FI96026C - Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden 4(5)-asemassa bisyklisellä ryhmällä substituoitujen imidatsolien valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 96020

Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden 4(5)-asemassa bisyklisellä ryhmällä substituoitujen imidatsolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt effektiva imidazoler som är substituerade i 4(5) ställning med en bicyklisk grupp.

Tämä keksintö koskee menetelmiä 4(5)-substituoitujen imidatsolijohdannaisten sekä niiden myrkyttömien suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat uusia tehokkaita, selektiivisiä ja pitkävaikutteisia a2-reseptoriantagonisteja joiden yleinen kaava on

R

CH R R

fl ίΓ V 2 2/1 IL 1 n' (I)

4 ”—N

jossa X on -CH2- tai -CO- R1 on H, Ci-5-alkyyli tai bentsyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu halogeenilla R2 on H, Ci -4-alkyyli, OH tai C-|-3-alkoksi R3 on H, CH3, CH2CH3, OCH3 tai Hai R4 on H, CH3, CH2CH3, OCH3 tai Hai ja Hai on halogeeni sillä rajoituksella, että kun R2 on H, OH tai Ci-4-alkyyli, silloin R-] ei voi olla H, ja kun R2 on OH tai Ci-3-alkoksi, silloin X ei voi olla CO.

Myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat kuuluvat myöskin keksinnön suojapiiriin. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuoloja sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa. Ne voivat siten muodostaa monia farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja, kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, 2 96026 formaatteja, tartraatteja, maleaatteja, sitraatteja, bentsoaatteja, salisylaatteja, askorbaatteja ym. suoloja.

Arvokkaita a2-reseptoriantagonisteja on aikaisemmin kuvattu esim. eurooppapatenttijulkaisuissa EP 183492 ja 247764.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyvin selektiivisiä ja pitkävaikutteisia oc2-reseptoriantagonisteja ja ne voivat olla erityisen arvokkaita sokeritaudin hoidossa.

α-adrenergiset reseptorit voidaan farmakologisin perustein jakaa kahteen pääryhmään, eli ai- ja a2-reseptoriaktiivisiin aineisiin (ks.

esim. Starke & Docherty, J. Cardiovasc. Pharmacol., I, Suppl. 1, s. 14-523, 1981). On hyvin tunnettua, että kun ai-adrenoreseptorit sijaitsevat postsynaptisesti, a2-ardenoreseptorit sijaitsevat sekä presynaptisten hermojen hermopäätteissä että postsynaptisesti esim. sileissä verisuonilihaksissa, verihiutaleissa, haiman β-soluissa, rasvasoluissa ja keskushermostosoluissa.

Presynaptiset a2-reseptorit moduloivat noradrenaliinin vapauttamista negatiivisen feedback-mekanismin avulla. Jos presynaptisia a2-reseptoreita ärsytetään (fysiologisissa olosuhteissa noradrenaliinin avulla), noradrenaliinin vapautuminen estyy. Salpaamalla näitä reseptoreita a2-antagonistilla voidaan taas lisätä noradrenaliinin vapautumista. Täten voidaan olettaa, ettäa a2-adrenoseptoriantagonismi presynaptisissa a2-reseptoreissa saattaa olla hyödyllistä sellaisten sairauksien hoidossa, joiden uskotaan johtuvan noradrenaliinin puutostilasta postsynaptisissa adrenoseptoreissa. Tällaisiin sairauksiin kuuluu esim. endogeeninen depressio.

• ·

Paras tunnettu farmakodynaaminen vaikutus, joka välittyy postsynaptisten a2* adrenoseptorien kautta, on sileiden verisuonilihasten supistus. Suonien perifeeristen postsynaptisten a2-adrenoseptorien salpauksen

II

3 96020 voidaan täten olettaa laajentavan suonia ja johtavan verenpaineen laskuun (Ruffolo et ai., J. Cardiovasc. Pharm. 10, s. 100-103, 1987). a2-salpaajat saattavat siten olla arvokkaita verenpainetta laskevia aineita.

Nyttemmin on kuitenkin käynyt ilmi, että postsynaptiset oc2-adrenoseptorit ovat merkityksellisiä myös eräissä muissa fysiologisissa toiminnoissa.

Eräs niistä on haiman Langerhansin saarekkeiden B-soluista tapahtuvan insuliinin vapautumisen modulointi. B-soluissa postsynaptisesti sijaitsevien a2-adrenoseptorien stimulointi vähentää glukoosistimuluksen indusoimaa insuliinieritystä (Kato & Nakai, Trends in Pharmacological Sciences 4, 34-36, 1983). Selektiiviset <X2- adrenoseptoriantagonistit voivat nostaa plasman insuliinipitoisuutta, ja siten vähentää veren glukoosipitoisuutta (Clauge et ai., Br. J.

Pharmacol. 83, s. 436, 1984). a2-antagonismin haiman B-soluissa voidaan siten olettaa olevan potentiaalinen mekanismi uusille antidiabeettisille aineille.

Rasvasolujen lipidimetabolia on myös a2-adrenoseptorien inhiboivan säätelyn alla. a2-agonistit inhiboivat rasvojen hajoamista ja antagonistit nopeuttavat sitä (Carpene et ai., Experientia 36, 1413-1414, 1980). a2-salpaaja saattaa siten olla käyttökelpoinen liikalihavuuden hoidossa.

a2-adrenoseptorit ottavat myöskin osaa verihiutaleiden aggregaatioon.

On osoitettu, että ct2-agonistit aktivoivat ja antagonistit estävät verihiutaleiden aggregaatiota ihmisissä (Grant & Schutter, Nature 277, 659-682, 1979). Siten a2-antagonistit voivat olla kliinisesti hyödyllisiä patogeenisissä tiloissa, joihin liittyy lisääntynyt aggregaatio, esim. migreenissä.

• « Tämän keksinnön kohteena on ryhmä yhdisteitä, joilla on m · 4 96026 selektiivinen ja pitkävaikutteinen a2-adrenoseptoriantagonismi. Näillä yhdisteillä on esim. hyvä kyky lisätä insuliinin vapautumista haimasta.

Taulukossa 1 mainitut yhdisteet on testattu.

TAULUKKO 1

NRO NIMI

1. 4-(2-etyyli-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli)-1 -metyyli-1 H-imidatsoli 2. l-etyyli-4-(2-etyyli-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli 3. 4-(2-etyyli-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli)-1 -n-propyyli-1 H-imidatsoli 4. 1 -bentsyyli-4-(2-etyyli-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli 5. 2-etyyli-2-(1 -metyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-1 H-indanoni 6. [2,3-dihydro-2-(1 H-imidatsol-4-yyli)-1 H-inden-2-yyli]-metanoli 7. 4-(2,3-dihydro-2-metoksimetyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 metyyli-1 H-imidatsoli 8. 1 -etyyli-4-(2,3-dihydro-2-n-propyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli • « 9. 4-(2,3-dihydro-2-n-propyyli-1H-inden-2-yyli)-1-metyyli-1 H-imidatsoli 10. [2-(1 -etyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-2,3-dihydro- • « 5 96020 1 H-inden-2-yyli]metanoli 11. 1-etyyli-4-(2,3-dihydro-2-metoksimetyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli 12. 2-etyyli-2-(1 -etyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-1 -indanoni

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen vaikutus määritettiin seuraavasti: 1. a2-antagonismi

On tunnettua, että rotassa a2-agonistit indusoivat silmäterän laajenemisen (mydriasis), joka vaikutus välittyy keskushermoston az~ reseptorien kautta. Nukutetulle rotalle annettiin standardiannos detomidiinia laskimonsisäisesti. Tämän jälkeen injisoitiin kasvavia annoksia tutkittavaa antagonistia laskimon sisäisesti ja seurattiin detomidiinin indusoiman mydriasiksen vähenemistä. Antagonistin ED50*arvo, siis annos, joka aikaansaa 50 %:n vähenemisen, määritettiin. Esimerkkejä tämän testin tuloksista on annettu taulukossa 2.

Yhdisteiden a2-salpaavan vaikutuksen kestoaika määritettiin seuraavasti: antagonistit annettiin oraalisesti samantehoisina annoksina rotille (n=4/ryhmä), 1, 2, 4, 7 tai 16 tuntia ennen nukutusta ja kumulatiivisia detomidiinin annostelua. Laskemalla 0,1 mg/kg detomidiiniannoksen indusoiman mydriasiksen prosentuaalista vähenemistä jokaisen esikäsitellyn ryhmän kohdalla saatiin antagonistin teho selvitettyä ajan funktiona. Tulokset ilmenevät : taulukosta 2. Vaikutusaika on se aika, jona antagonistivaikutus vähenee puoleen.

» · · 6 96026 2. ai-antagonismi

Jotta saataisiin tietoa antagonistin ai/oc21selektiivi-syydestä mitattiin sen kyky salvata ai-reseptoreita eristetyssä anococcygeus-lihaksessa (rotta). Vertailuaineina käytettiin nyt fenyyliefriiniä, joka on tunnettu αι-agonisti ja pratsosiinia, joka on tunnettu ai-antagonisti, ai-antagonismin määrittämiseksi indusoitiin lihaksen supistuminen fenyyliefriinillä, ja määritettiin tutkitun yhdisteen pA2-arvo (Arunlakshana & Schild, Br. J. Pharmacol. 14, 48-62, 1959). Esimerkkejä näiden testien tuloksista on myöskin annettu taulukossa 2.

TAULUKKO 2

Yhdiste nro ai-antagonismi a2-antagonismin a2-antago- (pA2 vs fenyyli- kestoaika, h nismi (ED50, efriini) pglkg vs detomidiini 1 5,1 2.0 300 2 5,2 4.0 200 3 5,2 ND 300 4 6,0 ND 2000 5 <5 11,0 100 6 <5 ND 200 7 <5 7,0 300 8 <5 ND 300 9 <5 ND 300 10 <5 7,0 300 m: 11 <5 7,0 100 12 <5 16,0 200 atipametsoli <5 1,0 3,0 idatsoksaani 5,3 < 1 20 ND = ei määritetty

II

· 96020 7 3. Eristetystä haimasta tapahtuvan insuliinivapautumisen tehostaminen Tämän testin tarkoituksena oli edelleen selvittää keksinnön mukaisten yhdisteiden kykyä salvata postsynaptisia a2-adrenoseptoreita ja edelleen selvittää niiden käyttökelpoisuutta sokeritaudin hoidossa. Nukutetuista Sprague-Dawley rotista eristettiin haimat. Sen jälkeen niitä perfusoitiin in vitro oman verisuonijärjestelmän kautta fysiologisella suolaliuoksella, jossa oli sopiva glukoosipitoisuus (11 mM) kohtalaisen insuliinierityksen indusoimiseksi (Hillarire-Buys et ai., Eur. J. Pharmacol., 117, 253-257, 1985). Perfusaatista otettiin näytteitä insuliinipitoisuuden määrittämiseksi ennen ja 30 min sen jälkeen kun tutkittavat yhdisteet + glukoosi lisättiin. Insuliini määritettiin RIA-kitillä (NOVO). Esimerkkejä tämän testin tuloksista ilmenee taulukosta 3.

TAULUKKO 3 Käsittely Perfusaatin insuliinipitoisuus (ng/ml) -5 min +1 min +10 min +20 min +30 min

Kontrolli <0.1 5,0 2,2 3,9 7,8

Yhdiste nro. 7 <0.1 26,0 11,5 15,9 22,0

1 * 10-6 M

. atipametsoli <0,1 5,0 3,0 6,3 15,1

1*10’6 M

4. Biologinen hyväksikäytettävyys.

Oraalisesti annettujen antagonistien biologinen hyväksikäytettävyys . arvioitiin vertaamalla niiden oc2-salpaustehoa peroraalisen ja • · parenteraalisen annon jälkeen. Antagonistit annettiin rottaryhmille samantehoisina annoksina (1-30 mg/kg) tunti ennen nukutuksen alkua ja detomidiiniannostelua (vrt. kohta 1). Tulokset on esitetty taulukossa 4.

0 g 96026 TAULUKKO 4

Yhdiste Peroraalinen hyväksikäytettävyys 1 80 2 70

Atipametsoli 21

Keksinnön mukaiset yhdisteet reagoivat orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa ja muodostavat farmaseuttisesti käyttökelpoisia happolisäyssuoloja, kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tartraatteja, maleaatteja, sitraatteja, bentsoaatteja, salisylaatteja, askorbaatteja ym.

Näillä suoloilla on samanlainen terapeuttinen teho kuin vastaava emäs.

Yhdisteet ja niiden myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti tai intravenöösisesti. Sokeritaudin hoidossa yhdisteet annetaan mieluummin oraalisesti annostasolla 0,1-10 mg/kg, edullisesti 1-2 mg/kg vuorokaudessa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuuttinen toksisuus oli 100-200 mg/kg (rotta, oraalinen annostus).

t Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nestemäinen ja se valitaan tavallisesti annosmuodosta riippuen.

» ·

II

9 96026

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavilla menetelmillä: 1. Typen alkylointi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Ri tarkoittaa muuta kuin vetyä, voidaan valmistaa alkyloimalla vastaava yhdiste, jossa Ri on H, alkyyli-tai aralkyylihalogeniidilla R-jX (Ri = Ci-5-alkyyli tai halogeenilla substituoitu tai substituoimaton bentsyyli; X = halogeeni), sopivassa liuottimessa reaktiolämpötilassa, joka voi vaihdella huoneen lämpötilasta liuottimen kiehumispisteeseen. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi tolueenia, asetonitriiliä ja alempia alkoholeja. Edullisesti reaktio suoritetaan kaksifaasi-olosuhteissa. Tässä reaktiotyypissä sopiva liuotinyhdistelmä on esimerkiksi natriumhydroksidi - tolueeni-seos, jossa on kaksifaasikatalyytti, esimerkiksi tetrabutyyliammoniumbromidia.

2. Alkoholien valmistus.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on OH ja X on -CH2- voidaan valmistaa pelkistämällä sopivasti substituoitu indeenikarboksylaatti (V)

R

COOCH CH

fl ΊΓ λ 23 pk^VN (V) 4 v\ litiumaluminiumhydridin avulla vastaavaksi alkoholiksi (VI)

R

1 R^^Viv (V°

4 P

NH

a · · 10 96026

Yhdiste (VI) voidaan edelleen N-alkyloida alkyyli- tai aralkyylihalogenidilla R-|X (Rl = Ci -5-alkyyli tai halogeenilla sustituoitu tai substituoimaton bentsyyli; X = halogeeni) yllä kuvatulla tavalla, jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen N-substituoitu alkoholi

R

H 2oh n <VII> 4 Λ \)

XNR

Kaavan (V) mukaiset indeenikarboksylaatit valmistetaan edullisesti patentti julkaisussa EP-A-247764 kuvatulla tavalla.

3. Hapen alkylointi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on C1-3- alkoksi ja X on -CH2-voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (VII) mukainen yhdiste alkyylihalogenidilla R5X (R5 = Ci -3-alkyyli; X = halogeeni). Alkylointi suoritetaan tetrahydrofuraanissa vahvan emäksen, esim. natriumhydridin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaavat N-substituoidut eetteriyhdisteet (Vili)

R

CH OR R4

NR

(Rl = Ci-5-alkyyli tai halogeenilla substituoitu tai substituoimaton bentsyyli). Kaavan (I) mukaiset eetteriyhdisteet, joissa R1 on H voidaan valmistaa poistamalla bentsyyliryhmä, joka voi olla halogeenilla substituoitu tai substituoimaton, kaavan (Vili) mukaisista yhdisteistä, natriumin avulla ammoniakissa, jolloin saadaan kaavan (IX) mukainen yhdiste

II

96026

1 1 R

J^oi^LA-N ex* R4 Γ \)

XNH

Esimerkeissä, joissa on esitetty 1H-NMR- ja l3C-spektrometriset siirtymät, NMR-spektrit on otettu Bruker WB 80 DS-laitteella sisäistä tetrametyylisilaanistandardia käyttäen, josta esitetyt kemialliset siirtymät (δ, ppm) on taulukoitu. Kirjaimin s, d, t ja m on ilmoitettu, onko kysymyksessä singletti, dubletti, tripletti vai multipletti. Samaan yhteyteen on niin ikään merkitty vetyatomien lukumäärä. Emäksenä esiintyvät yhdisteet on ajettu deuteriummetanolissa, deuteriumasetonissa tai deuteriumkloroformissa; hydrokloridina esiintyvät yhdisteet taas deuteriumoksidissa tai deuteriummetanolissa. Massaspektrit on otettu Kratos MS 80 Autoconsole-laitteella.

Esimerkki 1 4-(2-Etyyli-2,3-dihydro-1H-inden-2-yyli)-l-metyyli-1H-imidatsoli 1,0 g 4-(2-etyyli-2,3-dihydro-1H-inden-2-yyli)-1H-imidatsolia (valmistus kuvattu brittiläisessä patentissa GB 2167408), 4 ml 48 % NaOH, 10 ml tolueenia ja 0,075 g tetrabutyyliammoniumbromidia sekoitettiin. Lisättiin 15 g metyylijodidia 3 ml:ssa tolueenia. Lisäyksen jälkeen seos * lämmitettiin +40°C:een. Reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 1 h jonka jälkeen reaktioseos jäähdytettiin.

Seokseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin tolueeniin. Tolueeniliuos pestiin vedellä ja haihdutettiin. Saatiin 1g tuotetta (saanto 94 %).

Raaka tuote puhdistettiin flash-kromatograafisesti (eluentti metyleenikloridi - metanoli 9,5:0,5). Tuotteen hydrokloridi (öljy) tehtiin etyyliasetaatissa.

MS: 226 (27, M+ ), 211 (10, M-CH3), 197 (M-CH2CH3) 1 2 96026 HCI-suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 1.92 (2H, q, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 3.18 ja 3.25 (4H, AB q, JAB = 16.5 Hz, indaanirenkaan H21 ja H23), 3.87 (3H, s, >NCH3), 7.05-7.30 (4H, m, arom.), 7.39 (1 H, d, J = 1.5 Hz, im- 5), 8.85 (1 H, d, J = 1.5 Hz, im-2) HCI-suola, 13C NMR (20 MHz, MeOH-d4): δ 9.84 (OFR q), 33.33 (t), 36.27 (q), 44.65 (2t), 48.47 (s), 121.18 (d), 125.45 (2d), 127.75 (2d), 136.74 (d), 141.80 (s), 142.04 (2s)

Esimerkki 2 1 -Etyyli-4- ja 5-(2-etyyli-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli

Yhdisteen 4-(2-etyyli-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli alkylointi suoritettiin kuten esimerkissä 1 paitsi, että käytettiin etyylijodidia. Raakatuotteiden saanto oli 91 %. Isomeerien erotus suoritettiin flash-kromatografisesti. Tuotteiden hydrokloridit tehtiin etyyliasetaatissa.

1 -etyyli-4-(2-etyyli-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli:

Hydrokloridin s.p. oli 206-208°C.

MS: 240 (30, M+ ), 225 (12, M-CH3), 211 (100, M-CH2CH3), 129 (10), 115 (21) HC1 -suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 0.81 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH2CH3), 1.49 (3H, t, J = 7.4 Hz, >NCH2Cid3). 1.91 (2H, q, J = 7.5 Hz, CJH2CH3), 3.16 ja 3.27 (4H, AB q, JAB = 16.6 Hz, indaanirenkaan H21 ja H23), 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz, >NCH2CH3). 7.05-7.30 (4H, m, arom.), 7.49 (1 H, d, J = 1.5 Hz, im5), 8.91 (1 H, d, J = 1 5 Hz, im-2) 1 -etyyli-5-(2-etyyli-2,3-dihydro-1 H-inden-2*yyli)-1 H-imidatsoli: « · 1 3 96026 MS: 240 (34, Μ+·), 225 (14, M-CH3), 211 (100, M-CH2CH3), 182 ( 17, 2H-CH2CH3), 181 ( 10), 170( 10), 156 (10), 154 (12), 129 (25), 128 (29), 127 (20), 115 (40), 91 (12), 77 (14) HC1-suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): 6 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 1.63 (3H, t, J = 7.2 Hz, >NCH2CH3), 1.88 (2H, q, J = 7.4 Hz, CH2CH3), AB-kvartetin keskipiste n. 3.3 ppm (4H, indaanirenkaan H21 ja H2^ ), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz, >NCH2CH3), 7.05-7.33 (4H, m, arom.), 7.41 (1H, d, J = 1.7 Hz, im-4), 9.00 (1H, d, J = 1.7 Hz, im-2)

Esimerkki 3 4-(2-Etyyli-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli)-1 -n-propyyli-1 H-imidatsoli

Yhdisteeen 4-(2-etyyli-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli alkylointi suoritettiin kuten esimerkisssä 1 paitsi, että käytettiin n-propyylijodidia. Saanto oli 86 %. Pääisomeeri erotettiin flash-kromatografisesti ja hydrokloridi tehtiin etyyliasetaatissa.

Hydrokloridin s.p. oli 218-220°C.

MS: 254 (26, M+-) 239 (11, M-CH3), 225 (100, M-CH2CH3), 183 (18), 182 (10), 136 (16), 129 (12), 128 (13), 127 (10), 115 (21) HC1-suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 0.81 (3H, t, CH2CH3), 0.91 (3H, t, CH2CH2CH3), 1.68-2.13 (4H, m, : CJH2CH3 ja CH2CH2CH3), 3.18 and 3.27 (4H, AB q, ^AB = 16.5

Hz, indaanirenkaan H21 ja H2^), 4.13 (2H, t, J = 7.1 Hz, >NCjd2CH2-), 7.05-7.30 (4H, m, arom.), 7.48 (1H, d, J = 1.5 Hz, im-5), 8.92 (1H, d, J = 1.5 Hz, im-2)

Esimerkki 4 . 96026 1 4 1 -Bentsyyli-4-(2-etyyli-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli

Yhdisteen 4-(2-etyyli-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli bentsylointi suoritettiin kuten esimerkissä 1 käyttämällä bentsyylikloridia. Saanto oli 100 %. Hydrokloridi tehtiin etyyliasetaatissa.

Hydrokloridin s.p. oli 158-161 °C.

MS: 302 (37, M+-), 287 (8, M-CH3), 273 (83, M-CH2CH3), 182 (23, M-CH2Ph), 128 (10), 115 (10), 91 (100, C7H7+) HC1 -suola,1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): 6 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH3), 1.89 (2H, q, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 3.16 ja 3.24 (4H, AB q, JAB= 16.4 Hz, indaanirenkaan H21 ja H2®), 5.36 (2H, s, CHpPhl. 7.04-7.28 (4H, m, indaanirenkaan aromaattiset protonit), 7.38 (5H, s, bentseenirenkaan protonit), 7.44 (1H, d, J = 1.5 Hz, im-5), 9.00 (1H, d, J = 1.5 Hz, im-2)

Esimerkki 5 2-Etyyli-2-(1-metyyli-1H-imidatsol-4- ja 5-yyli)-indanoni) 20 ml tolueenia, 8 ml 48 % NaOH, 0,10 g tetrabutyyliammoniumbromidia ja 1,5 g 2-etyyli-2-(1 H-imidatsol-4-yyli)-1-indanonia (valmistus kuvattu patentissa EP 183492) pantiin pulloon. Seos lämmitettiin +40°C:een. 1,4 g metyylijodidia lisättiin tiputtaen reaktioseokseen huolellisesti sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin 1 h +40°C:n lämpötilassa.

' Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin vettä. Tuote uutettiin tolueeniin, tolueeniliuos pestiin vedellä ja haihdutettiin. Tuotteet erotettiin ja puhdistettiin flash-kromatograafisesti (eluentti metyleenikloridi - metanoli 9,5 : 0,5). Hydrokloridi 15 96026 (öljy) tehtiin etyyliasetaatissa.

2-etyyli-2-(1 -metyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-1 -indanoni: MS: 240 (32, M+-), 225 (15, M-CH3), 211 (100, M-CH2CH3), 115 (13) HC1-suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 0.85 (3H, vääristynyt t, CH2CH3), 1.71-2.28 (2H, m, CH2CH3), 3.57 (2H, AB-kvartetin keskipiste, indaanirenkaan CH2), 3.95 (3H, s, >NCH3), 7.37-7.88 (5H, m, arom. ja im-5), 8.97 (1H, leveä s, im-2) 2-etyyli-2-(1 -metyyli-1 H-imidatsol-5-yyli)-1 -indanoni: HC1 -suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 0.80 (3H, vääristynyt t, CH2CH3). 1.8-2.3 (2H, m, CH2CH3), 3.6 (2H, m, indaanirenkaan CH2), 3.77 (3H, s, >NCH3), 7.4-7.9 (5H, m, arom. ja im-5), 8.9 (1H, leveä s, im-2)

Esimerkki 6 2-Etyyli-2-[1 -(4-klooribentsyyli)-1 H-imidatsol-4-yyli]-1 -indanoni 2-Etyyli-2-(1H-imidatsol-4-yyli)-1-indanoni ja -4-klooribentsyylikloridi saatettiin reagoimaan 60°C:ssa kuten esimerkissä 5. Saanto oli 74 %. Hydrokloridi tehtiin etyyliasetaatissa s.p. 150-154°C.

MS: 350 ja 352 (26 ja 9, M+ ), 321 ja 323 (51 ja 17, M-CH2CH3), 225 (8, M-CH2C6H4CI), 196 (10, 321-CH2C6H4CI), 125 ja 127 (100 ja 35, CH2C6H4CI), 91 (16),89(12) HC1 -suola, ^H NMR (MeOH-d4): δ 0.82 (3H, vääristynyt t, CH3)-1.78-2.26 (2H, m, -CH2CH3), 3.50 ja 3.57 (2H, AB q, Jab = 18 0 * ♦« 96026 1 6

Hz, indaanirenkaan H23), 5.42 (2H, s, >NCH2-), 7.31*7.91 (9H, m, arom. ja im-5), 9.09 (1H, d, J = 1.5 Hz) HC1-suola, 13c NMR (MeOH-d4): 6 9.23 (OFR q), 32.42 (t), 38.45 (t), 53.22 (t tai s), 53.28 (s tai t), 120.45 (d), 125.42 (d), 127.93 (d), 129.32 (d), 130.35 (2d), 131.23 (2d), 134.02 (s), 135.38 (s), 136.14 (s), 136.71 (s), 137.16 (d), 137.26 (d), 153.63 (s), 205.73 (s)

Esimerkki 7 2-(1 -Metyyli-1 H-imidatsol-4- ja 5-yyli)-2-n-propyyli-1 -indanoni 2-(1 H-imidatsol-4-yyli)-2-n-propyyli-1-indanoni (valmistettu patentin EP 183492 mukaisesti) ja metyylijodidi saatettiin reagoimaan kuten esimerkissä 5. Saanto oli 80 %. Isomeerit erotettiin flash-kromatograafisesti (eluentti metyleenikloridi -metanoli 9,5 : 0,5). Isomeerien hydrokloridit tehtiin etyyliasetaatissa.

2-(1 -metyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-2-n-propyyli-1 -indanoni:

Hydrokloridi oli öljy.

HC1 -suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 0.89 (3H, vääristynyt t, -CH2CH3), 1.02-1.44 (2H, m, CH2CH2CH3), 1.68 - 2.28 (2H, m, CH2CH2CH3), 3.57 (2H leveä s, indaanirenkaan CH2), 3.93 (3H, s, >NCH3), 7.37-7.87 (5H, m, arom. ja im-5), 8.93 (1H, leveä s, im-2) HC1-suola, 13C NMR (20 MHz, MeOH-d4): δ 14.38 (OFR q), 18.95 (t), 36.51 (q), 38.90 (t), 41.32 (t), 52.80 (s), 121.45 (d), 125.27 (d), 127.87 (d), 129.20 (d), 135.17 (s), 136.04 (s), 137.10 (d), 137.38 (d), 153.48 (s), 205.58 (s) li • · 96026 1 7 2-(1 -metyyli-1 H-imidatsol-5-yyli)-2-n-propyyli-1 -indanoni: MS: 254 (32, M+), 225 (48, M-CH2CH3), 211 (100, M-CH2CH2CH3 ), 183( 10), 115( 14),98(11 ),42(19)

Esimerkki 8 2-(1-Etyyli-1H-imidatsol-4- ja 5-yyli)-2-n-propyyli-1-indanoni 2-(1 H-imidatsol-4-yyli)-2-n-propyyli-1-indanoni (valmistettu patentin EP 183492 mukaisesti) ja etyylijodidi saatettiin reagoimaan kuten esimerkissä 5. Saanto oli 98 %. Isomeerit erotettiin flash-kromatograafisesti (eluentti metyleenikloridi metanoli 9,5 - 0,5).

Isomeerien hydrokloridit tehtiin etyyliasetaatissa.

2-(1 -etyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-2-n-propyyli-1 -indanoni:

Hydrokloridin s.p. 180-194°C.

HC1-suola, 1H NMR (80 MHz,MeOH-d4): δ 0.90 (3H, vääristynyt t, -CH2CH2CH3), ca. 1.0-1.4 (2H, m, CH2CH2CH3), 1.52 (3H, t, J = 7.4 Hz, >NCH2CH3), 1.68-2.28 (2H, m, -CH2CH2CH3), 3.54 ja 3.61 (2H, AB q,

Jab = 17.8 Hz, indaanirenkaan CH2), 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz, >NOH2CH3), 7.37-7.87 (5H, m, arom. ja im-5), 8.98 (1H, d, J = 1.5 Hz, im-2) HC1-suola, 13C NMR (20 MHz, MeOH-d4): δ 14.41 (OFR q), 15.56 (q), 19.07 (t), 38.87 (t), 41.44 (t), 45.98 (t), 52.98 (s), 120.00 (d), 125.42 (d), 127.96 (d), 129.32 (d), 135.35 (s), 136.47 (d ja s), 137.23 (d), 153.66 (s), 205.76 (s) . 2-(1-etyyli-1 H-imidatsol-5-yyli)-2-n-propyyli-1-indanoni: MS: 268 (28, M+), 239 (36, M-CH2CH3), 225 (100, M-CH2CH2CH3 ), 197 ( 16 ).

• ·

Esimerkki 9 ,. 96026 4-(2,3-Dihydro-2-metoksimetyyli)-1 H-inden-2-yyli)1-metyyli-1H-imidatsoli a) [2,3-dihydro-2-(1 H-imidatsol-4-yyli)-1 H-inden-2-yyli]metanoli 2,8 g L1AIH4 lisättiin 75 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania typpiatmosfäärissa. 15,0 g etyyli 2,3-dihydro-2-(1H-imidatsol-4-yyli)-1 H-indeeni-2-karboksylaattia (valmistettu patentin EP 247764 mukaisesti) liuotettiin 150 ml:aan kuivaa THF ja liuos lisättiin hitaasti tiputtaen huoneen lämpötilassa. Lisäyksen jälkeen seos sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen vielä 2 h +40°C:ssa. LiAIH4:n ylimäärä hajotettiin lisäämällä hitaasti etyyliasetaattia. Seos kaadettiin laimeaan suolahappoon. Vesiliuos pestiin metyleenikloridilla ja se tehtiin alkaaliseksi natriumhydroksidilla. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Uuttamisessa syntynyt sakka suodatettiin ja pestiin useita kertoja kuumalla etyyliasetaatilla ja metyleenikloridilla. Orgaaniset liuokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin.

Tuotteen hydrokloridi tehtiin etyyliasetaatissa HCI -etyyliasetaaltilla. S.p. 181-184°C.

MS: 214 (18, M+), 196 (10, M-H2O), 195 (14), 183 (100, M-CH2OH), 175 (19), 162 (46), 145 (10), 133 (13), 129 (13), 128 (10), 121 (14), 120 (18), 115(24), 91 (27),77(16) HC1-suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 3.24 ja 3.28 (4H, AB q, JaB = 16.2 Hz, indaanirenkaan H2^ ja H2^), 3.68 (2H, s, .· CH2OH), 7.08-7.32 (4H, m, arom.), 7.40 (1 H, d, J = 1.4 Hz, im- 5(4)), 8.81 (1 H, d, J = 1.4 Hz, im-2) b) [2,3-dihydro-2-(1 -metyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-1 H-inden-2-yyli]-metanoli • · · 11 1 9 96026

Tetrabutyyliammoniumbromidia (0,51 g) ja 26 ml 48 % NaOH-liuosta sekoitettiin. 68 ml tolueenia ja 6,8 g [2,3-dihydro-2-(1H-imidatsol-4-yyli)-1H-inden-2-yyli]metanolia emäksenä lisättiin ja seos lämmitettiin +40°C:een. 6,4 g metyylijodidia lisättiin tiputtaen ja seosta sekoitettiin 3 tuntia +40°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin vettä ja poistettiin tolueenikerros.

Vesikerros uutettiin tolueenilla. Yhdistetyt tolueeniliuokset pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Tuote (emäs) kiteytettiin asetonista, s.p. 103-106°C. Hydrokloridi tehtiin isopropanoli - etyyliasetaatissa, s.p. 224-229°C.

MS: 228 (17, M+ ), 197 (100, M-CH2OH), 115 (13), 98 (16) HC1-suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 3.22 ja 3.27 (4H, AB q, Jab = 16.4 Hz, indaanirenkaan H21 ja H23), 3.67 (2H, s, £H20H), 3.89 (3H, s, CH3), 7.07-7.33 (4H, m, arom.), 7.43 (1H, d, J = 1.5

Hz, im-5), 8.79 (1H, d, J = 1.5 Hz, im-2) c) 4-(2,3-dihydro-2-metoksimetyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 -metyyli-1H-imidatsoli

Natriumhydridia (0,89 g 50 % NaH-mineraaliöljydispersiota, joka oli pesty pentaanilla) ja 10 ml kuivaa tetrahydrofuraania pantiin kolviin typpiatmosfäärissa. Suspensio lämmitettiin 45-50°C:een ja 1,38 g [2,3-dihydro-2-(1-metyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-1 H-inden-2-yyli]metanolia 4 mlissa THF ja 1,42 g metyylijodidia lisättiin tiputtaen tässä lämpötilassa. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 40 min 45°C:ssa. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja lisättiin vettä varovasti. THF haihdutettiin ja seos tehtiin ♦ happameksi väkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen. Seos pestiin eetterillä, vesiliuos tehtiin alkaaliseksi ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Saanto oli 1,24 g (85 %). Hydrokloridi tehtiin isopropanoli - etyyliasetaatissa, s.p. 177-180°C.

. · · 20 96026 MS: 242 (14, Μ+·), 211 (10, M-OCH3), 197 (100, M-CH2OCH3), 115(14) HC1-suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4), δ 3.26 (4H, s, indaanirenkaan H2I ja H2^), 3.33 (3H, s, OCH3), 3.54 (2H, s, -CH2O-), 3.88 (3H, s, >NCH3), 7.07-7.32 (4H, m, arom.), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz, im-5), 8.80 (1H, d, J = 1.5 Hz, im-2) HC1-suola, 13C NMR (20 MHz, MeOH-d4): δ 36.24 (OFR q), 42.26 (2t), 48.07 (s), 59.52 (q), 78.68 (t), 120.91 (d), 125.66 (2d), 127.96 (2d), 136.50 (d), 140.74 (s), 141.52 (2s)

Esimerkki 10 4-(2,3-Dihydro-2-metoksimetyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli a) [2-(1 -bentsyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli]-metanoli 0,0237 g tetrabutyyliammoniumbromidia, 1 ml 48 % NaOH, 5 ml tolueenia, 0,58 g [2,3-dihydro-2-(1H-imidatsol-4-yyli)-1H-inden-2-yyli]metanoli hydrokloridia (valmistettu kuten esimerkissä 9a on kuvattu) ja 0,30 g bentsyylikloridia yhdistettiin. Seos sekoitettiin 2 h 60-70°C:ssa. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja lisättiin vettä. Tolueeni haihdutettiin ja vesiliuos tehtiin happameksi samalla jäähdyttäen. Hapan liuos pestiin eetterillä ja tuote erotettiin öljymäisenä kerroksena. Tuote uutettiin metyleenikloridiin hydrokloridina.

HC1-suola, 1 H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 3.23 (4H, s, indaanirenkaan H2I ja H23). 3-65 (2H, s, -CH20-), 5.38 (2H, s,

Cid2Ph). 6.99- 7.30 (4H, m, indane ring H-4, H-5, H-6 and H-7), 7.41 (5H, s, CH2C6H5), 7.49 (IH, d, J = 1.5 Hz, im-5), 8.96 (IH, d, J = 1.5 Hz, im-2) 1

II

· 2 1 96026 b) 1-bentsyyli-4-(2,3-dihydro-2-metoksimetyyli-1 H-inden-2-yyli)-1H-imidatsoli

Reaktio suoritettiin esimerkissä 6 kuvatulla tavalla käyttämällä 1.66 g [2-(1 -bentsyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yyli]metanolia (emäs) ja 1,42 g metyylijodidia lähtöaineina, natriumhydridia (0,84 g 50 % NaH:n ja mineraaliöljyn dispersiota) reagenssina ja tetrahydrofuraania liuottimena. Kun reaktio oli mennyt loppuun seos kaadettiin varovasti veteen, THF uutettiin ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Saanto oli 89 %. Hydrokloridi tehtiin etyyliasetaatissa, s.p. 159-163°C.

MS: 318 (18, M+ ), 287 (10, M-OCH3), 273 (87, M-CH2OCH3), 182 (12, 273-CH2Ph), 91 (100, C7H7+) HC1-suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 3.24 (4H, s, indaanirenkaan H2^ ja H2^), 3.31 (3H, s, CH3), 3.50 (2H, s, -CH2O-), 5.37 (2H, s, CHoPh). 7.18 (4H, s, indaanirenkaan H-4, H-5, H-6 ja H-7), 7.40 (5H, s, CHpCfiHs). 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz, im-5), 8.93 (1H, d, J = 1.5 Hz, im-2) c) 4-(2,3-dihydro-2-metoksimetyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli 2,00 g 1-bentsyyli-4-(2,3-dihydro-2-metoksimetyyli-1H-inden-2-yyli)-1H-imidatsolia liuotettiin 20 ml:aan tolueenia. Liuos • * jäähdytettiin -40°C:een ja 20 ml nestemmäistä ammoniakkia lisättiin. Lisättiin metallista natriumia vähin erin kunnes sininen väri kesti hetken. Ohutlevykromatogrammin mukaan reaktio oli mennyt loppuun. Lisättiin natriumammoniumkloridia, haihdutettiin ammoniakki ja lisättiin vettä. Liuottimien , haihdutuksen jälkeen lisättiin taas vettä ja liuos tehtiin « happameksi väkevällä suolahapolla. Hapan vesiliuos pestiin LIAV:lla , minkä jälkeen se tehtiin emäksiseksi. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin (saanto 96 %) ja kiteytettiin etyyliasetaatista, s.p.

153-157°C. Hydrokloridi tehtiin etyyliasetaatissa., s.p. 96-101 °C.

22 96026 MS: 228 (22, Μ+·), 195 (12), 183 (100, M-CH2OCH3).

129 (11), 115 (17)

Emäs, 1H NMR (80 MHz, CDCI3): δ 3.21 (4H, s, indaanirenkaan H21 ja H23), 3.35 (3H, s, CH3), 3.55 (2H, s, -CH2O-), 6.81 (1H, leveä s, im-5), 7.17 (4H, s, arom.), 7.54 (1H, leveä s, im-2) HC1-suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 3.28 (4H, s, indaanirenkaan H2^ ja H23), 3.34 (3H, s, CH3), 3.54 (2H, s, -CH2-), 7.08-7.32 (4H, s, arom.), 7.39 (1 H, d, J = 1.5 Hz, im-5). 8.80 (1 H, J = 1,5 Hz, im-2).

Esimerkki 11 4-(2,3-Dihydro-2-n-propyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 -metyyli-1 H-imidatsoli

Yhdisteen 4-(2,3-dihydro-2-n-propyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli (valmistus kuvattu patentissa GB 2167408) N-metylointi suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Raaka tuote puhdistettiin flash-kromatograafisesti (eluentti metyleenikloridi - metanoli 9.5 : 0.5).

Hydrokloridin s.p. oli 84-86 °C.

MS: 240(28, M+-), 211 (18, M-CH2CH3), 197 (100, M-CH2CH2CH3 ), 115 (16 ), 98 (22 ) HC1-suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 0.75-1.36 (5H, m, CH2CH3 ), 1.7 8 - 2.01 ( 2H, m, CH2CH2CH3), 3.22 (4H, AB q, indaanirenkaan H2^ ja H23). 3.85 (3H, s, >NCH3), 7.04-7.29 (4H, m, arom.), 7.35 ! (1 H, d, J = 1.5 Hz, im-5), 8.80 (1 H, leveä s, im-2) • ·.

Esimerkki 12 23 96026 1 -Etyyli-4- ja 5-(2,3-dihydro-2-n-propyyli-1H-inden- 2-yyli)-1 H-imidatsoli

Yhdisteen 4-(2,3-dihydro-2-n-propyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli N-metylointi tehtiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Reaktion lämpötila oli 40-60 °C. Raakatuotteen saanto oli 94%.

1 -etyyli-4-(2,3-dihydro-2-n-propyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli:

Hydrokloridin s.p. oli 205-207°C.

MS: 254(25, M+-), 225(16, M-CH2CH3), 211(100, MCH2CH2CH3), 115 ( 10) .

HC1-suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 0.79-1.44 (5H, m, CH2CH2CH3), 1.49 (3H, t, J=7.4 Hz, >NCH2CH3), 1.77-2.00 (2H, m, CH2CH2CH3), 3.18 ja 3.27 (4H, AB q, Jab = 16 0 Hz, indaanirenkaan H21 ja H22), 4.21 (2H, q, J = 7.4 Hz, >NCH2CH3), 7.04-7.29 (4H, m, arom.), 7.48 (1H, d, J = 1.5 Hz, im- 5), 8.92 (1H, broad s, im-2) 1 -etyyli-5-(2,3-dihydro-2-n-propyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli: MS: 254(32, M+ ), 211(100, M-CH2CH2CH3), 115(13) • «

Esimerkki 13 24 96026 2-Etyyli-2-(1 -etyyli-1 H-imidatsol-4- ja 5-yyli)-1 -indanoni

Yhdisteen 2-etyyli-2-(1H-imidatsol-4-yyli)-1 -indanoni N-etylointi tehtiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla paitsi, että käytettiin etyylijodidia. Reaktiolämpötila oli 60°C ja reaktioaika 2 h. Yhdisteiden kokonaissaanto (isomeeriseos) oli 98%. Isomeeriseoksen kiteytys petrolieetteristä antoi puhdasta 2-etyyli-2-(1 -etyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-1 -indanonia. 1,5-isomeeri erotettiin flash-kromatograafisesti (eluentti metyleenikloridi - metanoli 9.5 : 0,5) 2-etyyil-2-(1 -etyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-1 -indanoni:

Emäksen s.p. oli 85-88°C.

MS: 254 (28, M+ ), 239 (16, M-CH3), 225 (100, M-CH2CH3)

Emäs,1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.85 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH2CH3), 1.41 (3H, t, J = 7.4 Hz, >NCH2CH3), 2.02 (2H, q, J = 7.5 Hz, CH2CH3), 3.29 ja 3.90 (2H, AB q, JAB = 17.6 Hz, indaanirenkaan H2^), 3.90 (2H, q, J = 7.4 Hz, >NCH2CH3)· 6-94 (1 H, d, J = 1.3 Hz, im-5), 7.36 (1 H, d, J = 1.3 Hz, im-5), 7.32-7.77 (4H, m, arom.) 2-etyyli-2-(1 -etyyli-1 H-imidatsol-5-yyli)-1 -indanoni: MS: 254(23, M+ ), 225(100, M-CH2CH3), 197(17), 115(11) • - 1 ·

Esimerkki 14 25 96026 1 -Etyyli-4-(2,3-dihydro-2-metoksimetyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli a) [2-(1 -etyyli-1 H-imidatsol-4-yyli)-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yylijmetanoli

Yhdisteen [2,3-dihydro-2-(1 H-imidatsol-4-yyli)-1 H-inden-2-yylijmetanoli N-metylointi tehtiin esimerkissä 9b kuvatulla tavalla paitsi, että käytettiin etyylijodidia. Reaktiolämpötila oli 40-60°C.

Raakatuote (emäs) puhdistettiin flash-kromato- graafisesti (eluentti metyleenikloridi - metanoli 9.5 : 0.5). Saanto oli 93%. Hydrokloridi tehtiin etyyliasetaatissa, s.p. 162-165°C.

MS: 242 (25, M+ ), 211 (100, M-CH2OH), 182 (12, 211-CH2CH3), 129 (10), 128 (10), 127 (10), 115 (21).

HC1 -suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ 1.52 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH3), 3.23 ja 3.27 (4H, AB q, Jab = 16.4 Hz, indaanirenkaan H21 ja H23), 3.67 (2H, s, -CH2O-), 4.24 (2H, q, J = 7.4 Hz, -CH2CH3), 7.08-7.32 (4H, m, arom.), 7.54 (1H, d, J = 1.6 Hz, im-5), 8.89 (1H, d, J = 1.6 Hz, im-2) HC1-suola, 13C NMR (20 MHz, MeOH-d4): δ 15.56 (OFR q), 41.75 (2t), 45.77 (t), 49.28 (s), 68.11 (t), 119.49 (d), 125.69 (2d), 127.90 (2d), 135.44 (d), 141.07 (s), 141.71 (2s).

b) 1 -etyyli-4-(2,3-dihydro-2-metoksimetyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 H- * imidatsoli 1 -etyyli-4-(2,3-dihydro-2-metoksimetyyli-1 H-inden-2-yyli)-1 H-imidatsoli valmistettiin esimerkissä 9c kuvatulla tavalla. Saanto 96026 26 oli 83%. Hydrokloridi tehtiin etyyliasetaatissa, s.p. 172-174°C.

MS: 256 (16, M+ ), 225 (10, M-OCH3), 211 (100, M-CH2OCH3), 115 (14) HC1 -suola, 1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): 6 1.51 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 3.27 (4H, s, indaanirenkaan H21 ja H2^), 3.33 (3H, s, CH2OCH3), 3.53 (2H, s, CH2OCH3), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 7.06-7.32 (4H, m, arom.), 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz, im-5), 8.88 (1H, d, J = 1.5 Hz, im-2) •.

• ·

Claims (3)

1. 96026 27 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden, 4(5)-asemassa bisyklisellä ryhmällä substituoitujen imidatsolien (I) R CH R R ίΐ ΊΓ V 2 2/1 (0
2. 4 V_N jossa X on -CH2- tai -CO- R1 on H, d-5-alkyyli tai bentsyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu halogeenilla R2 on H, Ci -4-alkyyli, OH tai C-|-3-alkoksi R3 on H, CH3, CH2CH3, OCH3 tai Hai R4 on H, CH3, CH2CH3, OCH3 tai Hai ja Hai on halogeeni sillä rajoituksella, että kun R2 on H, OH tai Ci -4-alkyyli, silloin R1 ei voi olla H, ja kun R2 on OH tai Ci-3-alkoksi, silloin X ei voi olla CO, sekä niiden myrkyttömien happolisäyssuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) N-alkyloidaan yhdiste, jonka kaava on R CH R li X 22 R4 ^ \) ΊΥΗ . jossa Y on -CH2- tai CO, alkyyli- tai aralkyylihalogenidilla R-jX, jossa Rl on Ci-5-alkyyli tai substituoimaton tai halogeenilla substituoitu bentsyyli ja X on halogeeni, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on C-|.5-alkyyli tai substituoimaton tai halogeenilla substituoitu bentsyyli • · „ 96026 b) pelkistetään indeenikarboksylaatti, jonka kaava on R cooch ch fl x 23 *4 \\ ήη litiumaluminiumhydridilla, jolloin saadaan vastaava alkoholi \h joka edelleen N-alkyloidaan alkyyli- tai aryylialkyylihalogenidilla RiX (Rl =Ci -5-alkyyli tai substituoimaton tai halogeenilla substituoitu bentsyyli; X=halogeeni) vaiheessa a) kuvatulla menetelmällä, jolloin saadaan vastaava N-substituoitu alkoholi, c) O-alkyloidaan yhdiste, jonka kaava on R V^5S^\yCH 2°H 4 ci R jossa Ri on C1-5 -alkyyli tai substituoimaton tai halogeenilla substituoitu : bentsyyli, alkyylihalogenidilla, jonka kaava on R5X jossa R5 on C1-3- alkyyli ja X on halogeeni, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on C1-3 alkoksi ja X on -CH2- • · II tai 29 96026 d) poistetaan substituoimaton tai halogeenilla substituoitu bentsyyliryhmä Rl yhdisteestä, jonka kaava on R 3rYVH2°R5 Β“ "" O K R jossa Rs on Ci-3-alkyyli, jolloin saadaan kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R2 on Ci-3-alkoksi, Ri on H ja X on -CH2-, jonka jälkeen yhdiste muutetaan tarvittaessa vastaavaksi happoadditiosuolakseen. > · « 4 30 96026 Ett förfarande för framställning av terapeutiskt effektiva i ställningen 4(5) med en bicykiisk grupp subtituerade imidazoler (I) R CH R R il ΊΓ V 2 2/1 ^(0
3. 4 V_N väri X betecknar -CH2- eller -CO- R1 betecknar H, Ci-5-alkyl eller bensyl, som kan vara osubstituerad eller substituerad med halogen R2 betecknar H, Ci-4-alkyl, OH elle Ci-3-alkoxi R3 betecknar H, CH3, CH2CH3, OCH3 eller Hai R4 betecknar H, CH3, CH2CH3, OCH3 eller Hai och Hai betecknar halogen med den begränsningen, att när R2 betecknar H, OH eller C-|-4-alkyl, R1 kan inte vara H, och när R2 betecknar OH eller Ci-3-alkoxi, dä kan X inte vara CO, och deras icke-toxiska syradditionsalter kännetecknad därav att a) man N-alkylylerar föreningen med formeln R ch R Il ΊΓ X 22 Rk^A-N R4 \) TM H • L väri Y betecknar -CH2- eller CO, alkyl- eller aralkylhalogenid R1X, väri Rl betecknar Ci-5-alkyl eller osubstituerad eller med halogen substituerad bensyl och X betecknar halogen, varigenom man ästadkommer föreningen • · < II 3 1 96026 med formeln (I) väri Ri betecknar Ci-5-alkyl eller osubstituerad eller med halogen substituerad bensyl, b) man reducerar indenkarboxylat med formeln R COOCH CH fl ΊΓ a 23 R4 ^ XNH med litiumaluminiumhydrid, varigenom man ästadkommer den motsvarande alkoholen XNH som man vidare N-alkylerar med alkyl- eller arylalkylhalogenid RiX (Rl=Ci-5-alkyl eller osubstituerad eller med halogen substituerad bensyl; X=halogen) med metod a) varigenom man ästadkommer N-substituerad alkohol, • c) man O-alkylerar föreningen med formeln ’COT 4 <i} N Ϊ R vari Ri betecknar C1-5 -alkyl eller osubstituerad eller med halogen substituerad bensyl, med alkylhalogenid med formeln R5X väri R5 • ♦ 32 96026 betecknar Ci-3-alkyl och X betecknar halogen, varigenom man ästadkommer föreningen med formeln (I) väri R2 betecknar C1-3 alkoxi och X betecknar -CH2- eller d) man eliminerar den osubstituerade eller med halogen substituerade bensylgruppen Rl frän föreningen med formeln R CH OR .0¾1 •v väri R5 betecknar C1-3-alkyl, varigenom man ästadkommer föreningen med formeln (1) väri R2 betecknar Ci-3-alkoxi, R1 betecknar H och X betecknar -CH2-. varefter man vid behov förvandlar föreningen till ett motsvarande syradditionsalt. ' t • · II