NO160367B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridiner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160367B NO160367B NO834695A NO834695A NO160367B NO 160367 B NO160367 B NO 160367B NO 834695 A NO834695 A NO 834695A NO 834695 A NO834695 A NO 834695A NO 160367 B NO160367 B NO 160367B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridine
- methyl
- carboxylic acid
- dihydro
- pyrazolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 3-naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LPAYBFPVXWPRBL-UHFFFAOYSA-N methyl 1,6-dimethyl-3-(2-methylpropyl)-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2CC(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LPAYBFPVXWPRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- KGEGNOFPNKTJNU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propan-2-ylpyrazol-3-amine Chemical compound CC(C)C=1C=C(N)N(C)N=1 KGEGNOFPNKTJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KCYRMURRLLYLPU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-amine Chemical compound C1=C(N)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1 KCYRMURRLLYLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZFDGMMZLXSFNFU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrazol-3-amine Chemical compound CC=1C=C(N)N(C)N=1 ZFDGMMZLXSFNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- APKKCRAKPMSAEI-JXMROGBWSA-N methyl (2e)-2-[(2-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(\C(C)=O)=C\C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O APKKCRAKPMSAEI-JXMROGBWSA-N 0.000 description 7
- LYUBYLJQOZIBQB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LYUBYLJQOZIBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LOCWJYNTNXWWBB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-[(2-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COCCOC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LOCWJYNTNXWWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JXQPUNCQHPYSAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JXQPUNCQHPYSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- QPBXBFOCVMDKIL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylphenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC=C1C QPBXBFOCVMDKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAKBPJMXYASJPB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(2-methylpropyl)pyrazol-3-amine Chemical compound CC(C)CC=1C=C(N)N(C)N=1 OAKBPJMXYASJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKVSYFLSDPAAKG-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CCCCC=1C=C(N)N(C)N=1 IKVSYFLSDPAAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFEKKGRHLNZRIL-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexyl-2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound C1=C(N)N(C)N=C1C1CCCCC1 NFEKKGRHLNZRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVNYNCBHNRXHTB-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CCC=1C=C(N)N(C)N=1 QVNYNCBHNRXHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- RTMNCILBQIBWHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,5-dimethylphenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(C)=CC=C1C RTMNCILBQIBWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- CHAGYDNLVADKQR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propan-2-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)C=1C=C(C(N)=O)N(C)N=1 CHAGYDNLVADKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBEYCURLTGQATH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propylpyrazol-3-amine Chemical compound CCCC=1C=C(N)N(C)N=1 MBEYCURLTGQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWSZRRFDVPMZGM-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1N=C(N)C=C1C1=CC=CC=C1 PWSZRRFDVPMZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- YOPMSDPIOQUWFE-XYOKQWHBSA-N ethyl (2e)-2-[(3-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C(C)=O)=C\C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YOPMSDPIOQUWFE-XYOKQWHBSA-N 0.000 description 2
- DZSCCQUQJNHJIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-methoxyphenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC(OC)=C1 DZSCCQUQJNHJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNVRYXSAKPPUCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[(2-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VNVRYXSAKPPUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXOFMEWDEKEVJU-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 SXOFMEWDEKEVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZFSJFOYLDXGGL-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCN(C)CC1=CC=CC=C1 TZFSJFOYLDXGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQTIFACZFROASA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 1,3,6-trimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C=1C(C2=C(NC=1C)N(N=C2C)C)C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-] CQTIFACZFROASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEJWHHPNBCDRJT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 1,6-dimethyl-3-(2-methylpropyl)-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2CC(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AEJWHHPNBCDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKIDBWELYUQDE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3-phenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C=1C(C2=C(NC=1C)N(N=C2C1=CC=CC=C1)C)C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-] KZKIDBWELYUQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXSWWNAAICYAH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3-propan-2-yl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ZMXSWWNAAICYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVZJPCAZMGLNTB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-[(3-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COCCOC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UVZJPCAZMGLNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSLGYTXDVHIQSD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 3-butyl-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1=2C(CCCC)=NN(C)C=2NC(C)=C(C(=O)OCCOC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XSLGYTXDVHIQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNPOPQYEQVYBP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 3-cyclohexyl-1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C3CCCCC3)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JPNPOPQYEQVYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPOZMNYGPKWYCN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 3-tert-butyl-1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C(C)(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KPOZMNYGPKWYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AYZGINZXVVKWKV-XFXZXTDPSA-N ethyl (2z)-2-benzylidene-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C(C)=O)=C/C1=CC=CC=C1 AYZGINZXVVKWKV-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 1
- WZUXZRZRSHVWIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3,6-trimethyl-4-(2-methylphenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1C WZUXZRZRSHVWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDLPDCXFQSXMKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3,6-trimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ZDLPDCXFQSXMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMZCLFALHYIQDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3,6-trimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(C2=C(NC=1C)N(N=C2C)C)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] DMZCLFALHYIQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCGJVYENKDMLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,6-dimethyl-3-(2-methylpropyl)-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2CC(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BUCGJVYENKDMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCFVVCDMUFEGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,6-dimethyl-3-propan-2-yl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F VCCFVVCDMUFEGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXTZIJQUOOYJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,6-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-3-phenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C=3C=CC=CC=3)C)=C2C1C1=CC=CC=C1C AIXTZIJQUOOYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALNXCXDRULGRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,6-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-3-propan-2-yl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1C DALNXCXDRULGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USOZJPUKWJSYMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3-phenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C=3C=CC=CC=3)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O USOZJPUKWJSYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINYGWQGNZVCIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3-propan-2-yl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NINYGWQGNZVCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCLMXKCRKMSIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-phenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C=3C=CC=CC=3)C)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VDCLMXKCRKMSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSCWVFJDCOQIRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-propan-2-yl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSCWVFJDCOQIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQWIOZONGXWQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC=C1Cl QXQWIOZONGXWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIMZAJJVGSAYNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyclohexyl-1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(C2=C(NC=1C)N(N=C2C1CCCCC1)C)C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-] SIMZAJJVGSAYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVIIQONHZJMVPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethyl-1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2CC)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SVIIQONHZJMVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTNIZJLGIAOVQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-2-[(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)methylidene]butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=CC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F VTNIZJLGIAOVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLQOLFOVIQJRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HRLQOLFOVIQJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHYEVUHMZHAOS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-tert-butyl-1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C(C)(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O OEHYEVUHMZHAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUNCYMONWQGQEV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,5-dimethylphenyl)-1,6-dimethyl-3-phenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C=3C=CC=CC=3)C)=C2C1C1=CC(C)=CC=C1C YUNCYMONWQGQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUSUBAXLKLEOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,5-dimethylphenyl)-6-methyl-3-phenyl-2,4-dihydro-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC=2NN=C(C=3C=CC=CC=3)C=2C1C1=CC(C)=CC=C1C CEUSUBAXLKLEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWNRGNSILSYBPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chlorophenyl)-1,3,6-trimethyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1Cl PWNRGNSILSYBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJWWCVZQLOBNAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-methoxyphenyl)-1,6-dimethyl-3-phenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(C2=C(NC=1C)N(N=C2C1=CC=CC=C1)C)C1=CC(=CC=C1)OC BJWWCVZQLOBNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZMHLMZOCJFILX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-3-phenyl-2,4-dihydro-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC=2NN=C(C=3C=CC=CC=3)C=2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AZMHLMZOCJFILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OMMAKIZTTOIGFL-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3,6-trimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O OMMAKIZTTOIGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCXMYEMXEOBVAO-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3,6-trimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C2=C(NC=1C)N(N=C2C)C)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] UCXMYEMXEOBVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLJPPKVMSQYXFX-UHFFFAOYSA-N methyl 1,6-dimethyl-3-(2-methylpropyl)-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2CC(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SLJPPKVMSQYXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXLYYXUGOYTMKD-UHFFFAOYSA-N methyl 1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3-phenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C=3C=CC=CC=3)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MXLYYXUGOYTMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTVMLRZSAWGEIO-UHFFFAOYSA-N methyl 1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3-propan-2-yl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VTVMLRZSAWGEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DADIZIDETDJZFK-UHFFFAOYSA-N methyl 1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3-propyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C2=C(NC=1C)N(N=C2CCC)C)C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-] DADIZIDETDJZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXFSQADPMWHAV-UHFFFAOYSA-N methyl 1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-propan-2-yl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VMXFSQADPMWHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYDFHEFBYBYRIH-UHFFFAOYSA-N methyl 1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-propyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C2=C(NC=1C)N(N=C2CCC)C)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] VYDFHEFBYBYRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYBGWWFQXPCMW-UHFFFAOYSA-N methyl 1,6-dimethyl-4-naphthalen-1-yl-3-propan-2-yl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C3C4=C(N(N=C4C(C)C)C)NC(C)=C3C(=O)OC)=CC=CC2=C1 SUYBGWWFQXPCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNQBMCITLWVUJR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-ethyl-3,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC=2N(CC)N=C(C)C=2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LNQBMCITLWVUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNJETMWXOAMNF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2h-naphthalen-1-ylidene)-3-oxobutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(=C(C(C)=O)C(=O)OC)CC=CC2=C1 RCNJETMWXOAMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDMBUGBCOCXEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-butyl-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1=2C(CCCC)=NN(C)C=2NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VVDMBUGBCOCXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLMJQLZFZWQSMY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclohexyl-1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C3CCCCC3)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O OLMJQLZFZWQSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCXTNAYXKSAQX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclohexyl-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C3CCCCC3)C)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KVCXTNAYXKSAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRAOPSWZCPSJLM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-tert-butyl-1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C(C)(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NRAOPSWZCPSJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDGFGVSPAXNAI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-tert-butyl-1,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C(C)(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JYDGFGVSPAXNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTWWDOFBSIDSNX-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,3-diphenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C2=C(NC=1C)N(N=C2C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] VTWWDOFBSIDSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMQPZDUFWSFRAN-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-phenyl-2,4-dihydro-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC=2NN=C(C=3C=CC=CC=3)C=2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SMQPZDUFWSFRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OZPFLRVNKGWBMX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3-phenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C(C)(C)OC(=O)C=1C(C2=C(NC=1C)N(N=C2C1=CC=CC=C1)C)C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-] OZPFLRVNKGWBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQXJJKQPGDUJH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3-propan-2-yl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(N(N=C2C(C)C)C)=C2C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QHQXJJKQPGDUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive 4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre-derivater med formelen:
hvor
R representerer hydrogen, (C^-Cg)alkyl eller fenyl;
R<1> representerer hydrogen, (C-^-Cg) alkyl, (C-^-Cg)-alkenyl, ( C^- C^)cykloalkyl eller fenyl;
R 2 representerer fenylgrup<p>er eventuelt substituert
med 1-2 substituenter valgt fra (C^-Cg)alkyl, eller en substituent valgt fra (C-^-C^)alkoksy, halogen C^-alkyl, klor, brom, fluor eller nitro, eller R^ representerer en pentafluorfenylgruppe, en a- eller 3-naftylgruppe, og
R 3 representerer (C^-Cg) alkyl, ( C^- C^) alkoksy, (^"Cg)
alkyl eller 2[(fenylmetyl)metylamino]etyl;
og de fysiologisk akseptable salter derav.
(C-^-Cg) alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, o.l. (C^-Cg) cykloalkyl-gruppene er cyklopentyl og cykloheksyl.
Med begrepet "halogen" forstås halogenatomer valgt fra gruppen bestående av klor, brom og fluor, mens halogen C^-alkyl f.eks. er trifluormetyl og triklormetyl.
Med begrepet "fysiologisk akseptable salter" forstås farma-
søytisk akseptable salter hvor hele toksiteten på forbindel-
sen ikke øker sammenlignet med ikke-saltet. Slike syreaddi-sjonssalter fremstilles ved å behandle forbindelser med formel I med farmasøytisk akseptable syrer.
Representative eksempler på syrer som egnet kan brukes for fremstilling av fysiologisk akseptable salter, er: Hydro-
halogenid, svovel, fosfor og salpetersyre, alifatiske, ali-
cykliske, aromatiske og heterocykliske karboksyl- og sulfon-syrer, så som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre,(
glykolsyre, melkesyre, maleinsyre, tartarsyre, sitronsyre, askorbinsyre, a-chetoglutarsyre, glutaminsyre, aspartinsyre, j maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddik-
syre, benzosyre, para-aminobenzosyre, antranilinsyre, para-hydroksybenzoesyre, salicylsyre, para-aminosalicylsyre og emboninsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetan-sulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluen-sulfonsyre, naftalensulfonsyre og sulfanilinsyre.
Disse og andre salter av de nye forbindelsene kan også brukes for å rense de resulterende forbindelser ved å omdanne til salter, isolere disse og deretter frigjøre den frie forbind-eisen. Når man ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåte får fremstilt forbindelse med formel I som blir tilsvarende
salter av farmasøytisk akseptable syrer, så kan disse omdannes til den tilsvarende frie basen ved behandling med et alkalisk middel.
Den frie basen kan på sin side omdannes til de tilsvarende salter ved en reaksjon med en forutbestemt farmasøytisk akseptabel syre. Sett på bakgrunn av det nære slektskap mellom de nye forbindelser både i den frie formen og i form av deres salter, så vil det som er sagt ovenfor og som i det etterfølgende vil bli sagt med henvisning til de frie forbindelser, også angå de tilsvarende salter.
i
En foretrukken gruppe av forbindelser er de med formel (I) hvor R er hydrogen, metyl eller fenyl, R<1> er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, fenyl, R 2 er 2- eller 3-nitrofenyl, 2- eller 3-metylfenyl, eller 2- eller 3-trifluormetylfenyl, R 3 er (C1-C6) alkyl, (C^-C^j) alkoksy og (C^-Cg) alkyl eller et tilsvarende fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel (I) ved at man: a) omsetter et 5-aminopyrazolderivat med formelen:
hvor R og R"*" har de ovenfor angitte betydninger, med en ekvimolar mengde eller et lite overskudd av a,f3-umettet ketoester med formelen:
hvor substituentene har de ovenfor angitte betydninger, i et inert organisk oppløsningsmiddel, eller
b) omsetter en 5-aminopyrazol med formel (II) med et aldehyd med formel R 2CHO og en acetoeddiksyreester med formel
CH3COCH2COOR 3, hvor substituentene har de ovenfor angitte betydninger, i omtrent ekvimolare mengder,
og, om ønsket, fremstiller saltene på i og for seg kjent måte.
Metode a) kan utføres ved å bruke forskjellige molare mengder av de to reaktantene, men det er imidlertid foretrukket å bruke en ekvimolar mengde eller svakt overskudd av aminopyrazol-reaktanten.
Reaksjonsoppløsningsmidlet er et organisk oppløsningsmiddel
som ikke skadelig påvirker reaksjonen. Representative eksem-
pler på slike oppløsningsmidler er (C^-C^)alkanoler, så
som metanol, etanol, propanol, isopropanol og t-butanol o.l., glykoler og deres etere. En av de foretrukne eter-glykoler er mono-metyleter av etylenglykol (metyl-cello-
solve V-/ ) .
Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis mellom 40°C og koke-
punkte for blandingen.
Reaksjonstiden vil selvsagt variere betydelig avhengig av reaksjonsbetingelsene, men reaksjonen er vanligvis full-
stendig i løpet av 15 minutter til 20-60 timer. I ethvert tilfelle kan reaksjonen undersøkes ved hjelp av vanlig teknikk, så som tynnsjiktskromatografi, idet man bruker en egnet elueringsblanding, f.eks. metanol/kloroform 1:9 eller
n-heksan/etanol 8:2.
Basert på disse data, vil man lett kunne optimalisere reaksjonsbetingelsene og da spesielt reaksjonstiden.
Metode b) utføres hensiktsmessig i et organisk oppløsnings-
middel, fortrinnsvis en lavere alkylalkohol. I ethvert tilfelle
er det ønskelig og foretrukket at reaksjonen utføres under nitrogen og i mørke. Opparbeidelsen innbefatter ekstraksjon
med oppløsningsmidlet, utfelling med ikke-oppløsningsmidlet,
rensing med kromatografi, spesielt flammekromatografi og utkrystallisering.
Utgangsforbindelsene med formel (II)
kan fremstilles ved at man i alt vesentlig følger den teknikk som er kjent for fremstilling av 5-pyrazolaminer, og som er | beskrevet i referansebøker såsom "The Chemistry of hetero-
culic compounds", vol. XX, side 41-43, Wiley og Wiley Forlag, New York, 19 64.
Fremstillingen av 2-vinylidenacetoacetatderivater med formel (III) er kjent i den kjemiske litteratur. ;
Forbindelser med formel (I) har farmakologsik aktivitet og kan følgelig brukes som medisiner. Med begrepet "bruk" forstås alle industrielle anvendelsesområder, og selvsagt inngår også deres bruk som farmasøytisk aktive ingredienser i forskjellige typer preparater.
Mer spesielt har det vist seg at forbindelser med formel (I) har en in vitro kalsium-antagonistaktivitet og en in vivo-hypertensiv virkning. Foreliggende forbindelse kan således terapeutisk brukes mot angina og for behandling av forhøyet blodtrykk.
In vitro-aktiviteten' kan fastslås ved hjelp av en prøve for antagonisme for kalsiuminduserte sammentrekninger i K<+->depolariserende bånd fra coecum i marsvin.
Ifølge den ovennevnte teknikk blir striper av bånd (1-2
mm diameter, 2-2,5 sm avslappet lengde) dissikert ut fra coecum av hann marsinv (250-350 g) og satt opp i 20 ml iso-lerte organbad inneholdende K<+->depolariserende Tyrod opp-løsning holde på 35°C og gasset med 95% 0_ og 5% CO,. Sammensetningen for nevnte K -Tyrode oppløsning var (mmol/1): NaCl 97; KC1 40; NaHC03 11,9; NaH2P04 0,4; glukose 5,5;
pH 7,1. Sammentrekningsreaksjonen ble målt under isotoniske betingelser (1 g belastning) idet man bruke en Harvard iso-tonisk transducer forbundet med en Rikadenki potensiometrisk skriver.
Kumulative konsentrasjons-reaksjonskurver ble oppnådd for
CaCl2 (30-3000 [imol/l) ved å = øke Ca 2 + konsentrasjonen med
3 minutters mellomrom og med logaritmiske forøkninger/Van Rossum, Arch, Int. Pharmacodyn., 143, 299-330, (1963)/.
Man bruke en: utvaskningsperiode på 20 minutter (6 gangers i forandring av badevæsken) mellom hver kurvemåling. 100%
reaksjons ble tatt som den maksimale sammentrekningsreak-
sjon for vevet under annen konsentrasjons-reaksjonskurve, og alle de etterfølgende sammentrekninger ble beregnet som en prosentsats av denne verdi. Doseforholdene ble beregnet
2+ I som forholdet mellom konsentrasjonen av Ca som ga 50% maksimal reaksjon (ED,-q) i nærvær og fravær av antagonisten. Tilsynelatende pA^ verdier ble beregnet ved hjelp av frem- j gangsmåten til Arunlakshana og Schild, Br. J. Pharmac, Che-mother., 14, 48-58 (1959), ved at man avsatte log (dosefor-
holdet -1) mot den negative logaritmen (den molare konsentra-
i sjon av antagonisten). Student's prøve ble brukt for sammen-ligning av middelverdiene. Verdien i teksten referer seg til middelverdien + standardavvik. Alle konsentrasjoner I er sluttkonsentrasjonen av den aktive ingrediens i badeopp-løsningen.
I
Forbindelsene ble først prøvet ved en fast konsentrasjon
(10 ug/ml). Under disse betingelser viste forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse antagonisme for Ca indu-serte sammentrekninger i K+-depolariserte bånd fra tykktarmen hos marsvin. Mere spesielt, viste forbindelsene fra eksempl-
ene 1, 2, 11, 13, 18, 27, 35, 39, 41, 42 og 43 en pA2 verdi i området fra 8,2-9, noe som gir en konsentrasjonsavhengig forskyvning til høyre på de kumulative konsentrasjonsreak-sjonskurver for Ca , og som har en rask virkning, og som gir en rask avslapning av en Ca (300 fim)-indusert sammen-trekning ved lav konsentrasjon (0,01-0,1 |am) . j
In vivo aktiviteten kan fastslås ved hjelp av såkalt "rygg-i margsgjennomskjæring hos rotter".
Rottene blir infusert med angiotensin II for å bedømme blod-
i
trykket.
Fremgangsmåten gjør det mulig å bedømme de hypotensive effektene i fravær av autonome reflekser.
Forbindelsen med formel I ga en doseavhengig senkning av blodtrykket uten å påvirke pulsen. Forbindelsen i denne prøven ble tilført enten intravenøst eller intraduodenalt.
Ved hjelp av ovennevnte teknikk ble hann-Sprague-Dawley rotter (250-300 g) bedøvet med natriumpentobarbiton (40-50 mg/kg i.p.), hvoretter ryggmargen ble skåret over, og rottene ble så respirert med oksygen. Kroppstemperaturen ble holdt på mellom 35 og 36,5°C. Blodtrykket ble målt fra venstre halsarterie, og antagonistene ble tilført kumulativt via venstre halsvene eller via en kanyle som var plassert i buken. Blodtrykket ble holdt mellom 7 5 og 120 mm Hg ved intravenøs infusjon av antiogensin II (0,2-1, 0^,ug/kg/min.) . Pulshastigheten ble beregnet ut fra ECG.
I ovennevnte prøver viste forbindelsen fra eksempel 1 en meget signifikant doseavhengig senkning av blodtrykket,
og dette ved en dose på 0,l-3^umol/kg i.v., og ga ingen annen grads atrioventrikulær blokkering på noen av de prø-vede dosenivåer.
Den kardiovaskulære aktiviteten for forbindelser med formel (I) ble også påvist i spontant hypertensive rotter slik det ér beskrevet av K. Aoki i Japan Cir. Journal, Vol. 27, side 289, (1963) . Arterietrykket ble beregnet ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av H. Friebel, E. Vredom, slik det er beskrevet i Arch. Exp. Phat. Pharmak., vol. 23 2, side 416 (1958) .
Noen av forbindelsene med formel I viste en senkning av ar-terietrykket på minst 15% når dette ble tilført i en dose som var lavere enn 1/10 av den målte LDj-q . Denne 15% ter-
skeien vil vanligvis være et tegn på en betydelig kardio-
vaskulær aktivitet.
I
I
Det er i tabell I gitt en oversikt over de resultater man
oppnådde i denne prøven for enkelte representative forbindelser med formel I:
Disse resultatene ble bekreftet i nyere hypertensive hunder hvor man fikk et betydelig fall av det cystoliske blodtrykket ved oral tilførsel av forbindelser med formel (I).
i De resultater man oppnådde i ovennevnte prøve ved hjelp av representative forbindelser med formel (I) er angitt i tabell II: i
Vanligvis vil forbindelser med formel (I) ha lang virkningstid.
I virkeligheten vil representative forbindelser med formel (I) ha en varighet av den hypertensive virkningen på fra 8 til 12 timer eller mer, ved doser som er like ED^Q-verdien.
Forbindelsene fra a) til h) i tabell (III) nedenfor fremstilles ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten i nedenstående eksempel 5. Reaksjonstiden (ved tilbakeløpskoking) er angitt for hver forbindelse sammen med dens struktur, smeltepunkt og pA2~verdi i in vitro-testen for antagonisme overfor kalsiuminduserte kontraksjoner i coecum-preparater fra marsvin, og denne testen ble utført som beskrevet i foreliggende beskri-velse .
Det foretrukne reaksjonsoppløsningsmiddel var i dette tilfelle isopropanol, fortrinnsvis ved bruk av en mengde på 6 ml opp-løsningsmiddel for hvert gram pyrazolderivat.
En foretrukken opparbeidelsesmetode er følgende:
Etter tilbakeløpskoking fordampes oppløsningsmiddelet under redusert fra reaksjonsmassen, resten oppløses deretter i etyleter, og hydrogenklorid innbobles. Bunnfallet som dannes, opp-samles ved filtrering og oppløses i etylacetat/vann. Det organiske laget separeres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Den oppnådde rest behandles deretter med eter/hydrogenklorid. Dette gir hydrogenkloridet av den ønskede forbindelsen som krystalli-seres fra metanol/eter (metanol/5% vandig saltsyre for forbindelse h) ) .
Forbindelsene med formel (I) kan tilføres på forskjellig måte for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsen kan således tilføres alene eller i form av farmasøytiske preparater enten oralt eller parenteralt, f.eks. intravenøst eller intra-
muskulært. Den mengde av forbindelsen som tilføres, vil variere medhensyn til graden av hypertensjonen, samt tilførsels-veien. For oral tilførsel vil den antihypertensive effektive mengden av en forbindelse med formel (I) være 0,01-10 mg/kg av pasientens kroppsvekt pr. døgn. For parenteral tilførsel vil den anti-hypertensive effektive mengden av en forbindelse med formel (I) være 0,001-5 mg/kg kroppsvekt pr. døgn, fortrinnsvis 0,01-2 mg/kg kroppsvekt pr. døgn. For oral tilførsel vil en enhetsdose kunne inneholde f.eks. 0,5-100 mg av den aktive ingrediensen. For parenteral tilførsel vil enhetsdosen kunne inneholde f.eks. 0,05-70 mg av den aktive ingrediensen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1.
4,7-dihydro-l,3,6-trimetyl-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester. 10 g, 0,040 mol metyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat ble tilsatt 4,89 g, 0,044 mol, 1,3-dimetyl-5-pyrazoliamin i
40 ml etanol. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5
timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redu-
sert trykk, og residuet ble suspendert i etyleter og inn-
vunnet ved filtrering. Smp. 216-220°C.
Eksempel 2.
4,7-dihydro-l,3,6-trimetyl-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester.
I
Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel
1, idet man brukte etyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat
t og utførte koking under tilbakeløp i 3 timer. Smp. 194-198°C.
Eksempel 3.
4,7-dihydro-l,3,6-trimetyl-4-(3-nitrofenyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester.
13,33 g, 0,03 mol, 1,3-dimetyl-5-pyrazolamin ble oppløst i 35 ml etanol, hvoretter man tilsatte 6,75 g , 0,27 mel, metyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet suspendert med metylenklorid, vasket med 2% saltsyre og så med en mettet og vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Den organiske fase ble så tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Det faste produktet ble innvunnet ved filtrering etter utrøring i etyleter. Smp. 163-166°C.
Eksempel 4.
4,7-dihydro-l,3,6-trimetyl-4-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5-karboksylsyre etylester hydroklorid.
50 mmol etyl-2-benzylidenacetoacetat ble tilsatt 0,050 ml 1,3-dimetyl-5-pyrazolamin i 40 ml etanol. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet utrørt i etylester, frafiltrert og tørket. •Det faste produkt ble så oppløst i metanol og tilsatt en blanding av saltsyre (45 mmol HC1) og metanol. Tittelproduktet ble så utfelt ved å tilsette etyleter. Smp. 232°C (dekomponering).
Eksempel 5.
4,7-dihydro-l,3,6-trimetyl-4-(2-metylfenyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid.
0,05 mol 1,3-dimetyl-5-pyrazolamin i 50 ml etanol ble tilsatt 0,05 mol etyl-2-(2-metylbenzyliden)acetoacetat. Blandin-
gen ble kokt under tilbakeløp i 90 minutter, og etter avkjøl-
ing til romtemperatur tilsatte man ytterligere 0,05 mol
etyl-2-(2-metylbenzyliden)acetoacetat, og temperaturen ble igjen hevet til koking med tilbakeløp og oppvarming fortsatte j i 90 minutter. Blandingen ble så avkjølt, oppløsningsmidlet fordampet og residuet utrørt i etyleter, frafiltrert og
tørket. Produktet ble opparbeidet som i ået foregående eksempel, hvorved man fikk tittelforbindelsen med smp. på
235°C (dekomponering).
Ved å anvende ialt vesentlig de fremgangsmåter som er beskre-
vet ovenfor, så fikk man fremstilt de følgende forbindelser,
idet man startet med egnede reaktanter.
Eksempel 6.
■ 4,7-dihydro-l,3,6-trimetyl-4-(3-metoksyfenyl)-lH-parazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid.
Startforbindelse 1,3-dimetyl-5-pyrazolamin og etyl-2-(3-metoksybenzyliden)acetoacetat. Smp. 200-202°C.
Eksempel 7.
i 4,7-dihydro-l,3,6-trimety1-4-(2-klorfenyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid.
Startforbindelser: 1,3-dimetyl-5-pyrazolamin og etyl-2-(2-klorbenzyliden)acetoacetat. Smp. 240-242°C.
Eksempel 8.
i 4,7-dihydro-l,3,6-trimety1-4-(3-nitrofenyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid.
Startforbindelser: 1,3-dimetyl-5-pyrazolamin og etyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat. Smp. 237°C (dekomponering).
Eksempel 9.
4,7-dihydro-l,3,6-trimetyl-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre 2-metoksyetylester, hydroklorid.
Startforbindelser: 1,3-dimetyl-5-pyrazolamin og 2-metoksy-etyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat. Smp. 170-174°C.
Eksempel 10.
1- etyl-4,7-dihydro-3,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester, hydroklorid.
Smp. 230-232°C.
Startforbindelser: 3-etyl-l-metyl-5-pyrazolamin og metyl-2- (2-nitrobenzyliden)acetoacetat.
Koking under tilbakeløp ble i dette tilfellet fortrinnsvis utført under nitrogen.
V
Eksempel 11.
4,7-dihydro-l,6-dimetyl-3-fenyl-4-(2-metylfenyl)-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid.
0,05 mol etyl-2-(2-metylbenzyliden)acetoacetat ble tilsatt 0,05 mol l-metyl-3-fenyl-5-pyrazolair.in i 50 ml etanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 90 minutter. Den ble så avkjølt til romtemperatur, tilsatt ytterligere 0,05 mol etyl-2-(2-metylbenzyliden)acetoacetat, og blandingen ble ytterligere kokt under tilbakeløp i 90 minutter. Den ble så avkjølt, oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet utrørt i etyleter, frafiltrert og tørket. Produktet ble oppløst i metanol og tilsatt en blanding av saltsyre og
metanol (45 mmol HC1). Tittelproduktet ble utfelt ved å
tilsette etylester, smp. 187°C. Ved å bruke i alt vesentlig den fremgangsmåte som er angitt i foregående eksempel, ble følgende forbindelser fremstilt idet man gikk ut fra egnede reaktanter.
Eksempel 12.
4,7-dihydro-l,6-dimetyl-3-fenyl-4-(3-metoksyfenyl)-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid.
Startforbindelser: l-metyl-3-fenyl-5-pyrazolamin og etyl-2-(3-metoksybenzyliden)acetoacetat. Smp. 200-204°C.
Eksempel 13.
4,7-dihydro-l,6-dimetyl-3-fenyl-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid.
Startforbindelser: l-metyl-3-fenyl-5-pyrazolamin og etyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat. Smp. 175°C (dekomponering).
Eksempel 14.
i i 4,7-dihydro-l,6-dimetyl-3-fenyl-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre isopropylester, hydroklorid.
Startforbindelser: l-metyl-3-fenyl-5-pyrazolamin og isopropyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat. Smp. 162-167°C (dekomponering).
Eksempel 15.
i 4,7-dihydro-l,6-dimetyl-3-fenyl-4-(3-nitrofenyl)-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid.
Startforbindelser: l-metyl-3-feny1-5-pyrazolamin og etyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat. Smp. 212-215°C (dekomponering) .
Eksempel 16.
4,7-dihydro-l,6-dimetyl-3-fenyl-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre 2-metoksyetylester, hydroklorid.
Startforbindelser: l-metyl-3-fenyl-5-pyrazolamin og 2-metoksy-etyl-2-(2-nitrobenzilyden)acetoacetat. Smp. 167-174°C.
Eksempel 17.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-4-(2,5-dimetylfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid. Smp. 184-189°C.
Man gikk ut fra l-metyl-3-fenyl-5-pyrazolamind og etyl-2-(2,5-dimetylbenzyliden)acetoacetat i ekvimolare mengder. Det urene reaksjonsproduktet ble utrørt i etyleter, vasket med 2% saltsyre, vann og så med med 5% NaHCO^ inntil man fikk nøytralisert moderluten. Etter tørking over natriumsulfat ble hydrokloridet av tittelforbindelsen oppnådd ved en reaksjon med KCl/etyleter. Utkrystallisering ble utført fra isopropanol/etyleter.
Eksempel 18.
4,7-dihydro-l,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-3-fenyl-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester, hydroklorid. Smp. 145-148°C.
3,46 g, 0,02 mol, l-metyl-3-fenyl-5-pyrazolamin, 3,02 g,
0,02 mol, 2-nitrobenzaldehyd og 2,32 g, 0,02 mol, metylacetoacetat ble kokt under tilbakeløp i 30 ml isopropanol og under nitrogen i mørke. Koking under tilbakeløp ble fortsatt
i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløs-ningsmidlet fjernet, det tørre residum utrørt med etylester, vasket med 2% saltsyre, vann, NaHCO^• Etter tørking over magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet avdestillert, og residuet tie oppløst i metanol og utsaltet med 20% HCl/etanol.
Eksempel 19.
4,7-dihydro-6-metyl-4-(2-nitrofenyl)-3-fenyl-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester. Smp. 185-187°C (moetanol).
Utgangsforbindelser: 3-fenyl-5-(1H)pyrazolarrin og etyi-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat. Koking under tilbakeløp ble utført under nitrogen cg i mørke.
Eksempel 20.
4,7-dihydro-4-(2,5-dimetylfenyl)-6-metyl-3-fenyl-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester. Smp. 270-273°C (etanol).
Utgangsforbindelser: 3-fenyl-5-(1H)pyrazolamin cg etyl-2-(2,5-dimetylbenzyliden)acetoacetat.
Eksempel 21.
4,7-dihydro-6-metyl-l,3-difenyl-4-(3-nitrofenyl)-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester.
Metyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat ble tilsatt 0,01
mol 1,3-difenyl-5-pyrazolamin i 16 ml etanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 90 minutter under nitrogen.
Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk, og residuet utrert i etyleter, man fjernet uoppløselige faste stoffer, hvoretter oppløs-ningsmidlet ble fordampet. Ved utkrystallisering fra metanol
fikk man tittelproduktet. Smp. 186-189°C.
Eksempel 22.
4,7-dihydro-6-metyl-3-fenyl-4-(3-nitrofenyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester. 5 mmol 3-fenyl-5-pyrazolamin ble oppløst i 12 ml etanol og deretter tilsatt metyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat, og blandingen ble kokt. under tilbakeløp i 3 timer og under nitrogen. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur, oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk, og residuet oppløst i metylenklorid. Produktet ble renset ved kolonne-kromatografi på silisiumdioksydgel, idet man utførte eluer-ing med metylenklorid/metanol 99:1. Oppløsningsmidlet ble så fordampet fra de oppsamlede fraksjoner, og residuet ble utkrystallisert fra etylacetat/n-heksan, hvorved man fikk tittelproduktet med smp. på 240-241°C.
Eksempel 23.
3-etyl-4,7-dihydro-l,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid.
Smp. 423-247°C (dekomponering) (etanol).
Utgangsforbindelser: 3-etyl-I-metyl-5-pyrazolamin og etyl-2- (2-nitrobenzyliden)acetoacetat.
Eksempel 24.
3- etyl-4,7-dihydro-l,6-dimetyl-4-(2-nitrofen>1)-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre, 2-metoksy etylester. Smp. 172-176°C (etyleter).
Utgangsforbindelser: 3-etyl-l-metyl-5-pyrazolamin og (2-metoksyetyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat.
Eksempel 25.
4,7-dihydro-l,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3-propyl-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester, hydroklorid. Smp. 240<C>C (metanol).
Utgangsforbindelser: 3-propyl-l-metyl-5-pyrazolamin og metyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat.
Eksempel 26.
4,7-dihydro-l,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-3-propyl-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester. Smp. 175-186°C.
Man gikk ut fra 3-propyl-l-metyl-5-pyrazolamin og metyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat.
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 4 ble følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 27.
4,7-dihydro-l,6-dimetyl-3-(1-metyletyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid.
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(1-metyletv1)-5-pyrazolamin og etyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetcit. Smp. 218°C (dek.)
Eksempel 28.
4,7-dihydro-l,6-dimetyl-3-(1-metyletyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre (1-metyletyl)ester, hydroklorid.
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(1-metyletyl)-5-pyrazolamin og (1-metyletyl)-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat. Smp.
229-231°C (dekomponering).
Eksempel 29.
4,7-dihydro-l,6-dimetyl-3-(1-metyletyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre 2-metoksyetylester, hydroklorid.
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(1-metyletyl)-5-pyrazolamin
og 2-metoksyetyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat. Smp. 119-124°C (dekomponering).
Eksempel 30.
4,7-dihydro-l,6-dimetyl-3-(1-metyletyl)-4-(2-metylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid.
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(l-metyletyl-5-pyrazolamin
og etyl-2-(2-metylbenzyliden)acetoacetat. Smp. 226-231°C.
Eksempel 31.
4 , 7-dihydro- l, 6-dimetyl-3- (1-metyletyl) -4-0 3-trufluormetyl) fenyl-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid.
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(1-metyletyl)-5-pyrazolamin og etyl-2-(3-trifluormetylbenzyliden)acetoacetat. Smp. 255-260°C (dekomponering).
Eks empel 32.
4 , 7-dihydro-l, 6-dimety 1-3- (1-metyletyl) -4- (3-nitrofenyl)-lH-pyrazolof3,4-b] pyridin-5-karbokslysyre 2- (fenylmetyl)metyl-amino etylester, dihydroklorid. Smp. 220-228°C.
3,02 g, 0,02 mol, 3-nitrobenzaldehyd, 5,Og, 0,02 mol) aceto-
eddiksyre 2-[(fenylmetyl)metylamino]etylester, samt 1-metyl-3-(1-metyletyl)-5-pyrazolamin i 40 ml prop&nol ble kokt under tilbakeløp under nitrogen og i mørke i ca. 8 timer. Råproduktet ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 29,
men man brukte rs-heksan/etanol 8:2 som elueringsmidlet i flash kromatografien.
Eksempel 33. 4 , 7-dihydro-l, 6-dimety 1-4- ( 2 , 5-dimetylf enyl) -3- (1-metyletyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid. Smp. 204-211°C.
Utgangsforbindelser: 3-(1-metyletyl)-1-metyl-5-pyrazolamin og etyl-2-(2,5-dimetylbenzyliden)acetoacetat.
Eksempel 34.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(1-metyletyl)-4-(-1-naftyl) -1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester, hydroklorid. Smp. 239-241°C (metanol).
Utgangsforbindelser: 3-(1-metyletyl)-1-metyl-5-pyrazolamin og metyl-2-(1-naftyliden)acetoacetat i ekvimolare mengder.
Råproduktet ble oppløst i etylacetat, vasket først med 2% H2S0^ og så med vann, tørket over Na2S04, oppløst i etyleter, hvoretter syreaddisjonssaltet ble fremstilt ved å boble hydrogenklorid inn i oppløsningen.
Eksempel 35.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(1-metyletyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester, hydroklorid. Smp. 222-228°C.
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(1-metyletyl)-5-pyrazolamin (2,79 g, 0,02 mol), 2-nitrobenzaldehyd (3,02 g, 0,02 mol) og metylacetoacetat (2,32g, 0,02 mol), i 30 ml propanol. Blandingen ble koke under tilbakeløp i ca. 8 timer under nitrogen og i mørke og så opparbeidet på vanlig måte.
Eksempel 36.
4,7-dihydro-l,6-dimetyl-3-(1-metyletyl)-4-(2-(trifluormetyl)-fenyl)lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid. Smp. 197-199°C (isopropanol/etyleter).
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(1-metyletyl)-5-pyrazolamin og etyl-2[(2-trifluormetyl)benzyliden]acetoacetat i ekvimolare menger.
Eksempel 37.
4(2-fluorfenyl)-4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(1-metyletyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid. Smp. 210-217°C (dekomponering).
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(1-metyletyl)-5-pyrazolamind (2,78 g, 0,02 mol), 2-fluorbenzaldehyd (2,48 g, 0,02 mol)
og etylacetoacetat (2,6 g, 0,02 mol) i 30 ml isopropanol. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i ca. 8 timer. Appara-tet ble beskyttet mot luft og lys på vanlig måte, og oppar-beidingen var som beskrevet i de foran nevnte eksempler.
Eksempel 38.
4-pentafluorfenyl-4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(1-metyletyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid. Smp. 219-222°C.
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(1-metyletyl)-5-pyrazolamind og etyl-2-(pentafluorbenzyliden)acetoacetat i ekvimolare mengder.
Eksempel 39.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(1-metyletyl)-4-(3-nitrofenyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester, hydroklorid. bmp. 248-250°C.
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(1-metyletyl)-5-pyrazolamin
og metyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat i ekvimolare mengder. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i etanol i ca. 6 timer, ekstrahert med etylacetoacetat og opparbeidet på vanlig måte.
Eksempel 40.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(1-metyletyl)-4-(3-nitrofenyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid. Smp. 249-253°C (metanol).
Utgangsstoffer: l-metyl-3-(1-metyletyl)-5-pyrazolamin (0,02 mol), 3-nitrobenzaldehyd (0,02 mol) og etylacetoacetat (0,02 mol) .
Eksempel 41.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(2-metylpropyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester, hydroklorid. Smp. 160-167°C (isopropanol/etyleter).
1- metyl-3-(2-metylpropyl)-5-pyrazolamin (0,015 mol) metyl-2- (2-nitrobenzyliden)acetoacetat (0,015 mol) i absolutt etanol ble kokt under tilbakeløp i ca. 24 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet under vakuum, og residuet oppløst i etylacetat, og deretter reagert med en molar ekvivalent 15% HCl/etyleter.
Etter vasking med vann og tørking, ble eterfasen fordampet under vakuum, hvorved man fikk et råprodukt som ble renset ved flash kromatografi hvoretter syreaddisjonssaltet ble
fremstilt på vanlig måte.
Eksempel 42.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(2-metylpropyl)-4-(3-nitrofenyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester, hydroklorid. Smp. 168-172°C.
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(2-metylpropyl)-5-pyrazolamin og metyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat.
Eksempel 43.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(2-metylpropyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre 2-metoksyetylester. Smp. 186-189°C (dekomponering).
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(2-metylpropyl)-5-pyrazol-amin og 2-metoksyetyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat.
Eksempel 44.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(2-metylpropyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid. Smp. 158-161°C (isopropanol/etyleter).
Utgangsforbindelser: l-metyl-3-(2-metylpropyl)-5-pyrazolamin og etyl 2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat.
Eksempel 45.
3-butyl-4,7-dihydro-l,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre 2-metoksyetylester, hydroklorid. Smp. 200° (dekomponering) (metanol/etyleter).
Utgangsforbindelser: 3-butyl-l-metyl-5-pyrazolamin og (2-metoksyetyl)-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat i ekvimolare mengder i isopropanol.
Eksempel 46.
3-butyl-4,7-dihydro-l,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester, hydroklorid. Smp. 215-2_,0°C (metanol).
Utgangsforbindelser: 3-butyl-l-metyl-5-pyrazolamin og metyl-2- (3-nitrobenzyliden)-acetoacetat i ekvimolare mengder,
i isopropanol. Etter koking under tilbakeløp i ca. 8 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet på vanlig måte.
Eksempel 47.
3- buty1-4,7-dihydro-l,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyra-zol[3,4-bJpyridin 5-karboksylsyre 2-metoksyetylester.
Smp. 131-139°C (etylester).
Utgangsforbindelser: 3-butyl-l-metyl-5-pyrazolamin og (2-metoksyetyl)-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat.
Eksempel 48.
3-buty1-4,7-dihydro-l,6-dimety1-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre og metylester. Smp. 191-201°C (etylester).
Utgangsforbindelser: 3-butyl-l-metyl-5-pyrazolamin og metyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat i ekvimolare mengder.
Eksempel 49.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(1,1-dimetyletyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester, hydroklorid. Smp. 163-172°C (dekomponering) (etanol/etyleter).
Koking under tilbakeløp ble utført under nitrogen, og man renset den oljeaktige, frie basen ved flash kromatografi idet manbrukte 350 ml silisiumdioksydgel og CHCl^/CH^OH
95:5 som elueringsmiddel, før man fremstilte syreaddisjonssaltet på vanlig måte.
Eksempel 50.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(1,1-dimetyletyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre 2-metoksyetylester, hydroklorid. Smp. 118-160°C (dekomponering).
Opparbeiding som beskrevet i eksempel 49.
Eksempel 51.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(1,1-dimetyletyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid. Smp. 140-160°C (dekomponering). Opparbeiding som angitt i eksempel 49.
Eksempel 52.
4,7-dihydro-l,6-dimety1-3-(1,1-dimetyletyl)-4-(3-nitrofenyl)-lH-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester, hydroklorid. Smp. 230-233°C (dekomponering) (isopropanol). Råproduktet ble oppløst i etylacetat, vasket med 2% HC1, vann og så tørker over natriumsulfat, oppløst i isopropanol hvoretter syreaddisjonssaltet ble fremstilt på vanlig måte.
Eksempel 53.
3-cykloheksyl-4,7-dihydro-l,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester.
Smp. 235-245°C (dekomponering) (etanol/metanol).
Startforbindelser: 3-cykloheksyl-l-metyl-5-pyrazolamin og metyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat i ekvimolare mengder.
Eksempel 54.
3- c^kloheksyl-4,7-dihydro-l,6- dimetyl-4- (2-nitrof enyl) -lH-pyra-zolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre metylester, hydroklorid. Smp. 219-.-28°C ( isopropanol/etyleter) .
Startforbindelser: 3-cykloheksyl-l-metyl-5-pyrazolamin og metyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat i ekvimolare mengder,
i absolutt etanol.
Blandingen ble koke under tilbakeløp i ca. 24 timer, idet
man tok de vanlige forholdsregler (i mørke og under nitrogen). Oppløsningsmidlet ble fjernet, og residuet oppløst i etylacetat. Oppløsningsmidlet ble vasket med 1% HC1, deretter med vann og så tørket og fordampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi. Etter å ha oppløst produktet i etyleter/isopropanol, ble dihydrogenklorid i etyleter tilsatt oppløsningen, og det faste stoff frafiltrert og utkrystallisert fra isopropanol/eter.
Eksempel 55.
3-cykloheksyl-4,7-dihydro-l,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre 2-metoksyetylester. Smp. 203-207°C.
Startforbindelser: 3-cykloheksyl-l-metyl-5-pyrazolamin og 2- metoksyetyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat i absolutt ekvimolare mengder.
Eksempel 56.
3- cykloheksyl-4,7-dihydro-l,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyre etylester, hydroklorid. Smp. 160-165°C (dekomponering).
Startforbindelser: 3-cykloheksyl-l-metyl-5-pyrazolamin og 2-metyl-2-(2-nitrobenzyliden) acetoacetat i ekvimolare mengder. Opparbeiding på vanlig måte.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyrederivater med formelen:
hvor
R representerer hydrogen, (C^-Cg)alkyl eller fenyl; R"*" representerer hydrogen, (C-^Cg) alkyl, (C^-Cg)alkenyl,
(C^-Cg)cykloalkyl eller fenyl;
R 2 representerer fenylgrupper eventuelt substituert
med 1-2 substituenter valgt fra (C,-C,)alkyl, eller en substituent valgt fra (C^-C^)alkoksy, halogen C^-alkyl, klor, brom, fluor eller nitro, eller R^ representerer en pentafluorfenylgruppe, en a- eller 3-naftylgruppe, og
R <3>representerer (C^-Cg) alkyl, (C^-C^) alkoksy, (C^-Cg)-
alkyl eller 2[(fenylmetyl)metylamino]etyl;
og de fysiologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man a) omsetter et 5-aminopyrazolderivat med formelen:
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, med en ekvimolar mengde eller et lite underskudd av a,|3-umettet ketoester med formelen:
hvor substituentene har de ovenfor angitte betydninger,
i et inert organisk opppløsningsmiddel, eller b) omsetter en 5-aminopyrazol med formel (II) med et aldehyd med formel R 2CHO og en acetoeddiksyreester med formel CH3COCH2COOR 3, hvor substituentene har de ovenfor angitte betydninger, i omtrent ekvimolare mengder,
og, om ønsket, fremstiller saltene på i og for seg kjent måte.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4,7-dihydro-l,6-dimetyl.3.(1-metyletyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboksylsyreetyl-eller metylester, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4,7-dihydro-l,6-dimetyl-3-(2-metylpropyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazolo (3,4-b) pyridin-5-karboksylsyre-metylester eller fysiologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8236131 | 1982-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO834695L NO834695L (no) | 1984-06-21 |
| NO160367B true NO160367B (no) | 1989-01-02 |
| NO160367C NO160367C (no) | 1989-04-12 |
Family
ID=10535093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO834695A NO160367C (no) | 1982-12-20 | 1983-12-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridiner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4954508A (no) |
| EP (1) | EP0114273B1 (no) |
| JP (1) | JPH0660181B2 (no) |
| KR (1) | KR890002227B1 (no) |
| AT (1) | ATE69227T1 (no) |
| AU (1) | AU574654B2 (no) |
| DE (1) | DE3382452D1 (no) |
| DK (1) | DK582083A (no) |
| ES (2) | ES8601987A1 (no) |
| FI (1) | FI76337C (no) |
| GR (1) | GR79111B (no) |
| IE (1) | IE57305B1 (no) |
| IL (1) | IL70445A (no) |
| MY (1) | MY101250A (no) |
| NO (1) | NO160367C (no) |
| NZ (1) | NZ206626A (no) |
| PH (1) | PH20896A (no) |
| PT (1) | PT77850B (no) |
| ZA (1) | ZA839092B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5965089A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-04-13 | Shionogi & Co Ltd | ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS60197685A (ja) * | 1984-03-19 | 1985-10-07 | Shionogi & Co Ltd | ４，７―ジヒドロピラゾロ［３，４―ｂ］ピリジン誘導体とその製造法 |
| US4873334A (en) * | 1982-10-05 | 1989-10-10 | Shionogi & Co., Ltd. | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b) pyridine derivatives |
| JPS6056979A (ja) * | 1983-09-08 | 1985-04-02 | Shionogi & Co Ltd | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4918074A (en) * | 1984-03-12 | 1990-04-17 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polyazaheterocycle compounds |
| US4916140A (en) * | 1988-09-28 | 1990-04-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antiepileptic pyrazolopyridines |
| WO2002062795A2 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Mitsubishi Pharma Corporation | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof |
| US6977262B2 (en) | 2001-02-02 | 2005-12-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof |
| AU2004264834A1 (en) * | 2003-06-13 | 2005-02-24 | Zentaris Gmbh | Compounds having inhibitive activity of phosphatidylinositol 3-kinase and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773778A (en) * | 1972-01-24 | 1973-11-20 | Squibb & Sons Inc | Sulfur derivatives of pyrazolo (3,4-b)pyridines |
| DE2356684A1 (de) * | 1972-11-15 | 1974-05-16 | Heyden Chem Fab | Neue 4-aminoderivate von pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carboxamiden |
| US4038283A (en) * | 1975-04-30 | 1977-07-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Alkoxy or hydroxy derivatives of 2H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acids and esters |
| GB1568399A (en) * | 1975-10-16 | 1980-05-29 | Squibb & Sons Inc | Pyrazolo pyridine derivatives |
| US4020072A (en) * | 1976-05-04 | 1977-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| JPS5965089A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-04-13 | Shionogi & Co Ltd | ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
-
1983
- 1983-12-02 GR GR73149A patent/GR79111B/el unknown
- 1983-12-06 DE DE8383112273T patent/DE3382452D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-06 EP EP83112273A patent/EP0114273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-06 AT AT83112273T patent/ATE69227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-07 ZA ZA839092A patent/ZA839092B/xx unknown
- 1983-12-09 AU AU22270/83A patent/AU574654B2/en not_active Ceased
- 1983-12-14 IL IL70445A patent/IL70445A/xx unknown
- 1983-12-16 DK DK582083A patent/DK582083A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-19 KR KR1019830005999A patent/KR890002227B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-12-19 PT PT77850A patent/PT77850B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-12-19 JP JP58238063A patent/JPH0660181B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-19 ES ES528152A patent/ES8601987A1/es not_active Expired
- 1983-12-19 FI FI834661A patent/FI76337C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-19 NZ NZ206626A patent/NZ206626A/en unknown
- 1983-12-19 IE IE2988/83A patent/IE57305B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-19 NO NO834695A patent/NO160367C/no unknown
- 1983-12-20 PH PH30003A patent/PH20896A/en unknown
-
1984
- 1984-05-03 ES ES532124A patent/ES8506016A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-06-18 MY MYPI87000836A patent/MY101250A/en unknown
-
1988
- 1988-12-20 US US07/286,917 patent/US4954508A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ206626A (en) | 1986-11-12 |
| FI76337B (fi) | 1988-06-30 |
| AU2227083A (en) | 1984-06-28 |
| IE57305B1 (en) | 1992-07-15 |
| EP0114273A1 (en) | 1984-08-01 |
| PT77850A (en) | 1984-01-01 |
| KR890002227B1 (ko) | 1989-06-24 |
| ES532124A0 (es) | 1985-06-16 |
| DE3382452D1 (de) | 1991-12-12 |
| ATE69227T1 (de) | 1991-11-15 |
| NO834695L (no) | 1984-06-21 |
| PH20896A (en) | 1987-05-27 |
| IL70445A0 (en) | 1984-03-30 |
| FI834661A (fi) | 1984-06-21 |
| FI834661A0 (fi) | 1983-12-19 |
| JPS59118786A (ja) | 1984-07-09 |
| JPH0660181B2 (ja) | 1994-08-10 |
| GR79111B (no) | 1984-10-02 |
| US4954508A (en) | 1990-09-04 |
| IL70445A (en) | 1988-12-30 |
| ZA839092B (en) | 1984-07-25 |
| NO160367C (no) | 1989-04-12 |
| DK582083A (da) | 1984-06-21 |
| PT77850B (en) | 1986-05-08 |
| MY101250A (en) | 1991-08-17 |
| FI76337C (fi) | 1988-10-10 |
| EP0114273B1 (en) | 1991-11-06 |
| ES528152A0 (es) | 1985-11-16 |
| KR840007000A (ko) | 1984-12-04 |
| DK582083D0 (da) | 1983-12-16 |
| IE832988L (en) | 1984-06-20 |
| ES8601987A1 (es) | 1985-11-16 |
| ES8506016A1 (es) | 1985-06-16 |
| AU574654B2 (en) | 1988-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2339630C (en) | Carboline derivatives as cgmp phosphodiesterase inhibitors | |
| CZ20003981A3 (cs) | Imidazopyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny | |
| NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
| EP3040331A1 (en) | Tetrahydrocyclopentapyrrole derivative and preparation method therefor | |
| KR20090106633A (ko) | ＰＤＥ5 억제제로서 유용한 6-벤질-2,3,4,7-테트라히드로-인돌로[2,3-ｃ]퀴놀린 화합물 | |
| JP4166991B2 (ja) | ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体 | |
| CA2690349A1 (fr) | Derives de 7 -alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| NO160367B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridiner. | |
| NO161174B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-4 dihydropyridin-derivater. | |
| FI62085B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)pyrimidinderivat | |
| JPS5965089A (ja) | ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 | |
| US5556854A (en) | Pyridopyrimidinediones, processes for their preparation and their use as drugs | |
| EP0328700A1 (en) | 4,7-Dihydropyrazolo(1,5-a)pyrimidine compound and pharmaceutical use thereof | |
| WO1993017023A1 (fr) | Derives de pyrazolopyrimidines antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR101137168B1 (ko) | 피롤로［２,３-ｄ］피리다진 유도체 및 그의 제조방법 | |
| CN115232134B (zh) | 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 | |
| AU612356B2 (en) | New pharmacologically active pyrazolopyridines | |
| RU1838313C (ru) | Способ получени спиросоединени азолона или его N-оксидного производного или его основной соли с фармакологически применимым катионом | |
| US4347362A (en) | 1-Alkyl-4-amino-3-(3-aminotriazolo)-1,8 naphthyridine-2-ones | |
| KR0147887B1 (ko) | 4-티오퀴놀린 유도체 | |
| JPS58172391A (ja) | １Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの置換エテニル誘導体 | |
| KR20000059756A (ko) | 피라졸로피리미디논 유도체와 이의 제조방법그리고 이의 용도 | |
| JPH06128259A (ja) | 新規なピロロピリドシンノリン化合物 | |
| CZ20031782A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu |