FI62085B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)pyrimidinderivat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)pyrimidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62085B FI62085B FI763401A FI763401A FI62085B FI 62085 B FI62085 B FI 62085B FI 763401 A FI763401 A FI 763401A FI 763401 A FI763401 A FI 763401A FI 62085 B FI62085 B FI 62085B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrido
- oxo
- tetrahydro
- carbon atoms
- pyrimidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
RS^ [B] (11)KUULUTUSJULKAISU
ffiTA lJ 1nj UTLÄGGNI NGSSKRIFT OZUOO
(4$) Patentti myönnetty 10 11 1902 . d6ri2r Paten t neddelat o 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND (M) λ*«*·μμ"β·—η«·ιβιιΑι*ι* 763^01 «Η—25-U·76 ' ' (23) AltaipiM—GlMgh«tad«g 25.11.76 (41) Taltat hilklMfcal — MMt offantHg 26.05.77
Prtantti· )» rekisterihallitut (44) NihOvUuipMon kuuLjuHuUHin p*m.- 30.07.82
Patent- och registeratyrelMn ' ' AmMun uttagd odi miikriftM pubikwrad (32)(33)(31) Pyyd*«r «eioiiww-e^ini priont«t 27.11.75
Unkari-Uhgern(HU) CI-1623 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära RT., 1-5 To utca,
Budapest IV, Unkari-Ungem(HU) (72) Zoltän Meszäros, Budapest, J6zsef Knoll, Budapest, Peter Szentmiklosi, Budapest, Istvan Hermecz, Budapest, Änges Horväth, Budapest, Sandor Viräg, Budapest, Lelle Vasväri nee Debreczy, Budapest, Ägoston David, Budapest, Unkari-Ungem(HU) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten U-okso-l,6,7,8--tetrahydro-UH-pyrido/l,2-%7pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi -Analogiförfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara H-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-l+H-pyrido-/l ,2->a7pyrimidinderivat
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien, raseemisten tai optisesti aktiivisten 4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido- [Ϊ,2-a/pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava
R
jr con 5 \r4 jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R^ on vety tai 1-4 hiiliatomia sisäl-
O
tävä alkyyli, R on vety, mahdollisesti 1-2 fenyyliryhmällä substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mahdollisesti halogeenilla, nitrolla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä substituoitu fenyyli, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai alkoksikarbonyylialkyyli, jossa 2 62085 4 3 4 alkyyli- ja alkoksiosat sisältävät 1-4 hiiliatomia, R on vety, tai R ja R voivat muodostaa yhdessä typpiatomin kanssa piperidyylirenkaan.
FI-patenttijulkaisussa 57 9^9 Da DE-hakemusjulkaisuissa 1 670 480 , 1 795 769, 2 315 422 ja 2 414 751 esitetyissä yhdisteissä on kaikissa kaksoissidos 6,7- ja/tai 8,9-asemassa, kun taas yleisen kaavan (I) omaavilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kaksoissidos 9,10-asemassa. Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet 4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido^l,2-a7pyrimidiinijohdannaiset eroavat siten tunnetuista yhdisteistä 9,10-asemassa olevan sidoksen suhteen.
Lisäksi näillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on laaja terapeuttinen vaikutus. Ne vaikuttavat esimerkiksi tulehduksia vastustavasti ja estävät hyytymistä. Edelleen niiden on todettu olevan odottamattoman vähän myrkyllisiä, kun niitä verrataan samanlaisen rakenteen omaaviin lähtöaineisiin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että
a) raseeminen tai optisesti aktiivinen kvaternäärinen pyrido/ί,2-a7pyrimi-diinijohdannainen, jolla on yleinen kaava II
R s X ^ . © \ 11
I I
^ XC0N^ 0 \r4 13 4 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä ja X on anioni, saatetaan reagoimaan aproottisen liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen tai epäorgaanisen emäksen suolan kanssa, tai
b) yleisen kaavan II mukainen raseeminen tai optisesti aktiivinen kvaternäärinen pyrido/i ,2-a7pyrimidiinijohdannainen saatetaan proottisessa liuottimessa reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen tai epäorgaanisen emäksen suolan kanssa yleisen kaavan III
R 111 QH * R1-- I r3 n C0N\ 0 N4 3 62085
1 3 · U
mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, ja yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen molekyylistä lohkaistaan H20, tai
c) raseeminen tai optisesti aktiivinen pyrido/ΐ ,2-a7pyrimidiinijohdannainen, jolla on yleinen kaava IV
R
R--I I (IV)
V/NxA
COOH
0 jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan: R3 y HN (V)
"V
... ... . 3 1+ mukaisen optisesti aktiivisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä.
Menetelmä a) suoritetaan edullisesti 0-200°C:ssa. Aproottisiksi liuotti-miksi sopivat aromaattiset hiilivedyt, edullisesti bentseeni, halogenoidut hiilivedyt, edullisesti klooribentseeni, kloroformi, hiilitetrakloridi, alifaattiset ketonit, edullisesti asetoni, metyylietyyliketoni, eetterit, edullisesti dietyyli-eetteri, dioksaani, esterit, edullisesti etyyliformiaatti, etyyliasetaatti tai näiden liuottimien seokset.
Orgaanisena emäksenä voi olla trialkyyliamiini, edullisesti trietyyli-amiini, trimetyyliamiini, tributyyliamiini, tai typpipitoinen aromaattinen hetero-syklinen yhdiste, kuten pyridiini. Haluttaessa ylimäärin käytetty orgaaninen emäs voi toimia aproottisena liuottimena.
Epäorgaanisen emäksen suolana voi olla alkalimetallivetykarbonaatti, edullisesti natrium- tai kaliumvetykarbonaatti, alkalimetallikarbonaatti, edullisesti natrium- tai kaliumkarbonaatti, alkalimetallin suola orgaanisen hapon kanssa, kuten natrium- tai kaliumasetaatti, tai maa-alkalimetallikarbonaatti, edullisesti kalsium-karbonaatti. .
Menetelmä b) suoritetaan edullisesti 0-20°C:ssa.
11 62085
Proottisena liuottimena voi olla vesi, alkoholi, kuten etanoli, n-propano-li, isopropanoli, n-butanoli, glykoli tai näiden seokset.
Liuottimena voidaan myös käyttää kummassakin menetelmässä a) ja b) lueteltujen liuottimien seoksia.
Orgaanisena emäksenä voi olla trialkyyli-, dialkyyli-, alkyyliamiini, edullisesti trietyyliamiini, dietyyliamiini, n-butyyliamiini, tetra-alkyyliammonium-hydroksidi, edullisesti tetraetyyliammoniumhydroksidi, tai typpipitoinen hetero-syklinen yhdiste, kuten pyridiini tai piperidiini. Epäorgaanisena emäksenä voi olla alkalimetallihydroksidi, edullisesti natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, alkalimetallikarbonaatti, edullisesti natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, alka-limetallivetykarbonaatti, edullisesti natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaat-ti, maa-alkalimetallihydroksidi, kuten kaisiumhydroksidi, maa-alkalimetallikarbonaatti , kuten kalsiumkarbonaatti, alkalimetallisyanidi, ammoniumhydroksidi, amrno-niumkarbonaatti, ammoniumvetykarbonaatti tai ammoniakkikaasu.
Menetelmän a) tai b) suorituksessa joko yleisen kaavan I mukainen yhdiste saostetaan reaktioseoksesta ja poistetaan suodattamalla tai reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen sopivasta liuottimesta, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste.
Menetelmän e) erään sovellutuksen mukaan yleisen kaavan XV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen amiinin kanssa liuottamalla yleisen kaavan IV mukainen yhdiste orgaaniseen liuottimeen, edullisesti kloorattuun hiilivetyyn, varsinkin kloroformiin tai eetteriin, kuten dioksaaniin, tetra-hydrofuraaniin, ja tähän lisätään trialkyyliamiinia, edullisesti trietyyliamiinia tai tributyyliamiinia, minkä jälkeen saatuun liuokseen lisätään tipoittaan -30° -50°C:ssa, edullisesti -20 - 0°C:ssa, happohalogenidia, edullisesti trimetyyli-etikkahappohalogenidia, kuten trimetyylietikkahappokloridia, tai kloorimuurahais-happoesteriä, edullisesti kloorimuurahaishapon metyyli-, etyyli- tai isopropyyli-esteriä. Yleisen kaavan V mukainen amiini lisätään sitten tipoittain ja haluttaessa liuotettuna johonkin yllä luetelluista liuottimista, tai käytettäessä yhdisteen V happoadditiösuolaa se lisätään yhdessä trialkyyliamiinin, kuten trietyyiiamiinin tai tributyyliamiinin kanssa, reaktioseosta sekoitetaan sitten yllä mainitulla lämpötila-alueelia, seosta ravistellaan natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kanssa ja sitten veden kanssa ja sen annetaan sitten lämmetä huoneen lämpötilaan.
Reaktioseos kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään sopivasta liuottimesta.
Menetelmän c) erään toisen sovellutuksen mukaan yleisen kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen amiinin kanssa edullisesti orgaanisessa liuottimessa vettä sitovan aineen läsnäollessa. Edullisia vettä sitovia aineita ovat esim. karbodi-imidit, kuten disykloheksyylikarbodi-imidi. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan edullisesti 1-hydroksibentsotriatsolin, N-hydroksi- 5 62085 sukkinimidin tai pentakloorifenolin läsnäollessa, koska näiden yhdisteiden vaikutuksesta sivureaktioita esiintyy mahdollisimman vähän.
Liuottimena voi edullisesti olla aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, kloorattu hiilivety, kuten kloroformi, klooribentseeni, ketoni, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, eetteri, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, esteri, kuten etyyliasetaatti, tai käytettäessä vesipitoiseen alkoholiin liukeneva karbodi-imidiä, veden ja alkoholin seos, tai näiden liuottimien seokset.
Reaktio suoritetaan lämpötiloissa 20-100°C. Reaktion päätyttyä saostunut urea suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään sopivasta liuottimesta, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukaista pyrido/1,2-a7pyrimidiinijohdannaista.
Yleisten kaavojen XI ja IV mukaiset pyrido^l,2-a7pyrimidiinijohdannaiset ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa CH-patenteissa 534 494, 542 224 ja 542 223 sekä NL-patentissa 7 212 286 esitetyillä menetelmillä ja jäljempänä esimerkkien 1,5 ja 18 yhteydessä kuvatuilla menetelmillä. Yleisen kaavan V mukaisia yhdisteitä on kaupallisesti saatavana.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden raseemisia ja optisesti aktiivisia muotoja, ja tämä on mahdollista, jos on muu kuin vety. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden optisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan saada hajottamalla yleisen kaavan I mukaiset raseemiset yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla tai käyttämällä lähtöaineina vastaavia optisesti aktiivisia kaavan II tai kaavan IV mukaisia yhdisteitä.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittävää farmakologista aktiviteettia, jotkut niistä ovat erityisen tehokkaita tulehduksen vastaisina aineina, PG-antagonisteina, verihiutalekasaumien ehkäisijöinä sekä särkylääkkeinä. Joillakin johdannaisilla on muita edullisia keskushermostovaikutuksia.
Farmakologisista ja toksikologisista kokeista saatiin erilaisissa olosuhteissa yhdisteille olennainen aktiviteetti ja alhainen myrkyllisyys.
Koetulokset esitetään yhdisteelle 3-karbamoyyli-l,6-dimetyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-_§7pyrimidiini (seuraavassa sitä nimitetään CH-105:ksi). Tutkimuksissa käytettiin vertailuyhdisteinä alalla tunnettuja tuleh-duksenvastäisiä lääkkeitä, fenyylibutatsonia, aspiriinia, indometasiinia, mebronia ja amidatsofenumia sekä rimazoliumia.
CH-105:n tulehduksenvastainen aktiviteetti kokeiltiin alalla tunnetulla rotantassun turvotuskokeella (Domenju, R.: Ann. Univ. Saraviensis 1, 317, 1953).
Taulukossa 1 on esitetty eri menetelmin saadut koetulokset ja CH-105:n erinomainen aktiviteetti.
6 620S5
Taulukko 1 Lääkeaine Annos Turvotuksen estovaikutus {%) 1 tunti 2 tuntia 2k tuntia lääkeannon jälkeen CH-105 100 25 3b 300 i+5 52 8
Mebron 100 8 22 300 25 25 3
Fenylbutatsoni 100 2 2 200 11 10 3
Kirjallisuuden viime tietojen mukaan Prostaglandiineilla on huomattava merkitys tulehdusten muodostuksessa (Vane, J.R. : Prostaglandins in inflammatory response, In.: Inflammation, 1972. N.Y. Academic Press). Siten tuntui sopivalta kokeilla keksinnön yhdisteen tehoa prostaglandiini E^:n ja E,_,:n aiheuttamassa tulehduksessa varsinkin verisuoniseinämien läpäisevyyden suhteen, jolla on tärkeä merkitys tulehduksissa.
Taulukko 2 Lääkeaine Annos Turvotuksen ehkäisy {%) Suonen seinämien mg/kg läpäisevyyden ehkäi sy {%) PGE PGE2 PGE1 PGE2 CH-105 200 30 31 Uo 35 500 b2 15 ^0 50
Aspiriini 200 11 20 30 25 500 ^5 5^ b2 50
Fenylbutatsoni 100 5 10 10 5 200 15 28 20 20
Taulukon 2 tuloksista nähdään, että CH-105:llä on samaa suuruusluokkaa oleva aktiviteetti kuin tunnetulla prostaglandiiniantagonistilla aspiriinilla, ts. CH-105 on yhtä tehokas turvotuksen ehkäisijä tai verisuoniseinämien läpäisevyyttä alentava aine (Vane, J.R. Hospital Prastice, 7, 6l (1972)). Edullisia tuloksia saatiin kokeissa, jotka suoritettiin Northover ’in menetelmällä (J. Path. Beet. 85, 365, 1963).
T 62085
Tau 1 u kk o 3 Lääkeaine Annos Tulehduksenvastainen aktiviteetti (%) mg/kg 1 tunti 2 tuntia 24 tuntia CH-105 100 40 55 30
Metron 100 23 23 0 ;
Fenylbutatsoni 100 18 20 0 i CH-105:n selvään tulehduksenvastaiseen aktiviteettiin liittyy edullinen analgeettinen aktiviteetti. Mukaellulla vääntelykokeella (Witkin et ai.: J. Pharm. exp. Ther. 113, 400 (1961)) saatiin seuraavat tulokset:
Taulukko! Lääkeaine ^50 Terapeuttinen indeksi mg/kg CH-105 70 l!
Metron 3Ö0 4,3
Fenyltutatsoni 63 5,5
Indometasiini 2,4 12
Saadut tulokset osoittavat, CH-105;n edullisen alhaista myrkyllisyyttä.
Taulukko 5 Lääkeaine LD^ Per os rotta hiiri CH-105 750 975
Aspiriini l600 1100
Fenyltutatsoni 770 350
Pitkäaikaisissa kokeissa CH-105 ei osoittautunut mahahaavoja aiheuttavaksi, kun yhdistettä annettiin kuukauden vanhoille rotille annoksina 50 mg/kg. Tutkimusten perusteella CH-105 Jllä on merkittävä tulehduksenvastainen vaikutus sekä samalla analgeettinen aktiviteetti ja edullinen terapeuttinen indeksi.
DE-kuulutusjulkaisun 17 95 769 ja DE-hakemusjulkaisun 16 70 480 tehokkain yhdiste on 1,6-dimetyyli-3-karbetoksi-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido^T,2-a7-pyrimidiinime tyyli sulfaatti, ritnazolium. Rimazolium on kemiallisesti kvatemääri-nen suola, mutta sen aktli vlnen Tnuotö Oli sen tattomerinen ehamiini (Arznei-mittelforschung 21(1971):6 s. 717-719 ja 719-727). Rakenteellisesti rimazoliumin aktiivinen muoto on melko samanlainen kuin CH-105.
Taulukossa 6 on asitatty saadutkoefculokset vertailtaessa rimazoliumin akuuttia myrkyllisyyttä ja analgeettista tehoa CH-105:n valmistuksessa käytettävän 1,6—dimetyyli—3-karbamoyyli—4—okso—6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^T, 2-a7pyrimidiini- 8 62 0 3 5 metyylisulfoatin (yhdiste B) vastaaviin ominaisuuksiin.
Taulukko 6
Yhdiste myrkyllisyys E°50 terapeuttinen indeksi LE>5° LD-n/ED,.n p.o. 50 50 mg/kg p.o.
Rimazolium 1600 225 7,1 B 750 250 3
Taulukossa 7 on puolestaan esitetty tulokset CH-105:n ja rimazoliumin vertailukokeista.
Taulukko 7
Yhdiste akuutti analgeettinen analgeettinen myrkyllisyys aktiivisuus aktiivisuus rotilla (i.v.) rotilla, per hiirillä os (vääntelykoe) (kuumalevy- LD50 k°e) ED50 ED50 mmol/kg mmol/kg mmol/kg CH-105 0,96 0,41 0,21
Rimazolium 0,61 0,62 1,05 CH-105:n on todettu ehkäisevän tehokkaasti verihiutalekasaantumien syntymistä, kun taas rimazolium on tässä suhteessa käytännöllisesti katsoen tehoton. Taulukossa 8 esitetään eräiden keksinnönmukaisten yhdisteiden vaikutus Kollageenin aiheuttaimien verihiutalekasaantumisen estämisessä in vitro-olosuhteissä.
Taulukko 8
Kollageenin aiheuttamien verihiutalekasaantumien estäminen (prosentteina)
Tutkittava yhdiste Tutkittavan yhdisteen pitoisuus -4 —3
Esim. 1 x 10 mol 1 x 10 mol 1,2 (CH-105) 90 100 6 29 56 7 95 100 9 60 70 10 85 99 11 ________92________ 96 ......_ 9 62085
Koska rimazoliumin terapeuttiset ominaisuudet ovat paremmat kuin CH-105:n valmistuksessa lähtöaineena käytettävän yhdisteen B vastaavat ominaisuudet, ja koska CH-105 puolestaan on paljon tehokkaampi kuin rimazolium, on ilmeistä, että CH-105 on paljon tehokkaampi kuin sen lähtöaine, yhdiste B.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää aktiiviaineina farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät niitä sekoitettuina inerttien, myrkyttömien kiinteiden tai puolikiinteiden laimennus- tai kantaja-aineiden kanssa.
Edullisia esillä olevan keksinnön farmaseuttisia muotoja ovat kiinteät lääkemuodot, kuten tabletit, kapselit, drageet, tai nestemäiset lääkemuodot, kuten liuokset, suspensiot tai emulsiot.
Kantaja-aineina käytetään yleensä sellaisia aineita kuin talkkia, kalsium-karbonaattia, magnesiumstearaattia, vettä, polyetyleeniglykoleja.
Koostumukset sisältävät haluttaessa muita tavallisesti käytettyjä lisäaineita, kuten emulsioaineita ja hajoamista edistäviä aineita. Keksinnön yksityiskohdat selviävät seuraavista sitä rajoittamattomista esimerkeistä.
Esimerkki 1 A. 1.6-dimetyyli-3-karbamoyyli-4-okso-1.6.7,8-tetrahydro-l+H-pyrido/l,2-a/-pyrimidiini 15 g 1,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-^-okso-6,7,8,9-tetrahydro-l+H-pyrido( 1,2a)-pyrimidiniummetyylisulfaattia kuumennetaan bentseenin (1+50 ml) ja trietyyliamiinin (50 g) seoksessa, seoksen jäähdyttyä se jätetään yöksi jääkaappiin. Saostuneet kiteet suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan keltaista 1,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-l+-okso-l,6,7 ,8-tetrahydro-UH-pyrido-(l,2a )pyrimidiiniä, sp. 171~172°C,
Analyysi: laskettu: C 59,71 %t H 6,83 Z, N 18,99 % todettu: C 59,85 %, H 6,87 %, N 19,03 t.
B. Yleisen kaavan (II) mukaisen lähtöaineen l,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-l+-okso-6.7.8.9~tetrahydro-l+H-pyrido/l ,2-a7~ pyrimidiniummetyylisulfaatin valmistus 20,7 g 6-metyyli-l+-okso-6,7,8,9-tetrahydro-l+H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksiamidia 150 ml:ssa bentseeniä ja 13,2 g dimetyylisulfaattia keitetään samalla sekoittaen kuusi tuntia. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kiteet suodatetaan. Saadaan 27 g otsikon tuotetta, joka sulaa 175-176°C:ssa metanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen.
Analyysi: (C-^H^N^OgS): laskettu: C 1+3,25 %, H 5,75 %t N 12,60 %, S 9,60 % todettu: C 53,51 %, H 5,1+8 %, N 12,1+5 %, S 9,^5 %.
10
Esimerkki 2 1,6-dimetyyli-3-karbamoyyli -1-okso-l ,6,7 ,8-t etrahydro-iH-pyrido/l, 2^Z~.
pyrimidiini 50 g 1,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-l-okso-6,7 ,8',9-t etrahydro-lH-p,yrido (1,2a)-pyridiniummetyylisulfaattia liuotetaan 150 ml:aan vettä, ja liuoksen pH säädetään neutraaliksi lisäämällä 13,9 g kiinteätä natriumvetykarbonaattia. Saadusta 1,6-di-metyyli-3-karbamoyyli-9~hydroksi-U-okso-l,6,7,8,9,9a-heksahydro-lH-pyrido(l,2a)-pyrimidiinistä saadaan vettä lohkaisemalla l,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-l-okso- 1,6,7 ,8-tetrahydro-i+H-pyrido(l,2a )pyrimidiiniä, joka saadaan liuoksesta kiteisenä sakkana.
2 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 26,5 g keltaisia kiteitä, sp. l65-i71°C. vesipitoinen suodos ravistellaan kloroformin kanssa, kloroformiuute haihdutetaan, jolloin saadaan vielä 1,8 g keltaisia kiteitä, sp. l62-l68°C.
Kokonaissaanto on 86 %. Kiteet yhdistetään ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadun 1,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-l-okso-l ,6,7 ,8-t etrahydro-lli-pyrido-(l,2a)pyrimidiinin sulamispiste nousee 170-172°C:een. Sekoitettuna esimerkin 1 tuotteen kanssa ei sulamispiste laske.
Esimerkki 3 1,6-dimetyyli-3-(E-asetyylikarbamoyyli )-4 -okso-1,6,7 ,8 -t etr ahyd r o -1 H -pyr i do - /l,2 -a^pyr imidiini 15,3 g 1,6-dim et yyl i -3 -(N -a s et yyl ikarbamoyyl i ) -h -okso -6,7,8,9-t etr ahydro -tH -pyrido(l,2a)pyridiniummetyylisulfaattia liuotetaan 50 ml:aan vettä. Liuos neutraloidaan 5~%‘>isella natriumkarbonaattiliuoksella, jolloin saadaan l,6-dimetyyli-3-(N-asetyylikarbamoyyli)-9a-hydroksi-ä-okso-1,6,7,8,9,9a-heksahydro-lH-pyrido(1,2a)pyri-midiini, joka muutetaan I,6-dimetyyli-3-(N-asetyylikarbamoyyli)-l-okso-l,6,7,8-tetrahydro-lH~pyrido(1,2a)pyrimidiiniksi poistamalla vettä. Tuote saostuu vesiliuoksesta, saostuneet keltaiset kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Saaducin 9,2 g (86 %) tuotetta, jolla on sp. l82-l81°C. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saadun l,6-dimetyyli-3-(N-asetyylikarbamoyyli )-l-okso-l,6,7,8-tetrahydro-lK-pyrido(1,2a)pyrimidiinin sp. on l83-l85°C.
Analyysi: laskettu: C 59,30 %, H 6,51 %, N 15,96 %, todettu: C 59,80 !, H 6,61 %, N 15,68 %.
Esimerkki 1 l-metyyli-3-karbamoyyli-l-okso-i,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrido/1,2-a/pyrimidiini 6,08 g l-metyyli-3-karbamoyyli-A-okso-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrido(1,2a)-pyrimidiniummetyylisulfaattia liuotetaan 50 ml:aan vettä. Liuos neutraloidaan kiinteällä kaliumkarbonaatilla, jolloin saadaan l-metyyli-3-karbamoyyli-9a-hydroksi-l-okso-l,6,7,8,9,9a-heksahydro-lH-pyrido(l,2a)pyrimidiiniä, joka muutetaan vettä loh- n 62085 kaisemalla l-metyyli-3-karbamoyyli-l+-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)-pyri-midiiniksi, joka saadaan kiteisenä sakkana. Keltaiset kiteet suodatetaan, pestään · vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 3,9 g (9^ %) keltaista tuotetta. Uudelleenkitey-tettynä l-metyyli-3-karbaraoyyli-4-okso-l,6,7,8^tetrahydro-UH-pyrido(l,2a )pyrimidi i-nin sp. on 2kl-2k2°C.
Analyysi: laskettu: C 57,96 %, H 6,32 %9 N 20,28 %, todettu: C 58,09 %, H 6,27 %t N 20,25 %.
Esimerkki 5 A. 1.6-dimetyyli-3-/TN-tert.-butoksikarbonyylimetyyli )karbamoyyli7-^-okso-1.6,7, 8 -t et r ahydro H -pyr ido ZX. 2 -a/pyr imid i in i 0,89 g 1,6-d imetyyli -3-karboksi-1* -okso-1,6,7,8-t etrahydro-UH-pyrido( 1,2a)-pyrimidiiniä liuotetaan 10 ml:aan kloroformia ja liuokseen lisätään tipoittain ja sekoittaen 0,62 ml (U,k mmoolia) kloorimuurahaishapon etyyli esteriä. 10 minuutin sekoituksen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,70 g (^,2 mmoolia) glysiinin tert.-butyyliesterihydrokloridia ja 0,58 ml (U,2 mmoolia) trietyyliamiinia 10 ml:ssa kloroformia, jolloin lämpötila pidetään lisäyksen aikana ja tunnin ajan sen jälkeen -5 - -10°C;ssa. Reaktioseos saa seistä jääkaapissa yön yli, se pestään 3 kertaa 5~%:iselia natriumvetykarbonaatilla ja 3 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan. Tummankeltainen hartsimainen haihdutusjäännös liuotetaan 5 ml:aan etyyliasetaatti:pyridiini:jääetikka:vesi-seosta. 2^0:20:6:11, ja liuos kromatografoidaan piihappogeeli 60:11a, pylväässä, jonka korkeus on 50 cm ja halkaisija 1,8 cm, ja piihappogeelin raekoko on 0,063-0,125· Eluenttina on etyyliasetaatti: pyridiini:jääetikka-vesi-seos 2^0:20:6:11, virtausnopeus 30 ml/h. Pylvään lävit- ...... -2 .....
se tullut liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä pidetään 10 mm Hg tyhjössä jonkin aikaa liuottimen pyridiiniasetaatin poistamiseksi. Saadaan 1,00 g värillistä, amorfista ainetta, joka liuotetaan 10 ml:aan etyyliasetaattia lämmittäen, ja lämpimään liuokseen lisätään 15 ml sykloheksaania. Seuraavana päivänä saostuneet kiteet suodatetaan ja ilmakuivat aan. Saadaan 1,8 g (60 %) 1,6-d imetyyli -3 -/TN-t ert. -butok s ikar bonyylimetyyli)-karbamoyyliJ-h -okso-l,6,7,8-t etrahydro-UH-pyrido(1,2a) -pyrimidiiniä, sp. l80-l82°C.
Analyysi: laskettu: C 60,88 %t H 7,51 %, N 12,53 % todettu: C 6l,12 %, H 7,70 %t N 11,9U %.
B. Yleisen kaavan (IV) mukaisen lähtöaineen 1.6-dimetyyli-4-okso-l,6,7.8-t etr ah ydr oH-pyr ido Jl,2-a7pyrimid iini-3-karboksyylihapon valmi stu s 1. 100 ml:aan vettä liuotetaan 33,^ g l,6-dimetyyli-3-kaxboksyyli-i*-okso- 6,7,8,9“tetrahydro-ltH-pyrido/I,2-a7pyrimidiniummetyylisulfaattia ja liuokseen lisätään 12 g hienonnettua natriumvetykarbonaattia. 2h tunnin kiiluttua saostuneet ki- 12 ozuöo teet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 12 g otsikon tuotetta, joka sulaa 172-17l°C:ssa etanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen.
Analyysi: laskettu: C 59,25 %, H 6,36 %, N 12,60 % todettu: C 59,37 %, H 6,36 %, N 12,59 %.
2. 12,k g 3-etoksikarbonyyli-l,6-dimetyyli-2-okso-6,7 ,8,9-tetrahydro-lH-pyrido- /1,2-a/pyrimidinium-met yylisulfaattia keitetään 200 ml:ssa 15 paino-$:ista kloori-vetyhappoliuosta 20 minuuttia. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, pH säädetään arvoon 7,5 20 paino-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja seos uutetaan 100 ml:n kloroformi erällä neljästi. Kloroformi erät yhdistetään, kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 32,0 g otsikon tuotetta, sp. 173-17l°C. Sekoitettaessa saatua tuotetta kohdassa B1 saatuun tuotteeseen ei havaita sulamispisteen alenanista.
Esimerkki 6 1.6- dimetyyli-3-(N-f enyylikarbamoyyli )-2-okso-l, 6,7 .8-tetrahydro-lH-pyrido-/1,2-a7pyrimidiini 2.2 S (0,02 moolia) l,6-dimetyyli-3-karboksi-2-okso-l,6,7 ,8-tetrahydro-iH-pyrido/l,2-aTpyrimidiiniä ja 3,1 ml (0,022 moolia) trietyyliamiiriia liuotetaan 50 ml: aan kloroformia ja saatu liuos jäähdytetään -10°C:een. Liuokseen lisätään tipoittain 2,1 ml (0,022 moolia) kloorimuurahaishapon etyyliesteriä. 10 minuutin sekoituksen jälkeen seokseen lisätään liuos, jossa on 1,95 g (0,022 moolia) anilii-nia 25 ml:ssa kloroformia, jolloin lisäyksen aikana ja tunnin ajan sen jälkeen lämpötila pidetään ~5 - -10°C:ssa. Reaktioseos saa seistä jääkaapissa yli yön, sitten se ravistellaan 3 kertaa natriumvetykarbonaatin 5~%:isen liuoksen Kanssa ja 3 kertaa veden kanssa. KLoroformiliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 5,7 g (96 %) keltaisia kiteitä, sp. l80°C. Uud eli eenkiteytt äm ällä 2 kertaa etanolista 1,6-dimetyyli-3~(N-fenyylikarbamoyyli)-2-okso-l,6,7,8-tetra-hydro-UH-pyridq/l,2-a^)yrimidiinin sp. on l89_190°C.
Analyysi: laskettu: C 68,67 %, H 6,12 %, N li ,13 l todettu: C 68,60 %, H 6,50 %, N il ,21 %.
Esimerkki 7 1.6- dimetyy1i-3-(N-m etyylikarbamoyyli)-2-ok so-1.6,7,8-tetrahydro-2 H-pyrido/ΐ.2-a7pyrimidiini 2.2 S (0,02 moolia) l,6-dimetyyli-3-karboksi-2-okso-l,6,7,8-tetrahydro-lH-pyrido/ΐ ,2-ajfcyrimidiiniä ja 3,1 ml (0,022 moolia) tri et yyli amiinia liuotetaan 50 ml: aan kloroformia. Liuos jäähdytetään -10°C:een ja siihen lisätään 2,1 ml (0,022 moolia) kloorimuurahaishapon etyyliesteriä, minkä jälkeen siihen suspendoi-daan 1,5 g (0,022 moolia) metyyliamiinihydrokloridia suspendoituna 25,0 ml:aan kloroformia ja 3,1 ml tri etyyliamiinia. Liuosta sekoitetaan tunnin ajan -5 - -10°C:ssa 13 62085 ja sen annetaan sitten seistä yön yli jääkaapissa. Seuraavana päivänä reaktioseos ravistellaan 3 kertaa 50 ml:n kanssa 5“#:ista natriumkarbonaattiliuosta ja sitten 50 ml:n kanssa vettä. Kloroformiliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 3,9 β (83 %) keltaista tuotetta. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saadaan 1,6-dimetyyli-3-(N-metyylikarbaaoyyli )-h-okso-l,6,7 ,Q-tetrahydro-bH-pyrido( 1,2a )-pyrimidiinia, sp. 1T2-17^°C.
Analyysi: laskettu: C 61,26 %, H 7,28 %, K 17,86 % todettu: C 6l,08 %, H 7,1+0 %, N 17,75 %»
Esimerkki 8 1.6- dimetyyli-l+-okso-3-(l-piperidinyylikarbonyyli )-1.6.7,8~tetrahydro-hH-pyrido/1.2-aJxsyr imidiini 1+,1+ g (0,02 moolia) l,6-tlimetyyli-3-karboksi-l+-okso-l,6,7,8-tetrahydro-l+H-pyrido(1,2a)pyrimidiiniä ja 3,1 ml trietyyliamiinia liuotetaan 50 ml:aan kloroformia, ja liuokseen lisätään tipoittain -10°C:ssa 2,1 ml (0,022 moolia) kloorimuura-haishapon etyyliesteriä ja 1,9 g (0,022 moolia) piperidiiniä liuotettuna 25 ml:aan kloroformia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan -5 - -10°C:ssa ja jätetään sitten yöksi jääkaappiin.
Seuraavana päivänä kloroformiliuos ravistellaan 3 kertaa 50 ml:n kanssa 5~#:ista natriumvetykarbonaattiliuosta, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 5,2 g (90 %) l,6-dimetyyli-l+-okso-(l-piperidinyylikarbonyyli)-l,6,7,8-tetrahydro-l+H-pyrido( 1,2a)pyrimidiiniä keltaisena kiteytymättömänä öljynä.
Analyysi: laskettu: C 66,1+1 %, H 8,01, N ll+,52 % todettu: C 66,58 %, H 8,20, N 11+,1+7 %.
Esimerkki 9 1.6- dimetyyli-3-/N-( 3,3-difenyylipropyyli )karbamoyyli7-l+-okso-l.6,7,8-t etra-hydro-l+H-pyr ido/1.2-a/pyr imidiini 1+,1+1+ g (0,02 moolia) l,6-dimetyyli-3-karboksi-i+-okso-l,6,7,8-tetrahyäro-l+H-pyrido(l,2a)pyrimidiiniä ja 3,1 ml trietyyliamiinia liuotetaan 50 ml:aan kloroformia, ja liuokseen lisätään tipoittain -10°C;ssa 2,1 ml (0,022 moolia) kloori-muurahaishapon etyyliesteriä ja 5,26 g (0,022 moolia) difenyylipropyyliamiinia liuotettuna 25 ml:aan kloroformia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten tunnin ajan -5 - -10°C:ssa ja jätetään yöksi jääkaappiin. Seuraavana päivänä kloroformiliuos ravistellaan 5-#iisen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa ja veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 6,8 g (82 %) keltaisia kiteitä. Uudelleenkiteytettynä etanolista 1,6-dimetyyli-3-/^-(3,3-difenyylipropyyli )-karba-moyyli/-l+-okso-l,6,7,8-tetrahydro-l+H-pyrido(l,2a)pyrimidiinillä on sp. 173-175°C.
62085 14
Analyysi: laskettu: C 75,15 %, H 7,01» %, N 10,11 % todettu: C 7^,92 %, H 6,96 %, N 9,8^ 1.
Esimerkki 10 1.6- d imet yyli-3-(N-t ert.-butyylikarbamoyyli ) -4 -ok so -1 f 6,7 «8 -t etrahydro-4 H-pyrido/j,2-a7pyrimidiini H, 1 i g 1,6-dimetyyli-3-karboksi-oks o -1,6 ,7,8 -t etr ah ydr o -4H-pyrido(1,2a)-pyrimidiiniä ja 3,1 ml tri etyyliamiinia liuotetaan -10°C:ssa kloroformiin ja liuokseen lisätään 2,1 ml kloorimuurahaishapqjn etyyli est eriä ja 1,6 g tert. -butyyli-amiinia kloroformissa. Reaktioseosta sekoitetaan -5 - ~10°C:ssa ja se jätetään yöksi jääkaappiin. Seuraavana päivänä kloroformiliuos ravistellaan 5-$:isen nat-riumvetykarbonaattiliuoksen ja sitten veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 5,3 g (95 %) keltaisia kiteitä. Uudelleen-kiteytettynä etanolista 1,6-dimetyyli-3-( N-tert, -butyylikarbamoyyli )-h-okso-1,6,7,8-tetrahydro-lH-pyrido( 1,2a)pyrimidiinillä on sp. 179~l8l°C.
Analyysi: laskettu: C 6^,96 %, H 8,36 %t N 15,15 % todettu: C 6U,68 %t H 8,32 %, N 15,^2 %.
Esimerkki 11 1.6- dim et yyl i-3~,/N-( 2-fenyyli etyyli ) kar bamoyyl i/-U-ok so-1.6,7 ,8-t etrahydro-^H-ifryr ido/1,2-a/pyr imidiini ig l,6-dimetyyli-3-karhoksi-k-okso-l,6,7,8-tetrahydro-iH-pyrido(l,2a)-pyrimidiiniä ja 3,1 ml trietyyliamiinia liuotetaan kloroformiin ja liuokseen lisätään -10°C : ssa 2,1 ml kloorimuurahaishapon etyyliest eriä ja 2,7 g /9-rf en yyl ietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan -5 - -10°C:ssa ja se jätetään sitten yöksi jääkaappiin. Seuraavana päivänä kloroformiliuos ravistellaan 5~$:isen natriumvetykarbonaattiliuoksen ja sitten veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 2,1 g keltaisia kiteitä. Uudelleenkitäytettynä etanolista l,6-dimetyyli-3-/N-( 2-fenyyli etyyli )karbamoyyliJ/-h-okso-l,6,7,8-t etrahydro-4ii-pyrido( 1,2a )pyrimidiinillä on sp. lUl-li3°C.
Analyysi: laskettu: C 70,13 %, H 7,12 %, N 12,91 % todettu: C 69,83 %, H 6,96 f, N 12,7^ %.
Esimerkki 12 (+)-l.6-dimetyyli-3-karbamoyyli-k-okso-l.6,7.8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/-pyrimidiini
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen lähtöaineena ( - )-1,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-k-okso-6,7,8,9~tetrahydro-iH-pyrido(1,2a )pyrimi-diniummetyylisulfaattia, Af = -590 (c = 2, metanoli), saadaan ( +)-l,6-dimetyyli- 15 62085 3 -ksr bamoyyl i -4 -ok so -1,6,7,8 -t etr ahydr o -4 H-pyr id o (1,2a) pyrimidi in i ä, s p. 171 -17 3°c ^ fc(]^ = +71° (c = 2, metanoli).
Analyysi: laskettu: C 59,71 %t H 6,83 %, N 18,99 %, todettu: C 59,69 %> H 6,78 %> N 19,04 %.
Esimerkki 13 (-) -1.6 -d imet yy 1 i -3 -karbamoyyl i -4 -ok so -1.6.7 ,8 -t etr ahydr o-4h -pyr i do Λ . 2 -a7 - pyrimidiini
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen lähtöaineena (+ )-l,6 -d imet yy1i-3-karbamoyyli-4-ok so-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2a )pyrimidii- ΑΛ n im eto sulfaattia, [<\7_ = +58,5 (c - 2, metanoli), saadaan (-)-l,6-dimetyyli-3- 1·) 20 karbamoyyli-4-okso-l,6,7,8-t etrahydro-4H-pyrido(1,2a )pyrimidiini ä, I&J-q = ~70° (metanoli ).
Analyysi: laskettu: C 59,71 H 6,83 %, N 18,99 % todettu: C 59,85 %, H 6,90 %, N 18,92 %.
Esimerkki 14 1.6- dimetyyli~3-./K-(4-kloorifenyyli )-karbamoyyli7~4-okso-1.6,7.8-tetra-hydro-4H-pyrido(1.2a )pyrimidiini
Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti mutta käyttäen lähtöaineena aniliinin sijasta p-kloorianiliinia saadaan otsikon tuotetta (saanto 83 %), sp. uudelleenkiteytettynä dimetyyliformamidista: 234-235°C.
Analyysi: laskettu: C 61,54 %, H 5,47 %, N 12,66 %, Cl 10,68 % todettu: C 61,52 %, H 5,80 %, N 12,55 %t Cl 10,79 %.
Esimerkki 15 1.6- dimetyyli-3-/N-( 4-etoksifenyyli )-karbamoyyli/-4-okso-1,6,7,8-t etrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidiini
Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti mutta käyttäen lähtöaineena aniliinin sijasta p-etoksianiliinia, saadaan otsikon tuotetta (saanto 63 %), sp. uudelleenkiteytettynä dimetyyliformamidista: 192-194°C.
Analyysi: laskettu: C 66,84 %, H 6,79 %t N 12,31 % todettu: C 66,65 %, H 6,84 %t N 12,25 %.
Esimerkki 16 1.6- dimetyyli-3-/&-( 3-metyylif enyyli )-karbamoyyli7~4-okso-l,6,7,8-t etra-hydro-4H-pyrido(l.2a)pyrimidiini
Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen lähtöaineena aniliinin sijasta m-toluidiinia, saadaan otsikon tuotetta (saanto 94 %), sp. kahdes- 62085 16 ti uudelleenkiteytettynä etanolista: l6l-l63°C.
Analyysi: laskettu: C 69,1+3 JS, H 6,80 JS, N 13,1+9 % todettu: C 69,1+0 %, H 6,55 l, N 13,60 %.
Esimerkki 17 l,6-dimetyyli-3-/N-( l+-nitrof enyyli) -karbamoyyl i7~l+ -ok so -1.6.7,8-t etrahydro-l+H-pyrido( 1.2a )pyr imidiini
Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti mutta käyttäen lähtöaineena aniliinin sijasta p-nitroaniliinia, saadaan otsikon tuotetta (saanto 5l+ %), sp. uudelleenkiteytettynä dimetyyliformamidista: 305~308°C.
Analyysi: laskettu: C 59,61+ %, H 5,30 %, N 16,36 % todettu: C 60,03 %, H 5,32 %, N 16,1+8 %.
Esimerkki 18 1.7 ~d im et ,yyl i -3 -karbamoyyli -1+ -ok so -1.6.7.8 -t etr ahydro -1+ H-pyr ido (1.2a)- pyrimidiini A. Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti mutta käyttäen lähtöaineena 1,7~dim etyyli-2-karbamoyyli-l+-okso-6,7 ,8,9-t etrahydro-l+ H-pyrido( 1,2a )pyridinium-metyylisulfaattia, saadaan otsikon tuotetta (saanto 98 %)t sp. uudelleenkiteytetty-nä metanolista: 232-231+°C :
Analyysi: laskettu: C 59,71 %, H 6,83 %t N 18,99 % todettu: C 59,53 %, H 7 ,19 %, N l8,72 %.
B. Yleisen kaavan (II) mukaisen lähtöaineen 1.7-dim etyyli-3-karbamoyyli-l+-okso- 6.7 ,8,9 ~t etr ahydro -1+ H-pyr ido /1.2 -a7 pyr imidiniummetyy li sulf aat in valmi stus 2.07 g 7-“metyyli-l+~okso-6,7,8,9-tetrahydro-l*H-pyrido£L,2-a7pyrimidinium-3- karboksiamidia 25 ml:ssa nitrometaania ja 1,32 g dimetyylisulfaattia sekoitetaan kolme tuntia. Reaktioseos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään metanolista. Saadaan 2,23 g otsikon tuotetta, sp. l89~190OC.
Analyysi: laskettu: C 1+3,25 JS, H 5,75 %, K 12,60 %t S 9,60 % todettu: C 1+3,32 JS, H 5,80 %, N 12,51 JS, S 9,^0 JS.
Esimerkki 19 1,8-dimetyyli-3-karbamoyyli-l+-okso-1.6,7 .8-t etr ahydro-Λ H-pyr ido (l ,2a)-pyrimidiini
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti mutta käyttäen lähtöaineena 1,8-dimetyyli -3-karbamoyyli-l+-okso-6,7,8,9~t etr ahydro -l+H-pyrido( 1,2a )pyrimidiniummetyy-lisulfaattia, saadaan otsikon tuotetta (saanto 97 %), sp. uud elleenkit ^rt ettynä 17 62U35 etanolista: 190-192°C.
Analyysi: laskettu: C 59,71 %, H 6,83 %, N 18,99 % todettu: C 59,82 %9 H 6,91 %t N 19,03 %.
Esimerkki 20 l-etyyli-6-metyyli-3-karbaraoyyli-^-okso-1.6.7,8-tetrahydro-lH-pyrido( 1,2a)-pyrimidiini 2 g l-etyyli-6-metyyli-3-karbamoyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-l*H-pyrido-(1,2a)pyrimidiniumetyylisulfaattia liuotetaan 20 ml:aan vettä, ja liuoksen pH säädetään 7,0-8,0: aan lisäämällä natriumkarbonaatin 10-Riista vesiliuosta. Saadusta l-etyyli-6-metyyli-3-karbamoyyli-9a-hydroksi-l,6,7,8,9,9a-heksahydro-lH-pyrido(l,2a) -pyrimidiinistä saadaan vettä poistamalla 0,73 g otsikon tuotetta kiteisenä (saanto 56 %)y sp. 168-170°C.
Analyysi: laskettu: C 6l,26 %, H 7,28 %, N 17,85 % todettu: C 6l,k2 %, H 7,30 %, N 17,91 %.
Esimerkki 21 l,6-dimetyyli-3~( N-metyylikarbamoyyli )-l-okso-l.6.7,8-tetrahydro-lH-pyrido-(1.2a )pyrimid iini 3,^7 g l,6-dimetyyli-3-(N-metyylikarbamoyyli)-l+-okso-6,7,8,9“tetrahydro-i+H-pyrido( 1,2a)pyrimidiniummetyylisulfaattia liuotetaan 30 ml:aan vettä, ja liuoksen pH säädetään 7,0:aan lisäämällä natriumkarbonaattia. Saadusta l,6-dimetyyli-3-(N-metyylikarbamoyyli )-9a-hydroksi-*+-okso-l,6,7,8,9,9a-heksahydro-lH-pyrido( 1,2a)-pyrimidiini st ä saadaan vettä poistamalla kiteistä l,6-dimetyyli-3-( N-metyylikarbamoyyli )-1-ok so-1,6 ,7 ,8-t etrahydro-^H-pyrido( 1,2a)pyrimidiiniä. Saostuneet kiteet suodatetaan, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan. Saadaan 2,3 g keltaista otsikon tuottea, sp. 17l-175°C. Sulamispiste ei muutu uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista. Kun tuote sekoitetaan esimerkin 7 mukaisesti valmistetun tuotteen kanssa, ei tapahdu sulamispisteen alenemista.
Esimerkki 22 (-)-1.6-1 im etyyli -3 -kar bamoyyli -U -okso-1.6.7,8 -t etr ahydr o -iH-pyr ido (1,2a)-pyrimidiiniä
Esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen lähtöaineena (-)-1,6- dimetyyli-3-karboksi-l-okso-l,6,7,8-t etr ahydr o-1+H-pyrido( l,2-a)pyrimidiiniä, /&/^0 = -103° (c = 2 %, metanoli), saadaan otsikon tuote keltaisina kiteinä Jotfp ~ 70° (c = 2 ?, metanoli), sp. 170-172°C.
Analyys i: laskettu: C 59,71 1, H 6,82 %y N 18,99 % saatu: C 59,53 %, H 7,01 jC, N 1$,72 %.
18 62085
Esimerkki 23 ( + )-1.6-dim etyyli ~3 -karbamoyyl i -ok so-1.6.7.8 -t etr ahydro -It H-pyr ido (1.2a) - pyramidiini
Esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen lähtöaineena ( + )-1,6-dimetyyli-3-kaxboksi-4-okso-1,6,7,8-tetrahydro-tH-pyrido(l,2a)pyrimidiiniä, = +103° (c = 2 $, metanoli), saadaan otsikon tuote keltaisina kiteinä, = +70° (c = 2 %, metanoli), sp. 170-172°C.
Analyysi: laskettu: C 59,71 %, H 6,82 %t N 18,99 % saatu: C 59,60 H, 6,72 J6, N l8,8l %.
Lähtöaineina esimerkeissä 22 ja 23 käytetyt (+)- ja (-)-1,6-dimetyyli-3-karbok si-L-okso-1,6,7 ,8-t etr ahydr o -k H-pyr ido (1,2 -a) pyr imid i in it voidaan valmi st aa BE-patenttijulkaisussa n:o 856 612 kuvatulla tavalla.
Claims (2)
19 62085 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten raseemisten tai optisesti aktiivisten 4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiinijohdannaisten vamistamiseksi, joilla on yleinen kaava I R 'Ή^Ί Ί *3 1 VyS,/ S \r4 jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R* on vety tai 1-4 hiiliatomia 3 sisältävä alkyyli, R on vety, mahdollisesti 1-2 fenyyliryhmällä substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mahdollisesti halogeenilla, nitrolla, 1-4 hiili-atomia sisältävällä alkoksilla tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä substituoitu fenyyli, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai alkoksikarbonyylialkyyli, jossa alkyyli- ja alkoksiosat sisältävät 1-4 hiiliatomia, R^ on vety, tai R3 ja 4 R voivat muodostaa yhdessä typpiatomin kanssa piperidyylirenkaan, tunnettu siitä, että a) raseeminen tai optisesti aktiivinen kvaternäärinen pyrido/1,2-a7-pyrimidiinijohdannainen, jolla on yleinen kaava II R X0 • 0 * -f ί /R3 CON O \„4 13 4 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, ja X on anioni, saatetaan reagoimaan aproottisen liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen tai epäorgaanisen emäksen suolan kanssa, tai b) yleisen kaavan II mukainen raseeminen tai optisesti aktiivinen kvaternäärinen pyrido^l,2-a7pyrimidiinijohdannainen saatetaan proottisessa liuottimessa reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen tai epäorgaanisen emäksen suolan kanssa ja näin muodostettu yleisen kaavan III 20 6 2 O S 5 9H ? R1__ Jx ^R3 JJ CON
0 N* mukainen pyrido/1,2-a7pyrimidiinijohdannainen, jossa R, R^, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä, muutetaan raseemiseksi tai optisesti aktiiviseksi yleisen kaavan I mukaiseksi pyrido/1,2-a7pyrimidiinijohdannaiseksi lohkaisemalla H^O, tai c) raseeminen tai optisesti aktiivinen pyrido/1,2-a7pyrimidiinijohdannainen jolla on yleinen kaava IV R r14^T"n"i iv ^ COOH O jossa R ja R* merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan rearoimaan yleisen kaavan V R3 HN·^ V \r4 3 4 mukaisen optisesti aktiivisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä. & 21 62085 Analogiförfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara racemicka eller optiskt aktiva 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidinderivat med den allmänna formeIn I R /V"x H CON ° väri R är alkyl innehallande 1-4 kolatomer, R^ är väte eller alkyl innehallande O 1-4 kolatomer, R är väte, eventuellt med 1-2 fenylgrupp substituerad alkyl innehallande 1-4 kolatomer, eventuellt med halogen, nitro, alkoxi innehallande 1-4 kolatomer eller med alkyl innehallande 1-4 kolatomer substituerad fenyl, alkanoyl innehällande 1-5 kolatomer eller alkoxikarbonylalkyl, väri alkyl- och alkoxidelar • 4 3 4 innehaller 1-4 kolatomer, R är väte, eller R och R kan tillsammans med kväve- atomen bilda en piperidylring, kännetecknat därav, att a) ett rasemiskt eller optiskt aktivt kvaternärt pyrido/1,2-a7pyrimidin-derivat med den allmänna formeln II X® II ? Θ b1““ ] 1 O \r4 13 4 väri R, R , R och R betecknar samma som ovan, och X är en anjon omsättes i ett aprotiskt lösningsmedel eller utan lösningsmedel med en organisk eller organisk bas eller med ett sait av den oorganiska basen, eller b) ett rasemiskt eller optiskt aktivt kvaternärt pyrido/1,2-a7pyrimidin-derivat med den allmänna formeln II omsättes i ett protiskt lösningsmedel med en organisk eller oorganisk bas eller med ett sait av en oorganisk bas, och den sälunda bildade pyrido/j,2-a7pyrimidinderivat med den allmänna formeln III
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUCI001623 | 1975-11-27 | ||
HU75CI1623A HU173438B (hu) | 1975-11-27 | 1975-11-27 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI763401A FI763401A (fi) | 1977-05-28 |
FI62085B true FI62085B (fi) | 1982-07-30 |
FI62085C FI62085C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=10994587
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI763401A FI62085C (fi) | 1975-11-27 | 1976-11-25 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)-pyrimidinderivat |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4460771A (fi) |
JP (1) | JPS5914033B2 (fi) |
AT (1) | AT359506B (fi) |
AU (1) | AU512256B2 (fi) |
BE (1) | BE848868A (fi) |
BG (1) | BG31226A4 (fi) |
CA (1) | CA1088531A (fi) |
CH (2) | CH630378A5 (fi) |
CS (1) | CS203135B2 (fi) |
DD (1) | DD130431A5 (fi) |
DE (1) | DE2653257A1 (fi) |
DK (1) | DK153150C (fi) |
EG (1) | EG12495A (fi) |
ES (1) | ES453690A1 (fi) |
FI (1) | FI62085C (fi) |
FR (1) | FR2332755A1 (fi) |
GB (1) | GB1531963A (fi) |
GR (1) | GR61820B (fi) |
HU (1) | HU173438B (fi) |
IL (1) | IL50930A (fi) |
IN (1) | IN148945B (fi) |
MX (1) | MX5178E (fi) |
NL (1) | NL188948C (fi) |
PL (1) | PL109657B1 (fi) |
RO (2) | RO79705A (fi) |
SE (1) | SE433353B (fi) |
SU (2) | SU664565A3 (fi) |
YU (2) | YU289076A (fi) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU180701B (en) * | 1977-12-29 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering |
US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
HU183408B (en) * | 1981-04-28 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions |
HU186607B (en) * | 1982-03-31 | 1985-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pharmaceutical composition with synergetic antiinflammatory activity |
NO162019C (no) * | 1983-11-23 | 1989-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. |
US4772475A (en) * | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
MY125533A (en) * | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
RU2005103398A (ru) * | 2002-07-09 | 2006-06-27 | Актелион Фармасьютикалз Лтд. (Ch) | Производные 7,8,9,10-тетрагидро-6h-азепино-, 6,7,8,9-тетрагидропиридо-и 2,3-дигидро-2h-пирроло-[2,1-b]-хиназолинона |
US7772232B2 (en) * | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
US20060111307A1 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-25 | Wendye Robbins | Methods and compositions for treating pain |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH538494A (de) * | 1966-11-02 | 1973-06-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung neuer Homopyrimidazol-Derivate |
US3642797A (en) * | 1968-06-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones |
US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
HU168014B (fi) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 | ||
HU168541B (fi) * | 1973-11-24 | 1976-05-28 | ||
US4022897A (en) * | 1974-03-04 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | CNS active compounds |
US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
US4066766A (en) * | 1975-03-03 | 1978-01-03 | Pfizer Inc. | 1-Oxo-6-substituted pyrimido [1,2-a]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof and their use as antiallergy agents |
HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
-
1975
- 1975-11-27 HU HU75CI1623A patent/HU173438B/hu not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-11-16 BG BG7636221A patent/BG31226A4/xx unknown
- 1976-11-17 IL IL50930A patent/IL50930A/xx unknown
- 1976-11-17 US US05/742,464 patent/US4460771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-18 AU AU19759/76A patent/AU512256B2/en not_active Expired
- 1976-11-19 IN IN2075/CAL/76A patent/IN148945B/en unknown
- 1976-11-23 EG EG725/76A patent/EG12495A/xx active
- 1976-11-24 DE DE19762653257 patent/DE2653257A1/de active Granted
- 1976-11-24 SE SE7613140A patent/SE433353B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 GB GB49273/76A patent/GB1531963A/en not_active Expired
- 1976-11-25 RO RO76101145A patent/RO79705A/ro unknown
- 1976-11-25 NL NLAANVRAGE7613140,A patent/NL188948C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 RO RO7688555A patent/RO73522A/ro unknown
- 1976-11-25 DD DD7600195963A patent/DD130431A5/xx unknown
- 1976-11-25 FI FI763401A patent/FI62085C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 AT AT873576A patent/AT359506B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 GR GR52262A patent/GR61820B/el unknown
- 1976-11-25 FR FR7635550A patent/FR2332755A1/fr active Granted
- 1976-11-26 CS CS767665A patent/CS203135B2/cs unknown
- 1976-11-26 CA CA266,711A patent/CA1088531A/en not_active Expired
- 1976-11-26 YU YU02890/76A patent/YU289076A/xx unknown
- 1976-11-26 SU SU762424104A patent/SU664565A3/ru active
- 1976-11-26 PL PL1976209750A patent/PL109657B1/pl unknown
- 1976-11-26 MX MX765170U patent/MX5178E/es unknown
- 1976-11-26 ES ES453690A patent/ES453690A1/es not_active Expired
- 1976-11-26 DK DK534076A patent/DK153150C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 CH CH1493176A patent/CH630378A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-27 JP JP51141797A patent/JPS5914033B2/ja not_active Expired
- 1976-11-29 BE BE172806A patent/BE848868A/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-03 SU SU772537600A patent/SU698532A3/ru active
-
1979
- 1979-02-23 US US06/014,689 patent/US4472398A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-21 CH CH38381A patent/CH630379A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-07-08 YU YU01475/83A patent/YU147583A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0656898B1 (en) | Pyridopyrimidinone antianginal agents | |
FI62085B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)pyrimidinderivat | |
EP1129093B1 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
KR100297057B1 (ko) | 이미다조피리딘및이를위장질환의치료에사용하는방법 | |
JPH06503095A (ja) | 三環式ポリヒドロキシ系のチロシンキナーゼ阻害薬 | |
JPH11501925A (ja) | 置換N−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕キノリン−4−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
US20040229905A1 (en) | Preparation of risperidone | |
EP0119774B1 (en) | Anti-inflammatory pyrazolo pyridines | |
NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
JPS6346077B2 (fi) | ||
US5387588A (en) | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
NZ207981A (en) | Pyrimidones and pharmaceutical compositions | |
KR20020041421A (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조 방법 | |
NO160367B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridiner. | |
US4048184A (en) | 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
PT85696B (pt) | Processo para a preparacao de piridinas carbociclicas hetero {_f_} fundidas uteis como agentes dopaminergicos | |
JPH06503814A (ja) | 置換三環式化合物 | |
WO2009050348A1 (fr) | Dérivés de λ/-hétéroaryl-carboxamides tricycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
Kökösi et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 19. Synthesis of polymethylenepyrimidin‐4‐ones | |
FI65620C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidiner | |
US4495189A (en) | Condensed pyrimidines | |
CN115611901B (zh) | 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
CA1153371A (en) | Process for the preparation of 9-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyro[1,2-alpyrimidine -4-one compounds, the salts and hydrates thereof, certain representatives of the compound prepared and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |