CN1125065C - 苯并[g]喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(I)化合物，其中A、B、X、Y和R如说明书所定义，和一种制备该化合物的方法。式(I)化合物可用作治疗青光眼和近视的药物。

Description

苯并[g]喹啉衍生物
本发明涉及新颖的苯并[g]喹啉衍生物、其制备方法、其作为药物的用途及含有它们的药物组合物。
更具体地说，本发明提供了一种式I化合物
Figure C9719620800041
其中A与B各为H或共同构成另外一根键，X为CH2或CO，Y为O、S、S＝O、NR1(R1为H或(C1-4)烷基)、CH2或O-CH2，R为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)
Figure C9719620800042
其中R1定义同上，R2为H或三氟甲基，Z1为O、S或NH，Z2为CH或N，其条件是若X为CH2，Y为S，R为式(a)、其中自由键邻近氮，且R2为H，则A与B不是H，该化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在。
上述定义的烷基优选以甲基为代表。
X优选为CH2。
Y优选为O或S。
本发明化合物在位置3、4a和10a具有不对称中心，并在X-Y-R取代基中可能具有不对称中心。因此这些化合物可以呈旋光活性的形式或旋光异构体混合物的形式，例如为外消旋混合物的形式。所有的旋光异构体及其混合物-包括外消旋混合物-都是本发明的一部分。
在一组式I化合物中，A与B各为氢，X为CH2，Y为O或S，R为式(b)或(c)。
在另一组式I化合物中，A与B共同构成另外一根键，X为CH2，Y为O或S，R为式(a)或(e)。
进而，在另一组式I化合物中，A与B和X定义同上，Y为O、S、NR1(R1为H或(C1-4)烷基)、CH2或O-CH2，R为式(a)、(b)、(c)、(d)或(g)，其中R1定义同上，R2为H，或者R为式(e)或(f)，其中R1为H，Z1为O或S，Z2为CH。
当A与B各为H时，X-Y-R取代基优选为3R构型。
本发明进一步提供了式I化合物及其酸加成盐的制备方法，其中在一种式II化合物中，其中A、B、X、Y和R定义同上，R2为(C1-4)烷基，使烷氧基转化为羟基，再将如此得到的式I化合物以游离碱或酸加成盐的形式回收。
反应可以按照已知的方法进行，例如使用氢溴酸或三溴化硼。式II中，R2优选为甲基。
可以按照已知工艺对按照上述方法得到的反应混合物进行加工和对如此得到的化合物进行纯化。
按照已知方法可从游离碱制得酸加成盐，反之亦然。按照本发明，适用的酸加成盐例如包括盐酸盐。
从相应的式IIIa化合物，
Figure C9719620800061
其中R2定义同上，可以制得式II的原料化合物，其中A与B各为H，例如如实施例1所述。
式IIIa化合物是已知的，或者可以用与已知工艺类似的方法制备。
从相应的式IIIb化合物，其中R2定义同上，可以制得式II的原料化合物，其中A与B共同构成另外一根键，例如如
实施例24所述。
式IIIb化合物可按下列反应方案从式X化合物制得：
Figure C9719620800071
该方案中的所有反应均可按照已知工艺进行。
式X化合物是已知的，或者可以用与已知工艺类似的方法制备。
式I化合物及其生理学上可接受的酸加成盐-以下称为本发明试剂-在动物试验中表现出有价值的药理学性质，因此可用作药物。
特别是，按照本发明的试剂在0.1至100μmol剂量下，具有降低兔眼内压力的作用。将大约3至6kg的雄兔固定在笼中，保持其头部可以自由活动。对右眼使用含有供试化合物的溶液，左眼使用对照剂溶液(各为50μl)。双眼首先用一滴含有0.4％Novesine(Ciba VisionOphthalmics，瑞士)的溶液麻醉，在给药后不同时间间隔(10、30、60、120、180和240分钟)测定眼压，测定使用一种呼吸气量测定计(pneumatonometer)(Mentor 0 & 0 Inc.，Norwell，美国)。
因此，按照本发明的试剂可用于治疗青光眼。
而且有实验证实，本发明试剂提高了视神经的血流量，如M.Rudin和A.Sauter在《医学中的磁性研究(Magnetic Res.in Med.)》22，32-46(1991)所述，使用Gd动态显像法(DTPA)非侵入性地测定大鼠局部脑血流量。该试验中，大鼠用异氟烷麻醉。股静脉插管注射顺磁性对照剂Gd(二亚乙基三胺五乙酸盐)。用NMR成像法，在s.c.给药前立即测定血流量，给药30分钟后再测定一次。按双盲法进行实验，每组8-26只动物。在第一系列实验中，对整个视神经进行测量。在第二系列中，测定对包括视神经乳头近端在内的视神经亚区的作用。
该试验中，剂量为0.1至0.5mg/kg s.c.的本发明试剂显著提高了视神经的血流量，但不提高纹状体的血流量。在第二系列实验中，在如上所示剂量下的本发明试剂优先增加包括视神经乳头在内的视神经近端和末梢部位的血液灌注。
本发明试剂因此用于需要防止或延迟视神经进行性萎缩的症状，例如视野减小的症状，特别是不以眼内压力升高为特征的青光眼(低眼压性青光眼)类型，此时用标准的青光眼疗法-包括β阻滞剂-治疗是无效的。
体外证实，本发明试剂进一步具有多巴胺能(dopaminominetic)活性，例如在1至100nM浓度下，它们能够抑制被电流唤起的乙酰胆碱从纹状体切片中释放(R.Markstein等，《神经传导杂志(J.Neural.Transm.)》103，17-30(1996))。
眼可透过的多巴胺能化合物已被指出可防止人近视的产生(P.M.Iuvone等，《眼科学研究与视觉科学(Inv.Ophthal Vis.Sci.)》32，1674-1677(1991))。
本发明试剂因此可用于治疗近视，这一点可在标准试验中得到确认，例如在按照R.A.Stone等所述的模型中(《美国国家科学院院报(USA)》86，704-706(1989))，用小鸡产生实验性近视，用约0.1至约1mg/kg的滴眼剂给药。
对上述适应症来说，适宜的剂量当然要因-例如-所用化合物、被治疗者、给药方式以及所治疗疾病的严重性而异。不过一般来说，每日剂量为约0.1至约100μmol眼科溶液预示可得到令人满意的动物结果。在较大的哺乳动物、例如人中，所指示的每日剂量在相同的范围内，优选在约0.1至约10μmol化合物范围内，化合物可方便地一天一次或两次给药，或以缓释剂型给药。
本发明试剂可以以游离形式或以药学上可接受的盐的形式给药。这样的盐可以用常规方法制备，并显示出与游离化合物相同的活性。
因此，本发明提供了一种用作药物的本发明试剂，例如用于治疗青光眼和近视。
本发明进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物含有本发明试剂并结合有至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。该组合物可以用常规方法进行配制。单位剂型例如含有约0.10至约2mg的本发明试剂。
按照本发明的试剂可以通过任意常规途径给药，例如胃肠外途径，如以可注射的溶液或悬浮液的方式，或者肠内途径，如以片剂或胶囊的方式。不过优选将它们以大约0.01至0.5％的眼科溶液方式局部用药于眼部。
眼科赋型剂使该化合物保持与眼表面接触充分长的时间，从而使化合物渗入眼角膜和内部区域。
药学上可接受的眼科赋型剂例如可以是软膏、植物油或一种封装材料。
优选用于如上所示用途的本发明试剂为[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1，2，4-三唑-3-基}硫甲基-6-羟基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉(化合物A)、[4aS，10aR]-1，2，4aα，5，10，10aβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-吡啶氧基甲基)-苯并[g]喹啉(化合物B)、[4aS，10aR]-1，2，4aα，5，10，10αβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-咪唑基-硫甲基)-苯并[g]喹啉(化合物C)和[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-(2-吡啶基-N-氧化物)硫甲基-6-羟基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉(化合物D)，它们呈游离碱或酸加成盐的形式，特别是化合物C。
在上述眼内压力(IOP)试验中，化合物A、B、C和D的盐酸盐在以0.9μmol滴眼剂方式给药后，分别降低正常兔IOP最大至3.3、3.8、3.3和4.5mmHg，而在使用同样剂量的标准β阻滞剂噻吗洛尔时，没有观察到IOP降低。此外，这四种化合物的作用持续时间之长是出乎意料的。
在上述血流量试验中，化合物C的盐酸盐在以0.1mg/kg s.c.给药后增加30％血流量，而剂量高达0.5mg/kg s.c.给药的噻吗洛尔仍没能增加血流量。
本发明试剂在如上所示试验中的给药剂量下具有良好耐受性。而且，化合物A、B、C和D对鼠伤寒沙门氏菌没有显示诱变性(即在公知的艾姆斯(Ames)试验中结果为阴性)。
按照上述内容，本发明还提供了一种在青光眼和近视的治疗中作为药物使用的本发明试剂。
本发明进一步提供了本发明试剂在制备治疗青光眼和近视的药物中的用途。
本发明更进一步提供了一种青光眼和近视的治疗方法，用于治疗需要接受该治疗的患者，该方法包括将治疗有效量的本发明试剂对该患者给药。
下列实施例举例说明本发明。温度以摄氏度给出，并且未经校正。
实施例1
[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1，2，4-三唑-3-基}硫甲基-6-羟基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉
a)[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-羟甲基-6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉
在氩气、室温下，在一小时内向5.78g(20mM)[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-甲氧基羰基-6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉的100ml甲苯溶液中滴加12ml SDBA(70％甲苯溶液，42mM)溶液。然后向冰冷却的反应混合物中滴加10ml NaOH(30％)。滤出沉淀的结晶，用水和甲苯洗涤，并干燥。所得目标化合物熔点为148°；[α]20 D＝-120°(c＝0.425，在乙醇中)。
b)[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-甲磺酰氧基甲基-6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉
在室温下，向20g(76.5mM)a)中得到的化合物的150ml吡啶溶液中滴加12ml(153mM)甲磺酰氯。用冰冷却使温度保持在45°以下。在室温下搅拌2小时后，在0°下用饱和KHCO3溶液调节该溶液至pH7-8，用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥后，过滤并蒸发浓缩，得到目标化合物，为米黄色结晶，将其直接用在下一步中。
c)[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1，2，4-三唑-3-基}硫甲基-6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉
将6g(17.7mM)b)中得到的化合物与3.1g(27mM)3-巯基-4-甲基-(4H)-1，2，4-三唑的60ml二甲基甲酰胺溶液与6ml 2N NaOH混合，并在65°下搅拌18小时。将所得悬浮液蒸发浓缩。使粗产物结晶。将悬浮液冷却至5-10°，用乙酸乙酯洗涤，并干燥。使用含有10％乙醇和0.01％NH3的乙酸乙酯进行的硅胶色谱法得到目标化合物，为米黄色结晶，熔点为205-207°；[α]20 D＝-107°(c＝0，70，在乙醇中)。
d)[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1，2，4-三唑-3-基}硫甲基-6-羟基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉
在-40°温度下，向4g(11.2mM)c)中得到的产物的250ml二氯甲烷溶液中缓慢滴加40ml三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液)。悬浮液在室温下搅拌2小时，用NH3中和，并用150ml二氯甲烷与100ml异丙醇的混合物萃取。经Na2SO4干燥后过滤，蒸发浓缩，使目标化合物结晶。在蒸发过程中从甲醇/乙醇1∶1中结晶出相应的盐酸盐。熔点185°(分解)；[α]20 D＝-77°(c＝0，640，在乙醇/水1∶1中)。
按照类似于实施例1的方法制备如下表定义的式I化合物，其中A与B各为H：
  实施例 X Y R 熔点(分解)
  234567891011121314151617181920212223  CH2“““““““““CO““CH2““““““““  OS““““““NHNCH3NHCH2OCH2SOS““““S＝O“ 3-(a)(R2＝H)4-(a)(R2＝H)(f)(Z1＝S，Z2＝CH，R1＝H)“(Z1＝O，Z2＝CH，R1＝H)2-(b)(c)(R1＝H)(e)(R1＝H)(g)2-(a)(R2＝H)““““(h)2-(b)(f)(R1＝H，Z1＝S，Z2＝N)(f)，(R1＝5-CH3，Z1＝NH，Z2＝CH)(i)(R1＝CH3)2-(a)(R2＝O-CF3)2-(a)(R2＝p＝CF3)2-(a)(R2＝H)*2-(a)(R2＝H)**   230°(1)260°(1)280°(1)270°(1)260°(1)275°(1)200°(1)280°(1)275°(1)280°(2)220°(1)215°(1)275°(2)265°(1)250°(1)270°(1)245°(1)260°255°(1)250°(1)240°(1)226°(1)
*(+)-非对映体
**(-)-非对映体
(1)盐酸盐
(2)二盐酸盐
实施例24
[4aS，10aR]-1，2，4aα，5，10，10aβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-吡啶氧基-甲基)-苯并[g]喹啉
a)[4aS，10aR]-1，2，4aα，5，10，10aβ-六氢-3-羟甲基-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉
在5°下，向2.9g氢化铝锂的200ml四氢呋喃悬浮液中滴加10g[4aS，10aR]-3-甲氧基羰基-1，2，4aα，5，10，10aβ-六氢-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉的50ml四氢呋喃溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。通过滴加水/四氢呋喃溶液水解过量的氢化铝锂，滤出沉淀，浓缩滤液，残余物用乙醚研制。得到目标化合物，为晶体，在142-143°熔化；[α]20 D＝-222.8°(c＝3.5，在二甲基甲酰胺中)。
b)[4aS，10aR]-1，2，4aα，5，10，10aβ-六氢-6-甲氧基-1-甲基-3-(2-吡啶氧基甲基)-苯并[g]喹啉
向15g a)中得到的化合物的500ml二甲基甲酰胺溶液中分次加入4.62g氢化钠(60％油乳液)。悬浮液在60°下加热，直至氢气停止放出时为止，然后加入12ml 2-氯吡啶。反应混合物在60°下搅拌6小时，用NH4Cl淬灭，蒸发浓缩后用水/二氯甲烷萃取，然后将有机相用甲基叔丁基醚/MeOH(96/4)在硅胶上进行快速色谱分离。将粗制目标化合物转化为它的盐酸盐，从EtOH/Et2O中结晶。熔点244-247°；[α]20 D＝-98.4°(c＝0.62，在二甲基甲酰胺中)。
c)[4aS，10aR]-1，2，4aα，5，10，10aβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-吡啶氧基甲基)-苯并[g]喹啉
从上述b)中得到的化合物开始，按类似于实施例1d)的方法用三溴化硼进行甲基醚的裂解。相应的盐酸盐熔点为223-225°；[α]20 D＝-125.6°(c＝0.45，在二甲基甲酰胺中)。
按照类似于实施例1的方法制备如下表定义的式I化合物，其中A与B共同构成另外一根键：
实施例  X  Y R 熔点
25  CH2  O 2-(a)(R2＝H) 223-225°(1)
26 “  S (e)(R1＝H) 226-228°*(1)
27 “ “ 4-(a)(R2＝H) 200-202°(2)
28 “ “ (c)(R1＝H) 230°*(1)
29 “ “ (d)(R1＝CH3) 230-232°(2)
30 “  O 4-(a)(R2＝H) 235°*(2)
*(分解)
(1)盐酸盐
(2)二盐酸盐

Claims (7)

1.一种式I化合物
Figure C9719620800021
其中A与B各为H或共同构成另外一根键，X为CH2或CO，Y为O、S、S＝O、NR1、CH2或O-CH2，R为式(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)
Figure C9719620800022
其中R1为H或C1-4烷基，Z，为O、S或NH，Z2为CH或N，该化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在。
2.如权利要求1所定义的式I化合物，其中A与B和X如权利要求1所定义，Y为O、S、NR1、CH2或O-CH2，R1为H或C1-4烷基，其中，R为式(b)、(c)、(d)或(g)，其中R1定义同上，或者R为式(e)或(f)，其中R1为H，Z1为O或S，Z2为CH，该化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在。
3.如权利要求1所定义的式I化合物，其中A和B均为氢，X为CH2，Y为O或S，而R为式(b)或(c)。
4.权利要求1的化合物，选自[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1，2，4-三唑-3-基}硫甲基-6-羟基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉、[4aS，10aR]-1，2，4aα，5，10，10αβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-咪唑基-硫甲基)-苯并[g]喹啉和[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-(2-吡啶基-N-氧化物)硫甲基-6-羟基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氢苯并[g]喹啉，该化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在。
5.一种制备如权利要求1所定义的式I化合物或其盐的方法，该方法包括在一种式II化合物中，
Figure C9719620800031
其中A、B、X、Y和R定义同上，R2为(C1-4)烷基，使烷氧基转化为羟基，再将如此得到的式I化合物以游离碱或酸加成盐的形式回收的步骤。
6.一种药物组合物，该药物组合物含有权利要求1至4任一项的化合物并结合有一种药物载体或稀释剂，该化合物以游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式存在。
7.权利要求1至4任一项的化合物在制备治疗青光眼和近视的药物中的用途，该化合物以游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式存在。
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