DE69127045T2 - Histamin-h3-rezeptor-agonisten zur therapeutischen anwendung, pharmazeutische zubereitungen, die an h3-rezeptoren-agonistisch wirken, un die methode ihrer darstellung - Google Patents
Histamin-h3-rezeptor-agonisten zur therapeutischen anwendung, pharmazeutische zubereitungen, die an h3-rezeptoren-agonistisch wirken, un die methode ihrer darstellungInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Verbindungen insbesondere für die therapeutische Anwendung als Agonisten für den H&sub3;-Rezeptor von Histamin, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und die Verwendung dieser Verbindungen für die Herstellung eines Arzneimittels.
- In den Europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 214 058 und EP-A-0 338 939 sind die interessanten agonistischen Wirkungen von Imidazolethylamin-Derivaten auf den histaminergischen H&sub3;-Rezeptor beschrieben worden. Diese Verbindungen sind in vitro sehr aktiv, da sie in nanomolaren Konzentrationen wirken. Sie sind in vivo ebenfalls sehr wirksam gegenüber Nagetieren (Ratten oder Mäuse), in welchen sie bei Dosierungen im Bereich von 1 mg/kg eine Inhibierung der Synthese und der Freisetzung von endogenem Histamin im Gehirn und verschiedenen peripheren Organen verursachen, wobei die wirksame Dosis 50 % von (R)-α-Methylhistamin 3 mg/kg bei oraler Verabreichung beträgt (Arrang et al., Nature, 327 (1987), 117-123; Garbarg et al., Eur. J. Pharmacol., 164 (1989), 1 - 11). Diese starke in vivo- Wirkung wird durch die Messung des Plasmaspiegels von (R)-α-Methylhistamin bestätigt, die entweder durch radioenzymatische Messung (Garbarg et al., Eur. J. Pharmacol., 164 (1989), 1-11) oder durch eine radioimmunologische Messung bestimmt wird, wobei bei einer oralen Dosis von 3 mg/kg Plasmaspiegel während mehr als 6 Stunden aufrechterhalten werden, welche dazu ausreichen, den H&sub3;-Rezeptor zu stimulieren (> 10 nM).
- Weiterhin hat die Anmelderin bei Verabreichung der gleichen Verbindung an eine Gruppe von gesunden Freiwilligen in einer Dosis von 175 mg pro Person festgestellt, daß die durch diese Verabreichung verursachten Plasmaspiegel von (R)-α- Methylhistamin um den Faktor von etwa 10 geringer sind als jene, die man ausgehend von den entsprechenden Ergebnissen an Nagetieren erwarten konnte.
- Die Anmelderin hat überraschenderweise gefunden, daß man durch Blockieren der primären Aminfunktion von Histaminderivaten, insbesondere jenen, die in den genannten Europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 214058 und EP-A-0 338 939 beschrieben sind, in vivo extrem wirksame Verbindungen erhält, welche in neutalem Medium langsam hydrolysierbar sind und das freie Derivat ergeben. Man erzielt ähnliche Ergebnisse mit der Gesamtheit der Amine mit starker Mfinität und Selektivität für den H&sub3;-Rezeptor von Histamin.
- Die Erfindung betrifft somit eine aus einem Amin R-NH&sub2; hervorgegangene Verbindung, worin R eine solche Bedeutung besitzt, daß das genannte Amin eine starke Mfinität für den H&sub3;-Rezeptor von Histamin aufweist, wobei an die primäre Aminfunktion eine Gruppe gebunden ist, welche in neutralem Medium eine langsam hydrolysierbare Bindung besitzt.
- Als Verbindung versteht man auch die verschiedenen isomeren Formen sowie gegebenenfalls die durch Kondensation mit Wasser erhaltenen Derivate, wie es im folgenden genauer erläutert werden wird.
- Die erfindungsgemäßen Amine R-NH&sub2; sindinsbesondere Histaminderivate oder genauer Amine der gleichen chemischen Formel, wie sie in den genannten Europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 214 058 und EP-A-0 338 939 beschrieben sind und welche der Formel entsprechen:
- in der R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam eine Methylengruppe bilden und R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, wobei R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen können.
- Als Amine dieser Formel kann man Insbesondere die folgenden nennen:
- 1. α-Methylhistamin oder 4-(2-Aminopropyl)-imidazol und insbesondere sein R(-)-Stereoisomeres; (R&sub5; = CH&sub3;; R&sub6; = R&sub7; = R&sub8; = H); welches von Gerhard und Schunack beschrieben worden ist (Mc. Pharm. (Weinheim), 313 (1980), 709).
- 2. α,α-Dimethylhistamin oder 4-(2-Methyl-2-amlnopropyl)-imidazol (R&sub5; = R&sub7; = CH&sub3;; R&sub6; = R&sub8; = H); welches von Schunack beschrieben worden ist (Joint Meeting of the American Chemlcal Society, Div. of Med. Chem. and the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutic, Boston, USA, 18.-22. August 1985).
- 3. β-Methylhistamin oder 4-(1-Methyl-2-aminoethyl)-imidazol und dessen Stereoisomere (R&sub6; = CH&sub3;; R&sub5; = R&sub7; = R&sub8; = H), welches von Ganellin et al. in J. Med. Chem., 16 (1973), 616 (in racemischer Form) und Schunack et al. in Frontiers in Histamine Research, C.R. Ganellin und J.C. Schwartz, Hergb. Pergamon Press (1985), S.39) (in Form der Stereoisomeren) beschrieben worden ist.
- 4. β,β-Dimethylhistamin oder 4-(1,1-Dimethyl-2-aminoethyl)-imidazol (R&sub5; = R&sub7; = = R&sub8; = CH&sub3;), welches von Durant et al., J. Med. Chem., 19 (1976), 923, beschrieben worden ist.
- 5. 2-(4-Imidazolyl)-cyclopropylamin (R&sub5; = R&sub6; = CH&sub2;; R&sub7; = R&sub8; =H), welches von Burger et al., J. Med. Chem., 13 (1970), 33, beschrieben worden ist.
- 6. α,β-Dimethylhistamin und dessen Stereoisomere (R&sub5; = R&sub8; = CH&sub3;; R&sub6; = R&sub7; = H), welches in der EP-A-0 338 939 beschrieben ist.
- Die erfindungsgemäß bevorzugten Amine sind insbesondere (R)-α-Methylhistamin, α,α-Dimethylhistamin und α,β-Dimethylhistamin.
- Erfindungsgemäß kann die Verbindung einen Keton- oder Aldehydrest, insbesondere einen cyclischen Keton- oder Aldehydrest, aufweisen, der mit der primären Aminfunktion des genannten Amins verbunden ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine von Histamin abgeleitete Verbindung mit einer starken Affinität für den H&sub3;-Rezeptor von Histamin, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie von einem Histaminderivat der allgemeinen Formel
- abgeleitet ist, in der R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam eine Methylengruppe bilden und R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, wobei R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen, wobei die primäre Aminfunktion dieser Verbindung mit einer Gruppe verbunden ist, welche eine in neutralem Medium langsam hydrolysierbare Bindung definiert.
- Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Azomethine der allgemeinen Formel gebildet sind:
- in der R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, wobei R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen können,
- R&sub2; eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls an die Gruppe R&sub3; gebunden ist und gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit R&sub4; substituiert ist,
- R&sub3; die Bedeutungen von R&sub2; oder R&sub4; besitzt und
- R&sub4; Wasserstoff oder OR&sub3; oder COOR&sub3; oder ein Halogen oder CF&sub3; oder eine unsbustituierte, einfach oder mehrfach substituierte Alkylgruppe bedeutet oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere die Hydrochloride und Maleate.
- Die folgenden chemischen Formeln stellen bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen dar, wobei diese Liste natürlich nicht abschließend ist:
- in welchen obigen Formeln N das Stickstoffatom der primären Aminfunktion des gebundenen Amins bedeutet, dessen Molekülrest nicht dargestellt ist und der insbesondere eines der beiden folgenden Histaminderivate sein kann:
- - (R)-α-Methylhistamin
- - α,α-Dimethylhistamin
- α,β-Dimethylhistamin und insbesondere dessen α-R, β-S-Isomeres.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man insbesondere durch Kondensation eines freien Amins mit einem cyclischen Aldehyd oder Keton, was zu einer in neutralem Medium langsam hydrolysierbaren Schiffschen Base führt.
- Im folgenden sei ein Synthesebespiel gegeben:
- Herstellung von (R)-(-)-2-[N-[1-(1H-Imidazol-4-yl)-2-propyl]-(iminophenylmethyl)]phenol (Nr.94), welches man ausgehend von (R)-α-MeHA-Dihydromaleat erhält:
- Man löst 2,24 g (20 mmol) Kalium-tert.-butoxid in 30 ml wasserfreiem 2-Propanol. Nach der Zugabe von 1,79 g (5 mmol) (R)-α-MeHA-Dihydromaleat rührt man die erhaltene Suspension über Nacht. Das sich ausscheidende Material (Dinatrium maleat) wird abfiltriert und zweimal mit 5 ml wasserfreiem 2-Propanol gewaschen. Man dampft die vereinigten Filtrate bis zur Trockne ein und löst den Rückstand in 40 ml wasserfreiem Ethanol auf. Nach der Zugabe von 1,19 g (6 mmol) 2-Hydroxybenzophenon erhitzt man die Lösung während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß und dampft dann zur Trockne ein. Dann gibt man Diethylether und einige Impfkristalle zu dem erhaltenen Öl zu und rührt die Mischung zur Kristallisation. Die erhaltene gelbe Masse wird zweimal aus einer Mischung aus Cyclohexan und wasserfreiem Ethylacetat umkristallisiert.
- Ausbeute: 63,7 % Schmelzpunkt: 142-144ºC (Cyclohexan/EtOAc)
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O (305,4) berechnet C 74,73 H 6,27 N 13,76
- gefunden C 74,43 H 6,33 N 13,79
- ¹H-NMR-Spektrum [D6]DMSO (300 MHz) δ = 15,63 (s, ersetzbar durch D&sub2;O, 1H, Im- NH), 11,73 (br, ersetzbar durch D&sub2;O, 1H, OH), 5,51 - 6,54 (m, 11H, arom.), 3,53 (dt, J&sub1; = J&sub2; = 6Hz, 1H, CH-CH&sub2;), 2,73 (d, J = 6Hz, 2H, CH&sub2;), 1,15 (d, J = 6Hz, 3H, CH&sub3;), ppm bezogen auf TMS.
- Massenspektrum: EI m/z (rel. int. [%]) 305 ([M]&spplus;, 6), 224 (43), 172 (72), 171 (44), 144 (34), 118 (51), 89 (40), 69 (86), 41 (100).
- IR-Spektrum: 3076 m, 2966 m, 2600 ns, 1961 s, 1606 s, 1571 cm&supmin;¹. [α]D²&sup0; = 295,4º (MeOH, c = 1).
- In bestimmten Fällen kann die erhaltene Verbindung sich in Form eines Derivats rekombinieren ohne ihre Eigenschaften zu verlieren, insbesondere die Fähigkeit der Hydrolyse und der progressiven Freisetzung des Ausgangsamins, und es ergibt sich also die Möglichkeit der Anwesenheit einer Mischung von unterschiedlichen Formen der in Rede stehenden Verbindung.
- Die Erfindung betrifft weiterhin solche Derivate und Mischungen von verschiedenen Formen der Verbindung, wie es oben bereits erläutert worden ist.
- Das folgende Reaktionsschema verdeutlicht dieses pHänomen im Fall von (R)- α-Methylhistamin:
- Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel oder pharmazeutischen Zubereitungen nach Art eines Vorläuferwirkstoffs wirken und sich langsam im Organismus in das biologisch aktive Prinzip umwandeln.
- Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, welche eine erfindungsgemäße Verbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Bindemittel oder Trägermaterial umfaßt.
- Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) und vorzugsweise (2) oder (3) zur Ausbildung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Synthese und der Freisetzung von Histamin oder anderen durch den H&sub3;- Rezeptor gesteuerten Mediatoren, mit insbesondere sedativer Wirkung, schlafregulierender Wirkung, antikonvulsiver Wirkung, Antivertigo-Wirkung, antidepressiver Wirkung, antiallergischer Wirkung, Antiasthma-Wirkung, Antiprurigo- antiinflammatorischer Wirkung (einschließlich des Magen-Darm-Bereichs), einer antisekretorischen Wirkung und einer Antigeschwür-Wirkung.
- Weitere Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche lediglich nicht einschränkende Beispiele darstellen, sowie den mit diesen Verbindungen durchgeführten Untersuchungen.
- Die Verbindung I wurde durch Kondensation von (R)-α-Methylhistamin erhalten:
- Es hat sich gezeigt, daß:
- 1) die Verbindung I in vitro in neutralem Medium in Gegenwart oder in Abwesenheit von Gewebeextrakten langsam hydrolysierbar ist (t 1/2 > 3 h bei 25ºC);
- 2) wenn sie auf oralem Wege an Nager verabreicht wird, gut absorbiert wird, was die Plasmaspiegel verdeutlichen, welche durch chemische Hydrolyse, gefolgt von einer radioimmunologischen Bestimmung des in dieser Weise in vitro gebildeten (R)- α-Methylhistamins verdeutlicht wird;
- 3) die Verbindung I wird von den Nagern in vivo gut hydrolysiert, da ihre Verabreichung zu Plasmaspiegeln von (R)-α-Methylhistamin führt, die mehr oder weniger gleich jenen sind, die man durch Verabreichung einer identischen molaren Dosis des freien Amins erhält; wobei diese Spiegel länger aufrechterhalten werden, wodurch sich eine deutliche Verringerung der endogenen Histaminsynthese (insbesondere im Gehirn) ergibt;
- 4) bei der Verabreichung an Schimpansen und an gesunde menschliche Freiwillige führt die Verbindung I zu Plasmaspiegeln von (R)-α-Methylhistamin, die um den Faktor 20 bis 100 höher sind als eine äquivalente molare Dosis des freien Amins; wobei insbesondere die entsprechenden Spiegel bezüglich einer Aktivierung der H&sub3;- Rezeptoren aufgrund der progressiven Hydrolyse der Verbindung I länger aufrechterhalten werden (wobei der Plasmaspiegel stets 5- bis 10-mal höher ist als der des freien Amins).
- Somit betragen die aktiven Dosierungen bei oraler Verabreichung vorzugs weise 1 bis 20 mg anstelle von 100 bis 300 mg für das freie Amin. Man kann eine Verringerung der Toxizität und der Nebeneffekte sowie eine Verringerung der Herstellungskosten einer Einheitsdosis feststellen. Darüber hinaus ist die Verbindung I deutlich lipophiler als das freie Amin, was das Durchdringen der Membranbarrieren, wie der Verdauungsmembranen oder der hämato-enzephalitischen Membranen erleichtert wird und damit der Zugang zu den H&sub3;-Rezeptoren, die für ein freies Amin normalerweise wenig zugänglich sind.
Claims (9)
1. Von Histamin abgeleitete Verbindung mit einer starken Affinität für den H&sub3;-
Rezeptor von Histamin, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Azomethin der
allgemeinen Formel ist:
in der R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
darstellen oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, wobei R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;
und R&sub8; nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen können,
R&sub2; eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls
an die Gruppe R&sub3; gebunden ist und gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit R&sub4;
substituiert ist,
R&sub3; die Bedeutungen von R&sub2; oder R&sub4; besitzt und
R&sub4; Wasserstoff oder OR&sub3; oder COOR&sub3; oder ein Halogen oder CF&sub3; oder eine
unsbustituierte, einfach oder mehrfach substituierte Alkylgruppe bedeutet oder eines ihrer
pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; Methyl
bedeutet und R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; und R&sub7;
jeweils Methyl bedeuten und R&sub6; und R&sub7; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; und R&sub8;
jeweils Methyl bedeuten und R&sub6; und R&sub7; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; eine
Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit einer Gruppe R&sub4;
substituiert ist, welche eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe, ein
Halogenatom oder COO-CH&sub3; darstellt, und R&sub3; eine Phenylgruppe bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; eine
Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit einer Gruppe R&sub4;
substituiert ist oder mehrfach mit einer Gruppe R&sub4; substituiert ist, welche eine
Hydroxylgruppe,
eine Methylgruppe. ein Halogenatom oder eine
Dimethylaminogruppe darstellt, und R&sub3; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; eine
Imidazolylgruppe und R&sub3; und R&sub4; Wasserstoffatome bedeuten.
8. Verwendung der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 für die
Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Synthese und der Freisetzung
von Histamin oder anderen durch den H&sub3;-Rezeptor gesteuerten Mediatoren,
insbesondere mit sedierender Wirkung, zur Steuerung des Schlafes, mit antikonvulsiver
Wirkung, Anti-Schwindelwirkung, antidepressiver Wirkung, antiallergischer
Wirkung, Anti-Asthmawirkung, antipruriginöser Wirkung, antiinflammatorischer
Wirkung, antisekretorischer Wirkung oder Anti-Geschwürwirkung.
9. Pharmazeutische Zubereitung zur Inhibierung der Synthese und der
Freisetzung von durch H&sub3;-Rezeptoren gesteuerten Mediatoren enthaltend eine Verbindung
der allgemeinen Formel
in der R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
darstellen oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, wobei R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;
und R&sub8; nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen können,
R&sub2; eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls
an die Gruppe R&sub3; gebunden ist und gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit R&sub4;
substituiert ist,
R&sub3; die Bedeutungen von R&sub2; oder R&sub4; besitzt und
R&sub4; Wasserstoff oder OR&sub3; oder COOR&sub3; oder ein Halogen oder CF&sub3; oder eine
unsbustituierte, einfach oder mehrfach substituierte Alkylgruppe bedeutet oder eines ihrer
pharmazeutisch annehmbaren Salze und ein pharmazeutisch annehmbares
Trägermaterial oder Bindemittel.
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