KR840000498B1 - 복소환식 스피로-결합 아미딘의 제조방법 - Google Patents

복소환식 스피로-결합 아미딘의 제조방법 Download PDF

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KR840000498B1
KR840000498B1 KR7902987A KR790002987A KR840000498B1 KR 840000498 B1 KR840000498 B1 KR 840000498B1 KR 7902987 A KR7902987 A KR 7902987A KR 790002987 A KR790002987 A KR 790002987A KR 840000498 B1 KR840000498 B1 KR 840000498B1
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푈쉬 만프레드
샤우프 볼프강
게르하르츠 헤르만
모리스 게이어 해리
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하인리히 벡커, 베른하르트 벡크
훽스트 아크티엔 게젤샤프트
베른하르트 벡크
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

내용 없음.

Description

복소환식 스피로-결합 아미딘의 제조방법
본 발명은 항우울제로 유용한 다음 일반식(I)의 복소환식 스피로-결합 아미딘 및 이의 생리적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서
n은 1 또는 2이고,
R1및 R2는 수소 또는 알킬기를 나타내거나,
R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5원, 6원 또는 7원환 [이 환은 C1-C3-알킬, C1-C2-알콕시, 하이드록실 또는 C1-C4-알콕시카보닐 그룹으로 치환될 수 있으며, 탄소원자들중 하나는 산소, 황 또는 질소원자로 대치될 수도 있고, 질소원자는 수소, 포르밀그룹, 또는 페닐기(이기는 C1-C4-알킬 또는 알콕시, 메틸렌디옥시, 하이드록실, 할로겐, 니트로 또는 아미노 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 치환될 수 있거나, 질소원자는 C1-C4알킬그룹으로 치환될 수 있다]을 형성하거나,
R1이 수소이고 R2는 C1-C4-디알킬아미노 그룹으로 치환될 수 있는 C5-C8-사이클로알킬기를 나타내며 R3는 수소 또는 메틸이고,
R4는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 메틸렌디옥시, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, C2-C5-아실아미노 또는 모노 또는 디-C1-C4-알킬아미노로 임의로 일치환 또는 다치환된 페닐기, 또는 티오펜기이다.
본 발명은 중간체로 사용되는 다음 일반식(II)의 화합물도 제공한다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서
n, R3및 R4는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 Z는 할로겐원자, 또는 SH,SR5또는 OR5기(여기서 R5는 C1-C6-알킬기 또는 벤질, 페닐알킬 또는 페닐설포닐기를 나타냄)를 나타낸다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
a) 다음 일반식(III)의 화합물을 포스포러스옥시클로라이드 또는 오산화인 및 일반식(IV)의 아민과 반응시키거나,
Figure kpo00003
(상기 일반식에서 n, R1, R2, R3및 R4는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다).
b) 상기 일반식(II)의 화합물을 상기 일반식(IV)의 아민과 반응시키거나,
c) 다음 일반식(V)의 화합물을 알킬화제와 반응시키거나,
Figure kpo00004
상기 일반식에서 n, R3및 R4는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다).
d) 상기 일반식(III)의 화합물을 무수 피리딘중, -30℃ 내지 실온, 바람직하게는 -10℃에서 아릴설포닐클로라이드와 반응시켜 이미노-에스테르를 형성시키고 이를 상기 일반식(IV)의 아민과 반응시켜 제조한다.
중간체로 사용되는 일반식(II)의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
a') Z가 할로겐일 경우, 일반식(III)의 화합물을 무기산 할라이드와 반응시키거나,
b') Z가 SR5일 경우, 다음 일반식(VI)의 화합물을 알킬화제와 반응시키거나,
Figure kpo00005
(상기 일반식에서 n, R3및 R4는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다).
c') Z가 OR5일 경우, 일반식(III)의 화합물을 트리알킬옥소늄 플루오보레이트 R5 3OBF4와 반응 시키거나,
d') Z가 OR5일 경우, 일반식(III)의 화합물을 산 할라이드와 반응시킨후 반응생성물을 알카리금속 알콜레이트로 처리하거나,
e') Z가 SH일 경우, 일반식(III)의 화합물을 오황화인 또는 오황화인/피리딘 착화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 공정 a)는 불활성용매, 바람직하게는 벤젠, 톨로엔, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 또는 디옥산중에서 0 내지 120℃, 바람직하게는 50℃에서 수행한다.
공정 b) 에서는, 일반식(II)의 화합물을 불활성 용매(바람직하게는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디옥산, 디메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로푸란)에 용해시키고, 이 용액에 가스상 아민을 통과시키거나, 액상 또는 용해된 아민을 용액에 가한다. 사용된 출발물질(II)에 따라, 반응을 냉각하, 실온, 또는 적당히 상승시킨 온도에서 실시할 수 있다.
Z가 할로겐원자(바람직하게는 염소 또는 브롬)인 일반식(II)의 화합물은 미리 분리시키지 않은채, 이미드- 할라이드를 함유하는 반응용액중에서 아민과 직접 반응시킬 수 있다.
Z가 SR5기인 일반식(II)의 화합물은 프로틱용매(바람직하게는 알콜, 메탄올 또는 이소프로판올)중에서 일반식(IV)의 아민과 반응시킨다. 디메틸포름아미드를 사용하는 것도 유익하다. 일반식(IV)의 고비점아민 유도체의 경우, 반응은 아민의 비점(그러나 140℃이상은 바람직하지 않음)에서 용매 부재하에 수행할 수 있다.
공정 c)에서는, 일반식(V)의 화합물을 기지의 방법으로 알킬화제(예 : 알킬 할라이드, 알킬설페이트 또는 디 알킬 설페이트)와 반응시키거나, 통상의 루카르트-왈라치 법(Leuckart-Wallach Process)과 같은 방법으로 반응시킨다.
공정 d)의 반응은 무수 피리딘중 -30℃에서 20℃, 바람직하게는 -10℃에서 수행하는 것이 바람직하다 [참조 : H. Henecka and P. Kurtz, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffver-ndungen II (Methods of Organic Chemistry, Oxygen Compounds III), Volume 8, page 704(1952)].
중간체로 사용되는 일반식(II)의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
공정 a')에서는, 포스포러스 펜타할라이드를 무수 불활성 유기용매(예 : 디옥산, 클로로포름, 사염화탄소 또는 트리클로로에틸렌)중, -40℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃에서 일반식(III)의 화합물과 반응시킨다.
공정 b')에서, 적당한 알킬화제는 알킬할라이드(바람직하게는 메틸 요오다이드 및 에틸브로마이드) 및 황산 또는 톨루엔 설폰산의 디에스테르등이 있다. 사용되는 용매는 알콜, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산이 바람직하며, 아세톤이 특히 적합하다. 반응온도는 0℃내지 선택된 용매의 비점, 바람직하게는 30 내지 60℃이다.
공정 c')에서는, 보론 트리플루오라이드-에테레이드 및 에피클로로히드린으로 부터 얻을 수 있는 트리에틸옥소늄 플루오보레이트 [참조 : H. Meerwein et al., J. Pr. Chem. (2),147,257(1937),154, 83(1939)]를 일반식(III)의 화합물과 반응시킨다. 적당한 용매는 특히 디에틸에티르 또는 할로겐화된 탄산수소(예 : 사염화탄소)이다. 반응온도는 0℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 30 내지 40℃이다.
공정 d')에서는, Z가 할로겐이고 공정 a')에 의해 불활성 용매중에서 얻을 수 있는 일반식(II)의 이미드-할라이드를 알카리 금속알콜레이트(바람직하게는, 나트륨 메틸레이트 또는 나트륨 에틸레이트)와 반응시킨다. 반응온도는 0℃ 내지 60℃이며, 30 내지 40℃가 바람직하다.
공정 e')에서, 일반식(III)의 화합물을 오황화인과 반응시키는 것은 피리딘 또는 톨루엔 같은 적당한 용매중에서 촉매로 산화칼슘을 사용하여 20 내지 120℃, 바람직하게는 50℃에서 수행한다. 그러나, 일반식(III)의 화합물을 시판용 오황화인/피리딘 착화합물과 불활성용매(예 : 벤젠, 클로로포름, 메틸클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 바람직하게는 피리딘 또는 톨루엔)중, 30 내지 110℃, 바람직하게는 60 내지 80℃에서 반응시킬 수도 있다.
R3가 수소 또는 메틸이고 R4가 페닐, 메톡시페닐, 하이드록시페닐, 클로로페닐 또는 아미노페닐인 다음 일반식(IX)의 출발물질 [일반식(IX)의 화합물은 일반식(III)의 화합물에서 n이 1인 경우를 뜻함]은 미합중국 특허 명세서 제2,931,805호에 기술되어 있다. R4가 다른 치환체를 나타내는 일반식(IX)의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
R3및 R4가 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 상기 일반식(VII)의 니트로-이환식 화합물은 비등하는 사이클로펜타디엔중에서 상응하는 ω-니트로스티렌을 디일스-알더 반응(Diels-Alder reaction)시켜 제조할 수 있다.[참조 : Literature J. Org. Chem. 26, 4898(1961) 및 8, 373(1943); J. Amer. Chem. Soc. 73,5068(1951)].
일반식(VII)의 니트로화합물에 염기(바람직하게는, 벤질-트리메틸암모늄 하이드록사이드)와 함께 메틸아크릴레이트를 미카엘 첨가(Michael addition)하는 것은 알콜, 메탄올 또는 테트라 하이드로푸란(바람직하게는 3급-부탄올 또는 디옥산)중에서 0 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃에서 수행한다.
R3및 R4가 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 다음 일반식(XI)의 출발화합물 (일반식(XI)의 화합물은 일반식(III)의 화합물에서 n이 2인 경우를 뜻함]은 R3및 R4가 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 다음 일반식(X)의 이환식 화합물로 부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
공지의 화합물인 2-니트로비사이클로[2,2,2]-옥트-5-엔(X)은 ω-니트로스티렌과 과량의 1,3-사이클로헥사디엔을 반응시켜 제조할 수 있다. 출발화합물은 조(粗)상태로 반응에 사용할 수 있다.
제조될 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 실시예에서 명명되는 화합물과 더불어 다음과 같은 화합물들이 바람직하다 :
5' (4-페닐피페리디노)-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-페닐-5'-티아모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-(2-메틸-피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-5'-(3-메틸피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-5'-(4-메틸피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-(4-에톡시카보닐피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-5'-(2-메틸모르폴리노)-스프로-[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-(3-메틸모르폴리노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-(2,6-디메틸모르폴리노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-(2,5-디메틸모르폴리노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-(2-메톡시모르폴리노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-5'-(3-메톡시모르폴리노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-5'-티아모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-5'-(3-카브에톡시피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-(3-하이드록시피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-5'-(4-하이드록시피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-(2-에틸피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-(2-메틸피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-(3-메틸피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-5'-(4-메틸피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-5'-(3-카브에톡시피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-브로모페닐)-5'-피롤리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-브로모페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-브로모페닐)-5'-(4-페닐피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],
3-(4-브로모페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-브로모페닐)-5'-(2,6-디메틸모르폴리노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-브로모페닐)-5'-(3-에톡시카보닐모르폴리노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 5'-모르폴리노-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 5'-(4-페닐피페리디노)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 5'-피페리디노-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 5'-피롤리디노-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 5'-피페라지노-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 5'-(2,6-디메틸모르폴리노)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 5'-모르폴리노-3-(4-니트로페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-니트로페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],
3-(4-니트로페닐(-5'-(4-페닐피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-니트로페닐)-5'-(4-에톡시카보닐피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-시아노페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-시아노페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-시아노페닐)-5'-(4-페닐피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-메톡시페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-메톡시페닐)-5'-(2,6-디메틸모르폴리노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-메톡시페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-에틸페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-에틸페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-하이드록시페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-하이드록시페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],
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3-(4-클로로페닐)-3-메틸-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-3-메틸-5'-(2,6-디메틸모르폴리노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-브로모페닐)-3-메틸-5'-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-브로모페닐)-5'-(2,6-디-메틸모르폴리노)-3-메틸-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],
5'-(2,6-디메틸모르폴리노)-3-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-메틸-5'-모르폴리노-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-메틸-5'-피페리디노-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-시아노페닐)-3-메틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],
3-(4-메톡시페닐)-3-메틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-메톡시페닐)-3-메틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-아미노페닐)-3-메틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 3-에틸-5'-모르폴리노-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-에틸-5'-피페리디노-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],
3-(4-클로로페닐)-3-에틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-3-에틸-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린], 5'-모르폴리노-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-페닐-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-페닐-5'-피페라지노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-페닐-5-(4-페닐피페리디노)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로-페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-5'-피페라지노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-티아모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린],3-(4-메틸페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린],
3-(4-하이드록시페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-(4-아미노페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린],3-(2,4-디클로로페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-(3,4-디클로로페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트--5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-메틸-5'-모르폴리노-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-3-메틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,4-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-3-메틸-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-3-메틸-5'-피롤리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린, 3-(4-클로로페닐)-3-메틸-5'-티아모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-에틸-5'-모르폴리노-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-3-에틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-클로로페닐)-5'-티아모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-브로모페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-브로모페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-브로모페닐)-5'-티아모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-플루오로페닐)-5'-모르폴리노스-피로비[사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-플루오로페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 3-(4-플루오로페닐]-5'-티아모르폴리노-스피로]비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],
5'-모르폴리노-3-(4-트리플루오로-메틸페닐)-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],
5'-피페리디노-3-(4-트리플루오로-메틸페닐)-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],
5'-티아모르폴리노-3-(4-트리플루오로-메틸페닐)-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],5'-모르폴리노-3-(4-니트로 페닐)-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-니트로 페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-하이드록시페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-하이드록시페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-시아노페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-시아노페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 3-(2,4-디-클로로페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],
3-(2,4-디-클로로페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 3-(3,4-디클로로페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 3-(3,4-디클로로페닐)-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 3-에틸-5'-모르폴리노-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 3-메틸-3-페닐-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],3-메틸-3-페닐-5'-티아모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],
3-(4-클로로페닐)-3-메틸-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],
3-(4-클로로페닐)-3-메틸-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐)-3-메틸-5'-티아모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린], 5'-모르폴리노-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2,2'-5-피롤린],3-(4-클로로페닐) -5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2,2'-5-피롤린],3-(4-브로모페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-(4-플루오르-페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2,2'-5-피롤린],
5'-모르폴리노-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 5'-모르폴리노-3-(4-니트로페닐)-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2,2'-5-피롤린],
3-(4-하이드록시페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2,2'-5-피롤린], 3-(4-시아노페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2,2'-5-피롤린],
3-(2,4-디클로로 페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2,2'-5-피롤린],및3-(3,4-디클로로페닐)-5'-모르폴리노-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2,2'-5-피롤린].
설명된 제법에 따라서, 일반식(I)의 화합물은 그 자체 또는 산부 가염 형태로 분리시킬 수 있다. 염은 적당한 산 또는 산기를 함유한 합성수지류(예 : 이온교환 작용을 가진 것들)와의 약학적으로 허용되는 비독성 산부가염이 바람직하다. 적당한 산에는 무기산(예 : 염산, 브롬화 수소산 및 요오드화 수소산, 질산, 황산 또는 인산) 또는 유기산(예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 타타르산, 글리콜산, 락트산, 말론산, 하이드록시말레산, 푸마르산, 옥살산, 시트르산, 말산, 묵산(mucic acid), 벤조산, 살리신산, 아세틸 글리신산, 엠본산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 아스코르브산, 페닐아세트산, p-아미노-살리실산, 하이드록시에탄 설폰산 또는 벤젠설폰산) 등이 있다.
수득된 산부가염은 기지의 방법, 예를들어 염을 금속수산화물, 금속알콜레이트 또는 금속카보네이트 같은 염기로 처리하거나, 암모니아로 또는 하이드록실 이온교환수지로 또는 기타 적당한 시약으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 생성된 산부가염은 기지의 방법으로 또 다른 염으로 전환시킬 수 있다.
예를들면 무기산과 반응하여 형성된 염을 산의 금속염(예 : 나트륨염, 바륨염 또는 은염)으로 적당한 희석제중에서 처리하는데, 생성된 무기산과의 염은 불용성이므로 반응매체로 부터 제거시킨다. 또한 산부가 염은 음이온 교환제제로 처리함으로써 또 다른 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
혈압강하, 혈관확장 및 국소마취 작용과 중추신경계에 대한 작용을 나타내는 기타 스피로 노르보르난류는 미합중국 특허명세서 제2,931,805호에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명에 따르는 스피로 화합물이 강력한 항우울작용을 가지라고는 기대하지 못하였다.
본 발명에 따른 화합물 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염은 마우스에 복강내 또는 경구투여시 테트라베나진에 의해 유도된 하수증에 길항하며 0.5 내지 10mg/kg의 ED50치를 가진다. 0.9% 식염수중(증류수중) 시험물질(카복시메틸 셀룰로오즈중)의 1% 균질물의 상응양을 체중 22g인 5마리의 동물(수컷)에 투여하면 앞서 투여된 테트라베나진에 의해 야기된 하수증이 없어진다.
항우울작용 및 포유동물에 있어서의 우울증의 제증상치료에 있어서 용도는 마우스의 뇌증 노르아드레날린 및 도파민의 재흡수 억제로 설명되어 왔다. 화합물들은 낮은 독성을 가진다.
본 발명에 따른 화합물 및 그들의 약학적으로 허용되는 염은 넓은 용량 범위내에서 유효하며, 사용된 특정 화합물 및 상태, 치료대상 동물의 형태 및 크기등에 따라 특정용량이 투여된다. 일일 요구량은 보통 성인의 경우 20 내지 120mg 이다.
시험동물(마우스 및 쥐등) 치료시 0.1 내지 5mg/kg의 개별용량이 적당하다. 본 발명에 따른 활성화합물 및 그들의 염은 보통 경구 또는 주사로 투여되며, 이러한 목적으로 이들 화합물 및 염은 보통 약제학적 제제형태로 사용한다. 이들 약제는 이 분야에 잘 알려져 있는 방법으로 제조하며, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염 하나 이상을 약학적으로 허용되는 적합한 담체와 혼합한 형태로 함유한다. 본 발명에 따른 약제를 제조하기 위하여, 활성성분을 보통, 담체와 혼합, 담체로 희석 또는 담체중에 함입시키며 이들은 캡슐형태, 향낭형태 또는 또 다른 용기의 형태로 만들 수 있다. 담체가 희석제로 사용될 경우, 담체는 희석제, 보조제 또는 활성성분을 위한 매체로 작용하는 고체, 반고체 또는 액상물질일 수 있다. 적합한 담체의 예로는 락토즈, 덱스트로오즈, 슈크로오즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 메틸하이드록시벤조에이트 및 프로필 하이드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물성유 등이 있다.
본 발명에 따른 약제는 활성성분을 신속히 그리고 계속적으로 방출되도록 하는 방법 또는 환자에 투여후 지연시키는 방법으로 제형될 수 있다.
투여형태에 따라, 상기 약제는 경구용으로서는 정제, 캡슐 또는 현탁제로 제조될 수 있으며, 비경구용으로는 주사용액으로 제조될 수 있다.
따라서 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염 하나이상을 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 형태로 함유한 약제도 제공한다.
또한 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염을 항우울제로 유효한 용량으로 우울증으로 고생하는 사람에게 투여하여 동물, 특히 인간의 우울증을 치료하는 방법도 제공한다.
[실시예 1]
3-(2-메톡시 페닐)-5'-피롤리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린] 하이드로요오다이드
a) 메틸β-[3-(2-메톡시페닐)-2-니트로-비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-일]-프로피오네이트
1) 0.1몰의 3-(2-메톡시페닐)-2-니트로-비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔을 12ml의 트리톤 B 및 0.1몰의 메틸아크릴레이트 첨가하에 600ml의 디옥산에 용해시키고 혼합물을 반응이 완결(박층 크로마토그라피로 확인)될 때까지 비등온도로 가열시킨다. 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 목탄 첨가하에 에탄올로 재결정화시킨다. 생성된 무색 결정의 융점은 72 내지 76℃이다.
2) 0.4몰의 메틸 아크릴레이트를 +5℃에서 교반하면서, 0.4몰의 3-(2-메톡시 페닐)-2-니트로-비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔, 40ml의 3급-부탄올 및 6ml의 트리톤 B 용액(메탄올중 40% 농도)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 더 교반한다. 교반중 온도는 대략 40℃까지 상승된다. 에탄올로 희석하고 소량의 희염산으로 중화시킨 후 생성물을 여과한다.
에탄올로 재결정시켜 융점이 72 내지 76℃인 무색결정을 수득한다.
b) 3-(2-메톡시페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-피롤리딘]-5'-온
0.2몰의 메틸 β-[3-(2-메톡시페닐)-2-니트로비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-일]-프로피오네이트를 에탄올 800ml에 용해시키고 라니니켈 2 스파틀라를 가한뒤 50℃, 70bar에서 24시간 동안 수소화시킨다. 결정을 여과하고 용매를 회전증발기 중에서 증발시킨후 잔류물을 이소프로판올로 재결정화시킨다.
생성된 무색결정의 융점은 260℃이다.
c) 3-(2-메톡시페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-피롤리딘]-5'-티온
90밀리몰의 3-(2-메톡시페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-피롤리딘]-5'-온, 10g의 오황화인 및 9g의 산화칼슘을 260ml 톨루엔중에 현탁시키고 현탁액을 50℃욕온도에서 2시간동안 교반한다.
현탁액을 포화탄산나트륨용액 중에 뜨거운 상태로 여과하고 잔류물을 톨루엔으로 비등시키며 3회 추출하다. 불용성 잔류물을 농염산에 용해시키고 용액을 물로 희석한 후 알칼리성여액 및 톨루엔 추출물과 함께 분리용펀넬에 옮긴다. 격렬히 진탕시킨후 유기층을 분리해내고 염산층을 다시 톨루엔으로 추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공중에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트로 재결정시켜 융점이 194℃인 무색결정을 수득한다.
d) 3-(2-메톡시페닐)-5'-메틸티오-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린] 하이드로요오다이드
56밀리몰의3-(2-메톡시 페닐)-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-피롤린]-5'-티온 및 7ml의 메틸 요오다이드를 아세톤 220ml 중에서 10분간 환류시킨다. 냉각 후 잔류물을 여과한다. 생성된 연황색 화합물의 융점은 228℃(분해)이다.
e) 3-(2-메톡시페닐)-5'-피롤리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린] 하이드로요오다이드
12밀리몰의 3-(2-메톡시페닐)-5'-메틸티오-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린]-하이드로요오다이드 및 2g의 피롤리딘을 50ml 에탄올중에 환류시킨다. 용매를 제거시키고 수득된 잔류물을 이소프로판올로 재결정화시킨다. 생성된 무색결정의 융점은 228℃이다.
실시예 2에서 51의 화합물도 유사하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[실시예 52]
5'-아미노-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린]하이드로겐푸마레이트
50밀리몰의 5'-메틸티오-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵탄-2,2'-5-피롤린]하이드로요오다이드를 70℃ 80bar 질소압하에서 250ml의 수성 암모니아로 24시간동안 처리한다. 용매를 제거시킨후 오일이 수득되는데 이것은 천천히 고체화된다. 푸마르산의 부가염으로 전환시키면 융점이 242℃(메탄올/물 1 : 1로부터)인 무색결정이 수득된다.
[실시예 53]
5'-모르폴리노-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린]헤미-나프탈렌-1,5-디설포네이트
a) 3-페닐-시피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-피롤리딘]-5'-온
0.17몰의 메틸 2-니트로-3-페닐[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-일]-프로피오네이트(참조 : 미합중국 특허 제2,931,805호) 및 100g의 주석분말을 1.3ℓ의 빙초산용액중, 100내지 110℃에서 3시간동안 교반시킨다. 냉각후 혼합물을 탄산나트륨 용액으로 중화시키고 에테르로 2회 추출한다. 유기층을 분리해서 황산나트륨으로 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 소량의 메탄올로 재결정화시켜 융점이 152 내지 155℃인 무색결정을 수득한다.
b) 3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-피롤린]-5'-티온
20밀리몰의3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-피롤린]-5'-온, 4g의 오황화인 및 3g의 산화칼슘을 50℃에서 2시간동안 교반하고 혼합물을 탄산나트륨의 포화용액중으로 뜨거운상태로 여과한다. 잔류물을 농염산으로 분해시키고 생성된 혼합물을 물로 희석한후 용액을 합한다. 혼합물을 톨루엔으로 진탕시키면서 수회 추출하고 유기층을 분리시킨후 건조, 진공중 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정화시켜 융점이 204℃ (분해)인 무색결정을 수득한다.
c) 5'-메틸티오-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린]하이드로요오다이드
6밀리몰의 3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-피롤리딘]-5'-티온을 30ml의 아세톤에 용해시키고 1ml의 메틸 요오다이드를 가하고 혼합물을 10분간 환류시킨다. 냉각후 침전물을 여과한다. 결정성 화합물(박층 크로마토 그라피로 순수함을 확인)은 다음 반응에 직접 사용한다.
d) 5'-모르폴리노-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린]헤미-나프탈렌-1,5-디설포네이트
5밀리몰의 5'-메틸티오-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린]하이드로요오다이드 및 2ml의 모르폴린을 30ml의 에탄올중에서 1시간동안 환류시키고 용매를 제거시킨다. 포화탄산나트륨용액/에테르로 진탕하여 추출한후 유기층을 분리시키고 건조시킨다음 회전 증발기중에서 증발시킨다. 1,5-나프탈렌 디설폰산의 부가염으로 전환시켜 261℃(메탄올로부터)에서 분해하는 무색결정을 수득한다.
[실시예 54]
3-페닐-5'-피페리디노-스피로[비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2,2'-5-피롤린]헤미-나프탈렌-1,5-디설포네이트(융점 176℃의 무색결정)는 실시예 53과 유사하게 제조할 수 있다.
[실시예 55]
5'-모르폴리노-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린]-헤미-나프탈렌-1,5-디설포네이트
a) 2-니트로-3-페닐-비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔
45.1g의 1,3-사이클로헥사디엔(EMRA), 41.9g의 ω-니트로스티렌, 60g의 º-크실렌 및 1스파툴라(Spatula)의 하이드로 퀴논을 오토클레이브내, 200℃에서 60bar의 압력하, 질소대기하에서 42시간 처리한다. 용매를 제거하고 잔류물을 고진공하에서 증류시킨다. 0.05=120 내지 160℃.
b)메틸 β-(2-니트로-3-페닐-비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2-일)-프로피오네이트
공정 A : 0.14몰의 2-니트로-3-페닐-비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔을, 27ml의 트리톤 B 및 0.14몰의 메틸아크릴레이트를 가하면서 50ml의 디옥산중에 용해시키고 반응이 완결될 때까지 용액을 환류시킨다(4시간). 용매를 제거한후 잔류물이 완전히 결정화시킨다. 이소프로판을 결정시킨다.
융점 : 127 내지 132℃.
공정 B : 0.18몰의 2-니트로-3-페닐-비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔, 0.18몰의 메틸아크릴레이트 및 3.8ml의 트리톤 B을 50ml의 3급-부탄올에 녹이고 24시간동안 교반한후 0.18몰 의 메틸아크릴레이트와 70ml의 디옥산을 더 가하고 24시간동안 환류, 가열한다. 냉각시킨후 결정이 석출된다. 소량의 에탄올을 가하고 2N 염산으로 중화시킨다음 결정 슬러리를 여과한다. 동물성 목탄 첨가하에 이소프로판올로 재결정시켜 결정을 얻는다. 융점 : 127 내지 131℃.
c) 3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-피롤리딘]-5'-온
55밀리몰의 메틸 β-(2-니트로-3-페닐-비사이클로[2.2.2]-옥트-5-엔-2-일)-프로피오네이트를 100ml의 에탄올중에서 70bar하에 50℃에서 3g의 라니닉켈로 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시킨후 잔류물을 이소프로판올로 재결정시킨다.
d) 3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-피롤리딘]-5'-티온
33밀리몰의 3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-피롤리딘]-5'-온을 200ml의 톨루엔 중에 분산시키고 7.3g의 오황화인과 7g의 산화칼슘을 교반하면서 가한다음 50℃에서 2.5시간 교반한다. 이 뜨거운 용액을 포화 탄산나트륨 용액중으로 여과시킨다. 잔류물을 농염산에 용해시키고 용액을 물로 희석시킨후 톨루엔/탄산나트륨 혼합물과 조심스럽게 혼합한다. 수층을 톨루엔으로 수회 추출하고 추출물을 모아 건조시킨후 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 소량의 에틸아세테이트로 재결정시켜 무색 결정을 얻는다.
e) 5'-메틸티오-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린]하이드로요오다이드
24밀리몰의 3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-피롤리딘]-5'-티온과 3ml의 메틸 요다이드를 50ml의 아세톤중에서 10분간 가열한다. 냉각시킨후 생성물을 여과한다. 생성된 결정의 융점 : 192 내지 193℃.
f) 5'-모르폴리노-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린]-헤미-나프탈렌-1,5-디설포네이트
10밀리몰의 5'-메틸티오-3-페닐-스피로[비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-5-피롤린]하이드로요오다이드와 2g의 모르폴린을 80ml의 에탄올에 녹이고 9시간 동안 환류시킨후 용매를 제거하고 잔류물을 4N 수산화칼륨 용액 및 에틸아세테이트의 혼합물로 처리한다. 유기상을 분리시키고 건조시킨후 회전증발기중에서 증발 시킨다. 나프탈렌-1,5-디설폰산의 부가염은 융점이 299 내지 300℃이다.
[실시예 56]
5'-피페리디노-3-페닐-스피로]비사이클로[2.2.2]-옥탄-2,2'-피롤린]헤미-나프탈렌-1,5-디설포네이트 헤미 하이드레이트를 실시예 55와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 298 내지 299℃.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)의 화합물을 다음 일반식(IV)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 복소환식 스피로-결합아미딘 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기 일반식에서
    n은 1 또는 2이고, R1및 R2는 수소 또는 알킬기를 나타내거나, R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5원 또는 6원환[이환은 C1-C3-알킬, 또는 C1-C4-알콕시카보닐 그룹으로 치환될 수 있으며, 탄소원자들중 하나는 산소 또는 질소원자로 대치될 수도 있고, 질소원자는 수소 또는 C1-C4-알킬 그룹으로 치환될 수 있다]을 형성하고,3는 수소 또는 메틸이고, R4는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 또는 모노 또는 디- C1-C4-알킬아미노로 임의로 일치환 또는 디치환된 페닐기이고, Z는 SH,SR5또는 OR5(여기서 R5는 C1-C6알킬기 또는 벤질, 페닐알킬 또는 페닐설포닐기를 나타냄)이다.
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