NO177138B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av substituerte imidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av substituerte imidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO177138B
NO177138B NO894563A NO894563A NO177138B NO 177138 B NO177138 B NO 177138B NO 894563 A NO894563 A NO 894563A NO 894563 A NO894563 A NO 894563A NO 177138 B NO177138 B NO 177138B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
alkoxy
benzyl
ethyl
Prior art date
Application number
NO894563A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177138C (no
NO894563D0 (no
NO894563L (no
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Raimo Einari Virtanen
Arja Leena Karjalainen
Original Assignee
Farmos Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmos Oy filed Critical Farmos Oy
Publication of NO894563D0 publication Critical patent/NO894563D0/no
Publication of NO894563L publication Critical patent/NO894563L/no
Publication of NO177138B publication Critical patent/NO177138B/no
Publication of NO177138C publication Critical patent/NO177138C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte iirtidazoler med den generelle formel
og deres ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable salter hvor X er -CH2- eller
RI er H, Cl-C5-alkyl eller benzyl som kan være usubstituert eller substituert med C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoksy eller halogen,
R2 er H, Cl-C4-alkyl, OH eller Cl-C3-alkoksy
R3 er H, CH3, CH2CH3, 0CH3 eller Hal
R4 er H, CH3, CH2CH3, 0CH3 eller Hal, og Hal er halogen forutsatt at når R2 er H, OH eller Cl-C4-alkyl, så kan RI ikke være hydrogen, og når R2 er OH eller Cl-C3-alkoksy, så kan ikke X være CO.
De fremstilte forbindelser er sterke, selektive og lengevirkende a2-reseptorantagonister.
De ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser ligger også innenfor området av oppfinnelsen. Forbindelsene med formel (I) danner syreaddisjonssalter med både organiske og uorganiske syrer. De kan således danne mange farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter som f.eks. klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salisylater, askorbater o.l..
Verdifulle a2-adrenoseptorantagonister er tidligere blitt beskrevet, f.eks. i de europeiske patentpublikasjoner nr. 183492 og 247764 .
Forbindelsene i denne oppfinnelsen er meget selektive og lengevirkende antagonister ved a2-adrenoseptorer, og de kan være spesielt verdifulle ved behandlingen av sukkersyke.
a-adrenoseptorer kan deles på farmakologiisk grunnlag i to underklasser, nemlig ax- og a2-adrenoseptorer (se f.eks. Starke & Docherty, J. Cardiovasc. Pharmacol., I, Suppl. 1, S14-523, 1981). Det er velkjent at selv om a^-adrenoseptorer befinner seg postsynaptisk, befinner a2-adrenoseptorer seg både ved presynaptiske nerveterminaler og postsynaptiske f.eks. i vaskulære glatte muskler, blodplater, bukspyttkjertel /?-celler, fettceller og sentralnervesystem.
De presynaptiske a2-reseptorer modulerer frigjøringen av noradrenalin ved hjelp av en negativ tilbakef©ringsmekanisme. Hvis således presynaptiske a2-adrenoseptorer stimuleres (under fysiologiske betingelser av noradrenalin) inhiberes noradrena-linfrigjøring. Blokkade av disse reseptorer med en (^-antagonist derimot øker frigjøringen av noradrenalin. a2-adreno-septorantagonisme ved presynaptiske a2-reseptorer kan således ventes å være anvendelig i sukkersyketUstander som antas å ha forbindelse med mangel på noradrenalin tilgjengelig i de postsynaptiske adrenoseptorer. Disse sykdommer innbefatter f.eks. endogen depresjon.
Den best kjente farmakodynamiske virkning som skyldes postsynaptiske a2-adrenoseptorer er kontraksjon av vaskulær glatt muskel. Blokkade av perifere postsynaptiske a2-adrenoseptorer i blodkar kan således forventes å utvide karet og føre til senkning av blodtrykket (Ruffolo et al., J. Cardiovasc. Pharm. 10, 100-103, 1987). a2-blokkere kan således være verdifulle som midler for høyt blodtrykk. Det blir nå imidlertid klart at postsynaptiske a2-adrenoseptorer også har betydning i andre fysiologiske funksjoner.
Én av disse er moduleringen av insulinfrigjøring fra bukspyttkjertelens Langerhans-øyer; stimulering av postsynaptisk lokaliserte a2-adrenoseptorer i øyenes /?-celler reduserer mengden av frigjort insulin som svar på et glukose-angrep (Kato & Nakaki, Trends in Pharmacological Sciences 4, 34-36, 1983). Derimot er selektiv a2-adrenoseptorantagonister
kjent å være i stand til å øke plasmainsulinnivåer og således redusere blodglukosenivåer (Clague et al., Br. J. Pharmacol. 83, 436P, 1984). a2-antagonisme i bukspyttkjertelens / 3- celle kan således forventes å være en potensiell mekanisme for nye antisukkersykemidler.
Lipid-metabolisme i fettceller reguleres også ved en inhiberingsmekanisme som innbefatter a2-adrenoseptorer. a2-agonister inhiberer lipolyse, antagonister øker den (Carpene et al., Experientia 36, 1413-1414, 1980). En a2-blokker kan være anvendelig ved fedme.
a2-adrenoseptorer tar også del i blodplateaggregering. Det er blitt vist at a2-agonister aktiverer, mens antagonister inhiberer menneskers blodplateaggregering (Grant & Schutter, Nature 277, 659-682, 1979). a2-antagonister kan således være anvendelige i patogene tilstander som medfører øket aggre-gering, f.eks. ved migrene.
Den foreliggende oppfinnelse medfører fremstilling av en gruppe forbindelser som viser selektiv og lengevirkende antagonisme med a2-adrenoseptorer. Denne gruppen forbindelser har f.eks. en sterk evne til å øke insulinfrigjøring fra bukspytt-kjertelen.
De følgende forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ble prøvd.
Nr. Navn
1. 4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1-metyl-lH-imidazol 2. l-etyl-4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol 3. 4-(2-etyl-2,3-dihyhdro-lH-inden-2-yl)-1-n-propyl-lH-imidazol 4 - l-benzyl-4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol
5. 2-etyl-2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-1-indanon
6. [2,3-dihydro-2-(lH-imidazol-4-yl)-lH-inden-2-yl]-metanol 7. 4-(2,3-dihydro-2-metoksymetyl-lH-inden-2-yl)-1-metyl-lH-imidazol 8. l-etyl-4-(2,3-dihydro-2-n-propyl-lH-inden-2-yl)-1H-imidazol 9. 4-(2,3-dihydro-2-n-propyl-lH-inden-2-yl)-1-metyl-lH-imidazol 10. [2-(l-etyl-lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl]metanol 11. l-etyl-4-(2,3-dihydro-2-metoksymetyl-lH-inden-2-yl)-1H-imidazol
12. 2-etyl-2-(l-etyl-lH-imidazol-4-yl)-1-indanon
Den farmakologiske virkning av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt som følger:
1. o2-adrenoseptorantagonisme
Det er kjent at hos rotten induserer a2-agonister ut-videlse av pupillen (mydriasis), hvilken virkning overføres gjennom postsynatpiske a2-reseptorer. Hos bedøvede rotter ble en standarddose detomidin gitt intravenøst. Deretter ble økende doser av den undersøkte antagonist injisert intra-venøst, og reverseringen av detomidinindusert mydriasis ble fulgt. ED50-verdien til antagonisten, dvs. den dose som gir en 50% reversering, ble bestemt. Eksempler på resultatene av denne prøven er gjengitt i tabell 2.
Varigheten av a2-blokkeringsvirkningen til forbindelsene ble bestemt som følger: antagonistene ble gitt oralt ved ekvi-potente doser til grupper på 4 rotter 1, 2, 4, 7 eller 16 timer før induksjon av anestesi og angrep med kumulative i.v. doser av detomidin. Ved å beregne prosentdel antagonisme av den mydriatiske virkning av 0,1 mg/kg detomidin for hver førbehandlingsgruppe, ble en tid-virkning sammenheng oppstilt. Denne muliggjorde igjen målingen av tiden det tok for antagonisten å bevirke fall til det halve. Resultater er vist i tabell 2.
2. ctj-adrenoseptorantagonisme
For å oppnå informasjon også om selektiviteten til antagonisten mellom a x- og a2-reseptorer, ble dens evne til å inhibere a^-reseptorer bestemt ved hjelp av isolert anococcy-geusmuskel (rotte). Referansesubstansene var nå fenyleprin, en kjent a^-agonist, og prazosin, en kjent a^-antagonist. For å bestemme a^-antagonisme, ble muskulær kontraksjon indusert med fenyleprin og pA2-verdien til den undersøkte forbindelse ble bestemt (Arunlakshana & Schild, Br. J. Pharmacol. 14, 48-62, 1959). Eksempler på resultatene av disse prøver er også presentert i tabell 2.
Sammenligning mellom a2-antagonister
Forbindelse 1: Atipamezol,
4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1H-imidazol
Forbindelse 2: 4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1-metyl-lH-imidazol
Forbindelse 3: 4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1-etyl-lH-imidazol
Disse forbindelsene er representert ved den følgende formel:
hvori Rx er H, CH3 eller CH2CH3.3. Potensiering av insulinfrigjøring fra isolert bukspyttkjertel.
En videre modell for å studere evnen til forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse til å blokkere postsynaptiske a2-adrenoseptorer og videre å demonstrere deres mulige anvendelse i antisukkersyketerapi, ble insulinfri-gjøring fra isolert rottebukspyttkjertel målt. Bukspytt-kjertelen ble isolert fra Sprague-Dawley-rotter under anestesi og perfusert in vitro gjennom sitt eget arteriesystem med en fysiologisk saltvannsløsning som inneholdt en passende glukosekonsentrasjon (11 mM) for å indusere moderat insulin-sekresjon (Hillarire-Buys et al., Eur. J. Pharmacol., 117, 253-257, 1985). Prøver for bestemmelse av insulinkonsentra-sjon i perfusatet ble samlet før og i løpet av 30 min. etter tilsetning av de undersøkte forbindelser + glukose. Insulin ble målt med et RIA-sett (NOVO). Eksempler på resultater fra denne prøven er vist i tabell 3.
Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen rea-gerer med organiske og uorganiske syrer og danner mange farma-søytisk anvendelige syreaddisjonssalter som f.eks. klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salisylater, askorbater o.1.. Saltene har den samme terapeutiske virkning som basen.
Akutt toksisitet, LD50, ble bestemt hos rotter ved oral administrering. LD50-verdien for forbindelsne i oppfinnelsen varierer fra 100 til 200 mg/kg.
Forbindelsene og deres ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan gis oralt, parenteralt eller intravenøst. I behandlingen av sukkersyke gis forbindelsene fortrinnsvis oralt i en daglig dose på 0,1 til 10 mg/kg, fortrinnsvis 1 til 2 mg/kg.
De farmasøytiske bærere som typisk anvendes ved forbindelsene i oppfinnelsen kan være faste eller flytende og velges generelt med tanke på den planlagte administreringsform.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved følgende fremgangsmåter:
Man
a) hydrogenerer en forbindelse med formelen
hvor Y er eller og R2 er C4-alkyl, og R3 og R4 er som definert forut, og RI er hydrogen, med Pd/C som gir en forbindelse med formel I hvor RI er H, R2 er C4-alkyl og X er CH2 , b) halogenerer og omsetter med formamid en forbindelse med formel
hvor R2, R3 og R4 er som definert i a), hvilket gir en forbindelse med formel I hvor RI er H, R2 er C4-alkyl og X er CO
c) N-alkylerer en forbindelse med formelen
hvor Y er -CH2- eller CO med et alkyl- eller aralkylhalogenid
R1X hvor RI er Cl-C5-alkyl, usubstituert benzyl eller benzyl substituert med C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoksy eller halogen, og X er halogen, som gir en forbindelse med formel I hvor RI er Cl-C5-alkyl, usubstituert benzyl, eller benzyl substituert med C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoksy eller halogen,
d) reduserer et indenkarboksylat med formelen
med litiumaluminiumhydrid til den tilsvarende alkohol
som videre kan N-alkyleres med et alkyl- eller arylalkylhalogenid R1X (RI = Cl-C5-alkyl, usubstituert benzyl eller benzyl substituert med C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoksy eller halogen; X = halogen) ifølge fremgangsmåten som er krevet i trinn c) og gir den tilsvarende N-substituerte alkohol
e) oksygenalkylerer en forbindelse med formelen
hvor RI er Cl-C5-alkyl, usubstituert benzyl eller benzyl substituert med C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoksy eller halogen, med et alkylhalogenid med formelen R5X, hvor R5 er Cl-C3-alkyl og X er halogen, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R2 er Cl-C3-alkoksy og X er -CH2-f) fjerner benzylgruppen fra en forbindelse med formelen hvor RI er usubstituert benzyl, benzyl substituert med C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoksy eller halogen, og R5 er Cl-C3-alkyl, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R2 er C1-C3-alkoksy, RI er hydrogen og X er -CH2-. 1. Forbindelser med formel I hvori R2 er hydrogen, R2 er <V-alkyl, og X er CO eller CH2, kan fremstilles ved den følgende metode:
2. Alkylering av nitrogen
Forbindelsene med formel (I) hvor Rx er forskjellig fra hydrogen, kan syntetiseres ved alkylering av de tilsvarende forbindelser hvor Rx er hydrogen med alkyl- eller arylalkylhalogenid RXX (Rx = Ci-C^-alkyl eller substituert eller usubstituert benzyl; X = halogen) i et egnet løsningsmiddel ved reaksjonstémperatur som varierer fra romtemperatur til løs-ningsmidlets kokepunkt.
Som løsningsmidler kan f.eks. brukes toluen, acetonitril og lavere alkylalkoholer. Særlig godt kan reaksjonen utføres under to-fasebetingelser. Her er en fordelaktig kombinasjon av løsningsmidler en natriumhydroksyd-toluenblanding i nærvær av en to-fasekatalysator såsom tetrabutylammoniumbromid.
3. Fremstilling av alkoholer
Forbindelsene med formel (I) hvor R2 er OH og X er -CH2-kan fremstilles ved reduksjon av et tilsvarende substituert indenkarboksylat (II)
med litiumaluminiumhydrid til den tilsvarende alkohol (III)
Forbindelsen (III) kan videre N-alkyleres med et alkyl-eller arylalkylhalogenid RXX (Rx = C^-Cj-alkyl eller substituert eller usubstituert benzyl; X = halogen) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor for å oppnå den N-substituerte alkohol (IV)
Egnede indenkarboksylater med formel II kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåten i EP-A-247764.
4. Alkylering av oksygen
Forbindelsene med formel (I) hvor R2 er Ci-Cg-alkoksy og X er -CH2- kan fremstilles ved oksygenalkylering av forbindelsen (IV) med alkylhalogenidet R5X (R5 = Cx-Ca-alkyl; X = halogen). Alkyleringen utføres i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid i tetrahydrofuran som gir de tilsvarende N-substituerte eterforbindelser (V)
(Rx = C-L-Cs-alkyl eller substituert eller usubstituert benzyl) . Eterforbindelser med formel (I) hvor Rx er H kan fremstilles fra (V) hvor Rx er en substituert eller usubstituert benzyl ved fjerning av denne benzylgruppen, f.eks. med natrium i ammoniakk som gir en forbindelse (VI)
I eksemplene nedenunder hvor <*>H og <13>C NMR-spektrum-forskyvninger er presentert, ble NMR-spektrene bestemt med en Bruker WB 80 DS spektrometer ved anvendelse av tetrametylsilan som intern standard, hvorfra de presenterte kjemiske forskyv-ninger («5, ppm) ble målt nedfelts. Bokstavene s, d, t og m er brukt for å angi hhv. singlett, dublett, triplett eller multi-plett. I den samme forbindelse er antall hydrogenatomer også angitt. Forbindelsene som er vist som baser er undersøkt i deuteriummetanol, deuteriumaceton eller deuteriumkloroform, mens verdiene for forbindelsene som er angitt som hydro-klorider ble bestemt i deuteriumoksyd eller deuteriummetanol. Massespektre ble bestemt med et Kratos MS 80 RF autokonsoll-apparat.
Eksempel 1
4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1-metyl-lH-imidazol 1,0 g 4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol (fremstilling beskrevet i GB 2167408), 4 ml 48% NaOH, 10 ml toluen og 0,075 g tetrabutylammoniumbromid ble blandet under røring. Til slutt ble 1,15 g metyljodid i 3 ml toluen tilsatt. Etter tilsetning ble blandingen oppvarmet til +40°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved denne temperaturen i 1 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt. Vann ble satt til blandingen og produktet ble vasket ekstrahert i toluen. Toluenløsningen ble vasket med vann og inndampet, og 1 g produkt (_94%) ble oppnådd.
Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (eluentmetylenklorid - metanol 9,5:0,5). Hydrokloridet av produktet (olje) ble fremstilt i etylacetat.
MS: 226 (27, M<+>), 211 (10, M-CH3) , 197 (M-CH2CH3) .
HCl-salt, <X>H NMR (80 MHz, MeOH-dJ : <S 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH2CH3) , 1,92 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2CH3) , 3,18 og 3,25 (4H, AB q, Jæ = 16,5 Hz, indanring Hz1 og H23) . 3,87 (3H, s, >NCH3) , 7,05-7,30 (4H, m, arom.), 7,39 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,85 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2).
HCl-salt, <13>C NMR (20 MHz, MeOH-d4) : S 9,84 (OFR q) , 33,33 (t) , 36,27 (q), 44,65 (2t), 48,47 (s), 121,18 (d), 125,45 (2d), 127,75 (2d) , 136,74 (d) , 141,80 (s) , 142,04 (2s) .
Eksempel 2
l-etyl-4- og 5-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol
Alkyleringen av 4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1H-imidazol ble utført som i eksempel 1, bortsett fra at etyljodid ble anvendt. Råutbyttet av produktene var 91%. Separa-sjon av isomerene ble utført ved flashkromatografi. Hydrokloridet av produktene ble fremstilt i etylacetat. l-etyl-4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol: Smp. av hydrokloridet var 206-208°C.
MS: 240 (30, M+ ) , 255 (12, M-CH3) , 211 (100, M-CH2CH3) ,
129 (10), 115 (21).
HCl-salt, <X>H NMR (80 MHz, MeOH-dJ : S 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH2CH3) , 1,49 (3H, t, J = 7,4 Hz, >NCH2CH3) , 1,91 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2CH3) , 3,16 og 3,27 (4H, AB q, Jffl = 16,6 Hz, indanring H2<X> og H2<3>) , 4,20 (2H, q, J = 7,4 Hz, >NCH2CH23) , 7,05-7,30 (4H, m, arom.), 7,49 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,91 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2). l-etyl-5-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol: MS: 240 (34, M+ ) , 225 (14, M-CH3) , 211 (100, M-CH2CH3) , 182 (17, 211-CH2CH3) , 181 (10), 170 (10), 156 (10), 154 (12), 129 (25), 128 (19), 127, (20), 115 (40), 91 (12), 77 (14) .
HCl-salt, <X>H NMR (80 MHz, MeOH-d4): S 0,75 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH2CH3) , 1,63 (3H, t, J = 7,2 Hz, >NCH2CH3) , 1,88 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH^C^) , midten av AB kvartet ca. 3,3 ppm (4H, H2X og H2<3 >i indanring), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz, >NCH2CH3) , 7,05-7,33 (4H, m, arom.), 7,41 (1H, d, J = 1,7 Hz, im-4), 9,00
(1H, d, J = 1,7 Hz, im-2).
Eksempel 3
4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1-n-propyl-lH-imidazol
Alkyleringen av 4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1H-imidazol ble utført ifølge eksempel 1, bortsett fra at n-propyljodid ble brukt. Utbyttet var 86%. Hovedisomeren ble skilt ved flashkromatografi og hydrokloridet ble fremstilt i etylacetat.
Smp. til hydrokloridet var 218-220°C.
MS: 254 (26, M+ ) 239 (11, M-CH3) , 225 (100, M-CH2CH3) , 183 (18), 182 (10), 136 (16), 129 (12), 128 (13), 127 (10),
115 (21).
HCl-salt, <*>H NMR (80 MHz, MeOH-dJ : 50,81 (3H, t, CH2CH3) , 0,91 (3H, t, CH2CH2CH3) , 1,68-2,13 (4H, Hl, CH?CH, og CH2CH2CH3) , 3,18 og 3,27 (4H, AB q, Jab = 16,5 Hz, indanring H2<1> og H23) , 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz, >NCH2CH2-) , 7,05-7,30 (4H, m, arom.), 7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,92 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2). Eksempel 4
1- benzyl-4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol
Benzyleringen av 4-(2-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1H-imidazol ble utført som i eksempel 1 ved benzylering med benzylklorid. Utbyttet var 100%. Hydrokloridet ble fremstilt i etylacetat.
Smp. av hydrokloridet var 158-161°C.
MS: 302 (37, M<+>), 287 (8, M-CH3) , 273 (83, M-CH2CH3) , 182
(23, M-CH2Ph) , 128 (10), 115 (10), 91 (100, C7H7+) . HCl-salt, <X>H NMR (80 MHz, MeOH-dJ : S 0,78 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3) , 1,89 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2CH3) , 3,16 og 3,24 (4H, AB q, Jab = 16,4 Hz, indanring H2<X> og H23) , 5,36 (2H, s, CHaPh) , 7,04-7,28 (4H, m, de aromatiske protoner i indanringen), 7,38 (5H, s, protonene i benzenringen), 7,44 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 9,00 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2).
Eksempel 5 2- etyl-2-(l-metyl-lH-imidazol-4- og 5-yl)-1-indanon) 20 ml toluen, 8 ml 48% NaOH, 0,10 g tetrabutylammoniumbromid og 1,5 g 2-etyl-2-(lH-imidazol-4-yl)-1-indanon (fremstilt ifølge EP 183492) ble satt til en kolbe. Blandingen ble varmet til +40°C. 1,4 g metyljodid ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen under forsiktig røring, og røringen fort-satte i 1 time ved +4 0°C. Så ble reaksjonsblandingen avkjølt og vann ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert i toluen, toluenløsningen ble vasket med vann og inndampet. Produktene ble skilt og renset ved flash-kromatografi (eluentmetylenklorid - metanol 9,5:0,5). Hydrokloridet (olje) ble fremstilt i etylacetat.
2-etyl-2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-1-indanonr
MS: 240 (32, M4" ), 225 (15, M-CH3) , 211 (100, M-CH2CH3) , 115 (13) .
HCl-salt, aH NMR (80 MHz, MeOH-dA) : 5 0,85 (3H, skjev t, CH2CH3) , 1,71-2,28 (2H, m, CHaCHs) , 3,57 (2H, midten av AB-kvartet, indanring CH2) , 3,95 (3H, s, >NCH3) , 7,37-7,88 (5H, m, arom. og im-5), 8,97 (1H, bred s, im-2)
2-etyl-2-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-1-indanon:
HCl-salt, <1> NMR (80 MHz, MeOH-dJ : 50,80 (3H, skjev t, CH2CH3) , 1,8-2,3 (2H, m, CH2CH3) , 3,6 (2H, m, indanring CH2) , 3,77 (3H, s, >NCH3) , 7,4-7,9 (5H, m, arom. og im-5), 8,9 (1H, bred s, im-2) .
Eksempel 6
2-etyl-2-[1-(4-klorbenzyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-indanon
2-etyl-2-(lH-imidazol-4-yl)-1-indanon og 4-klorbenzyl-klorid ble omsatt ved 60°C som beskrevet i eksempel 5. Utbyttet var 74%. Hydrokloridet ble fremstilt i etylacetat, smp. 150-154°C.
MS: 350 og 352 (26 og 9, M<+>), 321 og 323 (51 og 17,
M-CH2CH3) , 225 (8, M-CH2C6H4C1) , 196 (10, 321-CH2C6H4C1) ,
125 og 127 (100 og 35, CH2C6H4C1) , 91 (16), 89 (12) HCl-salt, *H NMR (MeOH-dJ : 50,82 (3H, skjevt, CH3) , 1,78-2,26 (2H, m, -CHzCHa) , 3,50 og 3,57 (2H, AB q, = 18,0 Hz, indanring H23) , 5,42 (2H, s, >NCH2-) , 7,31-7,91 (9H, m, arom.
og im-5), 9,09 (1H, d, J = 1,5 Hz)
HCl-salt, <13>C NMR (MeOH-dJ : 5 9,23 (OFR q) , 32,42 (t) , 38,45 (t), 53,22 (t eller s), 53,28 (s eller t), 120,45 (d), 125,42 (d), 127,93 (d), 129,32 (d), 130,35 (2d), 131,23 (2d), 134,02 (s), 135,38 (s), 136,14 (s), 136,71 (s), 137,16 (d), 137,26 (d), 153,63 (s), 205,73 (s)
Eksempel 7
2-(l-metyl-lH-imidazol-4- og 5-yl)-2-n-propyl-l-indanon
2-(lH-imidazol-4-yl)-2-n-propyl-l-indanon (fremstilt ifølge EP 183492) og metyljodid ble omsatt som beskrevet i eksempel 5. Utbyttet var 80%. Isomerene ble skilt ved flash-kromatograf i (eluentmetylenklorid - metanol 9,5:0,5). Hydro-kloridsaltene av isomerene ble fremstilt i etylacetat. 2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-2-n-propyl-l-indanon:
Hydrokloridet var en olje.
HCl-salt, <X>H NMR (80 MHz, MeOH-dJ : S 0,89 (3H, skjev t, -CH2CH3) , 1,02-1,44 (2H, m, CH2CH2CH3) , 1,68-2,28 (2H, m, CH2CH2CH3) , 3,57 (2H bred s, indanring CH2) , 3,93 (3H, s,
>NCH3) , 7,37-7,87 (5H, m, arom. og im-5), 8,93 (1H, bred s, im-2)
HCl-salt, <13>C NMR (20 MHz, MeOH-dJ : 514,38 (OFR q) , 18,95 (t) , 36,51 (q), 38,90 (t), 41,32 (t), 52,80 (s), 121,45 (d), 125,27 (d), 127,87 (d) , 129,20 (d), 135,17 (s), 136,04 (s), 137,10 (d), 137,38 (d) , 153,48 (s), 205,58 (s)
2-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-2-n-propyl-l-indanon:
MS: 254 (32, M+ ) , 225 (48, M-CH2CH3) , 211 (100, M-CH2CH2CH3) ,
183 (10), 115 (14), 98 (11), 42 (19)
Eksempel 8
2-(l-etyl-lH-imidazol-4- og 5-yl)-2-n-propyl-l-indanon
2-(lH-imidazol-4-yl)-2-n-propyl-l-indanon (fremstilt ifølge EP 183492) og etyljodid ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5. Utbyttet var 98%. Isomerene ble skilt ved flash-kromatograf i (eluentmetylenklorid - metanol 9,5:0,5). Hydro-kloridsaltene av isomerene ble fremstilt i etylacetat. 2-(1-ety1-lH-imidazol-4-y1)-2-n-propy1-1-indanon:
Smp. av hydrokloridet var 180-194°C.
HCl-salt, <X>H NMR (80 MHz, MeOH-d4) : S 0,90 (3H, skj_ev t, -CH2CH2CH3) , ca. 1,0-1,4 (2H, m, CH^H^CHa) , 1,52 (3H, t, J = 7,4 Hz, >NCH2CH3) , 1,68-2,28 (2H, m, -CH^CHzCH.,) , 3,54 og 3,61 (2H, AB q, Jab = 17,8 Hz, indanring CH2) , 4,26 (2H, q, J = 7,4 Hz,
>NCH2CH3) , 7,37-7,87 (5H, m, arom. og im-5), 8,98 (1H, d,
J = 1,5 Hz, im-2)
HCl-salt, 13C NMR (20 MHz, MeOH-dJ:5 14,41 (OFR q) , 15,56 (q) , 19,07 (t), 38,87 (t), 41,44 (t), 45,98 (t), 52,98 (s), 120,00 (d) , 125,42 (d) , 127,96 (d) , 129,32 (d) , 135,35 (s) , 136,47 (d og s) , 137,23 (d) , 153,66 (s), 205,76 (s)
s-(l-etyl-lH-imidazol-5-yl)-2-n-propyl-l-inanon:
MS: 268 (28, M+ ), 239 (36, M-CH2CH3) , 225 (100, M-CH2CH2CH3) ,
197 (16).
Eksempel 9
4-(2,3-dihydro-2-metoksymetyl-lH-inden-2-yl)-1-metyl-lH-imidazol
a) [2,3-dihydro-2-(lH-imidazol-4-yl)-lH-inden-2-yl]metanol 2,8 g LiAlH4 ble satt til 75 ml tørt tetrahydrofuran i
nitrogenatmosfære. 15,0 g etyl 2,3-dihydro-2-(lH-imidazol-4-yl)-lH-inden-2-karboksylat (fremstilt ifølge EP 247764) ble oppløst i 150 ml tørr THF og tilsatt langsomt dråpevis ved romtemperatur. Etter tilsetningen ble blandingen rørt i 2 timer ved romtemperatur og så i ytterligere 2 timer ved +40°C. Overskudd av LiAlH4 ble spaltet ved langsom tilsetning av etylacetat. Så ble blandingen helt i fortynnet saltsyre. Den vandige løsningen ble vasket med metylenklorid og gjort alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert i etylacetat. Fellingen som ble dannet under ekstraksjon ble filtrert og vasket flere ganger med varm etylacetat og metylenklorid. De organiske løsningene ble slått sammen, tørket og inndampet. Hydrokloridet av produktet ble fremstilt i etylacetat med HCl-etylacetat, smp. 181-184°C.
MS: 214 (18, M+ ) , 196 (10, M-H20) , 195 (14), 183 (100, M-CH20H), 175 (19), 162 (46), 145 (10), 133 (13), 129 (13),
128 (10), 121 (14), 120 (18), 115 (24), 91 (27), 77 (16) HCl-salt, <X>H NMR (80 MHz, MeOH-d4) : 53,24 og 3,28 (4H, AB q, J^ = 16,2 Hz, indanring Hz<1> og H2<3>) , 3,68 (2H, s, CH^OH.) , 7,08-7,32 (4H, m, arom.), 7,40 (1H, d, J = 1,4 Hz, im-5(4)), 8,81 (1H,
d, J = 1,4 Hz, im-2)
b) [2,3-dihydr6-2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-lH-inden-2-yl]-metanol
Tetrabutylammoniumbromid (0,51 g) og 48% NaOH-løsning
(26 ml) ble blandet. 68 ml toluen og 6,8 g [2,3-dihydro-2-(lH-imidazol-4-yl)-lH-inden-2-yl]metanol som base ble tilsatt og blandingen ble varmet til 40°C.
6,4 g metyljodid ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt i 3 timer ved +40°C. Så ble reaksjonsblandingen avkjølt, vann ble tilsatt og toluensjiktet ble fjernet. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med toluen. De kombinerte toluén-løsningene ble vasket med vann, tørket og inndampet. Pro-
duktet (base) ble krystallisert fra aceton, smp. 103-106°C. Hydrokloridet ble fremstilt i isopropanol-etylacetat, smp. 224-229°C.
MS: 228 (17, M+ ) , 197 (100, M-CH2OH) , 115 (13), 98 (16) HCl-salt, <2>H NMR (80 MHz, MeOH-dJ : 53,22 og 3,27 (4H, AB q, Jm = 16,4 Hz, indanring H2<1> og H2<3> ), 3,67 (2H, s, CH2OH) , 3,89 (3H, s, CH3) , 7,07-7,33 (4H, m, arom.), 7,43 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,79 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)
c) 4-(2,3-dihydro-2-metoksymetyl-lH-inden-2-yl)-1-metyl-lH-imidazol
Natriumhydrid (0,89 g av en 50% NaH-mineraloljedispersjon vasket med pentan) og 10 ml tørt tetrahydrofuran ble satt til en kolbe i nitrogenatmosfære. Suspensjonen ble varmet til 45-50°C og 1,38 g [2,3-dihydro-2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-1H-inden-2-yl]metanol i 4 ml THF og 1,42 g metyljodid ble tilsatt dråpevis ved denne temperaturen. Etter tilsetningen ble blandingen rørt i 40 min. ved 45°C. Så ble blandingen avkjølt og vann ble tilsatt meget forsiktig. THF ble fordampet, blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre under samtidig røring. Så ble blandingen vasket med eter, den vandige løsningen ble gjort alkalisk og produktet ble ekstrahert i etylacetat. Utbyttet var 1,24 g (85%). Hydrokloridet ble fremstilt i isopropanol-etylacetat, smp. 177-180°C.
MS: 242 (14, M+ ), 211 (10, M-OCH3) , 197 (100, M-CH2OCH3) , 115
(14)
HCl-salt, tø NMR (80 MHz, MeOH-d4) , 53,26 (4H, s, indanring H^ og H23) , 3 , 33 ( 3H, s, 0CH3) , 3,54 (2H, s, -CH20-) , 3,88 (3H, s,
>NCH3) , 7,07-7,32 (4H, m, arom.), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,80 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)
HCl-salt, <13>C NMR (20 MHz, MeOH-dJ : 5 36,24 (OFR q) , 42,26 (2t), 48,07 (s), 59,52 (q), 78,68 (t), 120,91 (d), 125,66 (2D) , 127,96 (2d) , 136,50 (d) , 140,74 (s), 141, 52 (2s) Eksempel 10
4-(2,3-dihydro-2-metoksymetyl-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol
a) [2-(l-benzyl-lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl]-metanol
0,0237 g tetrabutylammoniumbromid, 1 ml 48% NaOH, 5 ml
toluen, 0,58 g [2,3-dihyhdro-2-(lH-imidazol-4-yl)-lH-inden-2-yl]metanolhydroklorid fremstilt ifølge eksempel 9a og 0,30 g benzylklorid ble slått sammen. Blandingen ble rørt i 2 timer ved 60-70°C. Så ble blandingen avkjølt og vann ble tilsatt, toluen ble fordampet og den vandige løsningen ble gjort sur under samtidig kjøling. Den sure løsningen ble vasket med eter, og produktet skilt fra som et oljeaktig lag. Produktet ble ekstrahert i metylenklorid som hydroklorid.
HCl-salt, <X>H NMR (80 MHz, MeOH-d4) : S 3,23 (4H, s, indanring Hz<1 >og H23) , 3,65 (2H, s, -CH20-) , 5,38 (2H, s, CHzPh) , 6,99-7,30 (4H, m, indanring H-4, H-5, H-6 og H-7), 7,41 (5H, s, CH2C6H5), 7,49 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,96 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2).
b) l-benzyl-4-(2,3-dihydro-2-metoksymetyl-lH-inden-2-yl)-1H-imidazol
Reaksjonen ble utført ifølge eksempel 6c ved bruk av
1,66 g [2-(l-benzyl-lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl]metanol (base) og 1,42 g metyljodid som utgangsmaterialer, natriumhydrid (0,84 g av en 50% dispersjon av NaH i mineral-olje) som reagens og tørt tetrahydrofuran som løsningsmiddel.
Når reaksjonen var avsluttet, ble blandingen forsiktig helt i vann, THF ble fordampet og produktet ble ekstrahrert i etylacetat. Utbyttet var 89%. Hydrokloridet ble fremstilt i etylacetat, smp. 159-163°C.
MS: 318 (18, M+ ), 287 (10, M-OCH3) , 273 (87, M-CH2OCH3) ,
182 (12, 273-CH2Ph) , 91 (100, C7H7<+>)
HCl-salt, <X>H NMR (80 MHz, MeOH-d4) : S 3,24 (4H, s, indanring H^ og H23) , 3,31 (3H, s, CH3) , 3,50 (2H, s, -CH20-) , 5,37 (2H, s, CH2Ph), 7,18 (4H, s, indanring H-4, H-5, H-6 og H-7), 7,40
(5H, s, CH2C6H5) , 7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,93 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)
c) 4-(2,3-dihydro-2-metoksymetyl-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol 2,00 g l-benzyl-4-(2,3-dihydro-2-metoksymetyl-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol ble oppløst i 20 ml toluen. Løsningen ble av-kjølt til -4 0°C, og ca. 2 0 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Så ble metallisk natrium tilsatt i små porsjoner inntil blå-fargen varte en stund. Ifølge tynnsjiktskromatografi var reaksjonen fullstendig. Ammoniumklorid ble tilsatt, ammoniakk fikk fordampe, og etanol og vann ble tilsatt. Etter fordamp-ning av løsningsmidlene ble vann igjen tilsatt, og løsningen ble surgjort med konsentrert saltsyre. Den vandige løsningen ble vasket med LIAV, og så ble den gjort alkalisk. Produktet ble ekstrahert i toluen (utbytte 96%) og krystallisert fra etylacetat, smp. 153-157°C. Hydrokloridet ble fremstilt i etylacetat, smp. 96-101°C.
MS: 228 (22,M<+>), 195 (12), 183 (100, M-CH2OCH3) , 129 (11), 115
(17)
Base <t>ø NMR (80 MHz, CDC13) : 6* 3,21 (4H, s, indanring H2<1> og H23) , 3,35 (3H, s, CH3), 3,55 (2H, s, -CH20-) , 6,81 (1H, bred s, im-5), 7,17 (4H, s, arom.), 7,54 (1H, bred s, im-2)
HCl-salt, <t>ø NMR (80 MHz, MeOH-d4) : S 3,28 (4H, s, indanring H2<X >og H23) , 3, 34 (3H, s, CH3) , 3,54 (2H, s, -CH2-) , 7,08-7,32 (4H, s, arom.), 7,39 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5). 8,80 (1H, J = 1,5 Hz, im-2).
Eksempel 11
4-(2,3-dihydro-2-n-propyl-lH-inden-2-yl)-1-metyl-lH-imidazol
N-metyleringen av 4-(2,3-dihydro-2-n-propyl-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol (fremstilling beskrevet i GB 2167408) ble utført ifølge eksempel 1. Råproduktet ble renset ved flash-kromatograf i (eluent metylenklorid - metanol 9,5 :-0,5).
Smp. av hydrokloridet var 84-86°C.
MS: 240 (18, M<+>), 211 (18, M-CH2CH3) , 197 (100, M-CH2CH2CH3) ,
115 (16), 98 (22)
HCl-salt, <t>ø NMR (80 MHZ, MeOH-dA) : S 0,75-1,36 (5H, m, CH2CH3) , 1,78-2,01 (2H, m, CH2CH2CH3) , 3,22 (4H, AB q, indanring H^ og H23) , 3,85 (3H, s, >NCH3) , 7,04-7,29 (4H, m, arom.), 7,35 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,80 (1H, bred s, im-2)
Eksempel 12
l-etyl-4- og 5-(2,3-dihydro-2-n-propyl-lH-inden-2-yl)-1H-imidazol
N-etyleringen av 4-(2,3-dihydro-2-n-propyl-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol ble utført ifølge eksempel 2. Reaksjonstemperaturen var 40-60°C. Råutbyttet av produktet var 94%. l-etyl-4- (2,3-dihydro-2-n-propyl-lH-inden-2-yl) -lH-imidazol: Smp. av hydrokloridet var 205-207°C.
MS: 254(25, M<+>), 224(16, M-CH2CH3) , 211 (100, M-CH2CH2CH3) ,
115(10).
HCl-salt, <t>ø NMR (80 MHz, MeOH-d4) : S 0,79-1,44 (5H, m, CH2CH2CH3), 1,49 (3H, t, J=7,4 Hz, >NCH2CH23) , 1,77-2,00 (2H, m, CH2CH2CH3) , 3,18 og 3,27 (4H, AB q, J^ = 16,0 Hz, indanring H^ og H22) , 4,21 (2H, q, J = 7,4 Hz, >NCH2CH3) , 7,04-7,29 (4H, m, arom.), 7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,92 (1H, bred s, im-2)
1- etyl-5- (2,3-dihydro-2-n-propyl-lH-inden-2-yl) -lH-imidazol: MS: 254 (32,M+ ), 211 (100, M-CH2CH2CH3) , 115(13)
Eksempel 13
2- etyl-2-(l-etyl-lH-imidazol-4- og 5-yl)-1-indanon
N-etyleringen av 2-etyl-2-(lH-imidazol-4-yl)-1-indanon ble utført ifølge eksempel 5, bortsett fra at etyljodid ble brukt. Reaksjonstemperautren var 60°C og reaksjonstiden 2 timer. Totalutbyttet av produktene (blandingen av isomerene) var 98%. Krystallisasjonen av blandingen av isomerene fra petroleter ga rent 2-etyl-2-(l-etyl-lH-imidazol-4-yl)-1-indanon. 1,5-isomeren ble skilt ved flashkromatografi (eluent metylenklorid -metanol 9,5 : 0,5)
2-etyl-2-(l-etyl-lH-imidazol-4-yl)-1-indanon:
Smp. av basen var 85-88°C.
MS: 254 (28, M<+>), 239 (16, M-CH3) , 225 (100, M-CH2CH3)
Base, <t>ø NMR (300 MHz, LCDC13) : S 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH2CH3) , 1,41 (3H, t, J = 7,4 Hz, >NCH2CH3) , 2,02 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2CH3) , 3,29 og 3,90 (2H, AB q, J^ = 17,6 Hz, indanring H23) , 3,90 (2H, q, J = 7,4 Hz, >NCH2CH3) , 6,94 (1H, d, J = 1,3 Hz, im-5), 7,36 (1H, d, J = 1,3 Hz, im-5), 7,32-7,77
(4H, m, arom.)
2-etyl-2-(l-etyl-lH-imidazol-5-yl)-1-indanon:
MS:K 254 (23, M+ ), 225(100, M-CH2CH3) , 197(17), 115(11) Eksempel 14
l-etyl-3-(2,3-dihydro-2-metoksymetyl-lH-inden-2-yl) -1H-
imidazol
a) [2-(l-etyl-lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl]metanol
N-etylering av [2,3-dihydro-2-(lH-imidaol-4-yl)-lH-inden-2-yl]metanol ble utført ifølge eksempel 9b, unntatt at etyljodid ble brukt. Reaksjonstemperaturen var 40-60°C. Råproduktet (base) ble renset ved flashkromatografi (eluent metylenklorid - metanol 9,5 : 0,5). Utbyttet var 93%. Hydrokloridet ble fremstilt i etylacetat, smp. 162-165°C.
MS: 242 (25, M+ ), 211 (100, M-CH20H) , 182 (12, 211-CH2CH3) , 129 (10), 128 (10), 127 (10, 115 (21).
HCl-salt, <X>H NMR (80 MHz,MeOH-d4) : S 1,52 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3) , 3,23 og 3,27 (4H, AB q, J^ = 16,4 Hz, indanring Kfe1 og H23) , 3,67 (2H, s, -CH20-) , 4,24 (2H, q, J = 7,4 Hz, -CH^CHa) , 7,08-7,32 (4H, m, arom.), 7,54 (1H, d, J = 1,6 Hz, im-5), 8,89 (1H, d, J = 1,6 Hz, im-2) HCl-salt, <13>C NMR (20 MHz, MeOH-d4) : S 15,56 (OFR q), 41,75 (2t), 45,77 (t), 49,28 (s), 68,11 (t), 119,49 (d), 125,69 (2d), 127,90 (2d), 135,44 (d), 141,07 (s), 141,71 (2s). b) l-etyl-4-(2,3-dihydro-2-metoksymetyl-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol l-etyl-4-(2,3-dihydro-2-metoksymetyl-lH-inden-2-yl)-1H-imidazol ble utført ifølge eksempel 9c. Utbyttet var 83%. Hydrokloridet ble fremstilt i etylacetat, smp. 172_-174°C.
MS: 256 (16, M<+>), 225 (10, M-OCH3) , 211 (100, M-CH2OCH3) , 115
(14)
HCl-salt, <X>H NMR (80 MHz, MeOH-dJ : S 1,51 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH2CH3) , 3,27 (4H, s, indanring Hz1 og H23) , 3,33 (3H, s, CH2OCH3) , 3,53 (2H, s, CH2OCH3) , 4,23 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2CH3), 7,06-7,32 (4H, m, arom.), 7,53 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,88 (1H, d, J = 1,5 H z, im-2).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk
aktive substituerte imidazoler med den generelle formel
og deres ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable salter hvor
X er -CH2- eller RI er H, Cl-C5-alkyl eller benzyl som kan være usubstituert eller substituert med C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoksy eller halogen,
R2 er H, Cl-C4-alkyl, OH eller Cl-C3-alkoksy
R3 er H, CH3, CH2CH3, 0CH3 eller Hal
R4 er H, CH3, CH2CH3, 0CH3 eller Hal, og Hal er halogen forutsatt at når R2 er H, OH eller Cl-C4-alkyl, så" kan RI ikke være hydrogen, og når R2 er OH eller C1-C3-alkoksy, så kan ikke X være CO,
karakterisert ved at man a) hydrogenerer en forbindelse med formelen
hvor Y er
og R2 er C4-alkyl, og R3 og R4 er som definert forut, og RI er hydrogen, med Pd/C som gir en forbindelse med formel I hvor RI er H, R2 er C4-alkyl og X er CH2, b) halogenerer og omsetter med formamid en forbindelse med
formel
hvor R2, R3 og R4 er som definert i a), hvilket gir en forbindelse med formel I hvor RI er H, R2 er C4-alkyl og X er CO c) N-alkylerer en forbindelse med formelen
hvor Y er -CH2- eller CO med et alkyl- eller aralkylhalogenid R1X hvor RI er Cl-C5-alkyl, usubstituert benzyl eller benzyl substituert med C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoksy eller halogen, og X er halogen, som gir en forbindelse med formel I hvor RI er Cl-C5-alkyl, usubstituert benzyl, eller benzyl substituert med C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoksy eller halogen, d) reduserer et indenkarboksylat med formelen med litiumaluminiumhydrid til den tilsvarende alkohol
som videre kan N-alkyleres med et alkyl- eller arylalkylhalogenid R1X (RI = Cl-C5-alkyl, usubstituert benzyl eller benzyl substituert med C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoksy eller halogen; X = halogen) ifølge fremgangsmåten som er krevet i trinn c) og gir den tilsvarende N-substituerte alkohol e) oksygena1kylerer en forbindelse med formelen
hvor RI er Cl-C5-alkyl, usubstituert benzyl eller benzyl substituert med C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoksy eller halogen, med et alkylhalogenid med formelen R5X, hvor R5 er Cl-C3-alkyl og X er halogen, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R2 er Cl-C3-alkoksy og X er -CH2- f) fjerner benzylgruppen fra en forbindelse med formelen hvor RI er usubstituert benzyl, benzyl substituert med C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoksy eller halogen, og R5 er Cl-C3-alkyl, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R2 er Cl-C3-alkoksy, RI er hydrogen og X er -CH2-.
NO894563A 1988-12-09 1989-11-16 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av substituerte imidazolderivater NO177138C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8828831A GB2225782A (en) 1988-12-09 1988-12-09 Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894563D0 NO894563D0 (no) 1989-11-16
NO894563L NO894563L (no) 1990-06-11
NO177138B true NO177138B (no) 1995-04-18
NO177138C NO177138C (no) 1995-07-26

Family

ID=10648267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894563A NO177138C (no) 1988-12-09 1989-11-16 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av substituerte imidazolderivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5292887A (no)
EP (1) EP0372954B1 (no)
JP (1) JP2868813B2 (no)
KR (1) KR900009605A (no)
CN (1) CN1023219C (no)
AT (1) ATE102608T1 (no)
AU (1) AU619928B2 (no)
CA (1) CA2004799A1 (no)
DD (1) DD290880A5 (no)
DE (1) DE68913673T2 (no)
DK (1) DK603789A (no)
ES (1) ES2052937T3 (no)
FI (1) FI96026C (no)
GB (1) GB2225782A (no)
HU (1) HU205086B (no)
IE (1) IE61870B1 (no)
IL (1) IL92609A0 (no)
NO (1) NO177138C (no)
NZ (1) NZ231649A (no)
PT (1) PT92515B (no)
RU (2) RU1831479C (no)
ZA (1) ZA899366B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI862039A0 (fi) * 1986-05-15 1986-05-15 Farmos Oy Nytt foerfarande foer framstaellning av 4(5)-substituerade imidazolderivat.
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9312669D0 (en) 1993-06-18 1993-08-04 Orion Yhtymae Oy New opticla isomers
FR2735776B1 (fr) * 1995-06-22 1997-07-18 Synthelabo Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2002534511A (ja) * 1999-01-18 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 置換型イミダゾール、それらの調製及び使用
FI20000073A0 (fi) * 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
IL152401A0 (en) 2000-05-08 2003-05-29 Orion Corp New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
FR2839719B1 (fr) * 2002-05-16 2004-08-06 Pf Medicament Nouveaux composes imidazoliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
US8188126B2 (en) 2002-05-16 2012-05-29 Pierre Fabre Medicament Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors
GB0226076D0 (en) * 2002-11-08 2002-12-18 Rp Scherer Technologies Inc Improved formulations containing substituted imidazole derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.

Also Published As

Publication number Publication date
FI96026B (fi) 1996-01-15
GB8828831D0 (en) 1989-01-18
HU205086B (en) 1992-03-30
GB2225782A (en) 1990-06-13
IE893926L (en) 1990-06-09
IE61870B1 (en) 1994-11-30
RU1833375C (en) 1993-08-07
CN1043128A (zh) 1990-06-20
DK603789D0 (da) 1989-11-30
NO177138C (no) 1995-07-26
JPH02202874A (ja) 1990-08-10
ES2052937T3 (es) 1994-07-16
PT92515A (pt) 1990-06-29
DK603789A (da) 1990-06-10
EP0372954B1 (en) 1994-03-09
FI895325A0 (fi) 1989-11-09
CN1023219C (zh) 1993-12-22
DE68913673T2 (de) 1994-07-14
US5292887A (en) 1994-03-08
AU4599289A (en) 1990-08-16
FI96026C (fi) 1996-04-25
PT92515B (pt) 1995-08-09
DE68913673D1 (de) 1994-04-14
HUT52065A (en) 1990-06-28
AU619928B2 (en) 1992-02-06
EP0372954A1 (en) 1990-06-13
KR900009605A (ko) 1990-07-05
NZ231649A (en) 1991-09-25
NO894563D0 (no) 1989-11-16
ATE102608T1 (de) 1994-03-15
ZA899366B (en) 1991-03-27
IL92609A0 (en) 1990-08-31
DD290880A5 (de) 1991-06-13
CA2004799A1 (en) 1990-06-09
NO894563L (no) 1990-06-11
JP2868813B2 (ja) 1999-03-10
RU1831479C (ru) 1993-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69831236T2 (de) Trizyklische pyrol- oder pyrazolderivate
EP0125783B1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
MXPA02002022A (es) Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos.
FR2501690A1 (fr) Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique
LU85442A1 (fr) Agents antidepression a base de 1,2,4-triazol-3-one
NO177138B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av substituerte imidazolderivater
US7691849B2 (en) Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
FR2485014A1 (fr) Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
JPH0231077B2 (no)
RU2120440C1 (ru) Замещенные имидазолы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
US3927011A (en) 2-Aminoalkyl-1-(pyridylcarbonylphenyl)imidazole compounds
EP0164633A2 (de) Indolderivate
FI67544C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat
US4387100A (en) Substituted phenoxy-aminopropanol derivatives
NO301162B1 (no) Imidazolylpyridinderivater
SU828965A3 (ru) Способ получени гексагидро-1,4-ОКСАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
AU2853201A (en) New imidazole derivatives
CA2200722A1 (fr) Ethers aromatiques derives d&#39;indoles comme &#34;5ht1-like&#34; ligands
CA2128560A1 (fr) Piperazines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0041233A1 (de) Substituierte Phenoxy-aminopropanol-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0702015B1 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
US3849575A (en) Thiosemicarbazones as anti-fertility agents
NZ221427A (en) 2-mercaptoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
JPS6245866B2 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees