CS203135B2 - Method of producing racemic or optically active pyrimido/1,2a/heterocyclic compounds - Google Patents
Method of producing racemic or optically active pyrimido/1,2a/heterocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS203135B2 CS203135B2 CS767665A CS766576A CS203135B2 CS 203135 B2 CS203135 B2 CS 203135B2 CS 767665 A CS767665 A CS 767665A CS 766576 A CS766576 A CS 766576A CS 203135 B2 CS203135 B2 CS 203135B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkali metal
- formula
- optically active
- metal carbonate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- -1 sodium alkali metal carbonate Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 abstract 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 abstract 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 abstract 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 abstract 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 6
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000370738 Chlorion Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ZETCGWYACBNPIH-UHFFFAOYSA-N azane;sulfurous acid Chemical compound N.OS(O)=O ZETCGWYACBNPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008422 chlorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOIKXGFPCJOMFO-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate;pyrimidin-1-ium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CN=C[NH+]=C1 GOIKXGFPCJOMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido- [i , 2aJ heterocyklických sloučenin obecného vzorce I kde
R
R1
R2
R3
R4 znamená znamená znamená 4 atomy znamená znamená ky
alkylovou skupinu s 1 až alkylovou skupinu s 1 až vodík, alkylovou skupinu uhlíku, vodík, a kyslík.
(I) atomy uhlíku, atomy uhlíku, až 4 atomy uhlíku nebo alkynoylovou skupinu s 1 až sloučeniny se způsobem podle vynálezu připraví tak, Že se racemická nebo opticUvedené aktivní kvartérní sloučenina obecného vzorce II
+
X“ (II) kde
R, r1, R2, R^ a r4 mají výše uvedený význam, a
X znamená anion, například halogenidový jako je chloridový nebo bromidový nebo sulfátový nebo zejména alkylsulfátový jako je methyl nebo ethylsulfétový nechá reagovat s organickou nebo anorganickou zásadou v přítomnoosi rozpouštědla.
Rakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C.
Jako rozpouštědla je možno výhodně pouuít vody, dále pak je možno pouuít aromatických . . uhlovodíků, s výhodou benzenu, halogenovaných uhlovodíků, s výhodou benzenu, halogenovaných uhlovodíků, s výhodou chltrbenzenš, chloroformu, chloridu uhličitého, alifaiiclých ketonů, s výhodou acetonu, methyyethylketonu, etherů, s výhodou diethyletheru, dioxanu, esterů, s výhodou ethylformiátu, ethylacetátu, nebo směsí výše uvedených rozpoiutědel. Rovněž je možno jako rozpouštědla ponHít některého alkoholu, jako je ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, glykol, nebo směsi uvedených alkoholů, a to navzájem popřípadě s dříve uvedenými rozpouštědly.
x
Jako organické zásady je možno pouuít triakkyaminů, s výhodou triehhylminu, trmethyl eminu, tributyaminu, dialkyl iminů, například diethyl aminu, a alkyl aminů, s výhodou n-butylaminu, dále tetaaaCkylщsonšmhydrsxidu, s výhodou tetatehУylшsonšιmhydrsxidu, a aromatických htttroiyClických sloučenin obsalnuících dusík, například pyridinu nebo piperidinu. Je-li to íádouuí, může se jako rozpouštědla pouuít nadbytku organické zásady.
Jako anorganické zásady je možno pouuít hydroxidů alkalických kovů, s výhodou hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, uhličitanů alkalických kovů, s výhodou uhličitanu sodného nebo draselného, hydrogetušhiδitanů alkalidých kovů, s výhodou hydгsgetuUhiδitanu sodného nebo draselného, hydroxidů kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, u^h-zičitanů kovů alkalických ' zemin, jako je uhhičitan vápenatý, kyanidů alkalických kovů, hydroxidu amonného, uhličitanu amonného, hydrogetušhiδitanš amonného nebo soli alkalického kovu s organickou kyselinou, například octanu sodného nebo draselného; rovněí je možno pouuít plynného čpavku.
Při postupu podle vynálezu se buď sloučenina obecného vzorce I vyloučí z reakční směěi, načeí ji lze izolovat odfiiroováním, nebo zbytek po odpařeni se překrystaluje z vhodného rozpoltědla a tím. se získá sloučenina obecného vzorce I.
Výýhozi pyrimido [,2a] heterocyklické sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit postupy, popsanými·v maďarských patentových spisech 156 119, 158 085, 162 384, 162 873, 166 577, a v holandském patentovém spisu 7 212 286.
Vynález se rovněí týká rlcemiikýih a opticky aktivních forem pyrimido 1,2a heterocyCliikýih sloučenin obecného vzorce I. . Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I je možno získat tím, íe se racemické sloučeniny obecného vzorce rozštěpí o sobě známými postupy, nebo, íe se pouuíje opticky aktivních výchozích látek obecného vzorce·II.
Sloučeniny obecného vzorce I · se význační výrazrým stupněm farmakologické účinnosti; některé ze sloučenin obecného vzorce I jsou obzYváště účinnými proti zánětlóvými látkami, antagonisty prostaglandinů, zabraňují shlukováni krevních destiček a význační se analgetickou účinnoosí. Některé deriváty maaí i jiný příznivý účinek na centrální nervovou soustavu.
. Při farmakologických a toχikslsgicCýih .testech byl za různých podmínek zjištěn výrazný stupeň úč^n^i^s^sti a nízké toxicita.
Testy byly prováděny za pouuítá 3-karbanosк-116-dimethyк-4-sxo-1,6,7,8-tetahhydro-4H-pyrido (i , 2a]pyrimidinu (v dalším CH—105). Při srovnávacích pokusech bylo použito známých protizénětlivých látek, jako je fenylbutazon, ' aspirin, indomethacinum, mebron a amidazofenum.
Protizáněěliiá účinnost sloučeniny CH-105 byla zkoumána známou metodou édemu krysí tlapy (Dommnju R: Ann. Univ. Saraviensis 2» str. 317 /1953/).
Výsledky testů, získané různými metodami, a vyiikkjící účinnost sloučeniny CH-105· jsou uvedeny v tabulce 1. . ‘
Tabulka 1 látka dévka inhibiční účinek vůči edemu, mg/kg % hod. 2 hod. 24 hod. po aplikaci zkoumané létky
| 100 | 25 | 34 | ||
| CH-105 | 300 | 45 | 52 | 8 |
| 100 | 8 | 22 | ||
| mebron | 300 | 25 | 25 | 3 |
| 100 | 2 | 2 | ||
| fenylbutazon | 200 | 1 1 | 10 | 3 |
Podle nejnovějších uveřejnění v literatuře hrají prostaglandiny důležitou roli při vzniku zánětů (J. R. Vane: Prostglandins in inflmmatory response, In.: Inflmmaaion, 1972, N. Y. Academie Press). Proto se zdálo být vhodné, zkoušet účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, při zánětlivé odezvě vyvolané prostaglandínem E1 a Eg zejména z hlediska proppssnooti cévních stěn, která hraje důležitou roli při zánětech.
T ab u lka 2
| lá tka | dávka . mg/kg | inhibice edemu (%) prostcglcndii E, E2 | inhibice propuutnosti cévních stěn (%) prostcglcidii E1 E2 | ||
| 200 . | 30 | 31 | 40 | 35 | |
| CH-105 | 500 | 42 | 45 . | 40 | 50 |
| 200 | 41 | 20 | 30 | 25 | |
| aspirin | 500 | 45 | 54 | 42 | 50 |
| 100 | 5 | 10 | 10 | 5 | |
| fenylbutazon | 200 | 15 | 28 | 20 | 20 . |
Z údajů, uvedených v tabulce 2 vyplývá, že sloučenina CH-105 se vyznačuje účinností v témže stupni jako známý antagonňsta prostaglandinu aspirin, pokud jde o účinnost CH-105, jako inhibitoru édemu nebo jako látky, snižující propustnost cévních stěn (J. R. Vane: hospital Practice, 7, str. 61 /1972/). Příznivé vlastosti byly zjištěny při zkouškách, provedených Northoverovou diodou (J. Path. Bact. 85, str. 365, /1963/).
203135 4
Tabulka 3
| látka | dávka mg kg | protizánětlivá účinnost (%) | ||
| po 1 hod. | po 2 hod. | po 24 hod | ||
| CH-105 | 100 | 40 | 55 | 30 |
| mebron | 100 | 30 | 23 | 0 |
| fenylbutazon | 100 | 18 | 20 | 0 |
Významná protizánětlivá účinnost sloučeniny CH-10p je výhodně doprovázena analgetickou. účinností. Při upraveném testu na zvířatech, u nichž byly vyvolány bolestivé křeče (Witkin a spol.: J. Pharm. exp. Ther. 113. str. 400 /1961/) bylo dosaženo těchto výsledků:
Tabulka 4
| látka | ED50 mg/kg | terapeutický index |
| CH-105 | 70 | 15 |
| mebron | 380 | 4,3 |
| fenylbutazon | 63 | 5,5 |
| indome thac inum | 2,4 | 12 |
Ze zjištěných výsledků vyplývá příznivá toxicita sloučeniny CH-105.
| Tabulka 5 | ||
| látka | LD50 mg/kg per os | |
| u krys | u myší | |
| CH-105 | 750 | 975 |
| aspirin | 1 600 | 1 1 00 |
| fenylbutazon | 770 | 350 |
V průběhu dlouhodobých testů se sloučeninou CH-105 nebylo zjištěno, že vyvolává vznik žaludečních vředů; tato sloučenina byla podávána jednoměsíčním krysám v dávce 50 mg/kg. Na základě provedených zkoušek je sloučenina CH-105 významnou protizánětlivou látkou, mající též analgetickou účinnost a příznivý terapeutický index.
Sloučenin obecného vzorce I je možno použít jako aktivních složek ve farmaceutických prostředcích ve směsi s inertními, netoxickými, tuhými nebo polotuhými ředidly nebo nosiči.
Výhodnými farmaceutickými formami sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu jsou tuhé formy, jako jsou tablety, tobolky či dražé, nebo kapalné formy, jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze.
Jako nosičů se obvykle používá látek, jako jsou mastek, uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, voda nebo polyethylenglykolát.
Farmaceutické prostředky obsahují navíc popřípadě některé jiné běžné používané pomocné látky, jako jsou emulgátory nebo látky podporující rozpad.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují.
Příklad 1 g 1,6-01те1Ьу1-3-кагЬашоу1-4-охо-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1 , 2a]pyrimidiniuinmethylsulfátu se zahřívá ve směsi 450 ml benzenu a 50 g treetlyamiui a po ochlazení se směs . ponechá stát přes uoc v chladničce. Vyloučené krystaly se odfiltrují a filtrát se odppaí. Získaný zbytek se překrystaluje z ettanolu, čímž se získají žluté krystaly 1,6-^шш thyl-3-k а г bamoyl44-o oo-1 ,6,7,8-tttatyfdo444H4pyrifo £l , 2a] pyrimidinu o teplotě tání 171 až.172 °C.
Analýza .
vypočteno: 59,71 % C, 6,83 % H, 18,99 % N; nalezeno : 59,85 « C, 6,87 % H, 19,03 % N. .
Příklad 2 g 1 ,б-fiшethyl-3-karbamoy1l--oxoo4,7,8,9-tetatУydro-4H4ayoifo [i J2r'}py:rif:^nlmmt^!^t^1.4 sulfátu se rozpustí ve 150 ml vody a pH roztoku se přidáním 13,9 g tuhého kyselého uhtičitanu sodného upraví na neutrální hodnotu. Ze vzniklého 1,6-diшetУyl-3-karbamoyl-9a-hydrooy-4-ooo-l,6,7,8,9,rateoxthydro-4H-pyrifo [l,2a]pyrimidinu se odštěpením vody získá 1,6-diшethyl-3-karbaшool-4-ooo-1,6,7,84tetathydro-4H4pyrifo [i , 2a] pyrimidinu, který se z roztoku vyloučí ve formě krystalů.
Roztok s vyloučenými krystaly se ponechá po 2 hodiny při teplotě ^ií^l^i^c^os:L, načež se krystaly odfiLtrují, prommýí vodou a vysuší. Tím se získá 26,5 g žlutých krystalů o teplotě tání v rozmezí 165 až 171 °C. Vodný filtrát se protřepe s ' chlorionem a chlorofomiový roztok se odpaaí, čímž se získá dalších 1,8 g žlutých krystalů o teplotě tání 162 až 168 °C. Celkový výtěžek činí 86 %. Spojená krystalická látka se překrystaluje z ethanolu, čímž se teplota tání výsledného 1,6-diшetУyl43-karbaшoy1-4-oxo-1,6,7,--te0rtУydro-4H-ayrifo 0,2a] pyrimidinu zvýší na 170 až 172 °C. Ve srovnání s produktem z příkladu 1 se teplota tání nezvýšila.
Příklad 3 ,
15,3 g 1 ,6-fiшetУy1-4-(N-acetyl4krrbrшoy1l-4--oxo-6,7,8,9-tetrtУyfro-4H4pyrido [i ,2a] pyridin iιшetУh1lulfátu se rozpučí ve 50 ml vody. Vzniklý roztok se zneeuralizuje 5® roztokem uhličitanu sodného, čímž vznikne 1,64fiшetУyl-34(N-acetylkabatmoyl)-9a-Уydrooy44-ooo-1,6,7,8,9,9a-heorУ1dro-4H-pyrido [1,2a]p^ri^ÍLd:in, který se odštěpením vody přemění v 1,6-fiшetУyl-34(N4acetykkabaадoyl)-4-oxo-1,6,7,-4terat1ddr444H4pyoifo [1 ,2a]pyrimidin a vyloučí se z vodného roztoku. Vyloučené žluté krystaly se oddilt^jí, paomjyí vodou a vysuší, čímž se získá 9,2 g (86 % teorie) produktu o teplotě tání 182 až 184 °C. Po překrystalování z ethanol je teplota tání výsledného 1,6-fiшethy1-34(N-rcetylkrobrmoy1l-4-oxoo1,6,7,8-te0rt1ydro44H4ayrif o [i , 2a] pyrimidinu v rozmezí 183 až 185 °C.
Analýza .
vypočteno: 59,30 % C, 6,51 % H, 15,96 % N;
nalezeno : 59,80 % C, 6,64 % H, 15,68 % N.
Příklad 4
6,38 g 1-methyУ-3-karb^rnoyl----xoo-,7,719-tetrahyfro-4H4ayridP [1 ,2a]pyoiшidinlшшeeУylsulfátu se rozpustí v 50 ml vody. Vvzíklý roztok se .tuhým ^Mě^neem draselným, čímž se získá 14шetУyl-3-karbrшodl-9a-Уylďoxoy444xoo1,6,7,-,9,9a-УeoaУydro44H4ad1'ifo[1 , 2a]pyrimidin, který se odštěpením vody přemění v 1-metttl-3-karbшnoyll4-oxo-1 jó^^-tetraУyfro-4H-pyrido [,2a] pyrimidin, který se vyloučí ve formě krystalů. Vvzíklé žluté krystaly se odfiitoljí, promyyí dekantací vodou a vysuší, čímž se získá 3,9 g (výtěžek 94 é teorie) žlutých krystalů. Po paekrystalování je teplota tání záskaného 1-metyyl-3-karbamoyl-4-ooo203135
-1 , 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido (j , 2a] pyrimidinu v rozmezí 241 až 242 °C.
Analýza vypočteno: 57,96 % C, 6,32 % H, 20,26 % N; nalezeno:: 58,09 % C, 6,27 í H, 20,25 ÍN.
Příklad 5
Postupem popsaným v příkladu 2, však za použití (-)-1,6-dimethyl-3-arramohl-4-oxo-6,7,8,9-tetaahydro-4H-phrido [l,2a]pyrdmidiniumithyhiuUfátu [(aafa))° = -59°, c = 2, methanol] jako výchozí látky se získá ( + )з1,6-dimetaylз3-krrrmoul---зuou1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [i , 2a] .pyrimidin o teplotě tání v rozmezí 171 až 173 °C.
aL'° ~ +71°» c = 2, mmthenol.
Analýza vypočteno: 59,71 % C, 6,83 % H, 18,99 % N; nalezeno : 59,69 % C, 6,78 % H, 19-,04 % N.
Příkladů
Postupem, popsaným v příkladu 2, však za poušití ( + )-1,6-dimethhl“3-karbιmoylз4-oxoз6,7,8,9зtetaahyduo-4Hзphrddu [1 , 2a] pyrimidin-miehhhlulfátu [(a)p° = + 58,5°, c = 2, m^thajako výchozího maaeriálu se získá (-)-1,6-dimethhlз3-krrrrmoul’l3--uo-1 ,6,7,e^etraУhdro-4^H-phiddU1,2a]pyrimiddn [(a)2° = -70°,
Analýza vypočteno: 59,71 % C, 6,83 % H, 18,99 % N; nalezeno : 59,85 % C, 6,90 % H, 18,92 % N. '
Příklad 7
Postupem podle příkladu 2, avšak za pobití 1,7-dimethyl-3-karrrmouhl4-ouou-,7,8,9-tetaahydro-4Hзphrddo [1,2arpyriddnisϋthyhsuSfátu jako výchozí látky se ve výtěžku 98 % získá 1 ,7зddmethhl-3зkarbrmoyh-4зoxo-1,6,7,8-tetaahydro-4H-phridu [i ^ajpyimddin o teplotě tání v rozmezí 232-až 234 °C ' (po překrystalování z metlhenoou).
Analýza , vypočteno: 59,71 % C, 6,83 « H, 18,99 % N;
nalezeno : 59,53 % C, 7,19 % H, 18,72 % N.
Příklad 8
Postupem podle příkladu 2, avšak za pocítí 1,8-diiethyl-3-krrrrmouh-4-oxou3,7,8,9tetrahhdru-4H-pyhddop,2a]pyrdmddindumlithhhsuSfátu jako výchozí látky se ve výtěžku 97 % získá 1,8зddmethylз3-krrrrioyh-4зoxo-1,6,7,8-eetrahhdro-4H-зyhiddU1,2a]pyrdmldin o teplotě tání v rozmezí 190až'192 °C (po překrystalování z ethanolu).
Analýza vypočteno: 59,71 % C, 6,83 % H, 18,99 % N; , nalezeno : 59,82 % C, 6,91 % H, 19,03 % N.
Příklad 9 g 1-etahl-6зmetayl-3-karramouh---ooou3,718,9-eetaahydro-4H-pyrddo [i ^ajpyrimidinitmiethyhsulfátu se rozpustí've 20 ml vody a pH roztoku se upraví na hodnotu v rozmezí 7,0 až 8,0 přidáním 10% vodného roztoku uhličitanu sodného; ze získaného 1-ethyl^-methyl^203135 -karbamoyl-^a-hydroxy-^ó^jS^, 9a-hexahydro-4H-pyrido f, 2a]pyrimidinu se odštěpením vody získá 1 -ethyl-6-methyl-3-karbímoyl-4-oxo-1 , 6,7,8-tetahyydoo-4H-pyrido [1,2a]pyrimidin a tento produkt se vyloučí z roztoku v podobě krystalů.
Získá ' se 0,73 g 1 -ethyl-6-methyl33karbamoyl-4-oxo-1,6,7,8-terahhydro-4H-pyrido £ , 2a] pyrimidinu o teplotě tání v rozmezí 168 až 170 °C. Uvedené množství odpovídá výtěžku 56 %.
Analýza vypočteno: 61,26 % C, 7,28 % H, 17,85 % N;
nalezeno : 61,42 % C, 7,30 % H, 17,91 % N.
Příklad 10
3,74 g 1 ,6-dimethyl-3-(N-methylkarbamooy^-otfo-o^e^tetrahydro-AH-pyrido 0,2a]pyrioirioiumnethhУlulfátu se rozpustí ve 30 ml vody a pH získaného roztoku se upraví na hodnotu 7,0 přidáním uhličitanu sodného. Z výše uvedeného 1,6-dimethyl-3-(N-methylkarbemooy)-9a-hydroxy-4-oxo-1,6,7,8,9,>9ahexahyyrro4H-pyyido [ ,2a]pyrimidinu se vytvoří 1,6-dimethyl-3-(N-meehhykarbamool)-4-oxo-1,6,Ί,8-tetaehydro-4Hpyyrirž [1,2a]pyrimirin odštěpením vody a produkt se vyloučí z vodného roztoku v podobě krystalů. Vyloučené krystaly se oddíltrují, vykryjí malým mimosoví vody a vysuší. Získá se 2,3 g žlutě zbarvených krystalů 1,6-Г1о^1^У^1p3-(N-moehyУkarbamooУ)-4-oxC'-1,6,Ί,8-tethehydro-4H-pyrirž 0,2a]pyrimirinu o teplotě tání v rozmezí 174 až 175 °C. Překrystaoováníe z ethanolu zůstává teplota tání nezměněna. Smísením získaného produktu s produktem, připraveým podle příkladu 7, nedochází k poklesu teploty tání.
Claims (6)
1. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido [ ,2a]eeteržcyklických sloučenin obecného vzorce X
R kde
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, řP znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alka^ylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, r3 znamená vodík a ií4 znamená kyslík, vyznoιhčsící se tím, že se race^mická nebo opticky aktivní kvarterní sloučenina obecného vzorce IX (II) kde
R, r1 , R2, R3 a R4 oají výše uvedený ' význam a
X znamená anion, například halogenů, jako je chlorid nebo bromid nebo sulfát nebo zejména alkylsulfát jako je oethyl nebo ethyPsulfét nechá reagovat v přítoonooti roz203135 pouštědla s organickou nebo anorganickou zásadou.
2. Způsob 0 až 200 °C.
podle bodu vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí
uhličitanu alkalického kovu.
7. Způsob podle bodů 1 a 6, vyznačující se tím, že jako uhličitanu alkalického kovu se použije uhličitanu sodného.
8. Způsob podle bodů . 1 a 6, vyznnjuuící se tím, že jako uhličitanu alkalického kovu se pouuije kyselého uhličitanu sodného.
9. Způsob podle bodů 1 a 6, vyznačužící se tím, že jako uhličitanu alkalického kovu se pouuíje uhličitanu draselného.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se pouuíje sloučeniny obecného vzorce II, kde X znamená meehhlsulfátový nebo ethylsulfátový anion a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78543A CS203136B2 (cs) | 1975-11-27 | 1978-01-26 | Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido[1,2a]- heterocyklických sloučenin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75CI1623A HU173438B (hu) | 1975-11-27 | 1975-11-27 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203135B2 true CS203135B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=10994587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS767665A CS203135B2 (en) | 1975-11-27 | 1976-11-26 | Method of producing racemic or optically active pyrimido/1,2a/heterocyclic compounds |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4460771A (cs) |
| JP (1) | JPS5914033B2 (cs) |
| AT (1) | AT359506B (cs) |
| AU (1) | AU512256B2 (cs) |
| BE (1) | BE848868A (cs) |
| BG (1) | BG31227A4 (cs) |
| CA (1) | CA1088531A (cs) |
| CH (2) | CH630378A5 (cs) |
| CS (1) | CS203135B2 (cs) |
| DD (1) | DD130431A5 (cs) |
| DE (1) | DE2653257A1 (cs) |
| DK (1) | DK153150C (cs) |
| EG (1) | EG12495A (cs) |
| ES (1) | ES453690A1 (cs) |
| FI (1) | FI62085C (cs) |
| FR (1) | FR2332755A1 (cs) |
| GB (1) | GB1531963A (cs) |
| GR (1) | GR61820B (cs) |
| HU (1) | HU173438B (cs) |
| IL (1) | IL50930A (cs) |
| IN (1) | IN148945B (cs) |
| MX (1) | MX5178E (cs) |
| NL (1) | NL188948C (cs) |
| PL (1) | PL109657B1 (cs) |
| RO (2) | RO79705A (cs) |
| SE (1) | SE433353B (cs) |
| SU (2) | SU664565A3 (cs) |
| YU (2) | YU289076A (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180701B (en) * | 1977-12-29 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| HU183408B (en) * | 1981-04-28 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions |
| HU186607B (en) * | 1982-03-31 | 1985-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pharmaceutical composition with synergetic antiinflammatory activity |
| NO162019C (no) * | 1983-11-23 | 1989-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. |
| US4772475A (en) * | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
| HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| TW263498B (cs) * | 1993-11-10 | 1995-11-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
| AU2003246657A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,1-b]-quinazolinone derivatives |
| US7772232B2 (en) * | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
| EP1817023A4 (en) * | 2004-11-16 | 2010-08-18 | Limerick Biopharma Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR PAIN TREATMENT |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT296996B (de) * | 1966-11-02 | 1972-03-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Homopyrimidazolderivaten und deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen |
| US3642797A (en) * | 1968-06-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones |
| HU168014B (cs) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 | ||
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| HU168541B (cs) * | 1973-11-24 | 1976-05-28 | ||
| US4022897A (en) * | 1974-03-04 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | CNS active compounds |
| US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
| US4066766A (en) * | 1975-03-03 | 1978-01-03 | Pfizer Inc. | 1-Oxo-6-substituted pyrimido [1,2-a]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof and their use as antiallergy agents |
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
-
1975
- 1975-11-27 HU HU75CI1623A patent/HU173438B/hu not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-11-16 BG BG036221A patent/BG31227A4/bg unknown
- 1976-11-17 IL IL50930A patent/IL50930A/xx unknown
- 1976-11-17 US US05/742,464 patent/US4460771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-18 AU AU19759/76A patent/AU512256B2/en not_active Expired
- 1976-11-19 IN IN2075/CAL/76A patent/IN148945B/en unknown
- 1976-11-23 EG EG725/76A patent/EG12495A/xx active
- 1976-11-24 SE SE7613140A patent/SE433353B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-24 DE DE19762653257 patent/DE2653257A1/de active Granted
- 1976-11-25 GB GB49273/76A patent/GB1531963A/en not_active Expired
- 1976-11-25 DD DD7600195963A patent/DD130431A5/xx unknown
- 1976-11-25 RO RO76101145A patent/RO79705A/ro unknown
- 1976-11-25 NL NLAANVRAGE7613140,A patent/NL188948C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 AT AT873576A patent/AT359506B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 FI FI763401A patent/FI62085C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 GR GR52262A patent/GR61820B/el unknown
- 1976-11-25 RO RO7688555A patent/RO73522A/ro unknown
- 1976-11-25 FR FR7635550A patent/FR2332755A1/fr active Granted
- 1976-11-26 CS CS767665A patent/CS203135B2/cs unknown
- 1976-11-26 PL PL1976209750A patent/PL109657B1/pl unknown
- 1976-11-26 ES ES453690A patent/ES453690A1/es not_active Expired
- 1976-11-26 CA CA266,711A patent/CA1088531A/en not_active Expired
- 1976-11-26 YU YU02890/76A patent/YU289076A/xx unknown
- 1976-11-26 SU SU762424104A patent/SU664565A3/ru active
- 1976-11-26 MX MX765170U patent/MX5178E/es unknown
- 1976-11-26 CH CH1493176A patent/CH630378A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 DK DK534076A patent/DK153150C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-27 JP JP51141797A patent/JPS5914033B2/ja not_active Expired
- 1976-11-29 BE BE172806A patent/BE848868A/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-03 SU SU772537600A patent/SU698532A3/ru active
-
1979
- 1979-02-23 US US06/014,689 patent/US4472398A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-21 CH CH38381A patent/CH630379A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-07-08 YU YU01475/83A patent/YU147583A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS203135B2 (en) | Method of producing racemic or optically active pyrimido/1,2a/heterocyclic compounds | |
| US2924603A (en) | Aralkylbenzmorphan derivatives | |
| US3470182A (en) | 4-amino-substituted quinazolines | |
| JP2010095550A (ja) | キノリン誘導体 | |
| FI64144B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| US4123533A (en) | Fused pyrimidine derivatives and compositions for treating atherosclerosis containing them | |
| FI61902C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva imdazo(5,1-c)(1,4)bensoxazin-1-on-derivat | |
| HU193333B (en) | Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof | |
| US3681360A (en) | Antiviral substituted acridanones | |
| KR840002292B1 (ko) | 2-[3-[4(3-클로로-4-플루오르페닐)-1-피페라지닐]프로필]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온의 제조방법 | |
| US4923880A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo (4,5-c) pyridine derivatives | |
| US4521619A (en) | Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
| SU1187723A3 (ru) | Способ получени гидрохлорида 2-оксиметил- 6 -метил- 4- @ - толилтиено/2,3 - @ / пиперидина | |
| JPH06505229A (ja) | 抗ウイルス薬としてのチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール誘導体の使用および新規なチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール誘導体 | |
| CS219885B2 (en) | Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5885993A (en) | Remedy for pancreatitis | |
| US3766245A (en) | 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters | |
| US3684805A (en) | 2,3,4,4a-TETRAHYDRO-10H-1,2-OXAZINO {8 3,2-b{9 (1,3)BENZOXAZIN-10-ONES | |
| US4495189A (en) | Condensed pyrimidines | |
| US3493570A (en) | Quinoline derivatives | |
| KR840000498B1 (ko) | 복소환식 스피로-결합 아미딘의 제조방법 | |
| US4469692A (en) | Spiro derivatives of the pyrazolo [1,5-d] [1,2,4] triazine ring system and a process for the preparation thereof | |
| KR790001502B1 (ko) | 벤조-2, 4-티아제핀의 제조방법 |