DD290880A5 - Substituierte imidazolderivate und ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolen der Formel * in der die Substituenten R1 bis R4 und X die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre nichttoxischen Salze sind hoch-selektive Antagonisten an den postsynaptischen a2-Adrenoceptoren und weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen auf. Diese Verbindungen sind insbesondere zur Behandlung der Diabetes geeignet. Formel (I){Imidazole, substituiert; Herstellung; Pharmazeutika; a-Adrenoceptoren; Therapie Diabetes}

Description

Ziel der Erfindung
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden neuartige, selektive Imidazol-Derivate, die a?-Rezeptor-Antagonisten mit langdauernder Wirksamkeit darstellen, zur Verfügung gestellt.
Darlegung des Wesens der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen
bereitzustellen.
Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Herstellung von Imidazol-Derivaten, die neue, wirksame selektive o.2-Rezeptor- Antagonisten mit langandauernder Wirkung sind, bereitgestellt. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen die
folgende allgemeine Formel auf:
(I)
worin X eine -CH2- oder-CO-Gruppierung, R1 Wasserstoff, eine d-i-Alkyl- oder Benzylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein kann, R2 H, eine C,_4-Alkyl-, OH- oder Ci-3-Alkoxygruppe, R3 H, eine CH3-, CH2CH3-, OCH3-Gruppe oder Hal, R4 H, eine CH3-, CH2CH3-, OCH3-Gruppe oder IUI und Hai Halogen bedeuten, unter der Voraussetzung, daß, wenn R2 H oder eine Ci_3-Alkylqruppe bedeutet, R* nicht Wasserstoff bedeutet und wenn R2 OH oder eine C,.3-Alkoxygruppe darstellt X nicht eine CO-Gruppe bedeuten kann.
Die nicht toxischen, pharmazeutisch geeigneten Salze dieser Verbindungen mit Säuren liegen auch innerhalb des Umfanges dieser Erfindung. Die Verbindungen der Formel (I) bilden mit Säuren Salze, sowohl mit organischen als auch mit anorganischen
Säuren. Sie können folglich viele pharmazeutisch geeignete Salze mit Säuren bilden, z. B. Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formiate, Tartrate, Maleate, Zitrate, Benzoate, Salizylate, Ascorbate und ähnliche.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochselektive Antagonisten an den a2-Adrenoceptoren mit langandauernder Wirkung, und sie können besonders bei der Behandlung der Diabetes von Wert sein.
Diese Erfindung beruht auf der Entdeckung einer Gruppe von Verbindungen, die einen selektiven Antagonismus an den Q2-Adreozeptoren mit einer langandauernden Wirkung aufweisen. Diese Gruppe von Verbindungen weist z. B. eine ausgesprochene Fähigkeit auf, die Freisetzung von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse zu erhöhen.
Die folgenden, erfindungsgemäßen Verbindungen wurden untersucht:
Tabelle 1
Nr. Name
1 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol
2 1 -Ethyl-4-(2-ethyl-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazol
3 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-propyl-1H-imidazol
4 1-Benzyl-4-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
5 2-Ethyl-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-indanon
6 [2,3-Dihydro-2-(1 H-imidazol-4-yl)-1 H-inden-2-yl]-methanol
7 4-(2,3-Dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol
8 1-Ethyl-4-(2,3-dihydro-2-propyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazo!
9 4-(2,3-Dihydro-2-propyl-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol
10 I2-(1-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-methanol
11 1-Ethyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazol
12 2-Ethyl-2-(1-ethyl-1H-imidazol-4-yl)-1-indanon
Die pharmakologischo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt:
1. a2-Adrenoceptor-Antagonismus
Es ist bekannt, daß a2-Agonisten in der Ratte eine Pupillenerweiterung (Mydriasis) induzieren, wobei diese Wirkung über postsynaptische a?-Rezeptoren übertragen wird. Anaestisierten Ratten wurde eine Standard-Dosis Detomidine intravenös verabreicht. Danach wurden steigende Dosen des zu untersuchenden Antagonisten intravenös verabreicht und die Rückläufigkeit der durch Detomidine induzierten Mydriasis verfolgt. Der ED50-Wert des Antagonisten, d. h. die Dosis, die zu 50% Rückläufigkeit führt, wurde dann bestimmt. Beispiele für Ergebnisse aus dieser Untersuchung werden in Tabelle 2 dargestellt. Die Dauer der Blockierung der a2-Aktion der Verbindungen wurde wie folgt bestimmt: Die Antagonisten wurden in gleich wirksamen Dosen einer Gruppe von 4 Ratten 1,2,4,7 oder 16 Stunden vor der Induzierung der Anaesthesie und Reizung mit kumulativen Dosen von Detomidine i. v. verabreicht. Durch Berechnung des Prozentanteils Antagonismus der Mydriatis-Wirkung bei 0,1 mg/kg Detomidine innerhalb jeder vorbehandelten Gruppe wurde eine Zeit-Wirkungs-Beziehung festgestellt. Diese wiederum erlaubte die Bestimmung der Zeit, innerhalb der die A ntagonisten-Wirkung auf die Hälfte gefallen war. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
2. Oi-Adrenozeptor-Antagonism'is
Um zusätzlich dazu Informationen über die Selektivität des Antagonisten zwischen den αϊ- und ^-Rezeptoren zu erhalten, wurde dessen Fähigkeit zur Inhibierung des α,-Rezeptors mit Hilfe des isolierten Anococcydeus-M'iskels (Ratte) bestimmt. In diesem Falle waren die Referenz-Substanzen Phenylephedrin, ein bekannter arAgonist, und Prazosin, ein bekannter a,-Antagonist. Zur Bestimmung des α,-Antagonismus wurde durch Phenylephedrin eine Muskelkontraktion induziert und der pA2-Wert der untersuchten Verbindung bestimmt (Arunlakshana und Schild, Br. J. Pharmacol. 14,48-62,1959). Beispiele für die dabei erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
Nr. der ai-Antagonismus Dauer des Oj-Antagonismus
Verbdg. IpA2 gegenüber a2-Antagonismus (ED 50, Mg/kg gegen
Ephedrin) (Stunden) Detomidine)
1 5,1 2,0 3C>
2 5,2 n.b. 200
3 5,2 n.b. 300
4 6,0 n.b. 2000
5 <5 11,0 100
6 <5 n.b. 200
7 <5 7,0 300
8 <5 n.b. 300
9 <5 n.b. 300
10 <5 7,0 300
11 <5 7,0 100
12 <5 16,0 200
Atipamezole <5. 1,0 3,0
Idazoxan 5,3 <1 20
η. b. = nicht bestimmt
3. Potenzierung der Insulinfreisetzung aus isoliertem Bauchspeicheldrüsengewebe Ein weiteres Modell zur Untersuchung der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zur Blockierung dei oostsynaptischen dj-Adrenozeptoren und weiterhin zur Demonstration ihres möglichen Wertes bei der Diabetes-Therapie bestand in der Messung des freigesetzten Insulins aus isoliert) m Bauchspeicheldrüse! gewebe von Ratten. Das Bauchspeicholdrüsengewobe wurde von Sprague-Dawley-Ratten unter Anaesthesia ge wo π ten und in vitro durch das eigene Arteriensystem mit einer physiologischen Kochsalzlösung, die die entsprechende Konzentration an Glucose aufwies (11 mM), perfusioniert, um eine mittlere Insulinabgabe zu induzieren (Hillarire-Buys et al., Eur. J. Pharmacol., 117,253-257,1985). Proben zur Bestimmung der Insulin-Konzentration in der Perfusions-Lösung wurden vor und nach 30 Minuten nach der Zugabe der zu untersuchenden Verbindung und der Glucose abgenommen ' isulin wurde mittels eines RIA-Testsatzes (NOVO) bestimmt. Beispiele für dadurch erhaltene Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengestellt
Tabelle 3
' Behandlung Insulin in der Perfusionslösung (ng/ml)
—5min +1min +10min +20min +30min
Kontrolle Verbindung 7 1x10"6M Atipamezol 1χ10~βΜ
5,0 26,0
5,0
2,2 11,5
3,0
3,9 15,9
6,3
22,0 15,1
Die erfindungsgemäßen Verbindungen reagieren mit organischen und anorganischen Säuren unter Bildung einer Vielzahl pharmazeutisch geeigneter Salze mit Säuren, z.B. die Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formiate, Tartrate, Maleate, Zitrate, Benzoate, Saiicylate, Ascorbate und ähnliche. Die Salze weisen die gleiche therapeutische Wirksamkeit
wie die Basen auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre nicht toxischen pharmazeutisch geeigneten Salze mit Säuren können oral, parenteral oder intravenös verabreicht werden. Bei der Behandlung der Diabetes können die Verbindungen vorzugsweise oral bei einer täglichen Dosierung von 0,1 bis 10mg/kg, vorzugsweise 1 bis 2 mg/kg, verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Träger, die üblicherweise verwendet werden, wenn mit den erfindungsgemäßen Verbindungen Zusammensetzungen hergestellt werden, können fest oder flüssig sein und werden im allgemeinen unter Berücksichtigung dor
vorgesehenen Art der Verabreichung ausgewählt.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
1. Verbindungen der Formel (I), in denen R1 Wasserstoff, R2 eine C4-Alkylgruppe und X CO oder CH2 bedeuten, können nach dem
folgenden Verfahren hergestellt werden:
NaBK,
H?, Pd/C
2. Alkylierung des Stickstoffs
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, können durch Alkylierung der entsprechenden VerbinJungen, in denen R1 Wasserstoff darstellt, mit einem Alkyl- oder Arylalkylhalogenid R1X (R1 = Ci-s-Alkyl-, substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe, X = Halogen) in einem geeigneten Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen, die zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. 'egen können, hergestellt werden. Als Lösungsmittel können z.B. Toluen, Acetonitril und niedere Alkylalkohole verwendet werden. Besonders erfolgreich kann diese Umsetzung unter den Bedingungen einer Zwei-Phasen-Reaktion durchgeführt werden. In diesem Falle besteht eine günstije Kombination von Lösungsmitteln in einem Gemisch aus Natronlauge und Toluen in Gegenwart eines Zwei-Phasen-Katalysators wie Tetrabutylammoniumbromid.
3. Darstellung der Alkohole
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R2 OH bedeutet und X eine-CH2-Gruppierung darstellt, können durch Reduktion eines auf geeignete Art und Weise substituierten Indencarbonsäureesters (II)
-0-CH2CH3
mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem entsprechenden Alkohol (III)
(II)
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können weiter mit einem Alkyl- oder Arylalkylhalogenid der Formelk R1X (R1 = C2-e-Alkyl-odar substituierte oder nicht substituierte Benzylgruppe, X = Halogen) nach dem oben beschriebenen Verfahren umgesetzt werden, wodurch die entsprechenden N-substituierten Alkohole (IV) hergestellt werden.
H2OH
(IV)
Geeignete Indencarbonsa'ureester der Formel (II) können unter Verwendung des Verfahrens in der EP-A-247.764 hergestellt «erden.
4. Alkylierung des Sauerstoffs
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R2 eine C,_3-Alkoxygruppe und X eine -(^-Gruppierung bedeuten, können durch Alkylierung des Sauerstoffs einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Alkylhalogenid der Formel R6X (worin R5 eine Ci-3-Alkylgruppe und X Halogen bedeuten) hergestellt werden. Die Alkylierung wird in Gegenwart einer starken Base, z. B.
Natriumhydrid, in Tetrahydrofuran durchgeführt, wodurch die entsprechenden N-substituierten Ether-Derivate (V)
H2-O-R5
(V)
(worin R' eine C^-Alkyl- oder substituierte 'der unsubstituierte Benzylgruppe bedeutet) erhalten werden. Die Ether-Derivate der Formel (I), in denen R1 Wasserstoff bedeuu .önnen aus Verbindung?-, der Formel (V), in denen R1 eine substituierte oder nicht substituierte Benzylgruppe darstellt, durch Abspaltung dieser Benzylgruppe, z. B. mit Natrium in Ammoniak, unter Erzeugung von Verbindungen der Formel (Vl)
CH2-O-R5
(Vl)
hergestellt werden.
In den unten aufgeführten Ausführungsbeispielen, in denen die chemischen Verschiebungen in den 1H- und 13C-NMR-Spektren angegeben werden, wurden die NMR-Spektren mit einem Spektrometer Bruker WB 80 DS unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer Standard, von dem aus die angegebene chemische Verschiebung (δ, ppm) feldabwärts gemessen wurde, aufgenommen. Die Buchstaben s, d, t und m werden verwendet, um Singletts, Doublets, Tripletts oder Multipletts anzugeben. In diesem Zusammenhang wird auch die Anzahl der Wasserstoffatome angegeben. Die Verbindungen, die als Basen eingesetzt werden, werden in deuteriertem Methanol, deuteriertem Aceton oder deuteriertem Chloroform gemessen, während die Werte für die Verbindungen, die als Hydrochloride eingesetzt werden, in Deuteriumoxid oder deuteriertem Methanol gemessen wurden. Die Massensprektren wurden mit einem Massenspektrometer Kratos MS 80 RF Autoconsolo aufgenommen.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1:4-(2-Ethyl-2,3-dlhydro-1H-lnden-2-Yl)-1-methyl-1H-lmldazol
1 ,Og 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazol (die Darstellung wird in der GB-PS 2.167.408 beschrieben), 4ml 48%ige Natronlauge, 10ml Toluen und 0,076g Tetrabutylammonlumbromid werden unter Rühren miteinander gemischt. Schließlich werden 1,15g Methyliodid in 3ml Toluen zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch auf +4O0C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt und danach abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugesetzt, das Produkt mit Toluen extrahiert und gewaschen. Die Toluenlösung wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft, wodurch 1 g des Produktes (94%) erhalten wurde.
Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid:Methanol 9,5:0,5) gereinigt. Das Hydrochlorid des Produktes (Öl) wurde in Essigsäureethylester hergestellt.
MS: 226 (27, M+), Z11 (10, m-CH3), 197 (M-CH2CH3)
HCI-SaIz, 'H-NMR (80MHz, MeOH-d4) δ: 0,82 (3H, t, J = 7,4Hz, CH2CH3); 1,92 (2H, q, J = 7,4Hz, CH2CH3); 3,18 und 3,25 (4H, AB q, JAB = 16,5Hz, Indanring H} und H]); 3,87 (3H, s, = NCH3); 7,05-7,30(4H, m, arom.), 7,39 (1H, d, J = 1,5Hz, lm-5); 8,85 (1H, d, J = 1,5Hz,lm-2).
HCI-SaIz, 13C-NMR (20MHz, MeOH-d4): δ: 9,84 (G^R q); 33,33 (t); 36,27 (q); 44,65 (2t); 48,47 (s); 121,18 (d); 125,45 (2d); 127,75 (2d); 136,74 (d); 141,80 (s); 142,04 (2s).
Beispiel 2:1-Ethyl-4- und 5-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-lnden-2-yl)-1H-imidazol
Die Alkylierung von 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazol wurde so durchgeführt, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist, ausgenommen, daß Ethyliodid verwendet wurde. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 91 %. Die Abtrennung der Isomeren wurde durch Blitzchromatographie durchgeführt. Das Hydrochlorid der Produkte wurde in Essigsäureethylester hergestellt. 1-Ethyl-4-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol:
F des Hydrochloride: 206-2080C
MS: 240 (30, M+), 225 (12, M-CH3), 211 (100, M-CH2CH3), 129 (10), 115 (21)
HCI-SaIz, 1H-NMR (80MHz, MeOH-d4) δ: 0,81 (3H,t,J = 7,5 Hz, CH2CH3), 1,49 (3 H, t, J = 7,4Hz, =NCH2CH3),1,91 (2H,q,J = 7,5Hz, CH2CH3), 3,16 und 3,27 (4H, AB q, JAB = 16,6Hz, Indanring Hj+ und H2"), 4,20 (2H, q, J = 1,5Hz, lm-5), 7,05-7,30 (4H, m, Aromat), 7,49(1H,d,J = 1,5Hz, lm-5), 8,91 (1H,d,J = 1,5Hz, lm-2). 1-Ethyl-5-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1 H-imidazol:
MS: 240(34,M+),225(14,M-CH3),211 (100,M-CH2CH3), 182(17,211-CH2CH3), 181 (10), 170(10), 156(10), 154(12), 129(25), 128
(29), 127 (20), 115 (40), 91 (12), 77 (14).
HCI-Salz,'H-NMR(80MHz,MeOH-d4)ö:0,75(3H,t,J = 7,4Hz,CH2CH3),1,63(3H,t,J = 7,2Hz,= NCH2CH3), 188(2H,q,J = 7,4Hz, CH2CH3), die Mitte des AB-Quartetts etwa 3,3ppm (4H, H2 und H2 des lndanringes),4,39 (2H, q, J = 7,2Hz, =NCH2CH3), 7,05-7,33 (4H,m, Aromat), 7,41 (1H,d,J = 1,7Hz, lm-4),9,00(1H,d,J = 1,7Hz, lm-2).
Beispiel 3: 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-propyl-1H-imidazol
Die Alkylierung des 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazols wurde so durchgeführt, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist, ausgenommen, daß Propyliodid verwendet wurde. Die Ausbeute betrug 86%. Das hauptsächliche Isomer wurde durch Blitzchromatographie abgetrennt, das Hydrochlorid wurde in Essigsäureethylester hergestellt.
F des Hydrochlorids: 218-22O0C.
MS: 254 (26, M+), 239 (11, M-CH3), 225 (100, M-CH2CH3), 183 (18), 182 (10), 136 (16), 129 (12), 128 (13), 127 (10), 115 (21).
HCI-SaIz, 1H-NMR (80MHz, MeOH-d4) δ: 0,81 (3H,t, CH2CH3), 0,91 (3H,t, CH CH2CH3), 1,68-2,13 (4H,m, CH2CH3 und CH2CH2CH3), 3,18und3.?7(4H,ABq,JA8 = 16,5Hz,lndanringH}undH5),4,13(2H,t,J = 7,1Hz,=NCH2CHH.7,05-7,30(4H,m,Aromat),7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz, lm-5), 8,92 (1 H, d, J = 1,5 Hz, lm-2).
Beispiel 4:1-Benzyl-4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-lnden-2.yl)-1 H-imidazol
Die Benzylierung des 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazols wurde so durchgeführt, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist, ausgenommen, daß die Benzylierung mit Benzylchlorid durchgeführt wurde. Die Ausbeute betrug 100%. Das Hydrochlorid wurde in Essigsäureethylester hergestellt.
Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 158-1610C.
MS: 302 (37, M+), 287 (8, M-CH3), 273 (83, M-CH2CH3), 182 (23, M-CH2Ph), 128 (10), 115 (10), 91 (100, C7H7 +).
HCI-SaIz, 1H-NMR (80MHz, MeOH-d4) δ: 0,78 (3H, t, J = 7,4Hz, CH3), 1,89 (2H, q, J = 7,4Hz, CH2CH3), 3,16 und 3,24 (4H, AB q, J ab = 16,4 Hz, Indanring Hj und H2 1), 5,36 (2 H, s, CH2Ph), 7,04-7,28 (4 H, m, die aromatischen Protonen des Indanringes), 7,38 (5H, s, die Protonen des Benzenringes), 7,44(1 H, d, J = 1,5Hz, lm-5), 9,00(1 H, d, J = 1,5Hz, lm-2).
Beispiel 5: 2-Ethyl-2-(1-methyl-1H-im!dazol-4- und 5-yl)-1-indanon
20mi Toluen, 8mi 48%ige Natronlauge, 0,10g Tetrabutylammoniumbromid und 1,5^ 2-Ethyl-2-(1H-imidazol-4-yl)-1-indanon (hergestellt nach EP 183.49°) wurden in einen Kolben gegeben. Dieses Gemisch wurde auf +4O0C erwärmt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden unter Rühren vorsichtig 1,4ml Methyliodid tropfenweise zugegeben und dann noch eine Stunde bei 4O0C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und Wasser hinzugefügt. Das Produkt wurde in Toluen extrahiert, di6 Toluenlösung mit Wasser gewaschen und eingedampft. Die Produkte wurden durch Blitzchromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid:Methanol 9,5:0,5) aufgetrennt und gereinigt. Das Hydrochlorid (Öl) wurde in Essigsäureethylester hergestellt. 2-Ethyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-indanon: MS: 240 (32, M+), 225 (15, M-CH3), 211 (100, M-CH2CH3), 115 (13).
HCI-SaIz, 1H-NMR (80 MHz, MeOH-d4) δ: 0,85 (3H, verzerrtes t, CH2CH3), 1,71-2,28 (2H, m, CH2CH3), 3,57 (2 H, Mitte des AB-Quartetts, Indanring-CH2), 3,95 (3H, s, =NCH3), 7,37-7,88 (5H, m, Aromat und lm-5), 8,97 (1H, breites s, lm-2). 2-Ethyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl) -1-indanon:
HCI-SaIz, 1H-NMR (80 MHz, MeOH-d4) δ: 0,80 (3 H, verzerrtes t, CH2CH3), 1,8-2,3 (2 H, m, CH2CH3), 3,6 (2 H, m, Indanring-CH2), 3,77 (3H, s, =NCH3), 7,4-7,9 (5H, m, Aromat und lm-5), 8,9 (1H, breites s, lm-2).
Beispiel 6:2-Ethyl-2-[1 -(4-chlorbenzyl)-1 H-tmidazol-4-yl]-1-lndanon
2-Ethyl-2-(1H-iinidazol-4-yl)-1-indanon und 4-Chlorbenzylchlorid wurden bei 6O0C umgesetzt, wie es in Beispiel 5 beschrieben worden ist. Die Ausbeute betrug 74%, Das Hydrochlorid wurde in Essigsäureethylester hergestellt, F « 150-1540C.
MS: 350und352(26und9,M*),321 und323(51 und 17M-CH2CH3),225(8,M-CHAH4CI), ige(10,321-CHjC(H4CI), 125und 127 (100 und 35, CH2C6H4CI), 91 (16), 89 (12).
HCI-SaIz, 1H-NMR (MeOH-d4) δ: 0,82 (3H, verzerrt, t, CH3), 1,78-2,26 (2H, m,-CH2CH3), 3,50 und 3,57 (2H, AB q, JAB = 18,0Hz, Indanring-H2 3), 5,42 (2H, S1=NCH2-), 7,31-7,91 (9H,m, Aromat und lm-5), 9,09(1 H, d, J = 1,5Hz).
HCI-SaIz, "C-NMR (MeOH-d4) δ: 9,23 (OFR q), 32,42 (t), 38,45 (t), 53,22 (t odor s), 53,28 (s odor t), 120,45 (d), 125,42 (d), 127,93 (d), 129,32 (d), 130,35 (2d), 131,23 (2d), 134,02 (s), 135,38 (s), 136,14 (s), 136,71 (s), 137,16 (d), 137,26 (d), 153,63 (s), 205,73 (s).
Beispiel 7:2-(1-Methyl-1H-lmldazol-4- und 5-yl)-2-propyl-1-lndanon
2-0 H-lmidazol-4-yl)-2-propyl-1-indanon (hergestellt nach EP 183.492) und Methyliodid wurden umgesetzt, wie es in Beispiel 5 beschrieben worden ist. Die Ausbeute betrug 80%. Die Isomeren wurden durch Blitzchromatographie (Elutionsmittol Methylenchlorid:Mothynol 9,5:0,5) aufgetrennt. Die Hydrochloride der Isomeren wurden in Essigsäureethylostor hergestellt.
2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-2-propyl-1-indanon: Das Hydrochlorid war ein Öl.
HCI-SaIz, 'H-NMR (80MHz, MeOH-d4) δ: 0,89 (3H, verzerrtes t,-CH2CH3), 1,02-1,44 (2H, m, CH2CH2CH3), 1,68-2,28 (2H, m, CH2CH2CH3), 3,57 (2H, breites s, Indanring-CH,), 3,93 (3H, s, =NCH3), 7,37-7,87 (5H, m, Aromat und Im-U), 8,93 (1H, breites s,
HCI-SaIz, 13C-NMR (20MHz, MeOH-d4) δ: 14,38 (OFR q), 18,95 (t), 36,51 (q), 38,90 (t), 41,32 (t), 52,80 (s), 121,45 (d), 125,27 (d), 127,87 (d), 129,20 (d), 135,17 (s), 136,04 (s), 137,10 (d), 137,38 (d), 153,48 (s), 205,58 (s) 2-(1-Ethyl-1H-imidazol-5-yl)-2-propyl-1-indanon:
MS: 268 (28, M+), 239 (36, M-CH2CH3), 225 (100, M-CH2CH2CH3), 197 (16)
Beispiel 9: 4-(2,3-Dlhydro-2-methoxymethyl-1H-lnden-2-yl)-1-rnethyl-1H-lrnldazol
a) |2,3-Dihydro-2-(1H-imidazol <-yl)-1H-inden-2-yl)-methanol
2,8g LiAIH4 wurden zu 75ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben. 15,0g 2,3-Dihydro-2-(1H-imidazol-4-yl)-1 H-inden-2-carbonsäure-ethylester (hergestellt nach EP 247.764) wurden in 150 ml THF gelöst und bei Zimmertemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann noch weitere 2 Stunden bei +40"C gerührt. Überschüssiges LiAIH4 wurde durch langsame Zugabe von Essigsäureethylester zerstört. De.iach wurde das Gemisch in verdünnte Salzsäure gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen und mit Natrontauge alkalisch eingestellt. Anschließend wurde das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Der sich während der Extraktion bildende Niederschlag wurde abfiltriert und mehrere MaIo mit heißem Essigsäureethylester und Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Das Hydrochlorid des Produktes wurde in Essigsäuroethylester durch HCI-Essigsäuruethylester hergestellt, F= 181-184X
MS: 214(18,M+),196(10,M-H2O), 195(14), 183(100,M-CH2OH), 175(19), 162(46), 145(10), 133(13), 129(13), 128(10), 121 (14),
120(18), 115(24). 91 (27),77<16). ,
HCI-SaIz, 1H-NMR (80MHz, MeOH-d4) δ: 3,24 und 3,28 (4H, AB q, JAB = 16,2 Hz, Indanring Hj und H2 1), 3,68 (2 H, s, CH2OH), 7,08-7,3* (4H, m, Aromat), 7,40(1 H, d, J = 1,4Hz, lm-5[4]),8,81 (1H,d,J = 1,4Hz, lm-2).
b) [2,3-Dihydro-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-1 H-inden-2-yll-methanol
0,51 g Tetrabutylümmoniumbromid unH 26ml 48%ige Natronlauge wurden miteinander vermischt. Dazu wurden 68ml Toluen und 6,8 g [2,3-Dihydro-2-(1 H-imidazol-4-yl)-i i l-inden-2-yll-methanol in Form der Base zugegeben und das Gemisch dann auf 4O0C erwärmt.
Dazu wurden 6,4 g Methyliodid tropfenweise zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei +400C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, Wasser hinzugegeben und die Toluenschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Toluen extrahiert. Die vereinigten Toluenlösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt (Base) wurde aus Aceton kristallisiert, F = 103-106°C. Das Hydrochlorid wurde in Isopropanol-Essigsäureethylester hergestellt, F = 224-2290C.
MS: 228 (17, M+), 197 (100, M-CH2OH), 115 (13), 98 (16).
HCI-SaIz, 1H-NMR (80 MHz, MeOH-d4) δ : 3,22 und 3,27 (4H, AB q, JAB = 16,4 Hz, Indanring H2* und Hi), 3,67 (2H,m s, CH2OH), 3,89 (3H, s, CH3), 7,07-7,33 (4H,m, Aromat), 7,43(1 H, d, J = 1,5Hz, lm-5), 8,79(1 H, d, J = 1,5Hz, lm-2).
Ci 4-(2,3-Dihydro-2-methoxymethyl-1 H-inden-2-yl)-1 -methyl-1 H-imidazol
0,t'9g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurden mit Pentan gewaschen und 10ml trockenes Teuahydrofuran wurden unter Stickstoff-Atmosphäre in einen Kolben gegeben. Die Suspension wurde auf 45-5O0C erwärmt und dann 1,38g [2,3-Dihydro-2-(1-methyl-iH-imidazol-4-yl)-1H-inden-2-yl]-metha.nol in 4ml THF und 1,42g Methyliodid bei dieser Temperatur tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch noch 40 Minuten bei 450C gerührt.
Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt und sehr vorsichtig Wasser zugegeben. Das THF wurde abgedampft und das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure bei gleichzeitiger Kühlung angesäuert. Danach wurde das Gemisch mit Ether gewaschen, die wäßrige Lösung alkalisch eingestellt und das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Ausbeute betrug 1,24g (85%).
Das Hydrochlorid wurde in Isopropanol-Essigsäureethylester hergestellt, F = 177-1800C MS: 242 (14, M+), 211 (10, M-OCH3), 197 (100, M-CH2OCH3), 115 (4).
HCI-SaIz, 1H-NMR (80 MHz, MeOH-d4) δ: 3,26 (4H, s, Indanring H} und H]), 3,33 (3 H, s, OCH3), 3,54 (2 H, s, -CH2O-), 3,88 (3 H, s, = NCH3), 7,07-7,32 (4 H, m Aromat), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz, lm-5), 8,80 (1H, d, J = 1,5 Hz, lm-2).
HCI-SaIz, 13C-NMR (20MHz, MeOH-d4) δ: 36,24(OFR q),42,26(2t),48,07 (s), 59,52(q), 78,68 (t), 120,91 (d) 125,66 (2d), 127,96 (2d), i 36,50 (d), 140,74 (s), 141.52 (2 s).
Beispiel 10:4-(2,3-Dlhydro-2-methoxymethyMH-lnden-2-yl)-1H-lmldazol
a) |2-(1-Benzyl-1H-imldazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-lnden-2-ylj-methanol
0,0237Tetrabutylammoniumbromld, 1 ml48%lge Natronlauge,5mlToluen,0,58g |2,3-Dihydro-2-(1 H-lmidazol·''. /l)-1H-inden-2-yll-methanol-hydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 9a, und 0,30g Benzylchlorid wurden miteinander vereinigt. Dieses Gemisch wurde 2 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt. Danach wurde das Gemisch abgekühlt und Wasser hinzugegeben. Das Toluen wurde abgedampft und die wäßrige Lösung bei gleichzeitiger Kühlung angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Ether gewauchen und das Produkt als ölige Schicht abgetrennt. Das Produkt wurde als Hydrochlorid in Methylenchlorid extrahiert. HCI-SaIz, 'H-NMR (80MHz, MeOH-d«) 8:3,23 (4 H, s, Indanrlng Hj und H]), 3,65 (2 H, s, -CH2O-), 5,38 (2 H, s, CH2Ph), 6,93-7,30 (4 H, m, Indanring H-4, H-5, H-6 und H-7), 7,41 (5H, s, CH2CjH6), 7,49(1H, d, J = 1,5Hz, lm-5), 8,96 (1H, d, J = 1,5Hz, lm-2).
b) 1-Benzyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
Die Umsetzung wurde wie in Beispiel 6c durchgeführt, wobei 1,66g |2-(1 -Benzyl-1 H-lmldazol-4 yl)-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl]-
mothanol (Base) und 1,42g Methyliodid als Ausgangsstoffe verwendet, 0,84g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in
Mineralöl als Reagens eingesetzt und trockne3 Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet wurde. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurde das Gemisch vorsichtig in Wasser gegossen, das THF abgedampft und das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Ausbeute betrug 89%. Das Hydrochlorid wurde in Essigsäureethylester
hergestellt, F = 159-1630C.
MS: 318 (18, M*), 287 (10, M-OCH3), 273 (87, M-CH2OCH3), 182 (12,273-CH2Ph),'91 (100, C7H7*) HCI-SaIz, 1H-NMR (80MHz, MeOH-d4) ö: 3,24 (4H, s, Indanring H2 1 und H2 1), 3,31 (3H, s, CH3), 3,50 (2H, s, -CH2O), 5,37 (2H, s, CH2Ph), 7,18 (4H, s, Indanring H-4, H-5, H-6 und H-7), 7,40 (5H, s, CH2C6H6), 7,47 (1H, d, I = 1,5Hz, lm-5), 8,93 (1 H, d, J = 1,5Hz,
c) 4-(2,3-Dihydro-2-methoxymethyl-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazol
2,00g 1 -Benzyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazol wurden in 20ml Toluen gelöst. Diese Lösungwurde auf -400C abgekühlt und etwa 20 ml flüssiger Ammoniak zugegeben. Danach wurde metallisches Natrium in kleinen
Anteilen zugegeben, bis die blaue Färbung eine Zeitlang beständig war. Durch Dünnschichtchromatographie wurde festgestellt,
daß die Umsetzung vollständig war. Es wurde festes Ammoniumchlorid zugegeben, der Ammoniak abgedampft und dann
Ethanol und Wasser zugesetzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel wurde wieder Wasser zugegeben und die Lösung mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde mit LIAV gewaschen und anschließend alkalisch eingestellt.
Das Produkt wurde mit Toluen extrahiert (Ausbeute 96%) und aus Essigsäureethylester kristallisiert, F = 153-1570C. Das Hydrochlorid wurde in F.ssigsäureethylether dargestellt.
F = 96-1010C.
MS: 228 (22, M+), 195 (12), 183 (100, M-CH2OCH3), 129(11), 115 (17).
Base: H'-NMR (80MHz, CDCI3) δ: 3,21 (4 H, s, Indanring Hj und H2 1), 3,35 (3H, s, CH3), 3,55 (2H, s,-CH2O-), 6,81 (1 H, breitess, lm-5),
7,17 (4 H, s, Aromat), 7,54 (1H, breites s, lm-2).
HCI-SaIz, 1H-NMR (80MHz, MeOH-d«) δ: 3,28 (4H, s, Indanring Hj und H|), 3,34 (3H, s, CH3), 3,54 (2H, s, -CH2-), 7,08-7,32 (4H, s, Aromat), 7,39(1 H, d, J = 1,5Hz, lm-5), 8,80 (1 H, J = 1,5Hz, lm-2). Beispiel 11:4-(2,3-Dihydro-2-propyl-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-lmidazol Die N-Methylierung des 4-(2,3-Dihydro-2-propyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazols (die Darstellung ist in der GB-PS 2.167.408
beschrieben) wurde so durchgeführt, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist. Das Rohprodukt wurde durch
Blitzchromr'.ographie gereinigt (Elutionsmittel Methylenchlorid:Methanol wie 9,5:0,5). Schmelzpunkt des Hydrochloride 84-fi? C. MS: 240 (28, M+), 211(18,M-CH2CH3), ,97 (100, M-CH2CH2CH3), 115 (16), 90 (22) HCI-SaIz, 1N-NMR (80MHz, MeOH-d<) δ: 0,75-1,36(5H, m, CH2CH3), 1,78-2,01 (2H, m, CH2CH2CHi), 3,2ü (4H, AB q, Indanring H2
und H2 1), 3,85 (3H, s, = NCH3), 7,04-7,29 (4H, m, Aromat), 7,35 (1H, d, J = 1,5Hz, lm-5), 8,80 (1 H, breites s, lm-2).
Beispiel 12:1-Eihyl-4- und 5-(2,3-dihydro-2-propyl 1H-inden-2-yl)-1H-lmldazol Die N-Ethylierung des 4-(2,3-Dihydro-2-propyl-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazols wurde nach der Vorschrift von Beispiel 2
durchgeführt. Die Temperatur der Umsetzung war 40 bis 6O0C. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 94%.
1 -Ethyl-4-(2,3-dihydro-2-propyl-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazol:
F des Hydrochlorids: 205-207°C MS: 254 (25, Mr), 225 (16, M-CH2CH3), 211 (100, M-CH2CH2CH3), 115(10) HCI-SaIz, 1H-NMR (80MHz, MeOH-d4) δ: 0,79-1,44 (5H, m, CH2CH2CH3) 1,49 (3H, t, J = 7,4Hz, =NCH2CH3), 1,77-2,00 (2H, m, CH2CH2CH3), 3,18 und 3,27 (4H, AB q, JAB = 16,0Hz, Indanring HJ und Hl), 4,21 (2H, q, J =-· 7,4Hz, =NCH2CH3), 7.^4-7,29 (4H, m, Aromat), 7,48 (1H, d, J = 1,5Hz, lm-5), 8,92 (1H, breites s, lm-2).
1 -Ethyl-5-(2,3-dihydro-2-propyl-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazol:
MS: 254 (32, M+), 211 (100, M-CH2CH2CH3), 115 (13). Beispiel 13: 2-Ethyl-2-(1-ethyl-1H-lmldazol-4- und 5-yl)-1-indanon
Die N-Ethylierung des 2-Ethyl-2-(1 H-imidazol-4-yl)-1 -indanons wurde durchgeführt, wie es im Beispiel 5 beschrieben worden ist, außer daß Ethyliodid verwendet wurde. Die Temperatur der Umsetzung lag bei 60"C und die Reaktionsdauer betrug 2 Stunden. Die Gesamtausbeute an Produkten (das Gemisch der Isomeren) betrug 98%. Durch Kristallisation des Gemisches der Isomeren aus Petrolether wurde reines 2-Ethyl-2-(1-ethyl-1H-imidazol-4-yl)-1-indanon erhalten; das 1,5-lsomere wurde durch Blitzchromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid:Methanol wie9,5:0,5) abgetrennt.
2-Ethyl-2-( 1 -othyi-1 H-lmidazol-4-yl)-1 -indanon:
Schmelzpunkt dor Base 85-88°C. MS: 254 (28, M+), 239 (16, M-CHj), 225 (100, M-CH2CH3). Base, 1H-NMR: (300MHz,CDCI3)δ: 0,85(3H,t,J = 7,5Hz, CH2CH3), 1,41 (3H,t, J = 7,4Hz,=NCH2CH3),2,02(2H,q, J = 7,5Hz, CH2CH3),3,29und3,90(2H,ABq,JA8 - 17,eHz,lndanrlngHj),3,90(2H,q,J = 7,4Hz,=NCH2CH3),6,94(1H,J = 1,3Hz,lm-5),7,36
(1H,d,J = 1,3Hz, lm-5), 7,32-7,77 (4H,m,Aromat).
2-Ethyl-2-(1 -ethyl-1 H-imidazol-5-yl)-1 -indanon:
MS: 254 (23, M+), 225 (100, M-CH2CH3), 197 (17), 115(11).
Beispiel 14: 1-Ethyl-4-(2,3-dlhydro-2-methoxymethyl-1 H-lnden-2-yl)-1H-lmldazol
a) [2-(1-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-methanol
Die N-Ethylierung des [2,3-Dihydro-2-(1H-imidazol-4-yl)-1H-inden-2-yl)methanols wurde durchgeführt, wie es in Beispiel 9b
beschrieben worden ist, ausgenommen, daß Ethyliodid verwendet wurie. Die Reaktionstemperatur lag bei 40 bis SO0C. Das
Rohprodukt (Base) wurde durch Blitzchromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid.-Methanol wie 9,5:0,5) gereinigt. Die Ausbeute betrug f>3%. Das Hydrochlorid wurde in Essigsäureethylester hergestellt, F = 162-1650C. MS: 242 (25, M+), 211 (100, M-CH2OH), 182 (12,211-CH2CH3), 129 (10), 128(10), 127 (10), 115 (21). HCI-SaIz, 1H-NMR (80MHz, MeOH-d4) δ: 1,52(3H,t,J = 7,4 Hz, CH3), 3,23 und 3,27 (4 H, AB q,JAB = IMHz.lnd.^nringHjundHj1),
3.67 (2H, s, -CH2O-), 4,24 (2H, q, J = 7,4Hz, -CH2CH3), 7,08-7,32 (4 H, m, Aromat), 7,54 (1 H, d, J = 1,6Hz, lm-5), 8,89 (1 H, d,J = 1,6Hz,lm-2).
HCI-SaIz, 13C-NMR (20MHz, MeOH-d4): δ: 15,56 (OFRq),41,75 (2t),45,77 (t),49,28 (s), 68,11 (t), 119,49 (d), 125,69 (2d), 127,90
(2d), 135 44 (d), 141,07 (s), 141,71 (2s).
b) 1 -Ethyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazol
Die Darstellung von 1 -Ethyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazol wurde so durchgeführt, wie es in Beispiel 9c beschrieben worden ist. Die Ausbeute betrug 83%. Das Hydrochlorid wurde in Essigsäureethylester hergestellt,
F= 172-1740C.
MS: 256 (16, M+), 225 (10, M-OCH3), 211 (100, M-CH2OCH3), 115 (14). HCI-SaIz, 1H-NMR (80MHz, MeOH-d<) δ: 1,51 (3 H, t, J = 7,4 Hz, CH2CH3), 3,27 (4 H, s, Indanring H} und H|), 3,33 (3 H, s, CH2OCH3),
3,53 (2H, s, CH2OCH3), 4,23 (2H, q, J = 7,4Hz, CH2CH3), 7,06-7,32 (4H, m, Aromat), 7,53 (1 H, d, J = 1,5Hz, lm-5), 8,88 (1H, d,J = 1,5Hz, lm-2).

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    Verfahren zur Herstellung substituierter Imidazole der allgemeinen Formel
    (D
    sowie deren nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Salze, worin X eine -CH2- oder-CO-Gruppierung, R1 H, eine C^-Alkyl- oder Benzylgruppe, die substituiert oder nicht substituiert sein kann, R2 H, eine C^-Alkyl-, OH- oder C^-Alkoxygruppe, R3 H, eine CH3-, CH2CH3-, OCH3-Gruppe oder Hal, R4 H, eine CH3-, CH2CH3-OCH3-GrUpPe oder Hai und Hai Halogen bedeuten, vorausgesetzt, daß, wenn R2 H oder eine C^-Alkylgruppe ist, R1 nicht Wasserstoff darstellen kann und wenn R2 eine OH-Gruppe darstellt oder eine C^-Alkoxygruppe bedeutet, X nicht CO darstellen kann, gekennzeichnet dadurch, daß
    a) eine Verbindung der Formel
    worin Y eine-CO-oder-C(OH)H-Gruppe und R2eineC4-Alkylgruppesind und R3 und R4 die Bedeutung wie oben aufweisen und R1 Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart von Pd/C hydriert wird, wodurch eine Verbindung dor Formel (I) hergestellt wird, in der R1 H, R2 eine C4-Alkylgruppe und X eine CH2-Gruppe ist;
    b) eine Verbindung der Formel
    worin R2, R3 und R4 wie unter a) definiert sind, halogeniert und mit Formamid umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der Formol (I) hergestellt wird, in der R1 Wasserstoff, R2 eine C4-Alkylgruppe und X CO bedeuten;
    c) eine Verbindung der Formel
    worin Y eine-CH2- oder-CO-Gruppierung bedeutet, mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid R1X, worin R1 eine C^-Alkyl- oder substituierte oder nicht substituierte Benzylgruppe und X Halogen darstellen, umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, in der R1 eine C1_5-Alkyl- oder substituierte oder nicht substituierte Benzylgruppe darstellt; eine Indencarbonsäureesterder Formel
    -0-CH2CH3
    mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem entsprechenden Alkohol
    CH2OH
    reduziert wird, wobei dieser dann mit einem Alkyl- oder Arylalkylhalogenid R1X, worin R1 eine C^-Alkyl- oder substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe und X Halogen bedeuten, nach dem Verfahren von Stufe c) N-alkyliert werden kann, wodurch der entsprechende N-substituierte Alkohol hergestellt wird;
    e) eine Verbindung der Formel
    CH2OH
    worin R1 eine C^-Alkyl- oder substituierte oder nicht substituierte Benzylgruppe bedeutet, mit einem Alkylhalogenid der Formel R5X, worin R5 eine C^-Alkylgruppe und X ein Halogen bedeuten, am Sauerstoff alkyliert wird, wodurch eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, in der R2 eine C^3-Alkoxygruppe und X eine-CH2-Gruppierung bedeuten; von einer Verbindung der Formel
    worin R1 eine substituierte oder nicht substituierte Benzylgruppe und R5 eine C^-Alkylgruppe darstellen, die Benzylgruppe abgespalten wird, wodurch eine Verbindung der Formel (I), in der R2 eine C^3-Alkoxygruppe, R1 Wasserstoff und X eine -CH2-Gruppierung bedeuten, hergestellt wird.
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung substituierter Imidazole, die als Pharmazeutika verwendet werden.
    Charakteristik des bekannten Standes der Technik
    Wertvolle ajAdrenoceptor-Antagonisten wurden bereits früher beschrieben, z.B. in der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 183.492 und 247.764.
    Die α-Adrenoceptoren können auf einer pharmakologischen Basis in zwei Unterklassen unterteilt werden, nämlich α,- und a.2-Adrenozeptoren (siehe z.B. Starke und Docherty, J.Cardiovasc. Pharmacol., I, Suppl.1, S. 14-523,1981). Es ist bekannt, daß die di-Adrenoceptoren an postsynaptischen Orten angeordnet sind, während die a2-Adrenoceptoren sowohl an presynaptischen Nervenenden als auch postsynaptisch angeordnet sind, z. B. im glatten Muskelgewebe der Gefäße, Plättchen, Pankreas-ß-Zellen, Fettzellen und im Zentralnervensystem.
    Die presynaptischen a2-Rezeptoren modifizieren die Freisetzung des Ndradrenalins über einen negativ wirkenden Rückkopplungs-Mechanismus. Wenn folglich presynaptische o.2-Adrenozeptoren (unter physiologischen Bedingungen durch Noradrenalin) stimuliert werden, wird die Freisetzung des Noradrenalins inhibiert. Die Blockierung dieser Rezeptoren durch einen a2-Antagonisten führt im Gegensatz dazu zu einer Erhöhung der Menge an freigesetztem Noradrenalin. Ein a2-Adrenozeptor-Antagonismus an presynaptischen a2-Rezeptoren kann somit bei Erkrankungen angewendet werden, von denen angenommen wird, daß sie mit einem Mangel an Noradrenalin verbunden sind, dns in ύ; η postsynaptischen Adrenoceptoren zur Verfügung steht. Unter fliesen Erkrankungen befindet sich z. B. die endogene.. öpression.
    Die am besten bekannte Wirkung in pharmakologischer Hinsicht, die durch postsynamptische a2-Adrano?eptoren beeinflußt wird, ist die Kontraktion des glatten Muskelgewebes der Gefäße. Es kann somit erwartet werden, daß durch die Blockierung von periphcen postsynaptischen a2-Adrenozeptoren in Blutgefäßen diese Gefäße erweitert werden, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutdruckes führt (Ruffolo et al., J.Cardiovasc. Pharm. 10,100-103,1987). Blockisrungsmittel für a2-Rezeptoren können somit als blutdrucksenkende Mittel wertvoll sein. Es wird jetzt jedoch klar, daß die postsynaptischen a2-Adrenozeptoren auch bei einigen anderen physiologischen Funktionen Bedeutung haben.
    Eine dieser Funktionen ist die Beeinflussung der Freisetzung von Insulin aus den Langerhans'schen Inseln der Bauchspeicheldrüse. Durch die Stimulierung der postsynaptisch angeordneten o.2-Adrenozeptoren in den ß-Zellen dieser Inseln wird die Menge an freigesetztem Insulin durch die Wirkung der Glukose vermindert (Kato und Nakaki, Trends in Pharmacological Sciences 4,34-36,1983). Im Gegensatz dazu ist von den selektiv wirkenden a2-Adrenozeptor-Antagonisten bekannt, daß sie in der Lage sind, die Konzentration des Insulins im Plasma zu erhöhen und dadurch die Glukose-Konzentration im Blut zu senken (Clague et al., Br. J. Pharmacol. 83,436P, 1984). Es kann somit erwartet werde'i, daß der a2-Antagonismus >" '.*n ß-Zellen der Pankreas ein vielversprechender Mechanismus für neue Medikamente bei de ' Behandlung der Diabetes ist. Der Fettstoffwechsel in den Fettzellen wird ebenfalls durch einen Inhibitions-iviechanismus unter Einbeziehung von a2-Adrenozeptoren reguliert. Durch dj-Antagonisten wird er inhibiert, durch Lipolyse-Antagonisten wird er angeregt (Carpene et al., Experientia 36,1413-1414,1980). Folglich kann ein Blockierungsmittel für a2-Rezeptoren bei der Fettsucht von Wert sein. Die a2-Aarenozeptoren sind auch am Mechanismus der Plättchen-Aggregation beteiligt. Es wurde ebenfalls gezeigt, daß die 0.2-Antagonisten die Aggregation humaner Blutplättchen aktivieren, während die Antagonisten diese inhibieren (Grant und Schutter, Nature 277,659-682,1979). Die o.2-Antsgonisten können folglich bei pathogenen Zuständen, die mit einer erhöhten Aggregation in Verbindung stehen, z. B. bei der Migräne, von Wert sein.
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