DE69709869T2 - BENZO[g]CHINOLIN DERIVATE - Google Patents

BENZO[g]CHINOLIN DERIVATE

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzo[g]chinolinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Genauer gesagt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel I:
  • worin
  • A und B jeweils H sind oder zusammen eine weitere Bindung bilden,
  • X für CH&sub2; oder CO steht,
  • Y für O, S, S = O, NR'&sub1; [wobei R'&sub1; für H oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht], CH&sub2; oder OCH&sub2; steht und
  • R für einen Rest der folgenden Formeln (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) oder (1) steht
  • worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie R'&sub1; hat, Z&sub1; für O, S oder NH steht und Z&sub2; für CH oder N steht,
  • in Form der freien Basen oder Säureadditionssalzen hiervon.
  • Die oben definierten Alkylgruppen sind vorzugsweise Methyl, wobei X vorzugsweise für CH&sub2; steht und Y vorzugsweise O oder S ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Asymmetriezentren in den Stellungen 3, 4a und 10a und möglicherweise auch im Substituenten X-Y-R. Sie können daher in optisch aktiven Formen oder in Form von Gemischen optisch aktiver Isomerer auftreten, nämlich in Form von racemischen Gemischen. Alle optisch aktiven Isomeren und deren Gemische schließen das racemische Gemisch als Teil der vorliegenden Erfindung ein.
  • In einer Gruppe von Verbindungen der Formel I sind A und B jeweils Wasserstoff, steht X für CH&sub2;, steht Y für O oder S und steht R für die Formeln (b) oder (c).
  • In einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden A und B zusammen eine weitere Bindung, steht X für CH&sub2;, steht Y für O oder S und steht R für die Formel (e).
  • In einer noch weiteren Gruppe sind A und B und X wie vorstehend definiert, worin Y für O, S. NR'&sub1; [wobei R'&sub1; für H oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht], CH&sub2; oder O-CH&sub2; steht und R für eine der Formeln (b), (c), (d) oder (g), worin R&sub1; die gleiche Bedeutung wie R'&sub1; hat, oder für die Formeln (e) oder (f) steht, worin R1 für H steht, Z, für O oder S steht und 22 für CH steht.
  • Sind A und B jeweils H, dann hat der Substituent X-Y-R vorzugsweise die Konfiguration 3R.
  • Nach einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verbindungen der Formel II
  • worin A, B, X, Y und R wie oben definiert sind und R&sub2; für (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht, die Alkoxygruppe in eine Hydroxygruppe umgewandelt wird und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen hiervon gewonnen werden.
  • Diese Umsetzung kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure oder Bortribromid. In der Formel II steht R&sub2; vorzugsweise für Methyl.
  • Die Aufarbeitung der nach diesem Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische und die Reinigung der dabei erhaltenen Verbindungen kann ebenfalls nach bekannten Verfahren erfolgen. Die Säureadditionssalze können nach bekannten Verfahren aus den freien Basen hergestellt werden und umgekehrt. Zu geeigneten Säureadditionssalzen zur erfindungsgemäßen Verwendung gehören beispielsweise die Hydrochloride.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin A und B jeweils H sind, können aus den entsprechenden Verbindungen der folgenden Formel IIIa hergestellt werden
  • worin R&sub2; wie oben definiert ist, wie dies beispielsweise im Beispiel 1 beschrieben wird.
  • Die Verbindungen der Formel IIIa sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin A und B zusammen eine weitere Bindung bilden, können aus den entsprechenden Verbindungen der folgenden Formel IIIb hergestellt werden
  • worin R&sub2; wie oben definiert ist, wie dies beispielsweise im Vergleichsbeispiel 13 beschrieben wird.
  • Die Verbindungen der Formel IIIb können aus Verbindungen der Formel X nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
  • Alle Umsetzungen in diesem Schema können nach bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel X sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, die im folgenden als erfindungsgemäße Mittel bezeichnet werden, zeigen im Tierversuch wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind daher als Arzneimittel geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel bewirken insbesondere eine Minderung des Augeninnendrucks bei Kaninchen bei Dosierungen von 0,1 bis 100 umol. Männliche Kaninchen mit 3 bis 6 kg werden in Käfigen fixiert, wobei ihre Köpfe frei gelassen werden. Die Lösungen mit den zu prüfenden Verbindungen werden in das rechte Auge appliziert und die Placebolösungen in das linke Auge (jeweils 50 ul). Die Augen werden vorher mit einem Tropfen einer 0,4% Novesin (Ciba Vision Ophthalmics, Schweiz) enthaltenden Lösung betäubt, und der Augendruck zu unterschiedlichen Zeitabständen nach der Verabreichung (10, 30, 60, 120, 180 und 240 Minuten) bestimmt, wozu ein Pneumatonometer (Mentor O & O Inc., Norwell, USA) verwendet wird.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind daher bei der Behandlung von Glaucoma brauchbar.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel erhöhen darüber hinaus den Blutfluss im Augennerv, wie Versuche zeigten, die durchgeführt wurden gemäß der Beschreibung von M Rudin und A Sauter mit dem Titel Non-invasive determination of regional cerebral blood flow in rats using dynamic imaging with Gd(DTPA), Magnetic Res in Med 22, 32 bis 46 (1991). Bei dieser Prüfung werden die Ratten mit Isofluran betäubt. In die Oberschenkelvene wird für die Injektion des paramagnetischen Kontrastmittels Gd(diethylentriaminpentaacetat) eine Kanüle eingeführt. Der Blutfluss (ml/100 g/min) wird unmittelbar vorher und 30 min nach der subkutanen Verabreichung des Arzneimittels durch NMR-Aufnahme bestimmt. Die Versuche werden mit Doppelblindproben in Gruppen von 8 bis 26 Tieren durchgeführt. Bei der ersten Versuchsreihe wird der gesamte Sehnerv vermessen. Bei einer zweiten Reihe wird der Einfluss auf die Subregionen des Sehnervs einschließlich des proximalen Teils mit dem Kopf des Sehnervs bestimmt.
  • Bei diesen Versuchen verbessern die erfindungsgemäßen Mittel bei Dosierungen von 0,1 bis 0,5 ing/kg s.c. den Blutfluss in Richtung aus den Sehnerv beträchtlich, jedoch nicht im Striatum. Bei der zweiten Versuchsreihe erhöhten die erfindungsgemäßen Mittel bei den angegebenen Dosierungen den Blutfluss bevorzugt im proximalen Teil des Sehnervs einschließlich dem Kopf und im distalen Teil.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind daher unter Bedingungen brauchbar, unter denen eine Verhinderung oder Verzögerung einer progessiven Atrophie des Sehnervs erwünscht ist, beispielsweise Bedingungen, unter denen das Gesichtsfeld beeinträchtigt ist und insbesondere bei Formen von Glaucoma, die nicht durch eine Erhöhung des Augeninnendrucks (Niederdruck- Glaucoma) gekennzeichnet sind, wo die übliche Glaucomatherapie einschließlich derjenigen mit β- Blockern unwirksam ist.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel besitzen darüber hinaus eine dopaminamimetische Wirkung, wie in-vitro nachgewiesen wurde, beispielsweise durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der elektrisch ausgelösten Freisetzung von Acetylcholin aus Striatumschnitten [R Markstein et al. J Neural Transm 103, 17 bis 30 (19969)] bei Konzentrationen von 1 bis 100 nM.
  • Es wurde bereits gezeigt, dass dopaminamimetische Verbindungen, welche die Augen durchdringen, eine Entwicklung von Myopie beim Menschen verhindern können [P M Iuvone et al. Inv Ophthal Vis Sci 32, 1674 bis 1677 (1991)].
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind daher auch zur Behandlung von Myopie brauchbar, wie durch Standardprüfungen nachgewiesen werden kann, beispielsweise gemäß dem Verfahren von R A Stone et al [Proc Natl Acad Sci (USA) 86, 704 bis 706 (1989)], wodurch nach Verabreichung von etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Augentropfen bei Hühnern experimentell eine Myopie hervorgerufen wird.
  • Bei den vorstehend erwähnten Indikationen schwankt die geeignete Dosis natürlich beispielsweise nach der verwendeten Verbindung, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Schwere des zu behandelnden Zustandes. Allgemein werden bei Tieren durch eine tägliche Dosis von etwa 0,1 bis etwa 100 umol in einer ophthalmischen Lösung aber zufriedenstellende Ergebnisse erhalten. Bei größeren Säugetieren, wie beim Menschen, liegen die angezeigten Dosen im gleichen Bereich, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 umol der Verbindung, die zweckmäßigerweise ein- oder zweimal pro Tag oder in einer Form mit verzögerten Freisetzung verabreicht wird.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können in freier Form oder in pharmazeutisch verträglichen Salzform verabreicht werden. Solche. Salze können in herkömmlicher Weise zubereitet werden und sind größenordnungsmäßig gleich wirksam wie die freien Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Mittel zur Verwendung als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Glaucoma und Myopie.
  • Ferner gehören zur Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes Mittel zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. Solche Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise formuliert werden. Eine Einzeldosis enthält beispielsweise etwa 0,10 bis etwa 2 mg des erfindungsgemäßen Mittels.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können auf jede herkömmliche Weise verabreicht werden, beispielsweise parenteral, wie in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen, oder enteral, wie in Form von Tabletten oder Kapseln. Sie werden jedoch vorzugsweise äußerlich am Auge in Form von etwa 0,0 bis 0,5% ophthalmischen Lösungen verwendet.
  • Der ophthalmische Träger ist so beschaffen, dass die Verbindung so lange mit der Augenoberfläche in Berührung bleibt, dass die Verbindung die Hornhaut und die inneren Bereiche des Auges durchdringen kann.
  • Der pharmazeutisch verträgliche ophthalmische Träger kann beispielsweise eine Salbe, ein Pflanzenöl oder ein Verkapselungsmaterial sein.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Mittei für die vorstehend angezeigten Anwendungen sind [3R,4aR,10aR]-1-methyl-3β-{4-methyl-(4H)-1,2,4-triazo-3-yl}thiomethyl-6-hydroxy-1,2,3, 4,4aα,5,10,10aβ-octahydrobenzo[g]chinolin (Verbindung A), [4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10αβ- hexahydro-6-hydroxy-1-methyl-3-(2-imidazolyl-thiomethyl)-benzo[g]chinolin (Verbindung C) und [3R,4aR,10aR]-1-methyl-3β-(2-pyridyl-N-oxid)thiomethyl-6-hydroxy-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβoctahydrobenzo[g]chinolin (Verbindung D) in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen hiervon, wobei die Verbindung C besonders bevorzugt ist.
  • Bei der oben erwähnten Prüfung des Augeninnendrucks (IOP) vermindern die Verbindungen A, C und D in der Hydrochloridform nach Verabreichung von 0,9 umol in Augentropfen den IOP bei normalen Kaninchen um maximal 3, 3, 3, 3 bzw. 4,5 mm Hg, während mit der gleichen Dosis des üblichen β-Blockers Timolol keine Abnahme des IOP beobachtet wird. Darüber hinaus ist die Wirkungsdauer der drei erfindungsgemäßen Verbindungen unerwartet lang.
  • Bei der oben erwähnten Blutflussprüfung erhöht die Verbindung C in der Hydrochloridform nach subkutaner Verabreichung von 0,1 mg/kg den Blutfluss um 30%, während Timolol den Blutfluss bei subkutanen Dosen bis zu 0,5 mg/kg nicht erhöhte.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel werden bei den in den oben angegebenen Prüfungen verabreichten Dosen gut vertragen. Darüber hinaus weisen die Verbindungen A, C und D keine Mutationsneigung in Salmonella typhimurium auf, so dass sie beim wohlbekannten Ames Test negativ sind.
  • In Übereinstimmung mit den obigen Ausführungen gehöhren zur Erfindung auch Mittel zur Verwendung als Arzneimittel für die Behandlung von Glaucoma und Myopie.
  • Weiter betrifft die Erfindung auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Glaucoma und Myopie.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die darin angegebenen Temperaturen verstehen sich in Grad Celsius und sind nicht korrigiert.
    • Beispiel 1 [3R,4aR,10aR]-1-methyl-3β-{4-methyl-(4H)-1,2,4-triazo-3-yl}thiomethyl-6-hydroxy-1,2,3,4,4aα, 5,10,10aβ-octahydrobenzo[g]chinolin a) [3R,4aR,10aR]-1-methyl-3β-hydroxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4,4aα,5,10,10aß- octahydrobenzo[g]chinolin
  • Zu einer Lösung von 5,78 g (20 mM) [3R,4aR,10aR]-1-methyl-3β-methoxycarbonyl-6- methoxy-1,2,3,4,4aα,5,10,10αß-octahydrobenzo[g]chinolin in 100 ml Toluol wird unter Argon bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde tropfenweise eine Lösung von 12 ml SDBA (70% in Toluol, 42 mM) gegeben. Dann wird das eisgekühlte Reaktionsgemisch tropfenweise mit 10 ml NaOH (30%) versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Toluol gewaschen und getrocknet. Die zu erhaltene Titelverbindung hat einen Schmelzpunkt von 148º, [α]²&sup0;D = 120º (c = 0,425 in Ethanol).
    • b) [3R,4aR,10aR]-1-methyl-3β-mesyloxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4,4a,5,10,10αßoctahydrobenzo [g] chinolin
  • 12 ml (153 mM) Methansulfonsäurechlorid werden zu einer Lösung von 20 g (76,5 mM) der unter a) erhaltenen Verbindung in Pyridin bei Raumtemperatur tropfenweise gegeben.
  • Die Temperatur wird durch Eiskühlung unter 450 gehalten. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung bei 0º mit gesättigter KHCO&sub3;-Lösung auf pH 7 bis 8 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung über Na&sub2;SO&sub4;, Filtration und Konzentrierung durch Eindampfung wird die Titelverbindung in Form beiger Kristalle erhalten und direkt für die nächste Stufe verwendet.
    • c) [3R,4aR,10aR]-1-methyl-3β-{4-methyl-(4H)-1,2,4-triazo-3-yl}thiomethyl-6-methoxy- 1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-octahydrobenzo[g]chinolin
  • Eine Lösung von 6 g (17,7 mM) der gemäß b) erhaltenen Verbindung und 3,1 g (17 mM) 3-Mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol in 60 ml Dimethylformamid wird mit 6 ml 2 N NaOH gemischt und 18 Stunden bei 65º gerührt. Die so erhaltene Suspension wird durch Eindampfung konzentriert. Das Rohprodukt wird kristallisiert. Die Suspension wird auf 5 bis 10º abgekühlt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Die Chromatographie an Silicagel mit 10% Ethanol und 0,01% NH&sub3; enthaltendem Ethylacetat liefert die Titelverbindung in Form beiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207º, [α]²&sup0;D = -107º (c = 0,70 in Ethanol).
    • d) [3R,4aR,10aR]-1-metrhyl-3β-{4-methyl-(4H)-1,2,4-triazo-3-yl}thiomethyl-6-hydroxy- 1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-octahydrobenzo[g]chinolin
  • Zu einer Lösung von 4 g (11,2 mM) des gemäß c) erhaltenen Produktes in 250 rnl Methylenchlorid werden bei einer Temperatur von -40º langsam tropfenweise 40 rnl Bortribromid (1 M in Methylenchlorid) gegeben. Die Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit NH&sub3; neutralisiert und mit einem Gemisch von 150 ml Methylenchlorid und 100 ml Isopropanol extrahiert. Nach Trocknung über Na&sub2;SO&sub4;, Filtration und Konzentration durch Eindampfung kristallisiert die Titelverbindung aus. Das entsprechende Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol/Ethanol 1 : 1 bei der Eindampfung aus. Schmelzpunkt 185º(Zersetzung), [α]²&sup0;D = -77º (c = 0,640 in Ethanol/Wasser 1 : 1).
  • Analog zum obigen Beispiel 1 werden auch die in der folgenden Tabelle angegebenen weiteren Verbindungen der Formel I hergestellt, worin A und B jeweils für Wasserstoff stehen.
  • (1) Hydrochlorid
    • Vergleichsbeispiel 13 [4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-hexahydro-6-hydroxy-1-methyl-3-(2-pyridyloxymethyl)-benzo[g]- chinolin a) [4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-hexahydro-3-hydroxymethyl-6-methoxy-1-methylbenzo[g]- chinolin
  • Eine Lösung von 10 g [4aS,10aR]-3-methoxycarbonyl-1,2,4aα,5,10,10aβ-hexahydro-6- methoxy-1-methylbenzo[g]chinolin in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 5º tropfenweise einer Suspension von 2,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und dieses Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch tropfenweise Zugabe einer Wasser/Tetrahydrofuran- Lösung hydrolysiert, der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand mit Ether verrieben. Die Titelverbindung wird in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143º, [α]²&sup0;D = -222,8º (c = 3,5 in Dimethylformamid) erhalten.
    • b) [4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aß-hexahydro-6-methoxy-1-methyl-3-(2-pyridyloxymethyl)- benzo[g]chinolin
  • 4,62 g Natriumhydrid (60% Ölemulsion) wird portionsweise zu einer Lösung von 15 g der gemäß a) erhaltenen Verbindung in 500 ml Dimethylformamid gegeben. Die Suspension wird bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung auf 60º erwärmt und dann mit 12 ml 2-Chlorpyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 60º gerührt, mit konzentrierter NH&sub4;Cl-Lösung abgeschreckt, durch Eindampfung konzentriert und mit Wasser/Methylenchlorid extrahiert, worauf die organische Phase über Silicagel mit Methyl-t.-butylether/MeOH (96/4) blitzchromatographiert wird. Die rohe Titelverbindung wird in ihr Hydrochlorid überführt, das aus EtOH/Et&sub2;O kristallisiert. Schmelzpunkt = 244 bis 247º, [α]²&sup0;D = -98,4º (c = 0,62 in Dimethylformamid).
    • c) [4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-hexahydro-6-hydroxy-1-methyl-3-(2-pyridyloxymethyl)- benzo[g]chinolin
  • Die Spaltung des Methylethers erfolgt mit Bortribromid analog zu Beispiel 1d) mit der oben gemäß b) erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial. Das entsprechende Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 223 bis 225º, [α]²&sup0;D = -125,6º (c = 0,45 in Dimethylformamid).
  • Analog zum obigen Beispiel 1 werden auch die in der folgenden Tabelle angegebenen weiteren Verbindungen der Formel I hergestellt, worin A und B zusammen eine weitere Bindung bilden.
  • * (Zersetzung), (1) Hydrochlorid, (2) Dihydrochlorid

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel I
worin
A und B jeweils H sind oder zusammen eine weitere Bindung bilden,
X fbr CH&sub2; oder CO steht,
Y für O, S, S = O, NR'&sub1; [wobei R'&sub1; für H oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht], CH&sub2; oder O-CH&sub2; steht und
R für die folgenden Formeln (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) oder (i) steht
worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie R'&sub1; hat, Z&sub1; für O, S, oder NH steht und Z&sub2; für CH oder N steht,
in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen hiervon.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin A, 8 und X wie im Anspruch 1 definiert sind, Y für O, S, NR'&sub1; [wobei R'&sub1; für H oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl steht], CH&sub2; oder O-CH&sub2; steht und R für die angegebenen Formeln (b), (c), (d) oder (g), worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen hat wie R'&sub1; oder die Formeln (e) oder (f) steht, worin R&sub1; für H steht, Z&sub1; für O oder S steht und Z&sub2; für CH steht, in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen hiervon.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin A und B jeweils Wasserstoff sind, X für CH&sub2; steht, Y für O oder S steht und R für die angegebenen Formeln (b) oder (c) steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus [3R,4aR,10aR]-1-methyl-3β-(4-methyl- (4H)-1,2,4-triazo-3-yl)thiomethlyl-6-hydroxy-1,2,3,4aα,5,10,10αβ-octahydrobenzo[g]- chinolin, [4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10αß-hexahydro-6-hydroxy-1-methyl-3-(2-imidazolylthiomethyl)-benzo[g]chinolin und [3R,4aR,10aR]-1-methyl-3β-(2-pyridyl-N-oxid)- thiomethyl-6-hydroxy-1,2,3,4,4aα,5,10,10αβ-octahydrobenzo[g]chinolin in Form der freien Basen oder von Säureadditionsalzen hiervon.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verbindungen der Formel II
worin A, B, X, Y und R wie im Anspruch 1 definiert sind und R&sub2; für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht, die Alkoxygruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wird und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen hiervon gewonnen werden.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form der freien Basen oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hiervon zur Verwendung als Arzneimittel.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form der freien Basen oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hiervon zur Verwendung für die Behandlung von Glaucoma und Myopie.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form der freien Basen oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hiervon in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
9 Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form der freien Basen oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hiervon als Arzneimittel zur Behandlung von Glaucoma und Myopie.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form der freien Basen oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Glaucoma und Myopie.
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