CZ2799A3 - Deriváty benzo[g]chinolinu - Google Patents

Deriváty benzo[g]chinolinu Download PDF

Info

Publication number
CZ2799A3
CZ2799A3 CZ9927A CZ2799A CZ2799A3 CZ 2799 A3 CZ2799 A3 CZ 2799A3 CZ 9927 A CZ9927 A CZ 9927A CZ 2799 A CZ2799 A CZ 2799A CZ 2799 A3 CZ2799 A3 CZ 2799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
free base
compound
formula
methyl
quinoline
Prior art date
Application number
CZ9927A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Gull
Rudolf Markstein
Max Peter Seiler
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9614282.3A external-priority patent/GB9614282D0/en
Priority claimed from GBGB9626093.0A external-priority patent/GB9626093D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ2799A3 publication Critical patent/CZ2799A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů benzo[g]chinolinu, jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I
kde
A a B jsou každý atom vodíku nebo spolu tvoří další vazbu,
X je CH2 nebo CO,
Y je 0, S, S=0, NRi (kde RL je atom vodíku nebo alkylová
skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), CH2 nebo O-CH2, a
R je .skupina—-vzorců (a) , (b) , (< :) , (d) , (e) , - (f) , (g) , (hj
nebo (i)
-2·>· «··· h S · » · ··· ·· 99 » 9 9 9
9 9 9
9 999 ·
·· 99·
(a)
(b)
// (c) (d)
(3)
/
N-N (i) (0 (h) kde Ri má výše uvedený význam, R2 je atom vodíku nebo trifluormethylová skupina, Z! je O, S nebo NH a Z2 je CH nebo N, za předpokladu, že jestliže X je CH2, Y je S a R je skupina obecného vzorce (a), kde volná vazba je přilehlá k atomu dusíku a R2 je atom. vodíku, pak A a B nejsou atomy vodíku, ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou.
Výše uvedené alkylové skupiny znamenají s výhodou methylovou skupinu. X je s výhodou CH2 S .
Sloučeniny podle vynálezu mají polohách 3, 4a a 10a a eventuálně v substituentu X-Y-R. Proto _se__mohou vyskytovat v_ op t icky_.aktivní, formě nebo ve „-formě směsí optických isomerů, například ve formě racemických směsí. Všechny optické isomery a jejich směsi včetně racemické směsi tvoří součást předloženého vynálezu.
Ve skupině sloučenin obecného vzorce I A a B jsou oba atomy vodíku, X je CH2, Y je O nebo S a R je zbytek vzorců (b) nebo (c).
Y je s výhodou O nebo asymetrická centra v >··· • ·
-3·♦ ·
• ··* <· • · »· ···
1«
99 ·· ·· · · · · • · · · · • · ··· ··· • · ·
9·« ·· **
V další skupině sloučenin obecného vzorce I A a B tvoří spolu další vazbu, X je CH2, Y je 0 nebo S a R je zbytek vzorců (a) nebo (e).
V ještě další skupině A a B a X mají výše uvedený význam, Y je O, S, NRi (kde Ri je atom vodíku nebo alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) , CH2 nebo O-CH2 a R je zbytek vzorců (a), (b) , (c) , (d) nebo (g) , kde Ri má výše uvedený význam a R2 je atom vodíku, nebo zbytek vzorců (e) nebo (f) , kde Rx je atom vodíku, Ζχ je O nebo S a Z2 je CH.
Jestliže A a B jsou oba atomy vodíku, substituent X-Y-R s výhodou představuje konfiguraci 3R.
Dále je podstatou vynálezu způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se ve sloučenině obecného vzorce II
kde A, Β, X, Y a R mají výše uvedený význam a R2 je alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, převede alkoxyskupina na hydroxyskupinu a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se isoluje ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou.
= =_=i _ Reakce se může provádět známými způsoby, například za použití kyseliny bromovodíkové nebo bromidu boritého. V obecném vzorci II je R2 s výhodou methylová skupina.
Zpracování reakčních směsí získaných podle výše uvedeného způsobu a čištění takto získaných sloučenin se může provádět podle známých postupů.
-4• ·· • · ·
Soli s kyselinami lze připravit z volných basí známým způsobem a naopak. Vhodnými solemi pro použití podle vynálezu jsou například hydrochloridy.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde A a B jsou oba atomy vodíku, lze připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce lila
kde R2 má výše uvedený význam, například postupem popsaným v příkladu 1.
Sloučeniny obecného vzorce lila jsou známé nebo je lze připravit analogicky podle známých postupů.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde A a B spolu tvoří další vazbu, lze připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce Illb
kde R2 má výše uvedený význam, například postupem popsaným v příkladu 24.
Sloučeniny obecného vzorce Illb lze připravit ze sloučenin obecného vzorce X podle následujícího reakčního schématu:
• ·
-5• · · · ·
COOMe
COOMe
9OOMe COOMe
CHCI base ▼
nlb
SOCli -<-
(IV)
-6• 9 • · ···· ·* • · · · • · · · · * • · · · · • · · · •· ·· · ··
Všechny reakce v tomto schématu lze provádět podle známých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou známé nebo je lze připravit analogicky podle známých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky přijatelné soli, které jsou zde označovány jako činidla podle vynálezu, vykazují cenné farmakologické vlastnosti při testech na zvířatech a jsou proto použitelné jako léčiva.
Zejména působí činidla podle vynálezu snížení nitroočního tlaku u králíků při dávkách 0,1 až 100 μπιοί. Samci králíků o hmotnosti asi 3 až 6 kg se pevně ufixují v klecích, přičemž jejich hlavy se nechají volné. Do pravého oka se aplikují roztoky se sloučeninou, která má být testována, a do levého oka se aplikují placebo roztoky (vždy 50 μΐ) . Oči se nejdříve anestetisuj i kapkou roztoku obsahujícího 0,4 % Novesine (Ciba Vision Ophthalmics, Švýcarsko) a oční tlak se stanoví v různých intervalech po podání (10, 30, 60, 120, 180 a 240 minut) , přičemž se použije pneumatonometr (Mentor O'& O lne., Norwell, USA).
Činidla podle vynálezu jsou proto použitelná při ošetřování glaukomu.
Kromě toho činidla podle vynálezu zvyšují krevní tok ve zrakovém nervu, jak je doloženo provedenými experimenty a popsáno v práci M. Rudin a A. Sauter Noninvasive determination of regional cerebral blood flow in rats using dynamic imaging with Gd(DTPA), Magnetic Res. in Med., 22, 32 až 46 (1991) .... V . torno restu se krysy ar.es tet i suj í isof luranem.., Do stehenní žíly se zavede kanyla pro injikování paramagnetického kontrastního činidla Gd (diethylentriaminpentaacetát). Stanovení krevního toku (ml/lOOg/min) pomocí NMR se provede bezprostředně před a 30 minut po subkutánním podání léčiva. Experimenty se provádí dvakrát naslepo ve skupinách 8 až 26 zvířat. V první sérii experimentů se měří celý zrakový ··
-Ί• · ··· · • · ·
nerv. V druhé sérii se stanoví účinek na podoblasti zrakového nervu včetně proximální části s hlavou zrakového nervu.
Při tomto testu činidla podle vynálezu v dávkách 0, 1 až 0,5 mg/kg podkožně signifikantně zlepšují krevní tok ve zrakovém nervu, ale ne v korpusu striatum. V druhé sérii experimentů činidla podle vynálezu v uvedených dávkách přednostně zvyšují perfusi krve v proximální části zrakového nervu, včetně hlavy a.v distální části.
Činidla podle vynálezu jsou proto použitelná u stavů, kdy je žádoucí prevence nebo zpomalení progresivní atrofie zrakového nervu, například u stavů, kdy se zhoršuje zorné pole a zejména u forem glaukomu, které nejsou charakterisovány vzrůstem nitroočního tlaku (glaukom s nízkým tlakem), při kterých je standardní glaukomová terapie včetně β-blokátorů neúčinná.
Činidla podle vynálezu dále vykazují dopaminomimetickou účinnost, jak je doloženo in vitro, například jejich schopností inhibovat elektricky vyvolané uvolňování acetylcholinu ze striatálních řezů [R. Markstein a j., J. Neural. Transm., 103, 17 až 30 (1996)] při koncentracích 1 až 100 nM.
Bylo zjištěno, že okem permeabilní dopaminomimetické sloučeniny zabraňují vzniku krátkozrakosti u lidí [P. M. Iuvone a j., Inv. Ophthal Vis Sci., 32, 1674 až 1677 (1991)].
Činidla podle vynálezu lze proto používat při ošetřování krátkozrakosti, jak lze doložit standardními testy, například u modelu podle_ R. A. Scone a j ., [Proč. Nar.1. Acad, Sci. (USA), 8 6, 704 až 706 (1989)], kde se vyvolala experimentální krátkozrakost u kuřat po podání asi 0,1 až asi 1 mg/kg v očních kapkách.
Pro výše uvedené indikace se příslušná dávka samozřejmě mění v závislosti například na použité sloučenině, hostiteli, způsobu podání a na vážnosti stavu, který má být ošetřován. Avšak obecně se dosáhne dostatečných výsledků u zvířat při
Γ~~ C---------·· denní dávce od asi 0,1 do asi 100 pmol v of t almo logickém roztoku. U větších savců, například u lidí, jsou denní dávky v témže rozmezí, s výhodou v rozmezí od asi 0,1 do asi 10 pmol sloučeniny vhodně podávané jednou nebo dvakrát denně nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním.
Činidla podle vynálezu lze podávat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli lze připravit běžným způsobem a vykazují účinnost téhož řádu jako volné sloučeniny.
Podstatou vynálezu je také činidlo podle vynálezu pro použití jako léčiva, například pro ošetřování glaukomu a krátkozrakosti.
Podstatou vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který obsahuje činidlo podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky lze formulovat běžným způsobem. Jednotkové dávkové formy obsahují například od asi 0,10 do asi 2 mg činidla podle vynálezu.
Činidla podle vynálezu lze podávat běžným způsobem, například parenterálně ve formě injikovatelných roztoků nebo suspensí nebo enterálně, například ve formě tablet nebo kapslí. S výhodou se však aplikují topicky. do očí v asi 0,01 až 0,5% oftalmologických roztocích.
Oční vehikulum je takové, že se sloučenina udržuje v kontaktu s povrchem oka po dostatečně dlouhou dobu, aby sloučenina penetrovala do rohovkových a vnitřních oblastí oka.
_ _ Farmaceuticky___přijatelným^ očním vehikulem .může..... být například mast, rostlinný olej nebo enkapsulovaný materiál.
Výhodnými činidly podle vynálezu pro výše uvedená použití jsou [3R,4aR,lOaR]-l-methyl-3p-{4-methyl-(4H)-1,2,4-triazo-3-yl}thiomethyl-6-hydroxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10ap-oktahydrobenzo[g]chinolin (sloučenina A),
-9··· · • · · [4aS, lOaR] -1,2, 4aoc, 5, 10,10aP-hexahydro-6-hydroxy-l-methyl-3-(2-pyridyloxymethyl)benzo[g]chinolin (sloučenina B) , [4aS, lOaR] -1,2, 4acc, 5, 10,10aP-hexahydro-6-hydroxy-l-methyl-3(2-imidazolylthiomethyl)benzo[g]chinolin (sloučenina C) a [3R, 4aR, lOaR]-l-methyl-3p-(2-pyridyl-N-oxid)thiomethyl-6-hydroxy-1,2,3, 4,4act, 5,10, 10aP-oktahydrobenzo [g] chinolin (sloučenina D), ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou, zejména sloučenina C.
Ve výše uvedeném testu nitroočniho tlaku sloučeniny A, B, C a D ve formě hydrochloridu snižují nitrooční tlak u normálních králíků na maximálně 3,3, 3,8, 3,3 a 4,5 mm Hg (440, 517, 440 a 538 Pa) po podání 0,9 gtmol očních kapek, zatímco se stejnou dávkou standardního β-blokátoru Timololu nelze pozorovat žádné snížení nitroočniho tlaku. Kromě toho je doba působení těchto 4 sloučenin neočekávaně dlouhá.
Ve výše uvedeném testu krevního toku sloučenina C ve formě hydrochloridu zvyšuje krevní tok ze 30 % po podání 0,1 mg/kg subkutánně, zatímco při dávkách až do 0,5 mg/kg subkutánně u Timololu nedochází ke zvýšení krevního toku.
V dávkách podávaných při výše uvedených testech jsou činidla podle vynálezu dobře snášena. Navíc sloučeniny A, B, C a D nevykazují žádnou mutagenicitu u Salmonella typhimurium (to je jsou negativní při známém Ames testu).
V souhlase s předchozím textem se předložený vynález také týká činidla podle vynálezu pro použití jako léčiva při o š e t řování g 1 aukomu._ a_kr. á t k.o z r ako.s t i-.. * —
Kromě toho se vynález týká použití činidla podle vynálezu pro přípravu léčiva pro ošetřování glaukomu a krátkozrakosti.
Dále je podstatou vynálezu způsob ošetřování glaukomu a krátkozrakosti u subjektu, který potřebuje toto ošetření, který spočívá v tom, že se tomuto subjektu podává terapeuticky účinné množství činidla podle vynálezu.
• · ·
Následující příklady vynález blíže objasňují. Teploty jsou udávány ve stupních Clesia a jsou nekorigovány.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 [ 3R, 4aR, lOaR]-l-methyl-3p-{4-methyl-(4H)-1,2,4-triazo-3-yl}~
-thiomethyl-6-hydroxy-l,2,3,4,4aa, 5,10,lOap-oktahydrobenzo[g]chinolin
a) [3R,4aR, lOaR]-l-methyl-3p-hydroxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4, 4acc, 5, 10, 10ap-oktahydrobenzo [g] chinolin
K roztoku 5,78 g (20 mM) [3R,4aR,lOaR]-l-methyi-3P-methoxykarbonyl-6-methoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10aP-oktahydrobenzo[g]chinolinu v 100 ml toluenu se v atmosféře argonu při teplotě místnosti v průběhu 1 hodiny přidává po kapkách roztok 12 ml SDBA (70% v toluenu, 42 mM) . Potom se k ledem chlazené reakční směsi ‘ přidává po kapkách 10 ml NaOH (30%) . Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a toluenem a vysuší se. Vzniklá sloučenina uvedená v názvu má teplotu tání 148 [α]2% = -120 (c = 0,425 v ethanolu).
b) [3R, 4aR, lOaR]-l-methyl-3p-mesyloxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10aP-oktahydrobenzo[g]chinolin
K roztoku 20 g (76,5 mM) sloučeniny získané podle odstavce a) ve 150 ml pyridinu se při teplotě místnosti po kapkách přidává 12 ml (153 mM) methansulfochloridu. Teplota se udržuje pod. 4 5 ° chlazením ledem. Směs se míchá - při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, roztok se upraví na pH 7 až 8 nasyceným roztokem KHCO3 při teplotě 0 0 a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení síranem sodným, přefiltrování a zahuštění .odpařením za sníženého tlaku se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžových krystalů a ta použije se přímo pro další stupeň.
·
-11c) [3R,4aR, lOaR]-l-methyl-3p-{4-methyl-(4H)-1,2,4-triazo-3-yl} thiomethyl-6-methoxy-l, 2,3, 4, 4acc, 5, 10, 10aP-oktahydrobenzo[g]chinolin
Roztok 6 g (17,7 mM) sloučeniny získané podle odstavce b) a 3, 1 g (27 mM) 3-merkapto-4-methyl-(4H)-1,2,4-triazolu v 60 ml dimethylformamidu se smíchá s 6 ml 2N NaOH a míchá se při teplotě 65 ° po dobu 18 hodin. Takto získaná suspense se zahustí odpařením. Vykrystaluje surový produkt. Suspense se ochladí na teplotu 5 až 10 °, promyje se ethylacetátem a vysuší se. Chromatografii na silikagelu a elucí ethylacetátem obsahujícím 10 % ethanolu a 0,01 % NH3 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 205 až 207 °, [a]20D = -107 ° (c = 0,70 v ethanolu) .
d) [3R, 4aR,10aR]-l-methyl-3p-{4-methyl-(4H)-1,2,4-triazo-3yl}thiomethyl-6-hydroxy-l,2,3,4,4aa, 5,10,10aP-oktahydrobenzo[g]chinolin
K roztoku 4 g (11,2 mM) produktu získaného podle odstavce
c) · - v -250 ml' methylenchloridu se pomalu při teplotě -40 0 přidává po kapkách 40 ml bromidu boritého (1 M v methylenchloridu) . Suspense se míchá při teplotě místnosti, po dobu 2 hodin, neutralisuje se pomocí NH3 a extrahuje se směsí 150 ml methylenchloridu a 100 ml isopropanolu. Po vysušení síranem sodným, filtraci a zahuštění odpařením vykrystaluje sloučenina uvedená v názvu. Ze směsi methanolu a ethanolu 1:1 vykrystaluje během odpařování odpovídající hydrochlorid.
Teplota tání 185 ° (rozklad), [ct]20D = -77 ° (c = 0, 640 ve směsi ethanolu a vody 1:1).
Způsobem analogickým podle příkladu 1 se připraví sloučeniny obecného vzorce I uvedené v následující tabulce, přičemž A a B znamenají oba atom vodíku.
př. X Y R t.t. (rozkl.)
2 ch2 0 3-(a) (R2=H) 230° (1)
3 íť s 4-(a) (R2=H) 260° (1)
4 ii ii (f) (Zi = S, Z2=CH, R1=H) 280°(1)
5 ti' ií “ (Z, = 0, Z2=CH, R,=H) 270° (1)
6 ii ii 2-Φ) 260° (1)
7 ti ii (c)(R,=H) 275° (1)
8 ií ii (e) (R,=H) 200° (1)
9 (g) 280° (1)
10 ií NH 2-(a) (R2=H) 275° (1)
11 i i nch3 a 280° (2)
12 co NH ii 220° (1)
13 ii CH2 ii 215° (1)
14 a och2 ii 275°(2)
15 ch2 s Ch) 265° (1)
16 ti 0 2-(b) - 250° (1)
17 ti s (f) (R,=H, Z,=S, Z2=N) 270° (1)
18 ii ii (f), (Ri=5-CH3,Zi=NH,Z2=CH) 245° (1)
19 ii (i) (R, =CH3) 260°
20 ii 2-(a) (R2=0-CF3) 255° (1);
21 ii ii 2-(a) (R2=p=CF3) 250° (1):
22 ii s=o 2-(a) (R2=H)* 240° (1)
23 ti ii 2-(a) (R2=H)** 226° (1)
* (+)-diastereomer * (-)-diastereomer (1) hydrochlorid (2) dihydrochlorid ·· ···»
• · ·· ···
Příklad 24 [4aS, lOaR]-1, 2,4aa,5,10,10a3-hexahydro-6-hydroxy-l-methyl-3-(2-pyridyloxymethyl)-benzo[g]chinolin
a) [4aS, lOaR]-1,2,4aa,5,10,10ap-hexahydro-3-hydroxymethyl-6-methoxy-l-methylbenzo[g]chinolin
K suspensi 2,9 g lithiumaluminiumhydridu v 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 5 ° přidává po kapkách roztok g [4aS,lOaR]-3-methoxykarbonyl-l,2,4aa,5,10,10aP-hexahydro-6-methoxy-1-methylbenzo[g]chinolinu v 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Nadbytek lithiumaluminiumhydridu se hydrolysuje přidáváním roztoku vody a tetrahydrofuranu .po kapkách, sraženina se odfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se rozmělní etherem. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě krystalů o teplotě tání 142 až 143 °, [a]2% - -222,8 0 (c =
3,5 v dimethylformamidu).
b) [ 4aS, lOaR] 1,2 , 4acc, 5,10, 10aP~hexahydro-6-methoxy-1-methy1-3-(2-pyridyloxymethyl]-benzo[g]chinolin
K roztoku 15 g sloučeniny získané podle odstavce a) v 500 ml dimethylf ormamidu se po částech přidává 4,62 g hydridu sodného (60% emulse v oleji) . Suspense se zahřívá na 60 ° až do skončení vývinu vodíku před přidáním 12 ml 2-chlorpyridinu. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 60 °, rychle se ochladí pomocí NH4C1, zahustí se odpařením a extrahuje se směsí vody a methylenchloridu, načež se provede rychlá chromatografie organické fáze na silikagelu s elucí směsí methylterc.butyletheru a MeOH (96:4). Surová sloučenina uvedená v názvu se převede na hydrochlorid, který vykrystaluje ze směsi EtOH a Et2O. Teplota tání 244 až 247 °, [α]2% = -98,4 (c = 0,62 v dimethylformamidu).
c) [4aS,lOaR]-1,2,4aa,5,10,10ap-hexahydro-6-hydroxy-lmethyl-3-(2-pyridyloxymethyl)-benzo[g]chinolin
-14Štěpení methyletheru se provede bromidem boritým analogicky podle přikladu Id) , přičemž se vychází ze sloučeniny získané podle odstavce b) výše. Odpovídající hydrochlorid má teplotu tání 223 až 225 °, [α]2% = -125,6 ° (c = 0,45 v dimethylformamidu).
Způsobem .analogickým podle příkladu 1 se připraví sloučeniny obecného vzorce I uvedené v následující tabulce, přičemž A a B spolu tvoří další vazbu.
př. X Y R t.t.
25 ch2 0 2-(a) (R2=H) 223-225° (1)
26 u s (e)(R.=H) 226-228°*(1)
27 ·’ 4-(a) (R2=H) 200-202°(2)
28 *· ii (c) (Ri=H) 230°* (1)
29 (4 (d) (R,=CH5) 230-232°(2)
30 4« 0 4-(a) (R2=H) 235°*(2)
* (rozklad) (1) hydrochlorid (2) dihydrochlorid
-15·· ···· ··.
• · · ·« · • * f ♦ · · • · · · a* ·· ♦ ·· *·
.. ..
» · · · f

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I kde
    A a B jsou každý atom vodíku nebo spolu tvoří další yazbu,
    X je CH2 nebo CO,
    Y je 0, S, S=0, NRi (kde Rx je atom; vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), CH2 nebo O-CK2, a R je skupina vzorců,.(a), (b) , (c) , (d) , (e) , (f), (g) , (h) nebo (i)
    ÍD (g) (h) (0 kde Rx má výše uvedený význam, trifluormethylová skupina, Zx je 0,
    N,
    R2 je atom vodíku nebo S nebo NH a Z2 je CH nebo
    -16_ _ · · » · i * . ·
    .. ··· ·· ··· : ·· ·♦ za předpokladu, že jestliže X je CH2, Y je S a R .je skupina obecného vzorce (a), kde volná vazba je přilehlá k atomu dusíku a R2 je atom vodíku, pak A a B nejsou atomy vodíku, ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I, jak je uveden v nároku 1, kde A a B a X mají význam uvedený v nároku 1, Y je 0, S, NRi (kde Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) , CH2 nebo O-CH2 a R je zbytek vzorců (a) , (b) , (c) , (d) nebo (g) , kde Ri má význam uvedený výše a R2 je atom vodíku, nebo vzorců (e) a (f) , kde R, ie atom vodíku, Zi ie 0 nebo S a
    Z2 je CH, ve formě volné base
  3. 3. Sloučenina podle zahrnuj ící [3R,
  4. 4aR, lOaR]-l-methyl-3p-{4 thiomethyl-6-hydroxy-l,2,3,4 chinolin, [4aS,lOaR]-1,2,4aa,5,10,10ap -(2-pyridyloxymethyl)benzo[g [4aS, lOaR] -1,2, 4acc, 5,10, ΙΟαβ (2-imidazolylthiomethyl) benz [3R,4aR,lOaR]-l-methyl-3p-(2 -hydroxy-1, 2,3, 4, 4aot, .5, 10, 10 ve formě volné base nebo ve nebo ve formě soli s kyselinou. .
    nároku 1 vybraná ze skupiny methyl-(4H)-1,2,4-triazo-3-yl}4aa, 5,10,10aP-oktahydrobenzo [g] hexahydro-6-hydroxy-l-methy1-3chinolin, •hexahydro-6-hydroxy-1-methyl-Οι [g]chinolin a pyridyl-N-oxid)thiomethyl-6,β-oktahydrobenzo[g]chinolin, .
    :ormě soli s kyselinou.
    ===-=-4-^ Způsob^pŤdpravy^sloučeniny’ obecného vzorce Γ, jak je definována v nároku 1, nebo její soli, vyznačuj ící se tím, že se převede ve sloučenině obecného vzorce II
    Β n-ch3
    Η
    X-Y-R (II) kde A, Β, X, Y a R mají význam uvedený v nároku 1 a R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina na hydroxyskupinu a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se isoluje ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve formě volné base nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro použití jako léčiva.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve formě volné base nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro ' použití při ošetřování glaukomu a krátkozrakosti.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve formě volné base nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou spolu s farmaceutickým nosičem „nebo - ředidlem
  8. 8. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve formě volné base nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou jako léčiva pro ošetřování glaukomu a krátkozrakosti.
    189 9 9
  9. 9 9 9 99
    9 9 · • «
    9. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve formě volné base nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou pro přípravu léčiva pro ošetřování glaukomu a krátkozrakosti.
  10. 10. · Způsob - ošetřování glaukomu a krátkozrakosti u subjektu, který potřebuje toto ošetření, vyznačuj í C1 se tím, že se tomuto subjektu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve formě volné base nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou.
CZ9927A 1996-07-08 1997-07-07 Deriváty benzo[g]chinolinu CZ2799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9614282.3A GB9614282D0 (en) 1996-07-08 1996-07-08 Organic compounds
GBGB9626093.0A GB9626093D0 (en) 1996-12-16 1996-12-16 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2799A3 true CZ2799A3 (cs) 1999-03-17

Family

ID=26309658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9927A CZ2799A3 (cs) 1996-07-08 1997-07-07 Deriváty benzo[g]chinolinu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6057334A (cs)
EP (1) EP0912553B1 (cs)
JP (1) JP4216337B2 (cs)
KR (1) KR100491478B1 (cs)
CN (1) CN1125065C (cs)
AR (1) AR007814A1 (cs)
AT (1) ATE211470T1 (cs)
AU (1) AU719119B2 (cs)
BR (1) BR9710218A (cs)
CA (1) CA2257646C (cs)
CO (1) CO4870760A1 (cs)
CY (1) CY2322B1 (cs)
CZ (1) CZ2799A3 (cs)
DE (1) DE69709869T2 (cs)
DK (1) DK0912553T3 (cs)
ES (1) ES2170402T3 (cs)
ID (1) ID18896A (cs)
IL (1) IL127376A (cs)
NO (1) NO319401B1 (cs)
NZ (1) NZ333311A (cs)
PE (1) PE87998A1 (cs)
PL (1) PL330723A1 (cs)
PT (1) PT912553E (cs)
SK (1) SK399A3 (cs)
TR (1) TR199900016T2 (cs)
TW (1) TW378209B (cs)
WO (1) WO1998001444A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030240A1 (es) * 2001-07-09 2003-04-16 Novartis Ag DERIVADOS DE BENZO [g] QUINOLINA
EG24415A (en) * 2002-03-07 2009-05-25 Novartis Ag Quinoline derivatives
DK1757601T3 (da) * 2002-03-07 2009-11-02 Novartis Ag Quinolinderivater og deres anvendelse ved glaukom og myopi
MXPA06002484A (es) * 2003-09-05 2006-06-20 Novartis Ag Composiciones que comprenden derivados de benzo[g]quinolina y derivados de prostaglandina.
CN105434439B (zh) * 2015-11-11 2018-07-24 温州医科大学 一种多巴胺d2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用及其使用方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU88619I2 (fr) * 1981-10-16 1995-07-10 Sandoz Ag QUINAGOLIDE, éventuellement sous forme de sel, par exemple du chlorhydrate
AU3879789A (en) * 1988-07-22 1990-02-19 Sandoz Ag Use of benzo(g)quinolines in treatment of nicotine addiction
GB8829330D0 (en) * 1988-12-16 1989-02-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5262422A (en) * 1991-05-02 1993-11-16 Sandoz Ltd. Octahydrobenzo[g]quinoline
DE4114325A1 (de) * 1991-05-02 1992-11-05 Sandoz Ag Octahydrobenzo(g)chinolin, seine herstellung und verwendung
GB9326010D0 (en) * 1993-12-21 1994-02-23 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
FR2729145A1 (fr) * 1995-01-06 1996-07-12 Smithkline Beecham Lab Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques

Also Published As

Publication number Publication date
NO990035L (no) 1999-01-05
CO4870760A1 (es) 1999-12-27
PE87998A1 (es) 1998-12-30
JP2000514075A (ja) 2000-10-24
HK1020569A1 (en) 2000-05-12
PL330723A1 (en) 1999-05-24
CA2257646C (en) 2006-05-09
WO1998001444A1 (en) 1998-01-15
JP4216337B2 (ja) 2009-01-28
CA2257646A1 (en) 1998-01-15
TW378209B (en) 2000-01-01
EP0912553B1 (en) 2002-01-02
CN1225093A (zh) 1999-08-04
SK399A3 (en) 1999-06-11
DE69709869D1 (de) 2002-02-28
KR20000023572A (ko) 2000-04-25
AU719119B2 (en) 2000-05-04
CN1125065C (zh) 2003-10-22
CY2322B1 (en) 2003-11-14
EP0912553A1 (en) 1999-05-06
ID18896A (id) 1998-05-20
DE69709869T2 (de) 2002-08-14
BR9710218A (pt) 1999-08-10
ATE211470T1 (de) 2002-01-15
AU3542297A (en) 1998-02-02
DK0912553T3 (da) 2002-04-22
NO990035D0 (no) 1999-01-05
NO319401B1 (no) 2005-08-08
NZ333311A (en) 2000-06-23
US6057334A (en) 2000-05-02
IL127376A (en) 2003-12-10
TR199900016T2 (xx) 1999-04-21
IL127376A0 (en) 1999-10-28
PT912553E (pt) 2002-06-28
AR007814A1 (es) 1999-11-24
ES2170402T3 (es) 2002-08-01
KR100491478B1 (ko) 2005-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0079545B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
IE913202A1 (en) 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as alpha¹adrenergic agents
JPH0717633B2 (ja) ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬
JP2010024243A (ja) 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体
JPH07291964A (ja) 新規ベンズイミダゾ−ルのピペリジン誘導体
JP2010095550A (ja) キノリン誘導体
CZ316497A3 (cs) Nové heterocyklické sloučeniny
KR20090023621A (ko) 9-하이드록시 엘립티신 유도체를 이용한 악성 표현형의 복구
US20050176763A1 (en) 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators
CZ2799A3 (cs) Deriváty benzo[g]chinolinu
PT912556E (pt) Derivados de indolina uteis como antagonistas do receptor de 5-ht-2c
AU2002328856A1 (en) Benzo (G) quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia
DE10315285A1 (de) Chromenonindole
HK1020569B (en) Benzo[g]quinoline derivatives
AU2014285301A1 (en) Phenylimidazole derivative, and therapeutic medicine or preventive medicine for inflammatory disease, etc.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic