.1ml(40mM)를 가한다.

이 혼합물을 하룻밤 방치하여 실온으로 되게한 후, 염화암모늄의 포화수용액을 가한다. 유기층을 가만히 따라내어 MgSO₄상에서 건조, 증발시킨다.

잔류하는 오일을 조제된 HPLC(SiO₂/CH₂Cl₂/CH₃OH/100/1)를 사용하여 정제한다. 60-61℃에서 용해되는 백색 분말을 얻는다.

b) 구조식(3)의 화합물 5g을 라니닉켈 5g을 포함하는 에탄올과 함께 5시간 동안 환류시킨후, 라니닉켈을 여과하고, 에탄올을 증발시킨다.

잔류물을 수층과 디클로로메탄층으로 나눈후, 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조, 증발시킨다. 얻어진 고체를 톨루엔으로 세척한다. M.P 183-184℃

c) 구조식(4)의 화합물 2g을 에탄올 125ml와 11N HCL 125ml로된 혼합물에 용해시킨 후, 이 용액을 10% pd/C 200mg존재하의 80℃에서 수소화시킨다. 수소 1당량을 흡수시킨 후, 촉매을 여과하고, 용매를 증발시켜 건조상태로 만든다.

d) 구조식(5)의 화합물 700mg을 트리플루오로아세트산 10ml내에서 환류시킨다. 24시간 후에 트리플루오로아세트산을 증발시키고, 잔류물을 다음 반응에 사용한다.

e) 10% pd/C 100mg이 포함된 60℃의 에탄올 내에서, 구조식(6)의 화합물 700mg을 3.1bar의 압력으로 5시간 동안 수소화시킨다. 수소 1당량을 흡수시킨 후, 촉매를 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔류하는 오일을 1N NaOH층과 에틸아세테이트 층으로 나눈 후, 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켜 건조상태로 만든다. 얻어진 고체를 톨루엔으로 재결정화 한다. M.P 157℃

상기한 실시예들의 유도체들 및 상기한 공정에 따라서 제조된 본 발명에 따르는 다른 유도체들을 표1에 기재하였다. 표1에 기재된 화합물들은 원소분석한 결과, 모두 올바른 C, H, N원소 분석치들을 나타냈으며, 이들의 구조는 N, M, R. 분광 검사법과 질량분석법을 사용하여 확인하였다.

[표 I]

표 I에서 (1)은 구소직 (I)의 화합물들이 다음의 구조식(I')로 표시될 수 있는 것과 마찬가지고, R₁과 R₂치환체가 함께 탄소-탄소결합을 이루는 것을 나타낸다.

(2)는 분해를 나타내며, (3)은 염산염 임을 나타낸다.

본 발명에 따르는 생성물들의 생리적인 활성을 시험하기 위하여 일련의 실험을 실시하였다. 급성독성은 마으수에 경구투여하여 시험하였다. 실험할 생성물들을 1% 트라가칸타 검점액질에 현탁시킨후, 실험 전날부터 굶긴 3마리의 숫컷 마우스들로 구성된 실험군들에 위내 소식자(intragastric probe)를 사용하여 투여한다.

투여량은 kg당 3,000 내지 3mg 또는 그 이하로 매우 다양하게 변화시킬수 있으며, 나타나는 효과와 함수관계를 갖는다. 15일 동안 사망률을 관찰하였다. 실험동물들의 50%의 차사량(LD50)은 리치필드와 윌콕슨(J.Pharmacol Exp. Ther., 96, 99(1949)의 방법에 따라서 계산하였으며, mg/kg으로 표시하였다. 결과는 표Ⅳ에 기재하였다.

R.A. 터너에 의하여 "Screening Methods in Pharmacology, Chapter 3, page 22-34, Academic press, 1965"에 기재된 S. 이르윈의 변법을 사용하여 상기한 처치후의 5 내지 6시간 동안과 24시간 경과후의 5 내지 6시간 동안 동물들의 행동에 대한 생성물의 효과를 관찰하였다.

이상이 나타나면, 관찰기간을 연장하고, 투여량을 줄여 실험하였다. 화합물들의 대다수에 있어서, 행동에 대한 중요한 부작용은 관찰되지 않았다.

본 발명에 따르는 화합물들의 α-아드레날린 수용체에 대한 활성은 B.R 루우오트등(Life Sci.,25, 769(1979)와 D.U'프리차드등(Mol.Pharmacol, 13,454(1977)의 논문들에 기재된 방법을 사용하여 시험관내에서 측정하였는데, 이 방법은 실험할 생성물과 경쟁적으로 작용하는 특이적인 트리트리에이티드 리간드(tritriated ligand)를 사용하여 표식하는 것에 의하여 랫트의 뇌균등질의 수용체에 대한 결합률을 측정하는 것이다.

이러한 경우에 있어서, α₁-아드레날린 수용체들에 대한 결합률은 3H-WB 4101 1.6nM을 사용하여 측정하고, α₂-아드레날린 수용체들에 대한 결합률은 3H-p.아미조클로니딘 0.7nM을 사용하여 측정하였으며, 비 특이적인 결합률은 펜톨아민 1,000nM을 사용하여 측정하였다. 결과는 10-7몰 농도에서의 특이적인 결합에 대한 억제정도를 백분률로 표시하여 표Ⅳ에 기재하였다.

본 발명에 따르는 화합물들은 α₁수용체와의 특이적인 결합에 대한 억제 백분률이 통상적으로 거의 무시할 정도의 수치이기 때문에, α₁수용체에 대한 친화성이 거의 없다는 것을 알 수 있었다.

한편, 이러한 화합물들의 대다수에 있어서, α₂-아드레날린 수용체와의 특이적인 결합에 대한 억제 백분율은 상당히 컸으므로 본 발명에 따르는 유도체들이 통상적으로 α₂수용체에 대하여 상당히 큰 친화성을 갖는다는 것을 알 수 있었다. 이러한 유도체들 중에서 NO. 1, 9, 13, 27 및 28의 화합물들이 특히 높은 활성을 나타내었다.

α₂수용체에 대한 선택적 친화성은 본 발명에 따르는 화합물들의 특징적인 특성이며 치료적으로 사용하는데 있어서의 전만을 밝게 하는 것이다.

본 발명에 따르는 화합물들의 α₂길항 활성과 α₂효능활성은 G.M. 드루우가 Br.J. Pharmaco., 64, 293-300(1978)에 기재한 모델에 따라서 분리한 장기들에 대하여 측정한 것이다.

이 모델은 기니아피그(guinea pig)회장의 콜린효능 신경성 전달계의 자극에 의하여 아세틸 콜린이 유리된 후, 회장이 수축된다는 것에 근거를 둔 것이다.

α₂-아드레날린 수용체에 대한 자극에 의하여 콜린효능 신경의 활성이 억제되고 결국, 콜린효능 신경의 자극에 의한 모든 반응(response)들도 저하된다. 따라서, 조직의 전기적인 자극에 의하여 유도된 회장의 수축은 α₂효능제인 클로니딘의 투여량에 비례하여 억제되며, 이러한 억제는 α₂길항제에 의하여 특이적으로 해제되나, α₁길항제에 의해서는 해제되지 않는다. 이 방법은 다음과 같이 실시한다.

클로니딘에 대한 3개의 용량-반응곡선을 60분 간격으로 그린다. 제2 및 제3의 클로니딘 반응곡선을 그리기 전에, 실험할 생성물을 2가지 농도로 연속하여 10분씩 가한다. 그러다음 세척하고 실험한 생성물의 용량 반응곡선을 그린다. 용량 반응곡선은 제1반응곡선에서 얻은 최고 억제치의 백분율로 계산한다.

이러한 방법에 있어서, α₂길항 활성을 갖는 생성물들은 클로니딘에 대한 용량 반응곡선을 변경시킨다. PA₂치로 표시한 α₂길항 활성은 J.M 반 롯섬(Arch.Int. Pharmacodyn. 143, 299-300(1963)의 방법에 따라서 계산하였다. 실험할 생성물의 단독 투여에 의한 수축의 감소는 α₂효능의 효과를 지니다는 것을 나타낸다. 이러한 활성이 -log ED 50(클로니딘에 의한 최고 역제치의 50%를 제공하는 생성물의 -로 그농도)으로 표시된 다음의 표Ⅳ에 기재된 결과에 의하여 본 발명에 따르는 생성물들은 일반적으로 높은 선택성의 α₂길항 활성을 나타내며, 일부 화합물들은 α₂효능 활성을 나타낸다는 것을 알았다.

말초 혈관의 α₂수용체들에 대한 본 발명의 화합물들의 길향효과는 뇌척수를 빼낸 랫트를 사용한 생리적인 실험으로 측정하였다. 화합물들의 α₂길항 활성은 J.C 반 밀등(J. Pharmacol. Exp. Ther., 219, 760-767(1981))dm의 방법에 따라서 특이적인 α₂효능제(BHF 920 : 30μ g/kg i.v)의 승압효과에 대한 억제에 의하여 평가하였다.

실험할 화합물들을 1mg/kg로 하여 정맥내로 투여하고 BHF 920에 의하여 야기된 압력의 상승과 비교하여 실험한 화합물들의 억제 효과를 측정하여 억제 백분률로 표시하였다.

실험중 화합물들의 직접적인 고혈압(=α₂효능제)활성도 마찬가지로 측정하였다.

이 실험에서, 본 발명에 따르는 화합물들의 대부분, 특히 Nos, 1, 4, 7, 9, 12, 13, 14, 15, 17, 21,22와 23이 α₂길항제로 매우 큰 활성을 나타낸다는 것을 알았다.

중추 신경계에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 활성은 4가지 실험 조건하에서, 클로니딘의 항고혈압 작용, 클로니딘에 의한 운동성의 저하, 세로토닌 신경계 및 비쿠쿨린(bicuculline)과 3-메르캅토-피로피온산에 의하여 야기된 경련등에 대한 효과를 측정하므로써 알 수 있었다.

비 마취된 자연적(유전적)으로 고혈압성인 랫트(SHR rat)에 대해 실시한 첫번째 실험에서, 본 발명에 따르는 화합물들에 의한 클로니딘의 항고 혈압 활성에 대한 억제를 측정하였다.

클로니딘의 활성은 중추신경게의 α₂아드레날린 효능 수용체와의 상호 작용의 결과로 나타난다.

이 실험에서, 클로니딘(50μ g/kg)을 피하주사 하기전에 본 발명의 생성물(1mg/kg P.O)로 SHR랫트들을 처리하였다. 동맥압은 J. 로바, A.F. 드 샤프드리버(Exp.Anim., 4 147-162(1971)에 따라서 미콜근 동맥의 증막부위에서 측정하면서 플라세보만으로 처리한 SHR랫트와 클로니딘으로 처리한 SHR랫트의 혈압을 측정하였다.

결과는 클로니딘 효과에 대한 억제 백분률로서 표Ⅳ에 기재했으며, 본 발명의 유도체들의 대부분이 현저한 길항 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다.

두번째 실험에서는 클로니딘에 의한 운동성 저하에 대한 억제 효과를 마우스로 "오픈 필드(open field)실험"방법으로 측정하였다.

실험한 생성물을 1 내지 10mg/kg경구투여하여 마우스(4마리)를 전처리한후, 2시간 후에 클로니딘 0.3mg/kg을 경구투여하고 30분후에 동물들을 바닥이 약 8×9cm의 칸으로 나뉘어진 47×53cm의 직각으로된 "오픈필드"에 넣은후, 3분 동안 동물이 움직인 칸수와 몸을 일으킨 횟수를 기록하였다. α₂효능제인 클로니딘의 효력하에서는 마우스의 운동성의 억제와 일어서는 활동의 억제가 나타났다.

본 발명에 따르는 화합물들중 No.1 화합물의 활성이 특히 큰데, 이 화합물은 1mg/kg을 경구투여한 경우에 클로니딘의 운동성에 대한 효과에 저항하며, 3mg/kg을 투여한 경우에는 일어서는 활동에 대한 클로니딘의 효과에 저항한다.

표Ⅱ에 기재된 실험 결과에 의하여, 마우스의 오픈-필드 실험에 있어서 No1 화합물의 14일간의 반복투여는 클로니딘에 저항하는 활성을 급성 투여에서와 같은 수준으로 유지시키므로, 차단활성은 만성투여후에 지속되며 약물투여 중단후 24시간 후면 사라지기 때문에 약물의 축적은 일어나지 않는다는 것을 알 수 있었다.

[표Ⅱ]

오픈-필드 실험(a)에 있어서 운동성 활성에 대한 No1 화합물의 효과

(a) 5-6마리의 마우스로 구성된 각 군들을 실험할 약물(3mg/kg P.O)로 14일 동안 하루에 2번 처리하거나(만성 투여) 또는 단 한번(급성 투여)처리한다.

클로니딘(0.15mg/kg i.p.)에 의한 운동성의 감약은 약물의 최종투여후 1시간, 24시간 및 72시간 경과시에 측정하고, 그 결과 약물에 의하여 야기된 클로니딘 효과에 대한 억제 %로 표시하였다.

세번째 실험에서는, 본 발명의 화합물들의 세로토닌 신경계에 대한 효과를 측정하였다. 5-HF 효능제인 5-메톡시-N, N-디메틸트립타민(2mg/kg i.p.)을 마우스에 투여하여 야기된 소위 세로토닌 신경성 중후군은 항우울약을 만성적으로 투여하는 것에 의해 조절될 수 있으며, 이러한 증후군은 항우울약의 투여를 중단한 경우에 심화된다. (E. 프리드만등, Eur.J. Pharmacol., 89, 69-76, 1983.) 이 실험에서는 실험할 화합물들을 한번(급성) 또는 2주동안 하루에 2번씩(만성) 3mg/kg의 용량으로 마우스에 경구투여하고 5-메톡시-N, N-디메틸트립타민에 의한 자극에 대한 응답(두부연축 : head twitches)을 최종처리후 1, 24 및 72시간 후에 관찰하였다. No1 화합물에 대하여 관찰한 결과는 표Ⅲ과 같다.

[표Ⅲ]

마우스에 유도된 세로토닌 신경성 증후군에 대한 No.1 화합물의 효과

(1)%=부형제로 처리한 군과 비교한 두부경령 %

이 데이타로 부터 No.1 화합물을 3mg/kg경구투여 한 경우에는 최종 처치후 72시간 경과시에 얻어진 결과로 부터 알 수 있듯이 세로토닌 신경성 응답이 명백하게 조절된다는 것을 알 수 있었다.

네번째 실험에서는 마우스 10마리에 실험할 생성물 10mg/kg을 경구투여한 후, 3시간 후에 비쿠쿨린 0.7mg/kg을 정맥내 주사하여 일어나는 경련 특히, 발(psws)의 강직성 신축(tonic extension)에 대한 항-경런 효과를 시험하였다.

항경련 활성은 보호된 동물의 %의 형태로 표시한다.

표Ⅳ에 기재한 결과에 의하여 대부분의 화합물들이 항경련 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.

3-메트캅토프로피온산(3-MPA)을 마우스 120mg/kg을 피하 주사하여 유도된 강직성 신축에 대한 화합물들의 항-경런 효과도 또한 실험하였다.

실험30분전에 실험한 화합물의100mg/kg경구투여 하고 마우스5마리로 구성된 군의 활성을 실험하였다.

1마리 이상의 마우스가 보호됐다면, 5마리로 구성된 두번째 군으로 실험한다.

결과는 보호된 동물들의 %(=% 보호)로 표시한다.

이 실험에 있어서, 본 발명의 화합물들의 대부분이 강력한 항-경련 효과를 나타냈다.

(Nos. 1, 3, 10, 13, 16, 24, 27, 28,그리고 29화합물)

[표Ⅳ ] 생물학적 데이타

(1) 전기한 표Ⅰ의 화합물들의 번호에 상응하는 화합물들의 번호

(2) 특이적 결합은 비-특이적 결합을 제외한 총 결합(Total binding)이다.

총결합은 비-방사성 약물 부재하의 결합이다. 비-특이적 결합은 펜톨아민 1,00nM존재하에서의 결합이다. 본 발명의 생성물들은 10^-7M농도로 실험한다.

본 발명에 따르는 생성물들 특히, 마우스에 경구 투여된 No.1 화합물은 3mg/kg으로 "오픈필드"실험한 경우에는 대조 실험한 경우 보다 훨씬 큰 실험적 활성을 나타내며, 마우스가 일어서는 빈도도 훨씬 증가하였다.

말초의 비-혈관 레벨(level)의 아드레날린 효능성 α₂수용체들에 대한 본 발명의 유도체들의 차단 활성은 클로니딘에 의한 과혈당중에 대한 본 화합물들의 길항 효과를 생체내에서 실험하는 것에 의하여 측정하였다.

실험한 화합물은 클로니딘(0.3mg/kg)을 피하주사하기 60분 전에 굶기지 않은 랫트에 10mg/kg을 경구투여하였다.

이 실험에서 각 군은 실험할 생성물로 처리한 동물들, 경구와 피하로 플라세보만을 투여받은 동물들 및 클로니딘만을 투여받은 동물들로 구성하였다.

클로니딘 또는 플라세보를 피하주사한지 60분후에 글루코오스는 글루코오스-옥시다제 킷트(Kit)(Boehringer GOD PAP)의 장치를 사용하여 혈장내에서 저하되어 나타난다.

본 발명에 따르는 화합물들 중에서 No. 1, 3, 15와 21화합물들이 클로니딘의 과혈당 효과에 대하여 특히 효과적으로 작용하였다.

본 발명에 따르는 화합물들은 다양한 경로와 다양한 제형으로 인체에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 10mg 내지 300mg의 용량으로 하루에 1회 내지 3회 경구투여될 수 있다.

활성성분으로 존재하는 본 발명에 따르는 화합물을 A로 표시한 여러 종류의 제형들을 비-제한적으로 다음에 예시하였다.

활성성분으로는 하기의 화합물들 중에서 하나를 사용할 수 있다.

4(5)-(2, 2-디페닐에틸)이미다졸, 4(5)-[(2, 2-디페닐-1-메틸)-에테닐]이미다졸, 4(5)-([2-(3-메틸페닐)-2-페닐]에틸]이미다졸, 4(5)-〔[2-(2-클로로페닐)-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2-(4-플루오로페닐)-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2-(2-플루오르페닐)-2-(4'-플루오로페닐)]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2-(4-메톡시페닐)-2-페닐]에틸〕아미다졸, 4(5)-[(2, 2-디페닐-1-n·프로필)에테닐]이미다졸, 4-(5)-[2-(1, 1-디페닐-펜틸]이미다졸, 4(5)-[2-(1, 1-디페닐-2-메톡시)펜틸]이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-2-메틸이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-5(4)-메틸이미다졸, 4(5)-〔[2-(2-플루오로페닐)-2-(6'-플루오로페닐)]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2-(2-플루오로페닐)-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2-(4-비페닐)-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)[1-(2, 2-디페닐)-프로필]이미다졸, 4(5)-〔[2-(2-메틸페닐)-2-(5'-메틸페닐)]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2-(2-메틸페닐)-2-(4'-메틸페닐)]에틸〕이미다졸

정제

a. A 25mg

미정질의 셀룰로오즈 100mg

젤라틴화된(pregelatinised)전분 50mg

콜로이드성 산화 실리콘 1mg

마그네슘 스테아레이트 2mg

b. A. 200mg

폴리비닐 피롤리돈 7.5mg

옥수수 전분 50mg

락토오즈 50mg

미정질의 셀룰로오즈 50mg

마그네슘스테아레이트 2.5mg

주사제

A. 5mg

염화나트륨 8mg

정제수 총 1ml

국소용-경피성제형

A. 5g

카르보머(Carbomer)

1g

수산화나트륨 전체 pH 6.5

정제수 총 100g

점적제

A. 5g

포스페이트 완충액 전체 pH 6.5

소듐 사카리 네이트 0.5g

정제수 총 100ml

좌제

A. 50mg

폴리소르베이트 80

20mg

와이텝솔(Witepsol)

총 2g

Claims

구조식
또는

로 표시되는 화합물을 가수분해반응, 수소화반응, 탈황반응, 가수소분해반응, 디아조화반응, 산화반응, 수용성 또는 비수용성매질 내에서의 산분해반응, 환원반응, 하이드라이드로처리한 후 가수분해반응시키고 상승된 온도에서 아세토니트릴중의 소듐아세테이트로 임으로 처리하는 반응 또는 Ticl₃로 처리하는 반응, 탈수반응, 탈수소화반응 등으로 구성된 군으로부터 적절히 선택된 하나 또는 그 이상에 의하여 ⓟ가 수소와 다르면ⓟ를, U가 수소 또는 R⁵와 다르면 U를 수소로 전환시켜 구조식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 이미다졸유도체의 제조방법.

여기에서, X¹, X², Y¹과 Y²는 수소, 불소 염소 또는 브롬원자, 탄소수 1, 2또는 3인 직쇄 또는 분재쇄의 알킬기, 탄소수, 1, 2 또는 3인 직쇄 또는 분재쇄의 알콜시기, 카르복시기, 알콕시[C₁, C₂또는 C₃]-카르보닐기 또는 페닐기로서로 동일하거나 동일하지 않을수 있으며, R¹은 수소, 메틸 또는 페닐기이고, R²와 R³는 수소, 하이드록시기, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또느 6인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분재쇄의 알콜시기로 서로 동일하거나 동일하지 않을수 있으며, R¹과 R²는 함께 탄소-탄소결합을 나타낼 수도 있다.

R⁴과 R⁵는 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이며 또한, 이의 기하학적 및 광학적 이성체들과 이들의 혼합물들, 여러가지의 가능한 토오토모(tautomer)들 및 약학적으로 유용한 산들에 부가되어 형성된 염들로 서로 동일하거나 동일하지 않을 수 있다.

A는
표현되기는 기로

여기에서 X¹, X², Y¹, Y², R¹, R², R|³와 R⁴는 상술한바와 같으며, ⓟ는 수소, 하이드록실기 또는 질소 원자의 보호기이고, U는 수소, 상술한바와 같은 R⁵기 아미노기, 메르캅토기, 알킬티오기, 페닐티오기 또는 수소로 용이하게 치환될 수 있는 기타의 기이다.
제1항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소, 불소 또는 염소원자, 메틸, 메톡시 또는 페닐기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제2항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 모두 수소와 다른 것이나 또는 둘이상이 수소와 다른 것임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제3항에 있어서, 적어도 X²와 Y¹은 수소임을 특징을 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제2항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제2항에 있어서, X¹과 Y¹은 하나 또는 모두가 불소원자임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항 내지 제6항중 어느 한항에 있어서, R¹은 수소 또는 메틸기이고, R²은 수소 또는 하이드록실, 메틸이나 메톡시기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서 R¹과 R²는 서로 탄소-탄소결합을 형성함을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제7항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제8항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제7항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제8항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제9항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소 또는 메틸기 임을 특징으로 하는 아미다졸 유도체의 제조방법.
제1항 내지 제6항주 어느 한 항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제7항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제8항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제9항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제10항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제7항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제8항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제9항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제10항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제11항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 구조식(I)의 화합물은 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)이미다졸, 4(5)-[(2,2-디페닐-1-메틸)에테닐]이미다졸, 4(5)-{[2-(3-메틸페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸,4(5)-{[2-(2-클로로페닐-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(4-플루오로페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플로오로페닐)-2-(4'-플루오로페닐)]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(4-메톡시페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-[2, 2-디페닐-1-n·프로필)에테닐]이미다졸, 4(5)-[2-(1, 1-디페닐)-펜틸]이미다졸, 4(5)-[2-(1, 1-디페닐-2-메톡시)-펜틸]이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-2-메틸이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-5(4)-메틸이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플루오로페닐)-2-(6'-플로오로페닐)]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플루오로페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(4-비페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-[1-(2, 2-디페닐)프로필]이미다졸, 4(5)-[2-(2-메틸페닐)-2-(45'-메틸페닐)]에틸이미다졸, 4(5)-[2-(2-메틸페닐)-2-(4'-메틸페닐)]에틸 이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된것임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 카르보닐기가 환상 또는 비환상의 아세탈 또는 티오아세탈의 형태로 될수 있는 구조식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 카르보닐유도체, 구조식(Ⅸ)의 알켈, 구조식(XI)의 에폭사이드 또는 구조식(XX)의 니트릴, 구조식(XXI)의 알드이민, 구조식(XVI)의 옥사졸 또는 구조식(XVⅡ)의 엔아민을 암모니아 또는 용매존재 또는 부재하의 반응매질을 환류시킬수 있는 온도에서 아미드(R⁵-CONH₂), 아미딘(
), 이미노에테르(
), 시안아미드(CN-NH₂), 구아니딘(
), 암모늄 또는 알칼리 티오시아네이트, 암모니아 존재하의 포름알데히드, 니트릴(R⁵-CN)의 존재하의 니트로소늄 테트라 플루오로보레이트,트리-n.부틸시타닐 테트라졸, 포름아미드, N-클로로아미딘(
)또는 구조식(XXⅡ)의 이소니트릴(R⁹-S(O)n-CH₂-N=C)에 의하여 형성된 군으로부터 선택된 적합한 시약과 축합시켜 이미다졸기를 형성시키고, 생성된 중간체를 탈수반응, 수수화반응, 산화반응, 탈수소화반응, 환원반응, 조사반응(irradiation), 수수소분해반응, 가수분해반응, 탈아민반응 또는 탈황반응에 의하여 구조식(I)의 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서, A는

이고, Z는 하이드록실기, 옥소기, 할로겐원자, 아미노기 또는 알카노일옥시기이며, X¹, X², Y¹, Y², R¹내지 R⁵는 구조식(I)에서 상술한바와 같고, R⁸은 탄소수 1 내지 3인 알킬기, R⁹는 메틸 또는 톨릴기이며, n은 0 또는 2이고, NR⁶R⁷은 디알킬아미노 또는 모르폴리노기이다.
제1항에 있어서, 구조식(XXVⅢ)의 이미다졸기 또는 유기-리튬 화합물의 형태로 존재하는 구조식(XXV)의 이미다졸기를 구조식(XXⅣ), (XXX)의 기질위에, 바람직하게는 저온에서 두시약을 불활성 용매내에서 부가시키거나 또는 불화성 용매의 존재 또는 부재하에서 시약인 구조식(XXVⅢ)와 구조식(XXX)의 혼합물을 조사(irradiation)하여, 그라프트하고 생성된 중간체를 탈수반응, 수소화반응, 환원반응, 알킬화반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키거나 또는 가수소분해 반응과 이미다졸기의 탈보호 반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서, P는 알킬옥시메틸, 벤질옥시메틸, 디알콕시메틸, 트리메틸실릴메틸,[2-(트리메틸실릴)에폭시]메틸, 트리틸, 비닐, 벤질, N, N-디알킬아미노설포닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 디페닐메틸 또는 [(비스-트리블루오로베닐)(4-클로로펜옥시 메톡시)]메틸기로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이고, R¹⁰은 R⁵기나 페닐티오 또는 알킬티오기인 보호기이다.

B는
로 표현되는

기이고, L은 할로겐원자, 0-토실 또는 0-메실기이고, X¹, X², Y¹, Y², R¹내지 R⁵는 구조식(I)에서 상술한 바와 같다.
제1항에 있어서, 구조식(XXXV), (XXXⅦ) 또는 (XXXXⅡ)의 유도체를 촉매의 존재 또는 부재하의 불활성 용매 내에서 구조식(XXXⅣ), (XXXⅥ) 또는 (XXXX)의 화합물들 중에서 선택된 적합한 시약과 결합시키고, 생성된 중간체를 탈수반응, 수소화반응, 환원반응, 가수소분해반응, 알킬화반응, 아실화반응 또는 할로겐화반응후의 알킬화반응, 아릴화반응 또는 탈하이드로할로겐화반응과/또는 이미다졸기의 탈보호반응기에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키거나, 관능기 D 또는 E와 기질시약의 짝(pair)인 M을 상호교환하여 동일한 조건하에서 구조식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 이미다졸 유도체 제조방법.

여기에서 D는
또는
이며, L은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, Im은 구조식
로 표현되는 이미다졸기이며, ⓟ 는 상술한 바와같은 보호기이고, E는 구조식
,
,
,
또는
로 표현되는 카르보닐과/또는 할로겐화된 기이며, Ar''는 Ar 또는 Ar'이고, Ar은
기이고, Ar'는
기이며, ψ는 페닐기이고, L, X¹, X², Y¹, Y²와 R¹내지 R¹⁰는 제28항과 제29항에서 상술한바와 같으며, M은 리튬, 소듐 또는 포타슘 원자이거나 마그네슘, 아연 구리 또는 티타늄을 포함하는 기이다.
제1항에 있어서, R⁵가 수소이고, 질소원자 준위에서ⓟ기에 의하여 보호된 구조식(I)의 유도체를 이미다졸기의 제2위에서 탄소원자를 리튬화반응시키고, 구조식 R⁵L의 시약으로 알킬화반응시키후, 이미다졸기를 탈보하여 R⁵가 수소와 다른 구조식(I)의 유도체를 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법. 여기에서, L은 할로겐이나)-O-토실 또는 O-메기실이다.
암모니아 또는 포름아미드의 존재하에서 구조식(XⅥ)의 옥사졸을 가열하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서 A, A⁴와 R⁵는 제1항에서 상술한 바와 같다.
제32항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 서로 동일하거나 다를수도 있는 수소, 불소 또는 염소원자, 메틸, 메톡시 또는 페닐기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제33항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 모두 수소와 다른 것이거나 또는 둘이상이 수소와 다른 것임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제34항에 있어서, 적어도X²와 Y¹은 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제33항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제33항에 있어서, X¹와 Y¹은 하나 또는 모두가 불소원자임을 특징으로하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제32항 내지 37항중 어느 한 항에 있어서, R¹은 수소 또는 메틸기이고, R²는 수소 또는 하이드록실, 메틸이나 메톡시기임을 특징으로하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제32항 내지 제37항중 어는 한 항에 있어서, R¹과 R²는 서로 탄소-탄소결합성을 형성함을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제32항 내지 제37항중 어느 한 항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제38항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제39항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제32항 내지 제37항중 어느 한 항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로 동일하거나 다를수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제38항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제39항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제40항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제32항 내지 제37항중 어느 한 항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제38항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제39항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제40항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제41항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제32항 내지 제37항중 어는 한 항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제38항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제39항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제40항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제41항에있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제42항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제32항에 있어서, 구조식(I)의 화합물은 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)이미다졸, 4(5)-[(2,2-디페닐-1-메틸)에테닐]이미다졸, 4(5)-{[2-(3-메틸페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸,4(5)-{[2-(2-클로로페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플루오로페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플루오로페닐)-2-(4'-플루오로페닐)]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(4-메톡시페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-[2, 2-디페닐-1-n·프로필)에테닐]이미다졸, 4(5)-[2-(1, 1-디페닐)-펜틸]이미다졸, 4(5)-[2-(1, 1-디페닐-2-메톡시)펜틸]이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-2-메틸]이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-5(4)-메틸 이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플루오로페닐)-2-(6'-플루오로페닐)]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플루오로페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(4-비페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-[1-(2, 2-디페닐)프로필]이미다졸, 4(5)-{[2-(2-메틸페닐)-2-(5'-메틸페닐)]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-메틸페닐)-2-(4'-메틸페닐)]에틸}이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제32항에 있어서, 카르보닐기가 환상 또는 비환상의 아세탈 또는 티오 아세탈의 형태로 될 수 있는 구조식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 카르보닐 유도체, 구조식(Ⅸ)의 알켄, 구조식(XI)의 에폭사이드 또는 구조식(XX)의 니트릴, 구조식(XXI)의 알드이민, 구조식(XVI)의 옥사졸 또는 구조식(XVⅡ)의 에아민을 암모니아 또는 용매존재 또는 부재하의 반응 매질을 환류시킬수 있는 온도에서 아미드(R⁵-CONH₂), 아미딘(
), 이미노에테르(
, 시안아미드(CN-NH₂), 구아니딘(
), 암모늄 또는 알칼리 티오시아네이트, 암모니아 존재하의 포름 알데히드, 니트릴(R⁵-CN)의 존재하의 니트로소늄 테트라플루오로보레이트, 트리-n, 부틸스타닐 테트라졸, 포름아미드, N-클로로아미딘(
)또는 구조식(XXⅡ)의 이소니트릴(R⁹-S(O)n-CH₂-N=C)에 의하여 형성된 군으로부터 선택된 적합한 시약과 축합시켜 이미다졸기를 형성시키고, 생성된 중간체를 탈수반응, 수수화반응, 산화반응, 탈수소화반응, 환원반응, 조사반응(irradiation), 가수소분해반응, 가수분해반응, 탈아민반응 또는 탈황반응에 의하여 구조식(I)의 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서, A는

이고, Z는 하이드록실기, 옥소기, 할로겐원자, 아미노기 또는 알카노일옥시기이며, X¹, X², Y¹, Y², R¹내지 R⁵는 구조식(I)에서 상술한바와 같고, R⁸은 탄소수 1 내지 3인 알킬기, R⁸는 메틸 또는 톨릴기이며, n은 0 또는 2이고, NR⁶R⁷은 디알킬아미노 또는 모르폴리노기이다.
제32항에 있어서, 구조식(XXVⅢ)의 이미다졸기 또는 유기리튬 화합물의 형태로 존재하는 구조식(XXV)의 이미다졸기를 구조식(XXⅣ), (XXX) 또는 (XXXI)의 기질위에, 바람직하게는 저온에서 두시약을 불활성 용매내에서 부가시키거나 또는 불화성 용매의 존재 또는 부재하에서 시약인 구조식(XXVⅢ)와 구조식(XXX)의 혼합물을 조사(irradiation)하여, 그라프트하고 생성된 중간체를 탈수반응, 수소화반응, 환원반응, 알킬화반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키거나 또는 가수소분해 반응과 이미다졸기의 탈보호 반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서, ⓟ는 알킬옥시메틸, 벤질옥시메틸, 디알콕시메틸, 트리메틸실릴메틸,[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, 트리틸, 비닐, 벤질, N, N-디알킬아미노설포닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 디페닐메틸 또는 [(비스-트리블루오로베닐)(4-클로로펜옥시 메톡시)]메틸기로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이고, R¹⁰은 R⁵기나 페닐티오 또는 알킬티오기인 보호기이다.

B는
로 표현되는 기이고, L은 할로겐원자, 0-토실 또는 0-메실기이고, X¹, X², Y¹, Y², R¹내지 R⁵는 구조식(I)에서 상술한 바와 같다.
제32항에 있어서, 구조식(XXXV), (XXXⅦ) 또는 (XXXXⅡ)의 유도체를 촉매의 존재 또는 부재하의 불활성 용매 내에서 구조식(XXXⅣ), (XXXⅥ) 또는 (XXXX)의 화합물들 중에서 선택된 적합한 시약과 결합시키고, 생성된 중간체를 탈수반응, 수소화반응, 환원반응, 가수소분해반응, 알킬화반응, 아실화반응 또는 할로겐화반응후의 알킬화반응, 이릴화반응 또는 탈하이드로할로겐화반응과/또는 이미다졸기의 탈보호반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키거나, 관능기 D 또는 E와 기질 시약의 짝(pair)인 M을 상호 교환하여 동일한 조건하에서 구조식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서 D는
또는
이며, L은 염소, 브롬 또는 요오드원자이고, Im은 구조식
로 표현되는 이미다졸기이며, ⓟ 는 상술한 바와같은 보호기이고, E는 구조식
,
,
,
,
또는
로 표현되는 카르보닐과/또는 할로겐화된 것이며, Ar''는 Ar 또는 Ar'은
기이고, Ar'
기이며, ψ는 페닐기이고, L, X¹, X², Y¹, Y²와 R¹내지 R¹⁰는 제59항과 제60항에서 상술한바와 같으며, M은 리튬, 소듐 또는 포타슘원자이거나 마그네슘, 아연 구리 또는 티타늄을 포함하는 것이다.
제32항에 있어서, R⁵가 수소이고, 질소원자 준위에서 ⓟ기에 의하여 보호된 구조식(I)의 유도체를 이미다졸기의 제2위에서 탄소원자를 리튬화반응시키고, 구조식 R⁵L의 시약으로 알킬화반응시키후, 이미다졸기를 탈보하여 R⁵가 수소와 다른 구조식(I)의 유도체를 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법. 여기에서, L은 할로겐이나 O-토실 또는 O-메기실이다.
구조식
로 표현되는 화합물을 적당한 온도에서 행하는 산화반응, 탈수소화반응 촉매 존재하의 상승된 온도에서 행하는 탈수소화반응, 바람직하게는 상승된 온도에서 트리메틸아민 하이드로클로라이드 또는 피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 행하는 탈아민 반응, 라니닉켈 또는 기타 적합한 촉매 존재하에서 수소를 사용하여 행사는 탈황 반응으로 구성된 군으로부터 적절히 선택된 하나 또는 그 이상의 반응을 적합하게는 불활성용매 존재하에서 행하는 구조식(I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로하는 이미다졸 유도체의 제조방법. 여기에서, A, R⁴와 R⁵는 제1항에서 상술한 바와같으며, V는 수소, 디알킬아미노기, 모르폴리노기 또는 황을 포함하는 R⁹-S(O)n-기로 R⁹는 메틸 또는 톨릴기이고 n은 0또는 2이다.
제63항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소, 불소 또는 염소원자, 메틸, 메톡시 또는 페닐기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제64항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 모두 수소와 다른 것이나 또는 둘이상의 수소와 다른 것임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제65항에 있어서, X², Y¹은 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제64항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제64항에 있어서, X¹과 Y¹은 하나 또는 모두가 불소원자임을 특징으로하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제63항 내지 68항중 어느 한 항에 있어서, R¹은 수소 또는 메틸기이고, R²는 수소 또는 하이드록실, 메틸이나 메톡시기임을 특징으로하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제63항 내지 제68항중 어는 한항에 있어서, R¹과 R²는 서로 탄소-탄소 결합을 형성함을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제63항 내지 제68항중 어느 한항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 직쇄 또는 분쇄기의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제69항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제70항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제63항 내지 제68항중 어느 한 항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를 수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제69항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제70항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제71항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제63항 내지 제68항중 어느 한 항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제69항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제70항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제71항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제72항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제63항 내지 제68항중 어느 한항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제69항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제70항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제71항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제72항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제73항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제63항에 있어서, 구조식(I)의 화합물은 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)이미다졸, 4(5)-[(2,2-디페닐-1-메틸)에테닐]이미다졸, 4(5)-〔[2-(3-메틸페닐)-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2, 2-클로로페닐)-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2(4-플루오로페닐)-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2-[2-플루오로페닐)-2-(4'-플루오로페닐)]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2,-4(-메톡시페닐)-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-[(2, 2-디페닐-1-n·프로필)에테닐 이미다졸, 4(5)-[2-(1, 1-디페닐)-펜틸]이미다졸, 4(5)-[2-(1, 1-디페닐-2-메톡시)펜틸]이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-2-메틸이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-5(4)-메틸이미다졸, 4(5)-〔[2-(2-플루오로페닐)-2(6'-플루오로페닐)]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2-(2-플루오로페닐)-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2-(4-비페닐)-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-[1-(2, 2-디페닐)-프로필]이미다졸, 4(5)-〔[2-(2-메틸페닐)-2-(5'-메틸페닐)]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2-(2-메틸페닐)-2-(4'-메틸페닐)]에틸〕이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제63항에 있어서, 카르보닐기가 환상 또는 비환상의 아세탈 또는 티오아세탈의 형태로 될 수 있는 구조식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 카르보닐 유도체, 구조식(Ⅸ)의 알켄, 구조식(XI)의 에폭사이드 또는 구조식(XX)의 니트릴, 구조식(XXI)의 알드이민, 구조식(XVI)의 옥사졸 또는 구조식(XVⅡ)의 엔아민을 암모니아 또는 용매 존재 또는 부재하의 반응매질을 환류시킬수 있는 온도에서 아미드(R⁵-CONH₂), 아미딘(
), 이미노에테르(
), 시안아미드(CN-NH₂), 구아니딘(
), 암모늄 또는 알칼리 티오시아네이트, 암모니아 존재하의 포름알데히드, 니트릴(R⁵-CN)의 존재하의 니트로 소늄 테트라플루오로보레이트, 트리-n.부틸스타닐테트라졸, 포름아미드, N-클로로아미딘(
)또는 구조식(XXⅡ)의 이소니트릴(R⁹-S(O)n-CH₂-N=C)에 의하여 형성된 군으로부터 선택된 적합한 시약과 축합시켜 이미다졸기를 형성시키고, 생성된 중간체를 탈수반응, 수수화반응, 산화반응, 탈수소화반응, 환원반응, 조사반응(irradiation), 가수소분해반응, 가수분해반응, 탈아민반응 또는 탈황반응에 의하여 구조식(I)의 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서, A는

Z는 하이드록실기, 옥소기, 할로겐원자, 아미노기 또는 알카노일옥시기이며, X¹, X², Y¹, Y², R¹내지 R⁵는 구조식(I)에서 상술한 바와같고, R⁸은 탄소수 1 내지 3인 알킬기, R⁹는 메틸 또는 톨릴기이며, n은 0 또느 2이고, NR⁶R⁷은 디알킬아미노 또는 모르폴리노기이다.
제63항에 있어서, 구조식(XXVⅢ)의 이미다졸기 또는 유기-리튬 화합물의 형태로 존재하는 구조식(XXV)의 이미다졸기를 구조식(XXⅣ), (XXX) 또는 (XXXI)의 기질위에, 바람직하게는 저온에서 두 시약을 불활성 용매내에서 부가시키거나 또는 불화성 용매의 존재 또는 부재하에서 시약인 구조식(XXVⅢ)와 구조식(XXX)의 혼합물을 조사(irradiation)하여, 그라프트하고 생성된 중간체를 탈수반응, 수소화반응, 환원반응, 알킬화반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키거나 또는 가수분해반응과 이미다졸기의 탈보호 반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서, ⓟ는 알킬옥시메틸, 벤질옥시메틸, 디알콕시메틸, 트리메틸실릴메틸,[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, 트리틸, 비닐, 벤질, N, N-디알킬아미노설포닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 디페닐메틸 또는 [(비스-트리블루오로베닐)(4-클포로펜옥시메톡시)]메틸기로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이고, R¹⁰은 R⁵기나 페닐티오 또는 알킬티오기인 보호기이다.

B는
로 표현되는 기이고, L은 할로겐원자, 0-토실 또는 0-메틸기이고, X¹, X², Y¹, Y², 이 R¹내지 R⁵는 구조식(I)에서 상술한 바와 같다.
제63항에 있어서, 구조식(XXXV), (XXXⅦ) 또는 (XXXXⅡ)의 유도체를 촉매의 존재 또는 부재하의 불활성 용매 내에서 구조식(XXXⅣ), (XXXⅥ) 또는 (XXXX)의 화합물들 중에서 선택된 적합한 시약과 결합시키고, 생성된 중간체를 탈수반응, 수소화반응, 환원반응, 가수소분해반응, 알킬화반응, 아릴화반응 또는 탈하이드로할로겐화 반응과/또는 이미다졸기의 탈보호반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키거나, 관능기 D 또는 E와 기질 시약의 짝(Pair)인 M을 상호 교환하여 동일한 조건하에서 구조식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서 D는
,
또는
이며, L은 염소, 브롬 또는 요오드원자이고, Im은 구조식
로 표현되는 이미다졸기이며, ⓟ 는 상술한 바와같은 보호기이고, E는 구조식

또는
로 표현되는 카르보닐과/또는 할로겐화된 것이며, Ar''는 Ar 또는 Ar''이고, Ar은
기이고, Ar'는
기이며, ψ는 페닐기이고, L, X¹, X², Y¹, Y²와 R¹내지 R¹⁰는 제90항과 제91항에서 상술한바와 같으며, M은 소듐 또는 포타슘원자이거나 마그네슘, 아연 구 리 또는 티타늄을 포함하는 것이다.
제63항에 있어서, R⁵가 수소이고, 질소 원자준위에서 ⓟ기에 의하여 보호된 구조식(I)의 유도체를 이미다졸기의 제2위에서 탄소원자를 리튬화 반응시키고, 구조식 R⁵L의 시약으로 알킬화 반응시키후, 이미다졸기를 탈보하여 R⁵가 수소와 다른 구조식(I)의 유도체를 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법. 여기에서, L은 할로겐이나 O-토실 또는 O-메기실이다.
다음 구조식으로 표현되는 옥시-화합물을 알킬화반응, 아릴화반응, 탈수반응, 수소화반응, 가수소분해반응, 환원반응, 할로겐화원자에 의해 하이드록시기의 치환반응 후의 알킬화반응이나 알릴화반응 또는 탈하이드로할로겐반응에 의한 할라이드의 전환반응등으로 구성된 군으로부터 적절히 선택된 하나 또는 그 이상의 반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

또는
또는

또는

여기에서, Ar은
기이고, Ar'는
Y¹기이며, R¹내지 R⁵는 제1항에서 상술한 바와같다.
제94항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 서로가 동일하거나 다를 수도 있는 수소, 불소 또는 염소원자, 메틸, 메톡시 또는 페닐기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제95항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 모두 수소와 다른 것이거나 또는 둘 이상의 수소와 다른 것임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제96항에 있어서, 적어도 X²와 Y¹은 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제95항에 있어서, 적어도 , X¹X², Y¹과 Y²는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제95항에 있어서, X¹과 Y¹은 하나 또는 모두가 불소원자임을 특징으로하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제94항 내지 99항중 어느 한항에 있어서, R¹은 수소 또는 메틸기이고, R²는 수소 또는 하이드록실, 메틸이나 메톡시기임을 특징으로하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제94항 내지 제99항중 어는 한 항에 있어서, R¹과 R²는 서로 탄소-탄소 결합을 형성함을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제94항 내지 제99항중 어느 한 항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제100항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제101항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제94항 내지 제99항중 어느 한 항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를 수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제100항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를 수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제101항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를 수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제102항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를 수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제94항 내지 제99항중 어느 한 항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제100항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제101항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제102항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제103항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제94항 내지 제99항중 어느 한 항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제100항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제101항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제102항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제103항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제104항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제94항에 있어서, 구조식(I)의 화합물은 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)이미다졸, 4(5)-[2,2-디페닐-1-메틸)에테닐]이미다졸, 4(5)-〔[2, 3-메틸페닐)-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2, 2-클로로페닐)-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2-(4-플루오로페닐)-2-페닐)에틸]이미다졸, 4(5)-〔[2-(2-플루오로페닐)-2-(4'-플루오로페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[2,-4(-메톡시페닐-2-페닐]에틸〕이미다졸, 4(5)-〔[(2, 2-디페닐-1-n·프로필)에테닐]이미다졸, 4(5)-[2-(1, 1-디페닐)-펜틸]이미다졸, 4(5)-2-(1, 1-디페닐-2-메톡시)펜틸이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-2-메틸이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-5(4)-메틸이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플루오로페닐)-2-(6'-플루오로페닐)]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플루오로페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(4-비페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-[1-(2, 2-디페닐)프로필]이미다졸, 4(5)-{[2-(2-메틸페닐)-2-(5'-메틸페닐)]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2(2-메틸페닐)-2-(4'-메틸페닐)]에틸}이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제94항에 있어서, 카르보닐기가 환상 또는 비환상의 아세탈 또는 티오아세탈의 형태로 될 수 있는 구조식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 카르보닐 유도체, 구조식(Ⅸ)의 알켄, 구조식(XI)의 에폭사이드 또는 구조식(XX)의 니트릴, 구조식(XXI)의 알드이민, 구조식(XVI)의 옥사졸 또는 구조식(XVⅡ)의 엔아민을 암모니아 또는 용매존재 또는 부재하의 반응 매질을 환류시킬수 있는 온도에서 아미드(R⁵-CONH₂), 아미딘(
), 이미노에테르(
), 시안아미드(CN-NH₂), 구아니딘(
), 암모늄 또는 알칼리 티오시아네이트, 암모니아 존재하의 포름알데히드, 니트릴(R⁵-CN)의 존재하의 니트로소늄 테트라플루오로보레이트, 트리-n·부틸스타닐 테트라졸, 포름아미드, N-클로로아미딘(
)또는 구조식(XXⅡ)의 이소니트릴(R⁹-S(O)n-CH₂-N=C)에 의하여 형성된 군으로부터 선택된 적합한 시약과 축합시켜 이미다졸기를 형성시키고, 생성된중간체를 탈수반응, 수수화반응, 산화반응, 탈수소화반응, 환원반응, 조사반응(irradiation), 가수소분해반응, 가수분해반응, 탈아민반응 또는 탈황 반응에 의하여 구조식(I)의 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서, A는
이고 Z는 하이드록실기, 옥소기, 할로겐원자, 아미노기 또는 알카노일옥시기이며, X¹, X², Y¹, Y², R¹내지 R⁵는 구조식(I)에서 상술한 바와같고, R⁸은 탄소수 1 내지 3인 알킬기, R⁹는 메틸 또는 톨릴기이며, n은 0 또는 2이고, NR⁶R⁷은 디알킬아미노 또는 모르폴리노기이다.
제94항에 있어서, 구조식(XXVⅢ)의 이미다졸기 또는 유기리튬 화합물의 형태로 존재하는 구조식(XXV)의 이미다졸기를 구조식(XXⅣ), (XXX) 또는 (XXXI)의 기질위에, 바람직하게는 저온에서 두 시약을 불활성용매 내에서 부가시키거나 또는 불화성 용매의 존재 또는 부재하에서 시약인 구조식(XXVⅢ)와 구조식(XXX)의 혼합물을 조사(irradiation)하여, 그라프트하고 생성된 중간체를 탈수반응, 수소화반응, 환원반응, 알킬화반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키거나 또는 가수분해 반응과 이미다졸기의 탈보호 반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서, ⓟ는 알킬옥시메틸, 벤질옥시메틸, 디알콕시메틸, 트리메틸실릴메틸,[2(트리메틸실릴)에폭시]메틸, 트리틸, 비닐, 벤질, N, N-디알킬아미노설포닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 디페닐메틸 또는 [(비스-트리블루오로베닐)(4-클포로펜옥시메톡시)]메틸기로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이고, R¹⁰은 R⁵기나 페닐티오 또는 알킬티오기인 보호기이다.

B는
로 표현되는 기이고, L은 할로겐원자, 0-토실 또는 0-메실기이고, X¹, X², Y¹, Y², 와 R¹내지 R⁵는 구조식(I)에서 상술한 바와 같다.
제94항에 있어서, 구조식(XXXV), (XXXⅦ) 또는 (XXXXⅡ)의 유도체를 촉매의 존재 또는 부재하의 불활성 용매 내에서 구조식(XXXⅣ), (XXXⅥ) 또는 (XXXX)의 화합물들 중에서 선택된 적합한 시약과 결합시키고, 생성된 중간체를 탈수반응, 수소화반응, 환원반응, 가수소분해반응, 알킬화반응, 아실화반응 또는 할로겐화반응 후의 알킬화반응, 아릴화반응 또는 탈하이드로할로겐화 반응과/또는 이미다졸기의 탈보호반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키거나, 관능기 D 또는 E와 기질 시약의 짝(Pair)인 M을 상호 교환하여 동일한 조건하에서 구조식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서 D는
또는
이며, L은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, Im은 구조식
로 표현되는 이미다졸기이며, ⓟ 는 상술한 바와같은 보호기이고, E는 구조식
,
,
,
또는

로 표현되는 카르보닐과/또는 할로겐화된 것이며, Ar''는 Ar 또는 Ar'이고, Ar은
기이고, Ar'는
기이며, ψ는 페닐기이고, L, X¹, X², Y¹, Y²와 R¹내지 R¹⁰는 제121항과 제122항에서 상술한바와 같으며, M은 리튬, 소듐 또는 포타슘 원자이거나 마그네슘, 아연 구리 또는 티타늄을 포함하는 기이다.
제94항에 있어서, R⁵가 수소이고, 질소원자 준위에서ⓟ기에 하여 보호된 구조식(I)의 유도체를 이미다졸기의 제2위에서 탄소원자를 리튬화 반응시키고, 구조식 R⁵L의 시약으로 알킬화 반응시키후, 이미다졸기를 탈보하여 R⁵가 수소와 다른 구조식(I)의 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법. 여기에서, L은 할로겐이나 O-토실 또는 O-페기실이다.
다음 구조식으로 표현되는 에틸렌 유도체를 수소화반응, 수화반응, 산화반응, 알킬화반응 등으로 구성된 군으로부터, 적절히 선택된 하나 또는 그 이상의 반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키거나 또는 에폭시화 반응시킨 후 가수분해 반응시켜 구조식(I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

또는

여기에서, Ar, Ar', R³, R⁴와 R⁵는 제94항에 상술한 바와 같다.
제125항에 있어서, X¹, X², Y¹,과 Y²는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소, 불소 또는 염소원자, 메틸, 메톡시 또는 페닐기 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제126항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 모두 수소와 다른 것이거나 또는 둘 이상이 수소와 다른 것임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제127항에 있어서, 적어도 X²와 Y¹은 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제126항에 있어서, X¹, X², Y¹과 Y²는 수소임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제126항에 있어서, X¹과 Y¹은 하나 또는 모두가 불소원자임을 특징으로하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제125항 내지 130항중 어느 한 항에 있어서, R¹은 수소 또는 메틸기이고, R²는 수소 또는 하이드록실, 메틸이나 메톡시기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제125항 내지 제130항중 어는 한 항에 있어서, R¹과 R²는 서로 탄소-탄소 결합을 형성함을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제125항 내지 제130항중 어느 한 항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제131항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제132항에 있어서, R³는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제125항 내지 제130항중 어느 한 항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를 수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제131항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제132항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를 수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제133항에 있어서, R⁴와 R⁵는 서로가 동일하거나 다를 수도 있는 수소 또는 메틸기임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제125항 내지 제130항중 어느 한 항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제131항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제132항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제133항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제134항에 있어서, R¹, R², R⁴와 R⁵는 수소 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제125항 내지 제130항중 어느 한 항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제131항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제132항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제133항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제134항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제135항에 있어서, X¹, X², Y¹, Y², R¹, R⁴와 R⁵는 수소 임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제125항에 있어서, 구조식(I)의 화합물은 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)이미다졸, 4(5)-[(2,2-디페닐-1-메틸)에테닐]이미다졸, 4(5)-{[2, 3-메틸페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-클로로페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(4-플루오로페닐)-2-페닐)에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플루오로페닐)-2-(4'-플루오로페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2,-4(-메톡시페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-[(2, 2-디페닐-1-n·프로필)에테닐]이미다졸, 4(5)-[2-(1, 2-디페닐)-펜틸]이미다졸, 4(5)-[2-(1, 1-디페닐-2-메톡시)펜틸]이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-2-메틸이미다졸, 4(5)-(2, 2-디페닐에틸)-5(5)-메틸이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플루오로페닐)-2-(6'-플루오로페닐)]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-플루오로페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(4-비페닐)-2-페닐]에틸}이미다졸, 4(5)-[1-(2, 2-디페닐)프로필]이미다졸, 4(5)-{[2-(2-메틸페닐)-2-(5'-메틸페닐)]에틸}이미다졸, 4(5)-{[2-(2-메틸페닐)-2-(4'-메틸페닐)]에틸}이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제125항에 있어서, 카르보닐기가 환상 또는 비환상의 이세탈 또는 티오아세탈의 형태로 될 수 있는 구조식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 카르보닐 유도체, 구조식(Ⅸ)의 알켄, 구조식(XI)의 에폭사이드 또는 구조식(XX)의 니트릴, 구조식(XXI)의 알드이민, 구조식(XVI)의 옥사졸 또는 구조식(XVⅡ)의 엔아민을 암모니아 또는 용매존재 또는 부재하의 반응 매질을 환류시킬수 있는 온도에서 아미드(R⁵-CONH₂), 아미딘(
), 이미노에테르(
), 시안아미드(CN-NH₂), 구아니딘(
), 암모늄 또는 알칼리티오시아네이트, 암모니아 존재하의 포름알데히드, 니트릴(R⁵-CN)의 존재하의 니트로소늄 테트라플루오로보레이트, 트리-n.부틸스타닐 테트라졸, 포름아미드, N-클로로아미딘(
)또는 구조식(XXⅡ)의 이소니트릴(R⁹-S(O)_n-CH₂-N=C)에 의하여 형성된 군으로부터 선택된적합한 시약과 축합시켜 이미다졸기를 형성시키고, 생성된 중간체를 탈수반응, 수수화반응, 산화반응, 탈수소화반응, 환원반응, 조사반응(irradiation), 가수소분해반응, 가수분해반응, 탈아민반응 또는 탈황반응에 의하여 구조식(I)의 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서, A는
이고 Z는 하이드록실기, 옥소기, 할로겐원자, 아미노기 또는 알카노일옥시기이며, X¹, X², Y¹, Y|², R¹내지 R⁵는 제1항에서 상술한 바와같고, R⁸은 탄소수 1 내지 3인 알킬기, R⁹는 메틸 또는 틀릴기이며, n은 0 또는 2이고, NR⁶R⁷은 디알킬아미노 또는 모르폴리노기이다.
제125항에 있어서, 구조식(XXVⅢ)의 이미다졸기 또는 유기리튬 화합물의 형태로 존재하는 구조식(XXV)의 이미다졸기를 구조식(XXⅣ), (XXX) 또는 (XXXI)의 기질위에, 바람직하게는 저온에서 두 시약을 불활성 용매내에서 부가시키거나 또는 불화성 용매의 존재 또는 부재하에서 시약인 구조식(XXVⅢ)와 구조식(XXX)의 혼합물을 조사(irradiation)하여, 그라프트하고 생성된 중간체를 탈수반응, 수소화반응, 환원반응, 알킬화반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키거나 또는 가수분해반응과 이미다졸기의 탈보호반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서, ⓟ는 알킬옥시메틸, 벤질옥시메틸, 디알콕시메틸, 트리메틸실릴메틸,[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, 트리틸, 비닐, 벤질, N, N-디알킬아미노설포닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 디페닐메틸 또는 [(비스-트리블루오로베닐)(4-클로로펜옥시메톡시)]메틸기로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이고, R¹⁰은 R⁵기나 페닐티오 또는 알킬티오기인 보호기이다.

B는
로 표현되는 기이고, L은 할로겐원자, 0-토실 또는 0-메실기이고, X¹, X², Y¹, Y², 와 R¹내지 R⁵는 구조식(I)에서 상술한 바와 같다.
제125에 있어서, 구조식(XXXV), (XXXⅦ) 또는 (XXXXⅡ)의 유도체를 촉매의 존재 또는 부재하의 불활성 용매 내에서 구조식(XXXⅣ), (XXXⅥ) 또는 (XXXX)의 화합물들 중에서 선택된 적합한 시약과 결합시키고, 생성된 중간체를 탈수반응, 수소화반응, 환원반응, 가수소분해반응, 알킬화반응, 아실화반응 또는 할로겐화반응후의 알킬화반응, 아릴화반응 또는 탈하이드로할로겐화 반응과/또는 이미다졸기의 탈보호반응에 의하여 구조식(I)의 화합물로 전환시키거나, 관능기 D 또는 E와 기질시약의 짝(Pair)인 M을 상호 교환하여 동일한 조건하에서 구조식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법.

여기에서 D는
또는
이며 L은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, Im은 구조식
로 표현되는 이미다졸기이며, ⓟ 는 상술한 바와같은 보호기이고, E는 구조식 또는
,
,
,
,
또는
로 표현되는 카르보닐과/또는 할로겐화된 것이며, Ar''는 Ar 또는 Ar'이고, Ar은
기이고, Ar'는
기이며, ψ는 페닐기이고, L, X¹, X², Y¹, Y²와 R¹내지 R¹⁰는 제152항과 제153항에서 상술한 바와 같으며, M은 리튬, 소듐 또는 포라슘원자이거나 마그네슘, 아연 구리 또는 티타늄을 포함하는 기이다.
제125항에 있어서, R⁵가 수소이고, 질소원자 준위에서 ⓟ기에 의하여 보호된 구조식(I)의 유도체를 이미다졸기의 제2위에서 탄소원자를 리튬화 반응시키고, 구조식 R⁵L의 시약으로 알킬화 반응시키 후, 이미다졸기를 탈보하여 R⁵가 수소와 다른 구조식(I)의 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 이미다졸 유도체의 제조방법. 여기에서, L은 할로겐이나 O-토실 또는 O-페기실이다.