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(Hydroxymethyl)-l, 6, 7, llb- R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen oder gegebenenfalls eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Salzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen pharmazeutische Wirkungen, insbesondere gefässerweiternde und krampfhemmende Wirkung auf. Sie und ihre physiologisch verträglichen Salze können daher in der Heilkunde verwendet werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze können zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden.
Die Alkylgruppen R3 können gerade oder verzweigt sein ; als Beispiele seien die Methyl-, Äthyl-, n-und i-Propyl-, n-, sek. und tert. Butyl-, n-und i-Pentyl-sowie n-und i-Hexylgruppe genannt.
Die Alkoxygruppen R und R sind gerade oder verzweigt und enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispielsweise kommen die Methoxy-, Äthoxy-, n-und i-Propoxy-, n-, sek. und tert. Butyloxy-, n-und i-Pentyloxy-sowie n-oder i-Hexyloxygruppe in Frage. Als Substituenten der Phenylgruppe sind Halogenatome, insbesondere Chlor, bevorzugt. Steht R3 für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, so ist Cyclohexyl bevorzugt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können als die cyclisierten Analogen des 3, 4-Dihydro-2 [IH Jisochinolincarboxamids (Debrisoquine, US-PS Nr. 3, 157, 573) betrachtet werden.
Debrisoqzin wirkt blutdrucksenkend.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein bis- (Hydroxymethyl)-me- thyl-isochinolinderivat der allgemeinen Formel
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und R 3 die gleiche wie oben ist, durch Umsetzung mit einem Amin der Formel NHR den Substituenten R3 gegen einen andern, ebenfalls unter die Definition von R3 fallenden Substituenten ausgetauscht wird, und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Salz übergeführt wird.
Die für das Verfahren als Ausgangsstoffe erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können gemäss der HU-PS Nr. 189765 aus den entsprechenden, am Stickstoff nicht substituierten Verbindungen hergestellt werden.
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Als Säure werden vorzugsweise Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, eingesetzt ; am vorteilhaftesten ist Salzsäure. Die Reaktion wird in einem inerten, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Äthanol, vorgenommen.
Der Substituent R3 in der Gruppe =NR3 kann gewünschtenfalls zu einer andern, ebenfalls unter die Definition von R fallenden Gruppe umgebildet werden. Als R3 eine Phenylgruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. aus den entsprechenden, als R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthaltenden Verbindungen durch Umsetzen mit Anilin hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Refluxtemperatur, vorzugsweise am Rückfluss, vorgenommen.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzen mit geeigneten Säuren Säureadditionssalze hergestellt werden. Zur Salzbildung wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gelöst und die Lösung so lang mit der Säure oder deren mit einem geeigneten Lösungsmittel bereiteten Lösung versetzt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert.
Dann wird das ausgefallene Säureadditionssalz auf geeignete Weise, z. B. durch Filtrieren, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
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neten Lösungsmittel werden von der Löslichkeit und den Kristallisationseigenschaften der zu kristallisierenden Substanz bestimmt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wirken unter anderem krampfhemmend.
Diese Wirkung wurde mittels der folgenden Methode untersucht.
Maximaler Elektroschock (MES) an Mäusen
Der Schock wurde mit einer cornealen Elektrode ausgelöst (20 mA, 0, 2 ms, HSE Schockgerät Typ 207). Als geschützt wurden diejenigen Tiere betrachtet, bei denen durch die Wirkung der Behandlung der tonische Extensorkrampfanfall ausblieb (Swinyard et al. : J. Pharmacol.
Exp. Ther. 106,319 [1952]).
Metrazolkrampf (MET) an Mäusen
Den Tieren wurden nach der Vorbehandlung 125 mg/kg Pentylentetrazol subkutan appliziert.
Als geschützt wurden diejenigen überlebenden Tiere betrachtet, bei denen der tonische Extensorkrampfanfall ausblieb. Die Beobachtungsdauer betrug 1 h (Everett, L. M. und Richards, R. K. : J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 [1944]).
Zu dem Versuch wurde die folgende Verbindung verwendet : l- (Hydroxymethyl) -4- (iminophenyl) -9, 10-diäthoxy-l, 6,7, llb-tetrahydro-2H, 4H- [ 1, 3 ] thiazi- no[4, 3-a]isochinolin.
Das Ergebnis ist in folgender Tabelle I enthalten.
Tabelle I
Krampfhemmende Wirkung (%)
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<tb>
<tb> BMES <SEP> MET
<tb> - <SEP> 40
<tb>
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mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten, inerten, nichttoxischen festen und/oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe können z. B. Wasser,
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Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Olivenöl, verwendet werden. Die Wirkstoffe können zu den üblichen Darreichungsfor-
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oder Wasser bereitete Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirup, Weichgelatinekapseln, mit Öl oder Wasser bereitete injizierbare Lösungen oder Suspensionen) formuliert werden.
Die Menge der festen Trägerstoffe kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, eine Dosiereinheit enthält vorzugsweise 25 mg bis 1 g Trägerstoff. Die Formulierungen können gegebenenfalls in der Arzneimittelindustrie übliche Hilfsstoffe, z. B. Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Duft- und Geschmacksstoffe enthalten.
Die Formulierungen können ferner weitere, pharmazeutisch wirksame bekannte Verbindungen enthalten, ohne dass eine synergistische Wirkung eintritt. Die Formulierungen werden zweckmässig in Dosiereinheiten bereitet, die der gewünschten Verabreichungsform entsprechen. Die Herstellung der Formulierungen erfolgt mittels der üblichen Methoden, z. B. durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der Bestandteile oder durch Auflösen. Die Formulierungen können weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen (z. B. sterilisiert) werden.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Beispiel 1 l- (Hydroxymethyl)-4- (iminophenyl)-9, 10-dimethoxy-l, 6, 7, llb-tetrahydro-2H, 4H- [1, 3] thiazi- no [4, 3-a] isochinolin
Weg A
4, 0 g (0, 01 Mol) l- [bis- (Hydroxymethyl)-methyl]-2- (phenylthiocarboxamido)-6, 7-dimethoxy- -l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin werden in 20 ml salzsaurem absolutem Äthanol 15 min lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser gelöst, die Lösung mit Lauge neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft ; das Thiazinderivat entsteht in kristalliner Form.
Weg B
4, 0 g (0, 01 Mol) l- [bis- (Hydroxymethyl)-methyl]-2- (phenylthiocarboxamido)-6, 7-dimethoxy- - 1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin werden in 20 ml 25% Salzsäuregas enthaltendem absolutem Äthanol 15 min lang am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit wenig Wasser versetzt und mit NaHC03 neutralisiert. Die kristallin ausfallende Substanz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Schmelzpunkt und Analysenwerte der nach den Wegen A und B hergestellten Verbindungen sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.
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<tb>
<tb> 10-dialkoxy-l,Summenformel <SEP> Schmelzpunkt <SEP> OC <SEP> Analyse <SEP> (%) <SEP> Ausbeute <SEP> (%)
<tb> R1 <SEP> = <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Molgewicht <SEP> Lösungsmittel <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> Weg <SEP> A <SEP> Weg <SEP> B
<tb> CH3O <SEP> C2H5 <SEP> C17H24N2O3S <SEP> 164-166 <SEP> 60,68 <SEP> 7,18 <SEP> 8,32 <SEP> 80 <SEP> 70
<tb> 336, <SEP> 45 <SEP> Äthanol <SEP> 60, <SEP> 27 <SEP> 7, <SEP> 47 <SEP> 7, <SEP> 94 <SEP>
<tb> CH30 <SEP> C6Hs <SEP> C21 <SEP> H24N203S <SEP> 188 <SEP> - <SEP> 190 <SEP> 65, <SEP> 60 <SEP> 6, <SEP> 29 <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> 85
<tb> 384, <SEP> 49 <SEP> Äthanol <SEP> 65, <SEP> 82 <SEP> 6, <SEP> 29 <SEP> 7,
<SEP> 35 <SEP>
<tb> CH3O <SEP> C6H11 <SEP> C21H30N2O3S <SEP> 189-191 <SEP> 64,58 <SEP> 7,74 <SEP> 7,17 <SEP> 90
<tb> 390, <SEP> 54 <SEP> Äthanol <SEP> 64, <SEP> 08 <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP> 7, <SEP> 08 <SEP>
<tb> C2H5O <SEP> C2H5 <SEP> C19H28N2O3S <SEP> 141-143 <SEP> 62,60 <SEP> 7,74 <SEP> 7,69 <SEP> 68
<tb> 364, <SEP> 50 <SEP> Äthanol <SEP> 62, <SEP> 26 <SEP> 7, <SEP> 97 <SEP> 7, <SEP> 70 <SEP>
<tb> C2H5O <SEP> C6H6 <SEP> C23H28N2O3S <SEP> 190-191 <SEP> 66,96 <SEP> 6,84 <SEP> 6,79 <SEP> 83
<tb> 412, <SEP> 54 <SEP> Äthanol <SEP> 67, <SEP> 42 <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP>
<tb> C2H5O <SEP> C6H11 <SEP> C23H34N2O3S <SEP> 207-209 <SEP> 65,99 <SEP> 8,19 <SEP> 6,69 <SEP> 85
<tb> 418, <SEP> 59 <SEP> Äthanol <SEP> 65, <SEP> 32 <SEP> 8, <SEP> 04 <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP>
<tb> CH3O <SEP> p-Cl-C6H5 <SEP> C21H23N2O3SCl <SEP> 210-213 <SEP> 55,33 <SEP> 5,05 <SEP> 6,15 <SEP> 15,
57 <SEP> 82
<tb> (Cl) <SEP> 455, <SEP> 43 <SEP> Äthanol <SEP> 55, <SEP> 73 <SEP> 5, <SEP> 31 <SEP> 6, <SEP> 17 <SEP> 15, <SEP> 25 <SEP>
<tb> CH3O <SEP> C4H9 <SEP> C19H28N2O3S <SEP> 149-152 <SEP> 62,60 <SEP> 7,74 <SEP> 7,69 <SEP> 70
<tb> 364, <SEP> 50 <SEP> Äthanol <SEP> 62, <SEP> 96 <SEP> 8, <SEP> 08 <SEP> 8, <SEP> 10 <SEP>
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