JP2868813B2 - 置換イミダゾール、その製造法およびそれを有効成分とするα２−受容体拮抗医薬組成物 - Google Patents

置換イミダゾール、その製造法およびそれを有効成分とするα２−受容体拮抗医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な４（５）−置換イミダゾール誘導体
およびその非毒性の塩、その製造法、それを含有するα
2−受容体拮抗医薬組成物ならびにその用途に関する。
本発明のイミダゾール誘導体は新規に有効で、選択性
があり、長時間作用するα2−受容体拮抗薬であり、一
般式（Ｉ）： （式中、Ｘは−CH2−または を表わし、R1は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基ま
たは置換されていてもいなくてもよいベンジル基を表わ
し、R2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基
または炭素数１〜３のアルコキシ基を表わし、R3は水素
原子、メチル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン
原子を表わし、およびR4は水素原子、メチル基、エチル
基、メトキシ基またはハロゲン原子を表わし、ただしR2
が水素原子または炭素数１〜３のアルキル基のときR1は
水素原子ではなく、およびR2が水酸基または炭素数１〜
３のアルコキシ基のときＸは ではない）で示される。
前記化合物の非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩
もまた本発明の範囲内にある。一般式（Ｉ）の化合物は
有機酸および無機酸のいずれとも酸付加塩を形成する。
このようにして、これらは薬理学的に利用しうる多くの
酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン
酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコ
ルビン酸塩などを形成しうる。
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］ 有効なα2−アドレナリン受容体拮抗薬（α2−adreno
ceptor antagonist）は、これまでたとえば、欧州特許
第183492号および同第247764号各明細書に開示されてい
る。
本発明の化合物は高い選択性をもち、長時間作用す
る、α2−アドレナリン受容体における拮抗薬であり、
とくに糖尿病の治療に有効である。
α−アドレナリン受容体は薬理学的に２つのサブクラ
ス、すなわちα1−およびα2−アドレナリン受容体に分
類できる（たとえば、スターク（Starke）およびドチェ
ルティー（Docherty）、ジャーナル・オブ・カルディオ
バスキュラー・ファーマコロジー、Ｉ、サプリメント１
（J.Cardiovasc.Pharmacol.,I,Suppl.1）、514〜523頁
（1981年）参照）。α1−アドレナリン受容体はシナプ
ス後部に位置しているが、α2−アドレナリン受容体
は、たとえば血管平滑筋、血小板、膵臓β−細胞、脂肪
細胞および中枢神経系において、シナプス前神経終末
（presynaptic nerve terminals）およびシナプス後部
のいずれにも位置していることは充分に確立されてい
る。
シナプス前部のα2−受容体は、負のフィードバック
メカニズムによりノルエピネフリンの放出を調節する。
したがって、シナプス前部のα2−アドレナリン受容体
を刺激すると（ノルアドレナリンによる生理的条件
下）、ノルアドレナリン放出は阻害される。α2−拮抗
薬による受容体の遮断は、これに反して、ノルアドレナ
リンの放出を増加させる。シナプス前部のα2−受容体
におけるα2−アドレナリン受容体拮抗作用はしたがっ
て、シナプス後部のアドレナリン受容体で利用できるノ
ルアドレナリンの不足に関連すると信じられる病状にお
ける効果が期待できる。これらの疾患としては、たとえ
ば内因性うつ病が含まれる。
シナプス後部α2−アドレナリン受容体により調節さ
れるもっともよく知られた薬力学的（pharmacodynami
c）効果は血管平滑筋の収縮である。血管における末梢
のシナプス後部α2−アドレナリン受容体の遮断は、し
たがって血管を拡張し、そして血圧降下へ導くことが期
待できる（ラフォロ（Ruffolo）ら、ジャーナル・オブ
・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（J.Card
iovasc.Pharm.）10巻、100〜103頁（1987年）参照）。
α2−遮断薬はしたがって血圧降下薬として有効である
といえる。しかしながらいまや、シナプス後部α2−ア
ドレナリン受容体が他のいくつかの生理学的機能におい
ても意義があることが明らかになってきた。
そのひとつに膵臓ランゲルハンス島からのインスリン
放出の調節があげられる。ランゲルハンス島β−細胞に
おいてシナプス後部に位置するα2−アドレナリン受容
体の刺激は、グルコース・チャレンジ（challenge）に
応答したインスリン放出の量を減少させる（カトー（Ka
to）およびナカキ（Nakaki）、トレンズ・イン・ファー
マコロジカル・サイエンス（Trends in Pharmacologica
l Sciences）４巻、34〜36頁、（1983年）参照）。逆に
言えば、選択的にα2−アドレナリン受容体拮抗薬は血
漿インスリンレベルを増加させ、したがって血中グルコ
ースレベルを減少させることが可能であることが知られ
ている（クラーグ（Clague）ら、ブリティッシュ・ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharmacol.）8
3巻、436頁（1984年）参照）。膵臓β−細胞におけるα
2−拮抗作用はしたがって新規な糖尿病薬にとって潜在
的なメカニズムであることが期待できる。
脂肪細胞における脂質代謝もまたα2−アドレナリン
受容体を含む抑制メカニズムにより調節される。α2−
作動薬は脂肪分解を抑制し、拮抗薬は促進する（カーペ
ン（Carpene）ら、エクスペリエンティア（Experienti
a）36巻、1413〜1414頁（1980年）参照）。α2−遮断薬
はしたがって肥満症に有効であるといえる。
α2−アドレナリン受容体は血小板凝集にも貢献す
る。α2−作動薬はヒト血小板凝集を活性化し、一方拮
抗薬は抑制することは明らかになっている（グラント
（Grant）およびシュッター（Schutter）、ネイチャー
（Nature）277巻、659〜682頁（1979）参照）。α2−拮
抗薬はしたがって増加した凝集を含む病状、たとえば片
頭痛に有効であるといえる。
［課題を解決するための手段・実施例］ 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、α2−アドレ
ナリン受容体において、選択的で、長時間作用する拮抗
作用を示す一群の化合物を見出し、本発明を完成するに
至った。この化合物はたとえば膵臓からのインスリン放
出を促進する有効な能力をもつ。
以下の第１表に示す本発明の化合物について試験を行
なった。
本発明の化合物の薬理作用を以下のように試験した。
試験例１ （α2−アドレナリン受容体拮抗作用） ラットにおいてα2−作動薬は瞳孔の拡大（散瞳）を
引き起こし、その効果はシナプス後部のα2−受容体を
経て伝えられることが知られている。麻酔したラット
に、標準量のデトミジン（detomidine）を静脈内投与し
た。その後、投与量を増加しながら被験拮抗薬を静脈内
に注射し、デトミジンで引き起こされた散瞳を反転（re
versal）させた。拮抗薬のED50、すなわち50％反転を引
きおこす投与量を測定した。本試験の結果を第２表に示
す。
本化合物によるα2−遮断作用の持続を次のように測
定した。拮抗薬を等力の投与量（equipotent dose）で
各群の４匹のラットに、麻酔の誘発およびデトミジンの
累積静脈内投与のチャレンジの前、１、２、４、７また
は16時間に経口投与した。
各前処置群への0.1mg/kgデトミジンの散瞳効果の拮抗
作用をパーセンテージで計算し、経時的効果を確認し
た。これを順に拮抗効果が半分になるまでの所要時間と
して評価した。結果を第２表に示す。
試験例２ （α1−アドレナリン受容体拮抗作用） α1およびα2−受容体間での拮抗薬の選択性について
の情報をうるために、α1−受容体を阻害する能力を分
離した肛門尾骨筋を用いて測定した。比較物質として
は、α1−作動薬として既知のフェニレフリンおよびα1
−拮抗薬として既知のプラゾシンを用いた。α1−拮抗
作用を測定するために筋収縮をフェニレフリンによって
誘発し、被験化合物のpA2値を測定した（アルンラック
シャナ（Arunlakshana）およびスキルド（Schild）、ブ
リティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（Br.J.Pharmaco.）14巻、48〜62頁（1959年）参照）本
試験結果の具体例を第２表に示す。
試験例３ （分離された膵臓からのインスリン放出増強作用） 本発明の化合物のシナプス後部α2−アドレナリン受
容体遮断能力を検討および糖尿病治療における有用性を
証明するために、さらに試験として、分離されたラット
膵臓からのインスリン放出を評価した。膵臓を麻酔下ス
プラグ−ダウレイ（Sprague−Dawley）ラットから分離
し、ついで適当な濃度でグルコース（11mM）を含有する
生理食塩水溶液で動脈系を通じてイン・ビトロに満た
し、穏やかなインシュリン分泌を誘発させた（ヒラリレ
−バイズ（Hillarire−Buys）ら、ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.）
117巻、253〜257頁（1985年）参照）。灌流液中のイン
スリン濃度の測定用試料を、被験化合物とグルコースの
添加前および添加後30分間収集した。インスリンをRIA
−キット（ノボ（NOVO）社製）を用いて測定した。
本試験結果の具体例を第３表に示す。
本発明の化合物は有機酸および無機酸と反応して薬理
学的に利用しうる多くの酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸
塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などを形成する。
この塩は塩基と同様の治療活性を示す。
本化合物およびその非毒性の薬理学的に許容しうる酸
付加塩は経口、非経口または静脈内に投与される。本化
合物は糖尿病の治療に好ましくは経口で１日 0.1〜10m
g/kg、好ましくは１〜2mg/kg投与される。
急性毒性、LD50はラットで経口投与により測定した。
本発明の化合物のLD50値は100〜200mg/kgの範囲にあっ
た。
本発明の化合物とともに典型的に使用される薬学的担
体は固体でも液体でもよく、通常計画した投与方法に応
じて選択される。
一般式（Ｉ）で示される化合物は以下の方法により製
造される。
1.一般式（Ｉ）において、R1が水素原子、R2が炭素数４
のアルキル基、およびＸが または−CH2−である化合物は以下の方法により製造さ
れる。
2.（チッ素原子のアルキル化） 一般式（Ｉ）において、R1が水素原子以外のものであ
る化合物は、R1が水素原子である対応する化合物を、適
当な溶媒中、室温から溶媒の沸点までの反応温度で、
式：R1Ｘ′（式中、R1は炭素数１〜５のアルキル基また
は置換されていてもいなくてもよいベンジル基を表わ
し、Ｘ′はハロゲン原子を表わす）で示されるハロゲン
化アルキルまたはハロゲン化アリールアルキルを用いて
アルキル化することにより合成することができる。
溶媒として、たとえばトルエン、アセトニトリルおよ
び低級アルキルアルコールが用いられる。とくに２相条
件下で反応が良好に行なわれる。ここで好ましい溶媒の
組み合わせとしては、臭化テトラブチルアンモニウムな
どの相間移動触媒の存在する水酸化ナトリウム−トルエ
ン混合液があげられる。
3.（アルコールの製造法） 一般式（Ｉ）において、R2が水酸基、およびＸが−CH
2−である化合物は、一般式（II）： で示される適当な置換インデンカルボキシレートを水素
化アルミニウムリチウムを用いて一般式（III）： で示される対応するアルコールへ還元することにより製
造できる。
化合物（III）はさらに前記の方法により、一般式： R1Ｘ′ （式中、R1は炭素数１〜５のアルキル基または置換され
ていてもいなくてもよいベンジル基を表わし、Ｘ′はハ
ロゲン原子を表わす）で示されるハロゲン化アルキルま
たはハロゲン化アラルキルを用いてＮ−アルキル化する
ことにより、一般式（IV）： で示されるＮ−置換アルコールがえられる。一般式（I
I）で示される適当なインデンカルボキシレートは欧州
特許出願公開第247764号明細書に記載された製造法を利
用して製造できる。
4.（酸素原子のアルキル化） 一般式（Ｉ）において、R2が炭素数１〜３のアルコキ
シ基を表わし、Ｘが−CH2−である化合物は、一般式： R5Ｘ′ （式中、R5は炭素数１〜３のアルキル基を表わし、Ｘは
ハロゲン原子を表わす）で示されるハロゲン化アルキル
を用いて化合物（IV）の酸素原子をアルキル化すること
により製造できる。アルキル化は、たとえば水素化ナト
リウムなどの強塩基の存在下、テトラヒドロフラン中で
行なわれ、一般式（Ｖ）： （式中、R1は炭素数１〜５のアルキル基または置換され
ていてもいなくてもよいベンジル基を示す）で示される
対応するＮ−置換エーテル化合物をうる。一般式（Ｉ）
においてR1が水素原子であるエーテル化合物は、一般式
（Ｖ）においてR1が置換されていてもいなくてもよいベ
ンジル基を表わす化合物から、たとえばナトリウムを用
いてアンモニア中でそのベンジル基を除去することによ
り、一般式（VI）： （式中、R3、R4およびR5は前記と同じ）で示される化合
物として製造することができる。
以下の実施例に1H−および13C-NMRスペクトルシフト
を示す。NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチ
ルシランを用いてブルーカー・ダブリュービー・80・デ
ィーエス（Bruker WB 80 DS）スペクトロメーター（ブ
ルーカー（Bruker）社製）で測定し、示したケミカルシ
フト（δ,ppm）は内部標準からダウンフィールドで測定
した。
ｓ、ｄ、ｔおよびｍの文字はそれぞれシングレット、
ダブレット、トリプレットおよびマルチプレットを示
す。同様に、水素原子の数も示す。塩基として示される
化合物は重水素メタノール、重水素アセトンまたは重水
素クロロホルム中で測定し、一方塩酸塩として示される
化合物の数値は重水または重水素メタノール中で測定し
た。MSスペクトルはクラトス・エムエス・80・アールエ
フ・オートコンソール（Kratos MS 80 RF Autoconsol
e）装置（クラトス（Kratos）社製）で測定した。
実施例１ ［４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）−１−メチル−1H−イミダゾールの製造］ 英国特許第2167408号明細書の開示にしたがってえら
れた４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−２−イル）−1H−イミダゾール1.0g、48％水酸化ナト
リウム水溶液4ml、トルエン10mlおよび臭化テトラブチ
ルアンモニウム0.075gを撹拌下混合した。最後にヨウ化
メチル1.15gとトルエン3mlの混合物を加えた。添加後、
混合物を＋40℃に加温した。反応混合物をこの温度で１
時間撹拌し、その後冷却した。混合物に水を加え、生成
物をトルエン中に洗浄抽出した。トルエン溶液を水で洗
浄し、蒸発させて、生成物1g（94％）をえた。
粗生成物をフラッシュ（flash）クロマトグラフィー
により精製した（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝
9.5/0.5）。生成物の塩酸塩（油状）を酢酸エチル中で
調製した。
MS:226（27,M+・）、211（10, M-CH3）、197（Ｍ− CH
2CH3） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 0.82（3H,t,J＝7.4Hz,CH2CH 3）、 1.92（2H,q,J＝7.4Hz,CH 2CH3）、 3.18および3.25（4H,AB q,JAB＝16.5Hz,インダン環H2
1およびH2 3）、 3.87（3H,s,＞NCH3）、 7.05〜7.30（4H,m,芳香環）、 7.39（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−５位）、 8.85（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−２位） 塩酸塩、13C−NMR（20MHz,CH3OH-d4）： δ 9.84（OFR q）、33.33（ｔ）、36.27（ｑ）、 44.65（2t）、48.47（ｓ）、121.18（ｄ）、 125.45（2d）、127.75（2d）、136.74（ｄ）、 141.80（ｓ）、142.04（2s） 実施例２ ［１−エチル−４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−２−イル）−1H−イミダゾールおよび１−
エチル−５−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−２−イル）−1H−イミダゾールの製造］ ４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）−1H−イミダゾールのアルキル化を、ヨウ化
エチルを用いたほかは実施例１と同様に行なった。生成
物の粗収率は91％であった。異性体の分離をフラッシュ
クロマトグラフィーにより行なった。生成物の塩酸塩を
酢酸中で調製した。
１−エチル−４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−２−イル）−1H−イミダゾール： 塩酸塩のm.p.:206〜208℃ MS:240（30,M+・）、225（12,M−CH3）、 211（100,M−CH2CH3）、129（10）、115（21） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 0.81（3H,t,J＝7.5Hz,CH2CH 3）、 1.49（3H,t,J＝7.4Hz,＞NCH2CH 3）、 1.91（2H,q,J＝7.5Hz,CH 2CH3）、 3.16および3.27（4H,AB q,JAB＝16.6Hz,インダン環H2
1およびH2 3）、 4.20（2H,q,J＝7.4Hz,＞NCH 2CH3）、 7.05〜7.30（4H,m,芳香環）、 7.49（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−５位）、 8.91（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−２位）、 １−エチル−５−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−２−イル）−1H−イミダゾール： MS:240（34,M+・）、225（14,M−CH3）、 211（100,M−CH2CH3）、182（17,211−CH2CH3）、 181（10）、170（10）、156（10）、154（12）、 129（25）、128（29）、127（20）、115（40）、 91（12）、77（14） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 0.75（3H,t,J＝7.4Hz,CH2CH 3）、 1.63（3H,t,J＝7.2Hz,＞NCH2CH 3）、 1.88（2H,q,J＝7.4Hz,CH 2CH3）、 約3.3ppm（ABカルテットの中央）（4H,インダン環のH
2 1およびH2 3） 4.39（2H,q,J＝7.2Hz,＞NCH 2CH3）、 7.05〜7.33（4H,m,芳香環）、 7.41（1H,d,J＝1.7Hz,イミダゾール環−４位）、 9.00（1H,d,J＝1.7Hz,イミダゾール環−２位） 実施例３ ［４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）−１−ｎ−プロピル−1H−イミダゾールの製
造］ ４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）−1H−イミダゾールのアルキル化を、ヨウ化
ｎ−プロピルを用いたほかは実施例１と同様に行なっ
た。収率は86％であった。主要な異性体の分離をフラッ
シュクロマトグラフィーにより行い、その塩酸塩を酢酸
エチル中で調製した。
塩酸塩のm.p.:218〜200℃ MS:254（26,M+・）、239（11,M−CH3）、 225（100,M−CH2CH3）、183（18）、182（10）、 136（16）、129（12）、128（13）、127（10）、 115（21） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 0.81（3H,t,CH2CH 3）、 0.91（3H,t,CH2CH2CH 3）、1.68〜2.13（4H,m,CH 2CH3
およびCH2CH 2CH3）、3.18および3.27（4H,AB q,JAB＝1
6.5Hz,インダン環H2 1およびH2 3）、4.13（2H,t,J＝7.1H
z,＞NCH 2CH2−）、7.05〜7.30（4H,m,芳香環）、 7.48（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール−５位）、 8.92（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール−２位） 実施例４ ［１−ベンジル−４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1
H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾールの製造］ ４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）−1H−イミダゾールのベンジル化を、塩化ベ
ンジルを用いたベンジル化により実施例１と同様に行な
った。収率は100％であった。その塩酸塩を酢酸エチル
中で調製した。
塩酸塩のm.p.:158〜161℃ MS:302（37,M+・）、287（8,M−CH3）、 273（83,M−CH2CH3）、182（23,M−CH2Ph）、 128（10）、115（10）、91（100,C7H7 +） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 0.78（3H,t,J＝7.4Hz,CH3）、 1.89（2H,q,J＝7.4Hz,CH 2CH3）、 3.16および3.24（4H,AB q,JAB＝16.4Hz,インダン環H2
1およびH2 3）、 5.36（2H,s,CH 2Ph）、7.04〜7.28 （4H,m,インダン環の芳香環プロトン）、 7.38（5H,s,ベンゼン環のプロトン）、 7.44（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−５位）、 9.00（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−２位） 実施例５ ［２−エチル−２−（１−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）−１−インダノンおよび２−エチル−２−
（１−メチル−1H−イミダゾール−５−イル）−１−イ
ンダノンの製造］ トルエン20ml、48％NaOH 8ml、臭化テトラブチルアン
モニウム0.10gおよび欧州特許第183492号明細書の記載
にしたがってえられた２−エチル−２−（1H−イミダゾ
ール−４−イル）−１−インダノン1.5gをフラスコに加
えた。混合物を＋40℃に加温した。ヨウ化メチル1.4gを
反応混合物に撹拌下注意深く滴下し、40℃で１時間撹拌
し続けた。つぎに反応混合物を冷却し、水を加えた。生
成物をトルエンに抽出し、トルエン溶液を水で洗浄後蒸
発させた。生成物をフッシュクロマトグラフィーにより
分離精製した（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝9.
5/0.5）。塩酸塩（油状）を酢酸エチル中で調製した。
２−エチル−２−（１−メチル−1H−イミダゾール−４
−イル）−１−インダノン： MS:240（32,M+・）、225（15,M−CH3）、 211（100,M−CH2CH3）、115（13） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 0.85（3H,歪んだ（distorted）t,CH2CH 3）、 1.71〜2.28（2H,m,CH 2CH3）、 3.57（2H,ABカルテットの中央、 インダン環CH2）、 3.95（3H,s,＞NCH3）、 7.37〜7.88（5H,m,芳香環およびイミダゾール環−５
位）、 8.97（1H,br.s,イミダゾール環−２位） ２−エチル−２−（１−メチル−1H−イミダゾール−５
−イル）−１−インダノン： 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 0.80（3H,歪んだt,CH2CH 3）、 1.8〜2.3（2H,m,CH 2CH3）、 3.6（2H,m,インダン環 CH2）、 3.77（3H,s,＞NCH3）、 7.4〜7.9（5H,m,芳香環およびイミダゾール環−５
位）、 8.9（1H,br,s,イミダゾール環−２位） 実施例６ ［２−エチル−２−［−２−（４−クロロベンジル）−
1H−イミダゾール−４−イル］−１−イミダノンの製
造］ ２−エチル−２−（1H−イミダゾール−４−イル）−
１−イミダノンおよび４−クロロベンジルクロライド
を、実施例５と同様に60℃で反応せしめた。収率は74％
であった。塩酸塩を酢酸エチル中で調製した（m.p.150
〜154℃）。
MS:350および352（26および9,M+・）、 321および323（51および17,M−CH2CH3）、 225（8,M−CH2C6H4Cl）、 196（10,321−CH2C6H4Cl）、125および127 （100および35,CH2C6H4Cl）、91（16）、 89（12） 塩酸塩、1H−NMR（CH3OH-d4）： δ 0.82（3H,歪んだt,CH3）、 1.78〜2.26（2H,m,−CH 2CH3）、 3.50および3.57（2H,AB q,JAB＝18.0Hz,インダン環H2
3）、5.42（2H,s,＞NCH2−）、 7.31〜7.91（9H,m,芳香環およびイミダゾール環−５
位）、 9.09（1H,d,J＝1.5Hz） 塩酸塩、13C−NMR（CH3OH-d4）： δ 9.23（OFR q）、32.42（ｔ）、38.45（ｔ）、 53.22（ｔまたはｓ）、53.28（ｓまたはｔ）、 120.45（ｄ）、125.42（ｄ）、127.93（ｄ）、 129.32（ｄ）、130.35（2d）、131.23（2d）、 134.02（ｓ）、135.38（ｓ）、136.14（ｓ）、 136.71（ｓ）、137.16（ｄ）、137.26（ｄ）、 153.63（ｓ）、205.73（ｓ） 実施例７ ［２−（１−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）−
２−ｎ−プロピル−１−インダノンおよび２−（１−メ
チル−1H−イミダゾール−５−イル）−２−ｎ−プロピ
ル−１−インダノンの製造］ 欧州特許第183492号明細書の記載にしたがってえられ
た２−（1H−イミダゾール−４−イル）−２−ｎ−プロ
ピル−１−インダノンおよびヨウ化メチルを、実施例５
と同様に反応せしめた。収率は80％であった。異性体を
フラッシュクロマトグラフィーにより分離した（溶離
液：塩化メチレン／メタノール＝9.5/0.5）。異性体の
塩酸塩を酢酸エチル中で調製した。
２−（１−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）−２
−ｎ−プロピル−１−インダノン： 塩酸塩は油状である。
塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 0.89（3H,歪んだt,−CH2CH 3）、 1.02〜1.44（2H,m,CH2CH 3）、 1.68〜2.28（2H,m,CH 2CH2CH3）、 3.57（2H,br.s,インダン環 CH2）、3.93 （3H,s,＞NCH3）、7.37〜7.87（5H,m,芳香環およびイ
ミダゾール環−５位）、8.93（1H,br.s,イミダゾール環
−２位） 塩酸塩、13C−NMR（20 MHz,CH3OH-d4）： δ 14.38（OFR q）、18.95（ｔ）、36.61（ｑ）、 38.90（ｔ）、41.32（ｔ）、52.80（ｓ）、 121.45（ｄ）、125.27（ｄ）、127.87（ｄ）、 129.20（ｄ）、135.17（ｓ）、136.04（ｓ）、 137.10（ｄ）、137.38（ｄ）、153.48（ｓ）、 205.58（ｓ） ２−（１−メチル−1H−イミダゾール−５−イル）−２
−ｎ−プロピル−１−インダノン： MS:254（32,M+・）、225（48,M−CH2CH3）、 211（100,M−CH2CH2CH3）、183（10）、 115（14）、98（11）、42（19） 実施例８ ［２−（１−エチル−1H−イミダゾール−４−イル）−
２−ｎ−プロピル−１−インダノンおよび２−（１−エ
チル−1H−イミダゾール−５−イル）−２−ｎ−プロピ
ル−１−インダノンの製造］ 欧州特許第183492号明細書の記載にしたがってえられ
た２−（1H−イミダゾール−４−イル）−２−ｎ−プロ
ピル−１−インダノンおよびヨウ化エチルを、実施例５
と同様に反応せしめた。収率は98％であった。異性体を
フラッシュクロマトグラフィーにより分離した（溶離
液：塩化メチレン／メタノール＝9.5/0.5）。その異性
体の塩酸塩を酢酸エチル中で調製した。
２−（１−エチル−1H−イミダゾール−４−イル）−２
−ｎ−プロピル−１−インダノン： 塩酸塩のm.p.:180〜194℃ 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 0.90（3H,歪んだt,−CH2CH2CH 3）、 約1.0〜1.4（2H,m,CH2CH 2CH3）、 1.52（3H,t,J＝7.4Hz,＞NCH2CH 3）、 1.68〜2.28（2H,m,−CH 2CH2CH3）、3.54および3.61
（2H,AB q,JAB＝17.8Hz,インダン環CH2）、4.26（2H,q,
J＝7.4Hz＞NCH 2CH3）、 7.37〜7.87（5H,m,芳香環およびイミダゾール環−５
位）、8.98（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−２位） 塩酸塩、13C−NMR（20 MHz,CH3OH-d4）： δ 14.41（OFR q）、15.56（ｑ）、19.07（ｔ）、 38.87（ｔ）、41.44（ｔ）、45.98（ｔ）52.98
（ｓ）、 120.00（ｄ）、125.42（ｄ）、127.96（ｄ）、 129.32（ｄ）、135.35（ｓ）、136.47（ｄおよび
ｓ）、137.23（ｄ）、153.66（ｓ）、205.76（ｓ） ２−（１−エチル−1H−イミダゾール−５−イル）−２
−ｎ−プロピル−１−インダノン： MS:268（28,M+・）、239（36,M−CH2CH3）、 225（100,M−CH2CH2CH3）、197（16） 実施例９ ［４−（2,3−ジヒドロ−２−メトキシメチル−1H−イ
ンデン−２−イル）−１−メチル−1H−イミダゾールの
製造］ （ａ） ［2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾール−
４−イル）−1H−インデン−２−イル］メタノール 水素化アルミニウムリチウム2.8gを乾燥テトラヒドロ
フラン75ml中にチッ素雰囲気下加えた。欧州特許第2477
64号明細書の記載にしたがってえられた2,3−ジヒドロ
−２−（1H−イミダゾール−４−イル）−1H−インデン
−２−カルボン酸エチル15.0gを乾燥THF 150mlに溶解さ
せ、室温で徐々に滴下した。添加後、混合物を室温で２
時間撹拌し、さらに＋40℃で２時間撹拌した。過剰の水
素化アルミニウムリチウムを、酢酸エチルを徐々に添加
することにより分解した。ついで混合物を希塩酸に注い
だ。水溶液を塩化メチレンで洗浄し、水酸化ナトリウム
を用いてアルカリ性にした。生成物を酢酸エチルに抽出
した。抽出操作中に形成した沈澱付物をろ過し、加温し
た酢酸エチルおよび塩化メチレンで数回洗浄した。有機
溶液を合わせて、乾燥後蒸発させた。生成物の塩酸塩を
酢酸エチル中で塩酸−酢酸エチルを用いて調製した。
（m.p.181〜184℃）。
MS:214（18,M+・）、196（10,M−H2Ｏ）、195（14）、1
83（100,M−CH2OH）、175（19）、 162（46）、145（10）、133（13）、129（13）、 128（10）、121（14）、120（18）、115（24）、 91（27）、77（16） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 3.24および3.28（4H,AB q,JAB＝16.2Hz,インダン環H
2 1およびH2 3）、 3.68（2H,s,CH 2OH）、 7.08〜7.32（4H,m,芳香環）、 7.40（1H,d,J＝1.4Hz,イミダゾール環−５（４）
位）、8.81（1H,d,J＝1.4Hz,イミダゾール環−２位） （ｂ） ［2,3−ジヒドロ−２−（１−メチル−1H−イ
ミダゾール−４−イル）−1H−インデン−２−イル］メ
タノール 臭化テトラブチルアンモニウム0.51gおよび48％水酸
化ナトリウム水溶液26mlを混合した。そこへトルエン68
mlおよび塩基として［2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミ
ダゾール−４−イル）−1H−インデン−２−イル］メタ
ノール6.8gを加え、40℃に加温した。
ヨウ化メチル6.4gを滴下し、混合物を＋40℃で３時間
撹拌した。つぎに反応混合物を冷却し、水を加えトルエ
ン層を除去した。水層をトルエンを用いて抽出した。ト
ルエン溶液を合わせて、水を用いて洗浄し、乾燥後蒸発
させた。生成物（塩基）をアセトンから結晶させた（m.
p.103〜106℃）。塩酸塩をイソプロパノール−酢酸エチ
ル中で調製した（m.p.224〜229℃）。
MS:228（17,M+・）、197（100,M−CH2OH）、 115（13）、98（16） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,MeOH−d4）： δ 3.22および3.27（4H,AB q,JAB＝16.4Hz,インダン環H
2 1およびH2 3）、 3.67（2H,s,CH 2OH）、3.89（3H,s,CH3）、 7.07〜7.33（4H,m,芳香環）、 7.43（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−５位）、 8.79（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−２位） （ｃ） ４−（2,3−ジヒドロ−２−メトキシメチル−1
H−インデン−２−イル）−１−メチル−1H−イミダゾ
ール 水素化ナトリウム（ペンタンで洗浄した50％NaH鉱油
懸濁液0.89g）および乾燥テトラヒドロフラン10mlをチ
ッ素雰囲気下フラスコに加えた。懸濁液を45〜50℃に加
温し、［2,3−ジヒドロ−２−（１−メチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）−1H−インデン−２−イル］メタ
ノール1.38gの4mlのTHF溶液およびヨウ化メチル1.42gを
この温度で滴下した。添加後、混合物を45℃で40分間撹
拌した。ついで混合物を冷却し、極めて注意深く水を加
えた。THFを蒸発させ、混合物を冷却しながら濃塩酸で
酸性にした。ついで混合物をエーテルで洗浄し、水溶液
をアルカリ性にし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。
収量は1.24g（85％）であった。塩酸塩をイソプロパノ
ール−酢酸エチル中で調製した（m.p.177〜180℃）。
MS:242（14,M+・）、211（10,M−OCH3）、 197（100,M−CH2OCH3）、115（14） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 3.26（4H,s,インダン環H2 1およびH2 3）、 3.33（3H,s,OCH3）、3.54（2H,s,−CH2Ｏ−）、 3.88（3H,s,＞NCH3）、7.07〜7.32（4H,m,芳香環）、
7.42（1H,d,J＝5Hz,イミダゾール環−５位）、8.80（1
H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−２位） 塩酸塩、13C−NMR（20 MHz,CH3OH-d4）： δ 36.24（OFR q）、42.26（2t）、48.07（ｓ）、 59.52（ｑ）、78.68（ｔ）、120.91（ｄ）、 125.66（2d）、127.96（2d）、136.5（ｄ）、 140.74（ｓ）、141.52（2s） 実施例10 ［４−（2,3−ジヒドロ−２−メトキシメチル−1H−イ
ンデン−２−イル）−1H−イミダゾールの製造］ （ａ） ［２−（１−ベンジル−1H−イミダゾール−４
−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル］
−メタノール 臭化テトラブチルアンモニウム0.0237g、48％NaOH1m
l、トルエン5ml、実施例９（ａ）でえられた［2,3−ジ
ヒドロ−２−（1H−イミダゾール−４−イル）−1H−イ
ンデン−２−イル］メタノール・塩酸0.58gおよび塩化
ベンジル0.30gを合わせた。混合物を60〜70℃で２時間
撹拌した。ついで混合物を冷却後水を加え、トルエンを
蒸発させ、水溶液を冷却しながら酸性にした。酸性溶液
をエーテルで洗浄し、生成物を油層として分離した。生
成物を塩酸塩として塩化メチレンに抽出した。
塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 3.23（4H,s,インダン環H2 1およびH2 3）、 3.65（2H,s,CH2Ｏ−）、5.38（2H,s,CH 2Ph）、 6.99〜7.30（4H,m,インダン環Ｈ−4,H−5,H−６およ
びＨ−７）、7.41（5H,s,CH2C6 H 5）、 7.49（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−５位）、 8.96（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−２位） （ｂ） １−ベンジル−４−（2,3−ジヒドロ−２−メ
トキシメチル−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダ
ゾール ［２−（１−ベンジル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル］メタ
ノール（塩基）1.66gおよびヨウ化メチル1.42gを出発原
料として、水素化ナトリウム（50％NaH鉱油懸濁液0.84
g）を試薬として、および乾燥テトラヒドロフランを溶
媒として用いて、実施例９（ｃ）と同様に反応を行なっ
た。
反応終了後、混合物を水に注意深く注ぎ、THFを蒸発
させ、生成物を酢酸エチルに抽出した。収率は89％であ
った。塩酸塩を酢酸エチル中で調製した（m.p.159〜163
℃）。
MS:318（18,M+・）、287（10,M−OCH3）、 273（87,M−CH2OCH3）、182（12,273−CH2Ph）、 91（100,C7H7 +） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 3.24（4H,s,インダン環H2 1およびH2 3）、 3.31（3H,s,CH3）、3.50（2H,s,−CH2Ｏ−）、 5.37（2H,s,CH 2Ph）、7.18（4H,s,インダン環Ｈ−4,H
−5,H−６およびＨ−７）、 7.40（5H,s,CH2C6 H 5）、7.47（1H,d,J＝1.5Hz,イミダ
ゾール環−５位）、 8.93（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−２位） （ｃ） 4−（2,3−ジヒドロ−２−メトキシメチル−1H
−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール １−ベンジル−４−（2,3−ジヒドロ−２−メトキシ
メチル−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール
2.00gをトルエン20mlに溶解せしめた。この溶液を−40
℃に冷却し、液体アンモニア約20mlを加えた。ついで金
属ナトリウムの小片を、青色が持続するしばらくの間加
えた。薄層クロマトグラフィーによって反応を終了し
た。固体塩化アンモニウムを加え、アンモニアを蒸発せ
しめ、エタノールおよび水を加えた。溶媒の蒸発後、水
を再び加え、この溶液を濃塩酸を用いて酸性にした。水
溶液をLIAV（石油エーテル）で洗浄し、ついでアルカリ
性にした。生成物をトルエンに抽出し（収率96％）、酢
酸エチルから結晶させた（m.p.153〜157℃）。塩酸塩を
酢酸エチル中で調製した（96〜101℃）。
MS:228（22,M+・）、195（12）、 183（100,M−CH2OCH3）、129（11）、115（17） 塩基、1H−NMR（80MHz,CDCl3）： δ 3.21（4H,s,インダン環H2 1およびH2 3）、 3.35（3H,s,CH3）、3.55（2H,s,−CH2Ｏ−）、 6.81（1H,br,s,イミダゾール環−５位）、 7.17（4H,s,芳香環）、 7.54（1H,br,s,イミダゾール環−２位） 塩酸塩、1H NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 3.28（4H,s,インダン環H2 1およびH2 3）、 3.34（3H,s,CH3）、3.54（2H,s,−CH2−）、 7.08〜7.32（4H,s,芳香環）、 7.39（1H,d,J＝5Hz,イミダゾール環−５位）、 8.80（1H,J＝5Hz,イミダゾール環−２位） 実施例11 ［４−（2,3−ジヒドロ−２−ｎ−プロピル−1H−イン
デン−２−イル）−１−メチル−1H−イミダゾールの製
造］ 英国特許第2167408号明細書の開示にしたがってえら
れた４−（2,3−ジヒドロ−２−ｎ−プロピル−1H−イ
ンデン−２−イル）−1H−イミダゾールのＮ−メチル化
を実施例１と同様に行なった。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した（溶離液：塩酸メチレ
ン／メタノール＝9.5/0.5）。塩酸塩のm.p.:84〜86℃ MS:240（28,M+・）、211（18,M−CH2CH3）、 197（100,M−CH2CH2CH3）、115（16）、98（22） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 0.75〜1.36（5H,m,CH 2CH 3）、 1.78〜2.01（2H,m,CH 2CH2CH3）、 3.22（4H,AB q,インダン環H2 1およびH2 3）、 3.85（3H,s,＞NCH3）、7.04〜7.29（4H,m,芳香環）、
7.35（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−５位）、8.80
（1H,br,s,イミダゾール環−２位） 実施例12 ［１−エチル−４−（2,3−ジヒドロ−２−ｎ−プロピ
ル−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾールおよ
び１−エチル−５−（2,3−ジヒドロ−２−ｎ−プロピ
ル−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾールの製
造］ ４−（2,3−ジヒドロ−２−ｎ−プロピル−1H−イン
デン−２−イル）−1H−イミダゾールのＮ−エチル化
を、実施例２と同様に行なった。反応温度は40〜60℃で
あった。生成物の粗収率は94％であった。
１−エチル−４−（2,3−ジヒドロ−２−ｎ−プロピル
−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール： 塩酸塩のm.p.:205〜207℃ MS:254（25,M+・）、225（16,M−CH2CH3）、 211（100,M−CH2CH2CH3）、115（10）、 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 0.79〜1.44（5H,m,CH2CH 2CH 3）、 1.49（3H,t,J＝7.4Hz,＞NCH2CH 3）、 1.77〜2.00（2H,m,CH 2CH2CH3）、 3.18および3.27（4H,AB q,JAB＝16.0Hz,インダン環H2
1およびH2 2）、 4.21（2H,q,J＝7,4Hz,＞NCH 2CH3）、 7.04〜7.29（4H,m,芳香環）、 7.48（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−５位）、 8.92（1H,br,s,イミダゾール環−２位） １−エチル−５−（2,3−ジヒドロ−２−ｎ−プロピル
−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール： MS:254（32,M+・）、211（100,M−CH2CH2CH3）、 115（13） 実施例13 ［２−エチル−２−（１−エチル−1H−イミダゾール−
４−イル）−１−インダノンおよび２−エチル−２−
（１−エチル−1H−イミダゾール−５−イル）−１−イ
ンダノンの製造］ ２−エチル−２−（1H−イミダゾール−４−イル）−
１−インダノンのＮ−エチル化をヨウ化エチルを用いた
ほかは実施例５と同様に行なった。反応温度は60℃、反
応時間は２時間であった。生成物のトータルな収率（異
性体混合物）は98％であった。異性体混合物の石油エー
テルからの結晶化により、純粋な２−エチル−２−（１
−エチル−1H−イミダゾール−４−イル）−１−インダ
ノンをえた。1,5−異性体をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより分離した（溶離液：塩化メチレン／メタノー
ル＝9.5/0.5）。
２−エチル−２−（１−エチル−1H−イミダゾール−４
−イル）−１−インダノン： 塩基のm.p.:85〜88℃ MS:254（28,M+・）、239（16,M−CH3）、 225（100,M−CH2CH3） 塩基、1H−NMR（300 MHz,CDCl3）： δ 0.85（3H,t,J＝7.5Hz,CH2CH 3）、1.41（3H,t,J＝7.4
Hz,＞NCH2CH 3）、2.02（2H,q,J＝7.5Hz,CH 2CH3）、3.29
および3.90（2H,AB q,JAB＝17.6Hz,インダン環H2 3）、 3.90（2H,q,J＝7,4Hz,＞NCH 2CH3）、 6.94（1H,d,J＝1.3Hz,イミダゾール環−５位）、 7.36（1H,d,J＝1.3Hz,イミダゾール環−５位）、 7.32〜7.77（4H,m,芳香環） ２−エチル−２−（１−エチル−1H−イミダゾール−５
−イル）−１−インダノン： MS:254（23,M+・）、225（100,M−CH2CH3）、 197（17）、115（11） 実施例14 ［１−エチル−４−（2,3−ジヒドロ−２−メトキシメ
チル−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾールの
製造］ （ａ）［２−（１−エチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル］メタ
ノール ［2,3−ジヒドロ−２−イル］メタノールのＮ−エチ
ル化を、ヨウ化エチルを用いたほかは実施例９（ｂ）と
同様に行なった。反応温度は40〜60℃であった。粗生成
物（塩基）をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝9.5/0.
5）。収率は93％であった。塩酸塩を酢酸エチル中で調
製した。（m.p.162〜165℃）。
MS:242（25,M+・）、211（100,M−CH2OH）、 182（12,211−CH2CH3）、129（10）、128（10）、 127（10）、115（21） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 1.52（3H,t,J＝7.4Hz,CH3）、 3.23および3.27（4H,AB q,HAB＝16.4Hz,インダン環H2
1およびH2 3）、 3.67（2H,s,−CH2Ｏ−）、4.24（2H,q,J＝7.4Hz,−CH
2CH3）、7.08〜7.32（4H,m,芳香環）、 7.54（1H,d,J＝1.6Hz,イミダゾール環−５位）、 8.89（1H,d,J＝1.6Hz,イミダゾール環−２位） 塩酸塩、13C−NMR（20MHz,CH3OH-d4）： δ 15.56（OFR q）、41.75（2t）、45.77（ｔ）、 49.28（ｓ）、68.11（ｔ）、119.49（ｄ）、 125.69（2d）、127.90（2d）、135.44（ｄ）、 141.07（ｓ）、141.71（2s） （ｂ） 1−エチル−４−（2,3−ジヒドロ−２−メトキ
シメチル−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾー
ル１−エチル−４−（2,3−ジヒドロ−２−メトキシメ
チル−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾールを
実施例９（ｃ）と同様にしてえた。収率は83％であっ
た。塩酸塩を酢酸エチル中で調製した（m.p.172〜174
℃）。
MS:256（16,M+・）、225（10,M−OCH3）、 211（100,M−CH2OCH3）、115（14） 塩酸塩、1H−NMR（80MHz,CH3OH-d4）： δ 1.51（3H,t,J＝7.4Hz,CH2CH 3）、 3.27（4H,s,インダン環H2 1およびH2 3）、 3.33（3H,s,CH2OCH 3）、 3.53（2H,s,CH 2OCH3）、 4.23（2H,q,J＝7.4Hz,CH 2CH3）、 7.06〜7.32（4H,m,芳香環）、 7.53（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−５位）、 8.88（1H,d,J＝1.5Hz,イミダゾール環−２位）
フロントページの続き (72)発明者 アルヤ・レーナ・カルヤライネン フィンランド共和国、エスエフ‐90650 オウル、ティーリチエ 15 セー 24 (56)参考文献 特開 昭62−289566（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−143366（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧ（ＳＴＮ)

Claims (38)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは−CH2−または を表わし、R1は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基ま
    たは置換されていてもいなくてもよいベンジル基を表わ
    し、R2は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基
    または炭素数１〜３のアルコキシ基を表わし、R3は水素
    原子、メチル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン
    原子を表わし、およびR4は水素原子、メチル基、エチル
    基、メトキシ基またはハロゲン原子を表わし、ただしR2
    が水素原子または炭素数１〜３のアルキル基のときR1は
    水素原子ではなく、およびR2が水酸基または炭素数１〜
    ３のアルコキシ基のときＸは ではない）で示される置換イミダゾールまたはその非毒
    性の薬理学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】R3およびR4が水素原子であり、R2がメチル
    基またはメトキシ基であり、R1がメチル基、エチル基、
    ｎ−プロピル基またはベンジル基であり、およびＸが−
    CH2−である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3およびR4が水素原子であり、R2が水酸基
    であり、R1が水素原子、メチル基またはエチル基であ
    り、およびＸが−CH2−である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3およびR4が水素原子であり、R2がメチル
    基であり、R1がメチル基またはエチル基であり、および
    Ｘが である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−
    インデン−２−イル）−１−メチル−1H−イミダゾール
    およびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】５−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−
    インデン−２−イル）−１−メチル−1H−イミダゾール
    およびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  7. 【請求項７】１−エチル−４−（２−エチル−2,3−ジ
    ヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール
    およびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】１−エチル−５−（２−エチル−2,3−ジ
    ヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾール
    およびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  9. 【請求項９】４−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−
    インデン−２−イル）−１−ｎ−プロピル−1H−イミダ
    ゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】５−（２−エチル−2,3−ジヒドロ−1H
    −インデン−２−イル）−１−ｎ−プロピル−1H−イミ
    ダゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  11. 【請求項１１】１−ベンジル−４−（２−エチル−2,3
    −ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾ
    ールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】１−ベンジル−５−（２−エチル−2,3
    −ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾ
    ールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】２−エチル−２−（１−メチル−1H−イ
    ミダゾール−４−イル）−１−インダノンおよびその非
    毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  14. 【請求項１４】２−エチル−２−（１−メチル−1H−イ
    ミダゾール−５−イル）−１−インダノンおよびその非
    毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  15. 【請求項１５】［2,3−ジヒドロ−２−（1H−イミダゾ
    ール−４−イル）−1H−インデン−２−イル］メタノー
    ルおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  16. 【請求項１６】［2,3−ジヒドロ−２−（１−メチル−1
    H−イミダゾール−４−イル）−1H−インデン−２−イ
    ル］メタノールおよびその非毒性の薬理学的に許容しう
    る塩。
  17. 【請求項１７】４−（2,3−ジヒドロ−２−メトキシメ
    チル−1H−インデン−２−イル）−１−メチル−1H−イ
    ミダゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる
    塩。
  18. 【請求項１８】［２−（１−ベンジル−1H−イミダゾー
    ル−４−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−
    イル］メタノールおよびその非毒性の薬理学的に許容し
    うる塩。
  19. 【請求項１９】１−ベンジル−４−（2,3−ジヒドロ−
    ２−メトキシメチル−1H−インデン−２−イル）−1H−
    イミダゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる
    塩。
  20. 【請求項２０】４−（2,3−ジヒドロ−２−メトキシメ
    チル−1H−インデン−２−イル）−1H−イミダゾールお
    よびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  21. 【請求項２１】２−エチル−２−［１−（４−クロロベ
    ンジル）−1H−イミダゾール−４−イル］−１−インダ
    ノンおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  22. 【請求項２２】２−（１−メチル−1H−イミダゾール−
    ４−イル］−２−ｎ−プロピル−１−インダノンおよび
    その非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  23. 【請求項２３】２−（１−メチル−1H−イミダゾール−
    ５−イル］−２−ｎ−プロピル−１−インダノンおよび
    その非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  24. 【請求項２４】２−（１−エチル−1H−イミダゾール−
    ４−イル］−２−ｎ−プロピル−１−インダノンおよび
    その非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  25. 【請求項２５】２−（１−エチル−1H−イミダゾール−
    ５−イル］−２−ｎ−プロピル−１−インダノンおよび
    その非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  26. 【請求項２６】１−エチル−４−（2,3−ジヒドロ−２
    −ｎ−プロピル−1H−インデン−２−イル）−1H−イミ
    ダゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  27. 【請求項２７】４−（2,3−ジヒドロ−２−ｎ−プロピ
    ル−1H−インデン−２−イル）−１−メチル−1H−イミ
    ダゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  28. 【請求項２８】［２−（１−エチル−1H−イミダゾール
    −４−イル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
    ル］メタノールおよびその非毒性の薬理学的に許容しう
    る塩。
  29. 【請求項２９】１−エチル−４−（2,3−ジヒドロ−２
    −メトキシメチル−1H−インデン−２−イル）−1H−イ
    ミダゾールおよびその非毒性の薬理学的に許容しうる
    塩。
  30. 【請求項３０】２−エチル−２−（１−エチル−1H−イ
    ミダゾール−４−イル）−１−インダノンおよびその非
    毒性の薬理学的に許容しうる塩。
  31. 【請求項３１】請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、2
    0、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30記載
    の化合物と、適合し、薬理学的に許容しうる担体とから
    なるα2−受容体拮抗医薬組成物。
  32. 【請求項３２】α2−受容体拮抗薬としての治療に有効
    な請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、1
    1、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、2
    3、24、25、26、27、28、29または30記載の化合物。
  33. 【請求項３３】一般式： （式中、Ｙは を表わし、R2は炭素数４のアルキル基を表わし、R3は水
    素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲ
    ン原子を表わし、R4は水素原子、メチル基、エチル基、
    メトキシ基またはハロゲン原子を表わし、およびR1は水
    素原子を表わす）で示される化合物をパラジウム炭素を
    用いて水素添加することを特徴とする一般式： （式中、Ｘは−CH2−を表わし、ならびにR1、R2、R3お
    よびR4は前記と同じ）で示される請求項１記載の化合物
    の製造法。
  34. 【請求項３４】一般式： （式中、R2は炭素数４のアルキル基を表わし、R3は水素
    原子、メチル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン
    原子を表わし、およびR4は水素原子、メチル基、エチル
    基、メトキシ基またはハロゲン原子を表わす）で示され
    る化合物をハロゲン化およびホルムアミドと反応せしめ
    ることを特徴とする一般式： （式中、R1は水素原子を表わし、Ｘは を表わし、ならびにR2、R3およびR4は前記と同じ）で示
    される請求項１記載の化合物の製造法。
  35. 【請求項３５】一般式： （式中、Ｘは−CH2−または を表わし、Ｘが−CH2−のときはR2は水素原子、炭素数
    １〜４のアルキル基、水酸基または炭素数１〜３のアル
    コキシ基を表わし、Ｘが のときはR2は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
    を表わし、R3は水素原子、メチル基、エチル基、メトキ
    シ基またはハロゲン原子を表わし、およびR4は水素原
    子、メチル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン原
    子を表わす）で示される化合物を、一般式： R1Ｘ′ （式中、R1は炭素数１〜５のアルキル基または置換され
    ていてもいなくてもよいベンジル基を表わし、および
    Ｘ′はハロゲン原子を表わす）で示されるハロゲン化ア
    ルキルまたはハロゲン化アラルキルを用いてＮ−アルキ
    ル化またはＮ−アラルキル化せしめることを特徴とする
    一般式： （式中、R1、R2、R3、R4およびＸは前記と同じ）で示さ
    れる請求項１記載の化合物の製造法。
  36. 【請求項３６】一般式： （式中、R3は水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ
    基またはハロゲン原子を表わし、およびR4は水素原子、
    メチル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン原子を
    表わす）で示されるインデンカルボキシレートを水素化
    アルミニウムリチウムを用いて還元せしめ、一般式： （式中、R3およびR4は前記と同じ）で示される対応する
    アルコールをえ、要すれば該アルコールを、一般式： R1Ｘ′ （式中、R1は炭素数１〜５のアルキル基または置換され
    ていてもいなくてもよいベンジル基を表わし、Ｘ′はハ
    ロゲン原子を表わす）で示されるハロゲン化アルキルま
    たはハロゲン化アラルキルを用いてＮ−アルキル化また
    はＮ−アラルキル化せしめて一般式： （式中、R3およびR4は前記と同じ）で示される対応する
    Ｎ−置換アルコールをうることを特徴とする請求項１記
    載の化合物の製造法。
  37. 【請求項３７】一般式： （式中、R1は炭素数１〜５のアルキル基または置換され
    ていてもいなくてもよいベンジル基を表わし、R3は水素
    原子、メチル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン
    原子を表わし、およびR4は水素原子、メチル基、エチル
    基、メトキシ基またはハロゲン原子を表わす）で示され
    る化合物を式： R5Ｘ′ （式中、R5は炭素数１〜３のアルキル基を表わし、およ
    びＸはハロゲン原子を表わす）で示されるハロゲン化ア
    ルキルを用いて０−アルキル化せしめることを特徴とす
    る一般式： （式中、R2は炭素数１〜３のアルコキシ基を表わし、Ｘ
    は−CH2−を表わし、およびR1、R3およびR4は前記と同
    じ）で示される請求項１記載の化合物の製造法。
  38. 【請求項３８】一般式： （式中、R1は置換されていてもいなくてもよいベンジル
    基を表わし、R3は水素原子、メチル基、エチル基、メト
    キシ基またはハロゲン原子を表わし、R4は水素原子、メ
    チル基、エチル基、メトキシ基またはハロゲン原子を表
    わし、およびR5は炭素数１〜３のアルキル基を表わす）
    で示される化合物からベンジル基を除去することを特徴
    とする一般式： （式中、R2は炭素数１〜３のアルコキシ基を表わし、R1
    は水素原子を表わし、Ｘは−CH2−を表わし、およびR3
    およびR4は前記と同じ）で示される請求項１記載の化合
    物の製造法。
JP1320387A 1988-12-09 1989-12-08 置換イミダゾール、その製造法およびそれを有効成分とするα２−受容体拮抗医薬組成物 Expired - Fee Related JP2868813B2 (ja)

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