DE2653257C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft das 1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-
oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin der Formel
das in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen kann. Das erfindungsgemäße
Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivat der Formel I zeichnet sich durch eine
überraschende analgetische, entzündungshemmende Wirkung sowie eine
Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation aus.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung des Pyrido[1,2-a]
pyrimidin-derivats der Formel I, wonach man ein quaternäres Pyrido
[1,2-a]pyridinium-derivat der allgemeinen Formel
worin
X ein Anion bedeutet,
- a) in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels im Temperaturbereich zwischen 0 und 200°C mit einer anorganischen Base oder deren Salz oder einer organischen Base behandelt oder
- b) in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels im Temperaturbereich
zwischen 0 und 200°C durch Behandeln mit einer anorganischen Base oder
deren Salz oder einer organischen Base in ein Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivat
der allgemeinen Formel
worin
Y Hydoxyl, Alkoxy, Nitril oder gegebenenfalls substituiertes Amin bedeutet,
überführt, aus dem durch Abspaltung von HY die Verbindung I gebildet wird.
In Verfahrensvariante a) werden als aprotische Lösungsmittel z. B.
aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, Halogenkohlenwasserstoffe,
vorzugsweise Chlorbenzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff,
ferner aliphatische Ketone, vorzugsweise Aceton oder Methyläthylketon,
Äther, vorzugsweise Diäthyläther oder Dioxan, Ester,
vorzugsweise Äthylformiat oder Äthylacetat oder Gemische der
aufgeführten Lösungsmittel verwendet.
Als organische Base werden Trialkylamine, vorzugsweise Triäthylamin,
Trimethylamin oder Tributylamin oder stickstoffhaltige aromatische
Heterocyclen, vorzugsweise Pyridin, eingesetzt. Fallweise kann auch im
Überschuß eingesetzte organische Base als aprotisches Lösungsmittel
dienen.
Als Salze anorganischer Basen werden vorzugsweise Alkalibicarbonate,
insbesondere Natrium- oder Kaliumbicarbonat, ferner Alkalicarbonate,
vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder die Alkalisalze
organischer Säuren, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumacetat, schließlich
Erdalkalicarbonate, vorzugsweise Calicumcarbonat, verwendet.
In Verfahrensvariante b) werden als protisches Lösungsmittel vorzugsweise
Wasser, Alkohole, insbesondere Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol,
n-Butanol oder Glykol und/oder deren Gemische verwendet. Als
Lösungsmittel können aber auch Gemische der unter Verfahrensvariante a)
und der unter Verfahrensvariante b) aufgeführten Lösungsmittel
Verwendung finden.
Als organische Basen kommen Trialkyl-, Dialkyl- und Alkylamine in Betracht,
vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder n-Butylamin, ferner
Tetraalkyl-ammoniumhydroxyde, vorzugsweise Tetraäthyl-ammoniumhydroxyd,
sowie stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen, vorzugsweise Pyridin
und Piperidin.
Als anorganische Basen finden Alkalihydroxyde, insbesondere Natrium- und
Kaliumhydroxyd, ferner Alkalicarbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat,
Alkalibicarbonate, vorzugsweise Natrium- und Kaliumbicarbonat,
Erdalkalihydroxyde, vorzugsweise Calciumhydroxyd, Erdalkalicarbonate,
vorzugsweise Calciumcarbonat, Alkylicyanide, Ammoniak, Ammoniumcarbonat,
Ammoniumbicarbonat oder Ammoniakgas Verwendung.
Bei den Verfahrensvarianten a) und b) fällt die gebildete Verbindung der
Formel I entweder aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch
Filtrieren abgetrennt werden, oder sie wird durch Eindampfen des
Reaktionsgemisches und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem
geeigneten Lösungsmittel isoliert.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivate der
allgemeinen Formel II nach den Verfahren der HU-PS 1 56 119,
1 58 085, 1 62 384, 1 62 373 und 1 66 577 sowie NL-PS 72 12 286 hergestellt
werden.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die racemischen und optisch aktiven
Formen des Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivats der allgemeinen Formel I, zu
deren Herstellung entweder das racemische Gemisch des Pyrido[1,2-a]
pyrimidin-derivats der Formel I in an sich bekannter Weise in seine
optischen Isomeren aufgespalten oder die optisch aktiven Pyrido[1,2-a]
pyrimidin-derivate der allgemeinen Formel II als Ausgangsverbindungen
benutzt werden.
Die Verbindung der Formel I weist wertvolle pharmakologische Wirkungen
auf, wobei insbesondere die entzündungshemmende, die PG-antagonistische,
die Hemmwirkung auf die Gerinnung des Blutes und die analgetische Wirkung
hervorzuheben sind. Dies veranschaulichen die Ergebnisse von Versuchen,
in denen die Verbindungen der Formel I:
1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]py-rimidin
(weiter unten CH-105 genannt)
(weiter unten CH-105 genannt)
mit den Verbindungen:
Rymazoliummethylsulfat = 1,6-Dimethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]p-yridinium-Methylsulfat (J. Chem. Soc. Perkin, 1,1953-56 (1974)
Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon und Indomethacin
bezüglich der
Rymazoliummethylsulfat = 1,6-Dimethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]p-yridinium-Methylsulfat (J. Chem. Soc. Perkin, 1,1953-56 (1974)
Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon und Indomethacin
bezüglich der
- a) analgetischen Wirkung,
- b) entzündungshemmenden Wirkung und
- c) Hemmwirkung auf die Blutplättenaggregation
verglichen worden sind.
Der von Woolfe und Mc Donald (J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300 (1944))
entwickelte Hot-plate-Test wurde in der Modifizierung von Pórszász und
Herr (Kis´rl. Orvostud. 2, 292 (1950)) angewendet, wobei die auf die heiße
Platte gestellten Tiere nach einigen Stunden Latenz eine charakteristische
Abwehrreaktion zeigen: sie lecken und blasen ihre Fußsohlen. Endpunkt des
Testes ist die erste sohlenleckende Reaktion. Schmerzstillende Mittel
verlängern diese Latenzzeit.
Bei Versuchsdurchführung wurden männlichen und weiblichen Ratten (Gew.
100-120 g) die zu untersuchenden Verbindungen p. o. appliziert. Jede
Dosis wurde an einer Gruppe von 10 Tieren getestet. Die Wirkung wurde
eine Stunde nach Applikation gemessen. Als 100%ige Wirkung wurde eine
2,5fache Verlängerung der beim Kontrollversuch ermittelten Latenzzeit
angesehen.
Der von van der Wende et al. (Fed. Proc. 15, 494 (1956)) entwickelte
Writhing (Zuckungs)-Test wurde in der Modifizierung von Witkin et al.
(J. Pharmacol. Exp. Ther. 133, 400 (1961)) angewendet. Die Versuche wurden
an männlichen und weiblichen Mäusen (Gew. 18-22 g) durchgeführt. Durch
intraperitoneale Applikation (60 mg/kg) von 0,2 ml einer 0,6%igen
Essigsäurelösung wurde eine sterile Entzündung ausgelöst, die bei 90%
der getesteten Tiere ein charakteristisches Syndrom (writhing=Zuckung)
hervorgerufen. Die prozentuelle Schmerzlinderung ist gleich
Im Nenner der Gleichung wurde - basierend auf Kontroll-Vorversuchen und
Daten aus der Literatur - 90% gesetzt. Die zu testenden Verbindungen wurden
30 Minuten vor Injizierung der Essigsäure Mäusen appliziert, die seit 12
Stunden hungerten.
Die Versuche wurden an Ratten und Mäusen (Gew. 120-150 g bzw. 20-25 g)
beiderlei Geschlechts durchgeführt. Jede Dosis wurde an einer Gruppe von
10 Tieren getestet. Die Applikation der zu untersuchenden Substanzen p. o.
erfolgte in einer 1%igen Methylcellulosesuspension bei Tieren, die seit
12 Stunden hungerten. Maßstab für die Bewertung der Toxizität war die
Anzahl der Tiere, die nach 72 Stunden verendet waren. Der LD₅₀-Wert wurde
nach der graphischen Methode von Litchfield-Wilcoxon bestimmt.
Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I
zusammengestellt.
Im Hot-plate-Test weist die Acteylsalicylsäure die beste analgetische
Wirkung auf, während CH-105 und Rymazoliummethylsulfat etwa die gleiche Wirkung
zeigen; im Writhing-Test ist dagegen CH-105 allen Vergleichsverbindungen
in der analgetischen Wirkung überlegen.
Beide Versuche wurden an männlichen und weiblichen Ratten (Gew. 120-150 g)
durchgeführt. Für jeden Test wurden Gruppen von 10 Tieren verwendet.
Zur Durchführung des Northover-Testes (vgl. J. Pathol. and Bact. 85, 361
(1963)) wurden den Ratten 60 Minuten nach der p. o. Applikation der
entzündungshemmenden Verbindung 0,2 ml einer 0,5%igen Evans-blau-Lösung
in die Schwanzvene injiziert und unmittelbar danach 4 ml einer 0,3%igen
Essigsäurelösung i. p. injiziert. 60 Minuten später wurden die Tiere
dekapitiert und nach Eröffnung der Bauchhöhle die dort enthaltene
Flüssigkeit in einem Reagenzglas aufgefangen. Die Farbintensität der
Lösung ist von der Eiweißdurchlässigkeit der Bauchfellkapillaren abhängig.
Künstlich hervorgerufene sterile Enzündung fördert diese Durchlässigkeit.
Die Menge des in der peritonealen Flüssigkeit enthaltenen Farbstoffes
- das Evans-blau, das an das Eiweiß des Plasmas gebunden ist - zeigt das
Maß der Durchlässigkeit bzw. das Maß der Entzündung an. Die Farbintensität
wurde mit einem Spektrophotometer (615 mµ) bestimmt.
Der Carrageenin-Fußsohlen-Ödem-Test wurde nach der Methode Winter et al.
(Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)) durchgeführt, wobei unter die
Fußsohlenhaut der Ratten 0,1 ml einer 1%igen Carrageenin-Suspension
injiziert wurden. Die entzündungshemmenden Verbindungen wurden den Tieren,
die seit 12 Stunden hungerten, 1 Stunde vor der Carrageenin-Injektion
p. o. verabreicht. Das Volumen der Fußsohle wurde mittels
plethysmographischer Methode teilweise sofort nach der subplantaren
Carrageenin-Injektion und teilweise 3 Stunden nach der Injektion
bestimmt.
Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II
zusammengestellt.
Tabelle II zeigt, daß CH-105 im Carrageenin-Ödem-Test dem Rymazoliummethylsulfat
überlegen bis gleichwertig ist, im Northover-Test dagegen allen
Vergleichssubstanzen eindeutig überlegen ist (Acetylsalicylsäure und
Indomethacin sind in diesem Test praktisch wirkungslos).
Die Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation wurde unter Verwendung
von Hasen- oder Humanblutplasma, das nach der Methode von Born (Nature
1965, 205, 678; Platelets in Biology and Pathology 1976, 1, 1984) an
Blutplättchen angereichert worden ist, in einem Medicor 200 K Doppelkanal
Aggregometer bei 37°C bestimmt.
Bei der Verwendung von Hasenblut wurden männliche oder weibliche Hasen,
Gew. 2-4 kg, mit Pentobarbital in einer Dosis von 25 mg/kg
Körpergewicht narkotisiert, dann wurde das Blut mittels Herzpunktion im
Verhältnis 1 : 9 in einer 3,8%igen Natriumcitratlösung in einer
Zentrifugenröhre aus Kunststoff aufgefangen und zur Herstellung eines an
Blutplättchen angereicherten Plasmas 4 Minuten mit einer Drehzahl von
1000 U/Min. zentrifugiert.
Aus der Mischung des von 4 freiwilligen Spendern erhaltenen venösen Blutes
wurde durch Zentrifugieren mit einer Drehzahl von 1500 U/Min ein an
Blutptättchen angereichertes Plasma erhalten. Die Blutplättchenzahl des
an Blutplättchen angereicherten Plasmas wurde auf 300 000/µl eingestellt.
Die Endkonzentration der Mittel, die die Aggregation auslösten, betrug bei
Anwendung von Hasenblut 10-4 M Adenosindiphosphat (ADP), bzw. 40 µg/ml
Kollagen, und bei Anwendung von Humanblut 10-5 M ADP und 4 µg/ml Kollagen.
Zur Bestimmung der IC₅₀-Konzentrationswerte wurden Dosis-Wirkungs-Kurven
aufgenommen. Die erhaltenen Resultate sind in den Tabellen III und IV
zusammengestellt.
Den Daten der Tabellen ist zu entnehmen, daß die Verbindung CH-105 der
Acetylsalicylsäure in der Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation,
insbesondere bei der durch ADP induzierten Aggregation, überlegen ist.
Die vorgelegten Vergleichsversuchsdaten zeigen, daß CH-105 in der
analgetischen Wirkung den Vergleichssubstanzen Rymazoliummethylsulfat und Acetylsalicylsäure
etwa gleichwertig (Hot-plate-Test) bzw. überlegen (Writhing-Test)
ist und den übrigen Vergleichssubstanzen gegenüber Überlegenheit
aufweist, und
in der entzündungshemmenden Wirkung (Northover-Test, Carrageenin-Test)
sowie
in der Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation allen
Vergleichssubstanzen, d. h. auf dem Markt befindlichen Verbindungen gleicher
Wirkungsrichtung sowie dem auf dem Markt befindlichen strukturell nah
verwandten Rymazoliummethylsulfat überlegen ist.
Die Verbindung der Formel I kann an sich oder in Form ihrer mit inerten,
nicht toxischen festen oder flüssigen Streck- und Trägermitteln
bereiteten Formulierung angewendet werden. Die Formulierungen können fest
(z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees) oder flüssig (z. B. Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen) sein. Als Trägerstoffe können die für diesen
Zweck üblichen Substanzen (z. B. Talcum, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat,
Wasser oder Polyäthylenglykolat) verwendet werden.
Die Formulierungen können gewünschtenfalls die üblichen Zusatzstoffe (z. B.
Emulgiermittel oder Sprengmittel) enthalten.
Die folgenden
Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen.
15 g 1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]
pyrimidinium-methylsulfat erhitzt man in einem Gemisch aus 450 ml Benzol
und 50 g Triäthylamin eine halbe Stunde zum Sieden, läßt das erhaltene
Gemisch über Nacht im Eisschrank stehen, filtriert die ausgefallenen
Kristalle ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand
aus Äthanol um. Man erhält 1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-1,6,7,8-
tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin in Form gelber Kristalle, die bei
171-172°C schmelzen.
Analyse:
berechnet, %: C 59,71 H 6,83 N 18,99
gefunden, %: C 59,85 H 6,87 N 19,03.
berechnet, %: C 59,71 H 6,83 N 18,99
gefunden, %: C 59,85 H 6,87 N 19,03.
50 g 1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]
pyrimidinium-methylsulfat werden in 150 ml Wasser gelöst. Den pH-Wert der
Lösung stellt man mit 13,9 g festem Natriumbicarbonat auf neutral ein,
wobei sich 1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-9a-hydroxy-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-
hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin bildet, das durch Wasserabspaltung
in 1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]
pyrimidin übergeht und sich aus der wäßrigen Lösung kristallin abscheidet.
Nach zweistündigem Stehen bei Zimmertemperatur werden die ausgefallenen
Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man
erhält 26,5 g 1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-
pyrido[1,2-a]pyrimidin in Form von gelben Kristallen, die bei 165-171°C
schmelzen. Das wäßrige Filtrat wird mit Chloroform ausgeschüttelt, die
Chloroformphase getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise werden
weitere 1,8 g Produkt (Schmp.: 162-168°C) erhalten. Die Gesamtausbeute
beträgt damit 86%. Die vereinigten Kristallfraktionen werden aus
Äthanol umkristallisiert, wodurch der Schmelzpunkt des Produktes auf
170-172°C ansteigt. Nach Vermischen mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen
Produkt zeigt die Verbindung keine Schmelzpunktdepression.
Nach der in Beispiel 2 angegebenen Weise wird aus (-)-1,6-Dimethyl-3-
carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidinium-met-hylsulfat
([α]=-59°; c=2, Methanol) (+)-1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-
4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin erhalten. [α]=+71°;
c=2, Methanol.
Analyse:
berechnet,%: C 59,71 H 6,83 N 18,99
gefunden,%: C 59,69 H 6,78 N 19,04.
berechnet,%: C 59,71 H 6,83 N 18,99
gefunden,%: C 59,69 H 6,78 N 19,04.
Nach der in Beispiel 2 angegebenen Weise wird aus (+)-1,6-Dimethyl-3-
carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinium-meth-ylsulfat
([α]=+58,5°; c=2, Methanol) (-)-1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-
1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin erhalten. [a]=-70°;
c=2,Methanol.
Analyse:
berechnet,%: C 59,71 H 6,83 N 18,99
gefunden,%: C 59,85 H 6,90 N 18,92.
berechnet,%: C 59,71 H 6,83 N 18,99
gefunden,%: C 59,85 H 6,90 N 18,92.
Claims (9)
1. (±) 1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido
[1,2-a]pyrimidin der Formel
und dessen optisch aktive Formen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein quaternäres Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivat
der allgemeinen Formel
worinX ein Anion bedeutet,
- a) in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels im Temperaturbereich zwischen 0 und 200°C mit einer anorganischen Base der deren Salz oder einer organischen Base behandelt oder
- b) in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels im Temperaturbereich
zwischen 0 und 200°C durch Behandeln mit einer anorganischen Base oder
deren Salz oder einer organischen Base in ein Pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivat
der allgemeinen Formel
worin
Y Hydroxyl, Alkoxy, Nitril oder gegebenenfalls substituiertes Amin bedeutet,
überführt, aus dem durch Abspaltung von HY die Verbindung I gebildet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, Variante a), dadurch gekennzeichnet,
daß man als aprotisches Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe,
Halogenkohlenwasserstoffe, aliphatische Ketone, Äther, Ester und/oder
im Überschuß eingesetzte organische Base verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, Variante a), dadurch gekennzeichnet,
daß man als organische Base Trialkylamin oder Pyridin verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 2, Variante a), dadurch gekennzeichnet,
daß man als Salz anorganischer Basen Alkalibicarbonat, Alkali- oder
Erdalkalicarbonat oder Alkaliacetat verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 2, Variante b), dadurch gekennzeichnet,
daß man als protisches Lösungsmittel Wasser und/oder Alkohol
verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 2, Variante b), dadurch gekennzeichnet,
daß man als anorganische Base Alkali-, Ammonium- oder
Erdalkalihydroxyd, Alkali-, Ammonium oder Erdalkalicarbonat, Ammoniak,
Alkali- oder Ammoniumbicarbonat oder Alkalicyanid vewendet.
8. Verfahren nach Anspruch 2, Variante b), dadurch gekennzeichnet,
daß man als organische Base Mono-, Di- oder Trialkylamin, Pyridin
oder Piperidin verwendet.
9. Pharmazeutisches Präparat, das die Verbindung gemäß Anspruch 1
zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen
enthält.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| HU75CI1623A HU173438B (hu) | 1975-11-27 | 1975-11-27 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2653257A1 DE2653257A1 (de) | 1977-06-02 |
| DE2653257C2 true DE2653257C2 (de) | 1989-04-20 |
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ID=10994587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762653257 Granted DE2653257A1 (de) | 1975-11-27 | 1976-11-24 | Neue kondensierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzuendungshemmende und die gerinnung des blutes hemmende arzneimittel |
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| JP (1) | JPS5914033B2 (de) |
| AT (1) | AT359506B (de) |
| AU (1) | AU512256B2 (de) |
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| ES (1) | ES453690A1 (de) |
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|---|---|---|---|---|
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