JPH0660181B2 - 新規な薬理学的に活性なピラゾロピリジン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な群の薬理学的に活性な4,7−ジヒドラピ
ラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン類に関する。

特願昭５７−１７６７６３号明細書（特開昭５９−６５
０８９号公報）には、薬理学的活性をは有する式 式中、 Ｘ及びX¹は各々２、３及び／又は６位に位置しうる水
素、ニトロ又はハロゲンであり；R¹はC₁〜C₄アルキルで
あり； R²は水素、C₁〜C₄アルキル、C₄〜C₆シクロアルキル又は
フエニルであり； R³は水素、C₁〜C₈直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は
C₁〜C₃アルキルで置換されていてもよいC₃〜C₇シクロア
ルキル、置換もしくは未置換のフエニル、C₇〜C₉アラル
キル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、又は酸素もしくは
窒素を含有する５もしくは６−員の複素芳香環である、 の4,7−ジヒドロピラゾール［3,4−ｂ］ピリジン類及び
それらの酸付加塩が記載されている。

同じクラスの化合物はまた１９８３年９月１９日に出願
され１９８４年４月２６日に出願公開されたＧＢ−Ａ−
2,1２8,1８６にも記載されている。

さらに詳しくは、本発明の化合物は式Ｉ 式中、 Ｒは水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケニ
ル、（C₃〜C₇）シクロアルキル、随時（C₁〜C₄）アルキ
ル、ハロ（C₁〜C₄）アルキル、（C₁〜C₄）アルコキシ、
クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ及び（C₁〜C₆）アル
コキシカルボニルから選ばれる１、２又は３個の置換基
で置換されていてもよいフエニル、或いはフエニル基が
随時（C₁〜C₄）アルキル、ハロ（C₁〜C₄）アルキル、
（C₁〜C₄）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニ
トロ及び（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルから選ばれる
１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいフエニ
ル（C₁〜C₄）アルキルを表わし； R¹は水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケニ
ル、（C₃〜C₇）シクロアルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ
カルボニル、随時（C₁〜C₄）アルキル、ハロ（C₁〜C₄）
アルキル、（C₁〜C₄）アルコキシ、クロロ、フルオロ、
ブロモ、ニトロ及び（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルか
ら選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていても
よいフエニル、又はフエニル基が随時（C₁〜C₄）アルキ
ル、ハロ（C₁〜C₄）アルキル、（C₁〜C₄）アルコキシ、
クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ及び（C₁〜C₆）アル
コキシカルボニルから選ばれる１、２又は３個の置換基
で置換されていてもよいフエニル（C₁〜C₄）アルキルを
表わし； R²は随時（C₁〜C₄）アルキル、（C₁〜C₄）アルコキシ、
ハロ（C₁〜C₄）アルキル、クロロ、フルオロ、ブロモ、
フルオロ、ニトロ、シアノ、（C₁〜C₆）アルコキシカル
ボニル、及び式Ｓ（Ｏ）ｎ−（C₁〜C₆）アルキル［ここ
で、ｎは０又は１もしくは２の整数を表わす］の基から
選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていてもよ
いフエニル基を表わすか、或いはR²はペンタフルオロフ
エニル基、α−もしくはβ−ナフチル基、フラニル、チ
エニル、式 の基又は式 の基を表わし； R³は（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケニル、随時
（C₁〜C₄）アルキル、ハロ（C₁〜C₄）アルキル、（C₁〜
C₄）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ及
び（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルから選ばれる１、２
又は３個の置換基で置換されていてもよいフエニル、及
びフエニル基が随時（C₁〜C₄）アルキル、ハロ（C₁〜
C₄）アルキル、（C₁〜C₄）アルコキシ、クロロ、フルオ
ロ、ブロモ、ニトロ及び（C₁〜C₆）アルコキシカルボニ
ルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されてい
てもよいフエニル（C₁〜C₄）アルキル、（C₁〜C₄）アル
コキシ（C₁〜C₆）アルキル、アミノ（C₁〜C₆）アルキ
ル、アミノ（C₁〜C₆）アルキル、モノもしくはジ−（C₁
〜C₄）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキル、又は アルキル［ここで、ｍは３、４及び５から選ばれる整数
であり、−ＣH₂−基の１つはＯ、Ｓ及びＮから選ばれる
ヘテロ原子で置換されていてもよい］の基を表わし；そ
して R⁴は水素、（C₁〜C₄）アルキル又はベンジルを表わす、 ただし、R²がフエニル基或いは２、３及び／又は６位が
クロロ、ブロモ及びニトロから選ばれる１個又は２個の
置換基を有する置換フエニル基を表わす場合には、置換
基Ｒ、R¹、R²、R³及びR⁴は同時に次の意味を表わしては
ならない： Ｒは水素、（C₁〜C₄）アルキル、（C₄〜C₆）シクロアル
キル又はフエニルを表わしてはならず、 R¹は水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₃〜C₇）シクロアル
キル、置換もしくは未置換のフエニル、（C₇〜C₉）アラ
ルキル又は（C₁〜C₄）アルコキシカルボニルを表わして
はならず、 R³は（C₁〜C₄）アルキルを表わしてはならず、そして R⁴は水素を表わしてはならない、 の4,7−ジヒドロピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボン酸誘導体及びその生理学的に許容しうる塩に関す
る。

本明細書で定義する（C₁〜C₆）アルキル基には、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシルなどが包含される。

（C₃〜C₇）シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘ
プチル基である。

（C₁〜C₆）アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシ基が包
含される。

（C₁〜C₄）アルキル基及び（C₁〜C₄）アルコキシ基は、
炭素原子数１〜４個の基であり、それぞれ上記の（C₁〜
C₆）アルキル基及び（C₁〜C₆）アルコキシ基の定義に包
含される。

「ハロ」なる語はクロロ、ブロモ、及びフルオロから選
ばれるハロゲン原子を表わし、一方、ハロ（C₁〜C₄）ア
ルキル基は炭素原子数１〜４個の、いくつか又はすべて
の水素原子がハロゲン原子で置換されているハロゲノア
ルキル基である。ハロ（C₁〜C₄）アルキル基の代表的な
例は、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、
ブロモクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1,1-
ジクロロエチル、1,2-ジクロロエチル、1-クロロ-2,2,2
-トリフルオロエチルなどである。

前記ただし書における「（C₇〜C₉）アルキル」なる語
は、「ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル、トリ
メチル等」を包含するとして定義しているオーストラリ
ア出願１９９０２／８３におけると同じ意味である。

前記ただし書における「置換フエニル」なる表現は、
「塩基、トリフルオロエチル、シアノ、メトキシ、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル等」で置換された
フエニル基を包含するとして定義している特願昭５７−
１７６７６３号明細書におけると同じ意味である。

同明細書によれば、「明らかに、かかるフエニル基には
フエニル、3-クロロフエニル、3,5-ジクロロフエニル、
3-トリフルオロメチルフエニル、3-シアノフエニル、4-
メトキシフエニル、3-メトキシカルボニルフエニル、3-
エトキシカルボニル等が包含される。」 特願昭５７−１７６７６３号明細書の開示によれば、
「ハロゲン」は「フツ素、塩素、臭素及びヨウ素」を意
味する。

「生理学的に許容しうる塩」は、化合物の全毒性が塩で
ないものと比べて増大していない製薬学的に許容しうる
塩である。

これらの酸付加塩は、上記式Ｉの化合物の製薬学的に許
容しうる酸で処理することによって得られる。

生理学的に許容しうる塩の生成に達する酸の代表的な例
は次のとおりである：塩酸、硫酸、燐酸及び硝酸；脂肪
族、脂環式、芳香族又は複素環式のカルボン酸又はスル
ホン酸、例えばギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ
ール酸、乳酸、リング酸、酒石酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、α−ケトグルタル酸、グルタミン酸、アスパル
チン酸、マレイン酸、ヒドキシマレイン酸、ピルビン
酸；フエニル酢酸、安息香酸、p-アミノ安息香酸、アン
スラフエニル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、
p-アミノサリチル酸又はエンボン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、
エチレンスルホン酸；ハロベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はスルフアニル
酸。

これらの又は他の新規な化合物の塩は、得られる化合物
の精製のために、即ちそれを塩に転化し、これを分離
し、そして遊離の化合物を遊離させるためにも使用しう
る。上に概述した方法に従い、式Ｉの化合物を製薬学的
に許容しうる酸の対応する塩として得る場合、それはア
ルカリ試剤での処理により対応する遊離の塩基に転化す
ることができる。この遊離の塩基は順次予じめ定められ
た製薬学的に許容しうる酸との反応により対応する塩に
変えてもよい。新規な化合物は遊離の形及び塩の形の双
方において密接に関連しているから、遊離の化合物に関
して上述した及び後述するものは対応する塩にもあては
まる。

本発明の化合物の好適な群は、Ｒ及びR¹が独立に水素、
（C₁〜C₆）アルキル又は未置換のもしくは上記の如く置
換されたフエニルであり、R²が（C₁〜C₄）アルコキシ、
（C₁〜C₄）アルキル又はトリフルオロメチルから選ばれ
る１又は２個の置換基で置換されたフエニル基であり、
R³が（C₁〜C₆）アルキル又は（C₁〜C₄）アルコキシ（C₁
〜C₆）アルキルであり、そしてR⁴が水素、メチル又はベ
ンジルである式Ｉの化合物、或いは対応する生理学的に
許容しうる酸付加塩である。

本化合物の他の好適な群は、Ｒが水素、メチル又は随時
上記のように置換されていてもよいフエニルであり、R¹
が水素、メチル、エチル、イソプロピル、又は随時上記
のように置換されていてもよいフエニルであり、R²が2-
もしくは3-メチルフエニル、又は2-もしくは3-トリフル
オロメチルフエニルであり、R³が（C₁〜C₆）アルキル、
（C₁〜C₄）アルコキシ（C₁〜C₆）アルキルであり、そし
てR⁴が水素である式Ｉの化合物、或いは対応する生理学
的に許容しうる酸付加塩である。

本発明の化合物の製造方法の概略は次のとおりである： R,R¹及びR⁴が上記のとおりである式IIの5-アミノピラゾ
ール誘導体を、置換基が上記のとおりである2-ビニリデ
ンアセトアセテートとも称させる式IIIの置換された
α，β−不飽和ケトエステルと反応させる。

この反応は２つの反応原料を種々のモル割合で用いるこ
とによって行なうとができるが、アミノピラゾール反応
成分を等モル割合で又は僅かに過剰量で用いることが好
適である。

反応溶媒は反応過程を好ましくないように妨害しない有
機溶媒である。そのような溶媒の代表的な例は、（C₁〜
C₄）アルカノール例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール及びt-ブタノールなど、グ
リコール及びそのエーテルである。好適なエーテルグリ
コールの１つは、エチレングリコールのモノメチルエー
テル（メチルセロソルブ ）である。

反応温度は一般に４０℃ないし還流温度である。

反応時間は反応条件に依存して明らかにかなり変化させ
うるが、反応は一般に１５分間ないし２０〜６０時間で
完結する。いずれの場合においても、反応過程は通常の
技術、例えばメタノール／クロロホルム１：９又はn-ヘ
キサン／エタノール８：２のような適当な溶出用混合物
を用いるＴＬＣで監視することができる。

これらのデータに基づけば、当業者は反応条件、特に反
応時間を最適化することができる。

他にいくつかの場合には、本発明のジヒドピラゾロピリ
ジンは、5-アミノピラゾール誘導体を、有機溶媒、好ま
しくは低級アルキルアルコール中において、R²及びR³が
上記の通りである式R²−ＣＨＯのアルデヒド及び式ＣH₃
ＣＯＣH₂ＣＯＯR³のアセト酢酸エステルの凡そ等モル割
合と反応させることによって製造できる。いずれの場合
においても、反応は好ましくは窒素気流下に且つ暗所で
行なわれる。後処理操作には、溶媒での抽出、非溶媒で
の沈殿、クロマトグラフイー、特にフタツシユクロマト
グラフイーでの精製及び結晶化が包含される。

R⁴が上記のとおりであるが、水素と異なる式Ｉの化合物
は、R⁴が水素である式Ｉの対応する化合物を適当なアル
キル化剤と反応させることによっても得ることができ
る。適当なアルキル化剤の代表的な例には、低級アルキ
ル又は随時置換されていてもよいベンジルクロライド、
ブロマイド又はアイオダイドが包含される。

式II の出発物質は、本質的には5-ピラゾールアミンの製造に
関して既知であり且つ文献例えば“The Chemistry of H
eterocyclic Compounds”Vol．ＸＸ４１〜４３頁、Wile
y and Wiley Publisher、New York、１９６４年に記載さ
れている技術に従って製造される。

特にR⁴が水素と異なる場合、それは当該分野でよく知ら
れている技術を記載しているMichaelis、Annales der Ch
emie、３３９、１１７（１９０５）及びMichaelis er a
l.,Berichteder Org.Chem.,４０，４４８８に従って製
造することができる。

５位の置換基がベンジルアミンである、即ちR⁴がベンジ
ル又は置換ベンジルである上記の出発物質は、R⁴が水素
である対応する誘導体をベンジルクロライド、ブロマイ
ドまたはアイオダイドと反応させることによって製造で
きる。適当な反応溶媒は、ベンゼン、トルエン、クロロ
ホルム、ジメチルホルムアミド、及び塩化メチレンのよ
うな有機溶媒である。反応成分は、普通過剰量の第三級
アミン例えばトリメチルアミン及びトリエチルアミン又
は無機塩基の存在下に等モル割合で接触せしめられる。

式IIIの2-ビニリデンアセトアセテート誘導体の製造は
化学文献から既知である。

本発明の化合物は、薬理活性を有し、従って薬剤として
使用することができる。ここで「使用」なる語は、製薬
学的組成物への具現化を含めて、すべての工業的に適用
しうる該使用の観点及び行為を意図する。

特に本発明の化合物は、試験官内でカルシウム拮抗活性
を、そして生体内で抗高血圧作用を示す。従って可能な
治療上の指示は抗アンギナ剤及び血管拡張剤としての用
法を含む。

試験官内活性は、モルモットの盲腸のK⁺で消極されたひ
も状器官（taenia）においてカルシウムで誘導される収
縮に対して拮抗性を試験することにより確認することが
できる。

この技術によれば、ひも状器官（直径１〜２mm、弛緩長
２〜2.5cm）の細片を、雄のモルモット（２５０〜３５
０ｇ）の盲腸から切除し、そして３５℃に維持し且つち
O₂９５％及びＣO₂５％を通気しているK⁺で消極してある
Tyrode溶液を含む２０ｍの分離器官浴に取りつけた。
このK⁺−Tyrode溶液の組成（ミリモル／）はNaCl９
７；ＫＣｌ４０；NaHCo₃１1.9；NaH２ＰO₄0.4；グリコ
ース5.5で、pHが7.1であった。理科電機製電位記録計に
連結したHarvard等張圧（isotonic）変換器を用いるこ
とにより、収縮応答を等張圧条件（負荷１ｇ）下に測定
した。Ca²＋濃度を３分間隔で対数的に増加させること
により、CaCl₂（３０〜３０００μモル／）に対して
累積的な濃度反応曲線を得た［Van Rossum、Arch.Int.Ph
armacodyn.,１４３，２９９〜３３０（１９６３）］。
曲線間では２０分間の洗浄期間（浴液を６回変える）を
置いた。第２の濃度−応答曲線において１００％の応答
を組織の最大収縮応答とし、すべての続く収縮をこの値
の％として計算した。投与の割合は、拮抗剤の存在及び
不存在下において５０％の最大応答（ＥＣ₅₀）を示すCa
²＋の濃度の比として計算した。見かけのpA₂値は、Arun
lakshana及びSchild,Br.J.Pharmac.Chemother.,１４，
４８〜５８（１９５９）の方法により、log（投与割合
−１）を負のlog（拮抗剤モル濃度）に対してプロット
して計算した。平均値の比較のためにスチユーデント試
験（student's test）を用いた。本明細書の値は平均±
ＳＥＭに関するものである。すべての濃度は溶液中の薬
剤の最終濃度である。

最初に化合物を一定濃度（１０μｇ／ｍ）で試験し
た。これらの条件下において、本発明の化合物はK⁺で消
極されたひも状器官においてCa²⁺で誘導される収縮の拮
抗作用を示す。更に具体的には、実施例４及び１８の化
合物は、8.2〜９の範囲にＰA₂値を示し、Ca²⁺に対する
累積的な濃度応答曲線を濃度に依存して右方へ移動さ
せ、作用の開始が迅速であり、そしてCa²⁺（３００μ
Ｍ）で誘発される収縮を低濃度（0.0１〜0.1μＭ）で急
速に弛緩する。

生体内での活性は、所謂「脳脊髄を穿刺したラット準備
物（pithed ret preparation）によって確かめられるこ
とができる。

血圧を評価するためにラットにアンギオテンシン（angi
otensin）IIを注射する。この方法では自律反射の不存
在下における低血圧症の影響を評価する。本発明の化合
物は、心博数に影響しないで、投薬量に依存した血圧降
下をもたらす。この試験で該化合物は静脈内又は十二指
腸内に投与する。

上記の技術に従い、雄のSprague-Dawleyラット（２５０
〜３３０ｇ）をナトリウムペントバルビトン（４０〜５
０mg／kg、ｉ．ｐ．）で麻酔をかけ、脳脊髄を穿刺し、
酸素で生き返えらせた。体温を３５〜３6.5℃に維持し
た。血圧を左の頸動脈で測定し、拮抗剤を左の頸動脈か
ら或いは十二指腸内に置かれたカヌーレを通して投与し
た。血圧をアンギオテンシンII（0.2〜1.0μｇ／kg／
分）の静脈内投与によって７５〜１２０mmHgに維持し
た。心臓の速度をＥＣＧから計算した。

本発明の化合物の心臓脈管活性は、Ｋ．Aoki,Japan Ci
r.Jonrnal,２７，２８９（１９６３）に記載されている
自然発症高圧力症ラットにおいても示される。この動脈
血圧はArch.Exp.Phat.Pharmak,２３２，４１６（１９５
８）に記載されたＨ．Friebel,Ｅ．Vredomに従って評価
される。

本発明の化合物のいくつかは、ＬＤ₅₀１／１０より少な
い投薬量で投与した時少なくとも１５％の動脈血圧の低
下を示す。この１５％の或値は一般に有意の心臓脈管活
性の前兆と一般に考えられる。

第Ｉ表に式Ｉのいくつかの代表的な化合物に対して行な
ったこの試験で得られた結果を要約する。

これらの結果は腎性高血圧症の犬において確かめた。こ
の場合本発明の化合物の経口投与において収縮期血圧の
有意の低下が観察された。

本発明の代表的な化合物について試験した上記試験の結
果を第II表に要約する。

一般に本発明の化合物は長期間の作用を示す。事実代表
的な例はＥＤ₅₀値に等しい投与量において、８〜１２時
間又はそれ以上の持続した抗高血圧作用を有する。

本化合物は所望の効果を達成するために種々の方法で投
与することができる。本化合物は単独で或いは製薬学的
調製物の形で処置すべき人間に経口的に非経口的に、例
えば静脈内又は筋肉内に投与することができる。適当な
製薬学的組成物の処方は、技術的に一般的な常識に従っ
て及び文献例えば“Remington's Pharmaceutical Scien
ces”Handbook,Mark Publishing Co.,ＵＳＡ、を参照し
て行なうことができる。化合物の投与量は高血圧の症状
の程度及び投与方法と共に変わるであろう。経口投与の
場合、本化合物の抗高血圧有効量は約0.0１〜約１０mg
／患者の体重kg／日、好ましくは約0.0５〜約５mg／患
者の体重kg／日である。

非経口投与の場合、本化合物の抗高血圧有効量は約0.0
０１〜約５mg／患者の体重kg／日、好ましくは約0.0１
〜約２mg／患者の体重kg／日である。

経口投与のための単位投薬量は、例えば成分を0.5０〜
１００mg含有する。非経口投与の単位投薬量は例えば活
性成分を0.0５〜７０mg含有することができる。本発明
の化合物は一般に長期持続性の活性を示すから、簡便に
は１日当り１回又は２回投与することでよい。しかし少
くともいくつの場合、反復的な１日の投与が望ましく、
患者の状態及び投与方法と共に変わるであろう。本明細
書で用いる「患者」なる語は、人間を含めて温血動物を
意味する。

経口投与に対し、本化合物は固体又は液体調製物、例え
ばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、粉末剤、溶液
剤、懸濁液剤又は乳化液剤に処方することができる。固
体の単位投薬形態は、例えば滑剤及び不活性な充填剤例
えばラクトース、ショ糖及びトウモロコシ澱粉を含む硬
質又は軟質の通常のゼラチン型でありうるカプセル剤で
あることができる。他の具体例において、本発明３の化
合物は通常の錠剤基剤例えばラクトース、ショ糖及びト
ウモロコシ澱粉を、結合剤例えばアカシヤゴム、トウモ
ロコシ澱粉又はゼラチン、崩壊剤例えばジャガイモ澱粉
又はアルギン酸、及び滑剤例えばステアリン酸又はステ
アリン酸マグネシウムと組合せて錠剤にすることができ
る。

非経口投与に対し、本化合物は表面活性剤及び他の製薬
学的に許容しうる添加剤を含む及び含まない水及び油の
ような無菌の液体でありうる製薬学的担体と共に本化合
物の生理学的に許容しうる希釈剤中溶液又は懸濁液の注
射しうる投薬形態として投与することができる。これら
の調製物に使用しうる油の例は、鉱物石油、動物、植物
又は合成起源のものである。例えば南京豆油、ダイズ油
及び鉱物油である。一般に水、食塩水、水性デキストロ
ース及び関連する糖溶液、エタノール及びグリコール例
えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール
は注射しうる溶液剤に対する液体担体として使用でき
る。

直腸的投与に対し、本化合物は通常の賦形剤例えばココ
アバター、わつくす、鯨ロウ、ポリビニルピロリドン、
又はポリオキシエチレングリコール及びその誘導体と混
合した坐薬の形態で投与される。

本化合物は、活性成分を徐放するような具合に処方され
ていてもよいデポ注射（depot injection）又は埋込み
調製物の形態で投与できる。活性成分をペレット又は小
さい円柱状に圧縮成形し、デポ注射又は埋込み物として
皮下に又は筋肉内に挿入される。埋込み物は生体分解性
の重合体又は合成シリコーンのような不活性な物質、例
えばSilastic，即ちDow-Corning Corporation製のシリ
コーンゴムを用いることができる。経口ルートは一般に
本発明の化合物の好適な投与ルートであり、一方カプセ
ル剤は一般に好適な製薬学的処方物である。

次に本発明の実施に際して使用しうる製薬学的処方物の
例を示す： カプセル剤を次のものからつくる： 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリ メチル−４−（２−ニトロフエニ ル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ ピリジン−５−カルボン酸メチル エステル ５０mg サツカロース １０mg ポリビニルピロリドン ２mg ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg トウモロコシ澱粉 全体を150mgにす るのに充分な量 錠剤を次のものからつくる： 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリ メチル−４−（２−ニトロフエニ ル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ ピリジン−５−カルボン酸メチル エステル １００mg サツカロース ３０mg ポリビニルピロリドン ５mg ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 1.4mg ステアリン酸マグネシウム ８mg トウモロコシ澱粉 全体を250mgにす るのに充分な量 糖衣錠は次のものから作られる： 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリ メチル−４−（２−ニトロフエニ ル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ ピリジン−５−カルボン酸メチル エステル ５０mg ポリビニルピロリドン ２mg ナトリウムカルボキシメチル セルロース 1.5mg アビセル ２mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg トウモロコシ澱粉 ８mg アラビヤゴム ５mg 滑石 １０mg カオリン ２mg サツカロース 全体を250mgにす るのに充分な量 次の実施例は本発明を更に具体的に説明するものである
が、本発明の範囲を制限するものと見なすべきではな
い。

参考例１ 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−フエニル−１
Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エ
チルエステル、塩酸塩。

エタノール（４０ｍ）中1,3−ジメチル−５−ピラゾ
ールアミン（0.0５０ｍ）にエチル−２−ベンジリデ
ンアセトアセテート（５０ミリモル）を添加した。この
混合物を約３時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を
エチルエーテル中に入れ、濾過によって集め、そして乾
燥した。得られた固体をメタノールに溶解し、塩酸／メ
タノール（ＨＣｌ４５ミリモル）の混合物を添加し、エ
チルエーテルを添加して表題の生成物を沈殿させた。融
点２３２℃（分解）。

実施例１ 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（２−メチル
フエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩。

エタノール（５０ｍ）中1,3−ジメチル−５−ピラゾ
ールアミン（0.0５０モル）にエチル−２−（２−メチ
ルベンジリデン）アセトアセテート（0.0５０モル）を
添加した。この混合物を約３０分間還流させた。次いで
室温まで冷却した後、更にエチル−２−（２−メチルベ
ンジリデン）アセトアセテート（0.0５０モル）を添加
し、温度を再び還流温度まで上昇させ、更に９０分間加
熱を継続した。次いで反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発
させ、残渣をエチルエーテル中に入れ、濾過によって集
め、乾燥した。次いで固体を上記実施例におけるように
処理し、表題の生成物を得た。融点２３５℃（分解）。

本質的に上記のような反応を行ない、適当な反応原料か
ら出発して次の化合物が得られる。

実施例２ 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（３−メトキ
シフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−
５−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩。

1,3−ジメチル−５−ピラゾールアミン及びエチル−２
−（３−メトキシベンジリデン）アセトアセテートから
出発。融点２００〜２０２℃。

実施例３ 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−カルボン酸２−メトキシエチルエステル、塩酸塩。

1,3−ジメチル−５−ピラゾールアミン及び２−メトキ
シエチル−２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセ
テートから出発。融点１７０〜１７４℃。

還流は好ましくは窒素気流下に行なう。

本質的に上記実施例に該述した方法に従い、次の化合物
存いは対応する酸付加塩を製造することができる。

4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（ペンタフル
オルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン
−５−カルボン酸［1,1−ジメチル）エチルエステル 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（２−エチル
フエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−カルボン酸ｎ−ペンチルエステル 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（2,3−ジメ
チルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン
−５−カルボン酸ｎ−ヘキシルエステル 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（2,6−ジメ
チルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン
−５−カルボン酸ｎ−ヘキシルエステル 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（２−イソプ
ロピルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボン酸sec−ブチルエステル 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（２−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］
ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］
ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（２−メトキ
シカルボニルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］
ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（２−エトキ
シフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−
５−カルボン酸ｉ−プロピルエステル 4,7−ジヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−（2,3−ジメ
トキシフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボン酸メチルエステル 実施例４ 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−フエニル−４−
（２−メチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］
ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩。

エタノール（５０ｍ）中１−メチル−３−フエニル−
５−ピラゾールアミン（0.0５０モル）にエチル−２−
（２−メチルベンジリデン）アセトアセテート（0.0５
０モル）を添加し、９０分間還流させた。次いで混合物
を室温まで冷却し、更にエチル−２−（２−メチルベン
ジリデン）アセトアセテート（0.0５０モル）を添加
し、混合物を更に９０分間還流させた。次いで反応混合
物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をエチルエーテル中
に入れ、濾過によって集め、乾燥した。この生成物をメ
タノールに溶解し、塩酸とメタノール（ＨＣｌ４５ミリ
モル）の混合物を添加した。エチルエーテルを添加する
ことにより、表題の生成物を沈殿させた。融点１８７℃
（分解）。

本質的に上記実施例の方法に従い、適当な反応原料から
出発して次の化合物が得られる。

実施例５ 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−フエニル−４−
（３−メトキシフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、塩酸
塩。

１−メチル−３−フエニル−５−ピラゾールアミン及び
エチル−２−（３−メトキシベンジリデン）アセトアセ
テートから出発。融点２００〜２０４℃。

実施例６ 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−フエニル−４−
（２−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］
ピリジン−５−カルボン酸２−メトキシエチルエステ
ル、塩酸塩。

１−メチル−３−フエニル−５−ピラゾールアミン及び
２−メトキシエチル−２−（２−ニトロベンジリデン）
アセトアセテートから出発。融点１６７〜１７４℃。

実施例７ 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−フエニル−４−
（2,5−ジメチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、塩酸
塩。融点１８４〜１８９℃。

等モル割合の１−メチル−３−フエニル−５−ピラゾー
ルアミン及びエチル−２−（2,5−ジメチルベンジリデ
ン）アセトアセテートから出発。粗反応生成物をエチル
エーテル中に入れ、２％H₂SO₄、水及び次いで５％NaHCO
₃で、最後に母液が中性になるまで洗浄した。Na₂SO₄で
乾燥後、HCl／エチルエーテルとの反応により表題の化
合物の塩酸塩を得た。イソプロパノール／エチルエーテ
ルから結晶化。

実施例８ ４，７−ジヒドロ−４−（２，５−ジメチルフエニル）
−６−メチル−３−フエニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル。

融点２７０〜２７３℃（エタノール）。

３−フエニル−５−（１Ｈ）ピラゾールアミン及びエチ
ル−２−（２，５−ジメチルベンジリデン）アセトアセ
テートから出発。

参考例２ ４，７−ジヒドロ−６−メチル−１，３−ジフエニル−
４−（３−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル。

エタノール（１６ｍ）中１，３−ジフエニル−５−ピ
ラゾールアミン（０．０１０モル）にメチル−２−（３
−ニトロベンジリデン）アセトアセテートを添加し、窒
素下に９０分間還流させた。室温まで冷却した後、溶媒
を減圧下に蒸発させ、残渣をエチルエーテル中に入れ、
不溶物をすて、次いで溶媒を蒸発させた。メタノールか
ら結晶化させることにより、表題の生成物を得た。

融点１８６〜１８９℃。

参考例３ ４−７−ジヒドロ−６−メチル−３−フエニル−４−
（３−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル。

３−フエニル−５−ピラゾールアミン（５ミリモル）を
エタノール（１２ｍ）に溶解し、これにメチル−２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテートを添加
し、窒素気流下に３時間還流させた。次いで反応混合物
を室温まで冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を塩
化メチレン中に入れた。生成物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフイーにより、塩化メチレン／メタノール９
９：１で流出させて精製した。次いで溶媒を集めた画分
から蒸発させ、次いで残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
から結晶化させることにより、表題の生成物を得た。融
点２４０〜２４１℃。

本質的に上述の方法に従い、次の化合物又は対応する酸
付加塩を製造することができる： ４，７−ジヒドロ−６−メチル−３−フエニル−４−
（ペンタフルオルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１，２−ジメチル）
エチルエステル ４，７−ジヒドロ−６−メチル−３−フエニル−４−
（２−メチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１，１−ジメチル）エ
チルエステル ４，７−ジヒドロ−６−メチル−３−フエニル−４−
（３，４−ジクロルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル ４，７−ジヒドロ−６−メチル−３−フエニル−４−
（２−エチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｎ−ペンチルエステル ４，７−ジヒドロ−６−メチル−３−フエニル−４−
（２，３−ジメチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘキシルエステ
ル ４，７−ジヒドロ−６−メチル−３−フエニル−４−
（２−（１−メチルエチル）−フエニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｓｅｃ−
ブチルエステル ４，７−ジヒドロ−６−メチル−３−フエニル−４−
（３−トリフルオルメチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステ
ル ４，７−ジヒドロ−６−メチル−３−フエニル−４−
（２−メトキシカルボニルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステ
ル ４，７−ジヒドロ−６−メチル−３−フエニル−４−
（２−エトキシフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｉ−プロピルエステル ４．７−ジヒドロ−６−メチル−３−フエニル−４−
（２，３−ジメトキシフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステ
ル 実施例９ ３−エチル−４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−４
−（２−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸２−メトキシエステル。

融点１７２〜１７６℃（エチルエーテル）。

３−エチル−１−メチル−５−ピラゾールアミン及び
（２−メトキシエチル）−２−（２−ニトロベンジリデ
ン）アセトアセテートから出発。

本質的に上記実施例に概述した方法に従い、次の化合物
又は対応する酸付加塩を製造することができる： ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−エチル−４
−（ペンタフルオルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１，１−ジメチ
ル）エチルエステル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−エチル−４
−（３，４−ジクロルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−エチル−４
−（２−エチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｎ−ペンチルエステル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−エチル−４
−（２，３−ジメチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘキシル
エステル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−エチル−４
−（２−（１−メチルエチル）−フエニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｓｅｃ
−ブチルエステル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−エチル−４
−（３−トリフルオルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステ
ル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−エチル−４
−（２−メトキシカルボニルフエニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエス
テル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−エチル−４
−（２−エトキシフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｉ−プロピルエステル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−エチル−４
−（２，３−ジメトキシフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステ
ル 参考例４ ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−エチル−４
−（３−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、塩酸
塩。

融点２４０℃（メタノール）。

３−プロピル−１−メチル−５−ピラゾールアミン及び
メチル−２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテ
ートから出発。

参考例５ ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−プロピル４
−（２−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル。

融点１７５〜１８６℃。

３−プロピル−１−メチル−５−ピラゾールアミン及び
メチル−２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテ
ートから出発。

本質的に上記実施例に概述した方法に従い、次の化合物
又は対応する酸付加塩を製造することができる。

４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−プロパニル
−４−（ペンタフルオルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１，１−ジ
メチル）エチルエステル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−プロパニル
−４−（３，４−ジクロルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−プロパニル
−４−（２−エチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｎ−ペンチルエステ
ル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−プロパニル
−４−（２，３−ジメチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘキシル
エステル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−プロパニル
−４−（２−（１−メチルエチル）−フエニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｓ
ｅｃ−ブチルエステル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−プロパニル
−４−（３−トリフルオルメチルフエニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
エステル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−プロパニル
−４−（２−エトキシフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｉ−プロピル
エステル ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−プロパニル
−４−（２，３−ジメトキシフエニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエス
テル 本質的に参考例１に記載した方法に従い、次の化合物を
製造した。

実施例１０ ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−（１−メチ
ルエチル）−４−（２−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸２−メト
キシエチルエステル、塩酸塩。

１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−ピラゾー
ルアミン及び２−メトキシエチル−２−（２−ニトロベ
ンジリデン）アセトアセテートから出発。融点１１９〜
１２４℃（分解）。

実施例１１ ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−（１−メチ
ルエチル）−４−（２−メチルフエニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエ
ステル、塩酸塩。

１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−ピラゾー
ルアミン及びエチル−２−（２−メチルベンジリデン）
アセトアセテートから出発。融点２２６〜２３１℃。

実施例１２ ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−（１−メチ
ルエチル）−４−（３−トリフルオルメチルフエニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ
ン酸エチルエステル、塩酸塩。

１−メチル−３−（１−メチルエチル）−５−ピラゾー
ルアミン及びエチル−２−（３−トリフルオルメチルベ
ンジリデン）アセトアセテートから出発。融点２５５〜
２６０℃（分解）。

実施例１３ ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−（１−メチ
ルエチル）−４−（ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸２−［（フエ
ニルメチル）メチルアミノ］エチルエステル、塩酸塩。

融点２２０〜２２８℃。

２−ニトロベンズアルデヒド（３．０２ｇ、０．０２モ
ル）、アセト酢酸２−［（フエニルメチル）メチルアミ
ノ］エチルエステル（５．０ｇ，０．０２モル）、１−
メチル−３−（１−メチルエチル）−５−ピラゾールア
ミンを、プロパノール（４０ｍ）中において窒素気流
中暗所下に約８時間還流させた。粗反応生成物を本質的
に実施例１０における如く処理した。但し、フラツシユ
クロマトグラフイーでは、ｎ−ヘキサン／エタノール
８：２を溶出剤として使用した。

実施例１４ ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−（１−メチ
ルエチル）−４−（２，５−ジメチルフエニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エ
チルエステル、塩酸塩。

融点２０４〜２１１℃。

３−（１−メチルエチル）−１−メチル−５−ピラゾー
ルアミン及びエチル−２−（２，５−ジメチルベンジリ
デン）アセトアセテートから出発。

実施例１５ ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−（１−メチ
ルエチル）−４−（１−ナフチル−１）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエス
テル、塩酸塩。

融点２３９〜２４１℃（メタノール）。

等モル割合の３−（１−メチルエチル）−１−メチル−
５−ピラゾールアミン及びメチル−２−（１−ナフチリ
デン）アセトアセテートから出発。

粗反応生成物を酢酸エチルに溶解し、２％H₂SO₄及び水
で連続的に洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、エチルエーテルに
溶解し、塩化水素を溶液中にバブリングして塩にした。

実施例１６ ４，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３−（１−メチ
ルエチル）−４−（２−トリフルオルメチル）−フエニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボン酸メチルエステル、塩酸塩。

融点１９７〜１９９℃（イソプロパノール／エチルエー
テル）。

等モル割合の１−メチル−３−（１−メチルエチル）−
５−ピラゾールアミン及びエチル−２−［（２−トリフ
ルオルメチル）ベンジリデン］アセトアセテートから出
発。

４−（２−フルオロフエニル）−4,7−ジヒドロ−1,6−
ジメチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ
［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステ
ル、塩酸塩。

融点２１０〜２１７℃（分解）。

イソプロパノール（３０ｍ）中１−メチル−３−（１
−メチルエチル）−５−ピラゾールアミン（2.7８ｇ，
0.0２モル）、２−フルオルベンズアルデヒド（2.4８
ｇ，0.0２モル）及びエチルアセトアセテート（2.6ｇ，
0.0２モル）から出発。

上記混合物を約８時間還流させた。装置を常法により空
気と光から遮断し、上記と同様にして処理を行った。

実施例１７ 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（１−メチルエチ
ル）−４−（ペンタフルオルフエニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル、塩酸塩。

融点２１９〜２２２℃。

等モル割合の１−メチル−３−（１−メチルエチル）−
５−ピラゾールアミン及びエチル−２−（ペンタフルオ
ルベンジリデン）アセトアセテートから出発。

実施例１８ 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（２−メチルプロ
ピル）−４−（２−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸２−メトキシエ
チルエステル。融点１８６〜１８９℃（分解）。

１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−５−ピラゾ
ールアミン及び２−メトキシエチル−２−（２−ニトロ
ベンジリデン）アセトアセテートから出発。

実施例１９ 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−ブチル−４−（３
−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−５−カルボン酸２−メトキシエチルエステル、塩
酸塩。

融点２００℃（分解）（メタノール／エチルエーテ
ル）。

イソプロパノール中、等モル割合の３−ブチル−１−メ
チル−５−ピラゾールアミン及び（２−メトキシエチ
ル）−２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテー
トから出発。

実施例２０ ３−ブチル−4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−ブチ
ル−４−（２−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,
4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸２−メトキシエチル
エステル。

融点１３１〜１３９℃（エチルエーテル）。

３−ブチル−１−メチル−５−ピラゾールアミン及び
（２−メトキシエチル）−２−（２−ニトロベンジリデ
ン）アセトアセテートから出発。

本質的に上記実施例に概述した方法に従い、次の化合物
又は対応する酸付加塩を製造することができる： 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（1,1−ジメチル
エチル）−４−（ペンタフルオルフエニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（1,1−ジ
メチル）エチルエステル 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（1,1−ジメチル
エチル）−４−（3,4−ジクロルフエニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエ
ステル 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（1,1−ジメチル
エチル）−４−（２−エチルフエニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｎ−ペンチル
エステル 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（1,1−ジメチル
エチル）−４−（2,3−ジメチルフエニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘキ
シルエステル 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（1,1−ジメチル
エチル）−４−（２−（１−メチルエチル）−フエニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カル
ボン酸sec−ブチルエステル 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（1,1−ジメチル
エチル）−４−（３−トリフルオルメチルフエニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
メチルエステル 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（1,1−ジメチル
エチル）−４−（２−メトキシカルボニルフエニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
メチルエステル 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（1,1−ジメチル
エチル）−４−（２−エトキシフエニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ｉ−プロピ
ルエステル 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（1,1−ジメチル
エチル）−４−（2,3−ジメトキシフエニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
エステル 参考例６ 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（1,1−ジメチル
エチル）−４−（２−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステ
ル、塩酸塩。

融点１６３〜１７２℃（分解）（エタノール／エチルエ
ーテル）。

窒素気流下に還流させ、できればシリカゲル３５０ｍ
及び溶出剤としてのＣＨＣl₃／ＣH₃ＯＨ９５：５を用い
るフラツシユクロマトグラフイーで油状の遊離の塩基を
精製し、続いて常法により塩にする。

実施例２１ 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（1,1−ジメチル
エチル）−４−（２−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸２−メトキシ
エチルエステル、塩酸塩。

融点１１８〜１６０℃（分解）。

参考例６と同様に処理。

実施例２２ 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−シクロヘキシル−
４−（２−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸２−メトキシエチルエス
テル。

融点２０３〜２０７℃。

ほぼ等モル割合の３−シクロヘキシル−１−メチル−５
−ピラゾールアミン及び２−メトキシエチル−２−（２
−ニトロベンジリデン）アセトアセテートから出発。

参考例７ 4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−フエニル−４−
（３−ニトロフエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］
ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩の
「ワン・ポット」製造法。

３−ニトロベンズアルデヒド（3.0２ｇ、0.0２モル）、
エチルアセトアセテート（2.6ｇ、0.0２モル）、１−メ
チル−３−フエニル−５−ピラゾールアミン（3.4６
ｇ、0.0２モル）を無水エタノール中において、窒素気
流中暗所下で還流させた。約５時間後、混合物を０℃ま
で冷却し、不溶物を濾別し、捨てた。濾液を減圧下に濃
縮し、残渣をエチルエーテルに溶解し、表題の生成物を
塩化水素／エチルエーテルの添加によって沈殿させた。
集めた固体を水中に懸濁させ、pHをNaHCO₃でアルカリ性
にし、エチルエーテルで抽出し、塩化水素／エーテルで
沈殿させることにより更に精製した。融点２１２〜２１
５℃。

製造例１ １−メチル−３−（１−メチルエチル）−５（１Ｈ）−
ピラゾールアミンの製造 ４−メチル−３−オキソ−ペンタニトリル（３9.5８
ｇ、0.3５６モル）を氷酢酸（４００ｍ）に溶解し、
これにメトルヒドラジン（１8.0５ｇ、0.3８２モル）を
１５〜２０℃で添加した。

反応混合物を窒素気流中で約５時間７０〜７５℃に加熱
した。次いで混合物を冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させ
た。残渣を水（２００ｍ）中に入れ、そのpHを約９に
調節した。塩化メチレンで抽出後、乾燥した有機層の溶
媒を除去した。この残渣をエチルエーテル中に入れ、濾
過により回収した。融点１１５〜１１８℃。

製造例２ Ｎ−ベンジル−1,3−ジメチル−５（１Ｈ）−ピラゾー
ルアミンの製造 1,3−ジメチル−５（１Ｈ）ピラゾールアミン（２ミリ
モル）及びベンジルクロライド（２ミリモル）の混合物
を、塩化メチレン（１０ｍ）中トリエチルアミン（１
ｍ）の存在下に約６時間還流温度まで加熱した。次い
で混合物を冷却し、水洗し、有機溶媒を乾固するまで蒸
発させた。表題の化合物は、エチルエーテル／石油エー
テルの混合物から晶出した。融点９５〜９７℃。

実施例２３〜３０ 実施例２４〜３０の化合物を本明細書に記載の方法に従
って製造した。より具体的には、実施例１の方法に実質
的に従って製造した。反応時間（還流において）を、各
化合物について、その構造、融点及び前記の如くして実
施したモルモットの盲腸調製物のカルシウム誘発収縮の
拮抗に関する試験管内試験におけるｐA₂値と共に下記表
に示す。

好ましい反応溶媒この場合にはイソプロパノールであ
り、これはピラゾール誘導体１ｇ当り溶媒６ｍの割合
で用いるのが好ましい。

好ましい後処理法は次のとおりである： 還流後、溶媒を反応混合物から減圧下に留去し、残留物
を次いでエチルエーテル中に溶解し、塩化水素を吹き込
む。生成する沈殿を濾過により補習し、酢酸エチル／水
中に溶解する。有機層を分離し、水洗し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。得られる残留物
を次いでエーテル／塩化水素で処理する。かくして所望
の化合物の塩酸塩が得られ、このものをメタノール／エ
ーテル（実施例３０の化合物についてはメタノール／５
％塩酸）から結晶化する。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、 Ｒは水素又は（C₁〜C₆）アルキルを表わし； R¹は（C₁〜C₆）アルキル、（C₃〜C₇）シクロアルキル又
   はフエニルを表わし； R²は随時（C₁〜C₄）アルキル、（C₁〜C₄）アルコキシ、
   ハロ（C₁〜C₄）アルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ及
   びニトロから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置
   換されていてもよいフエニル、ペンタフルオロフエニ
   ル、又はα−もしくはβ−ナフチルを表わし； R³は（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₄）アルコキシ（C₁〜
   C₆）アルキル、又は[(ベンジル）（C₁〜C₄）アルキルア
   ミノ］（C₁〜C₆）アルキルを表わし； R⁴は水素を表わす； ただし、R²がフエニル基又は２、３及び／又は６位がク
   ロロ、ブロモ、フルオロ及びニトロから選ばれる１個又
   は２個の置換基を有する置換フエニル基を表わす場合に
   は、置換基Ｒ、R¹、R²、R³及びR⁴は同時に次の意味を表
   わしてはならない： Ｒは水素又は（C₁〜C₄）アルキルを表わしてはならず、 R¹は（C₁〜C₆）アルキル、（C₃〜C₇）シクロアルキル又
   はフエニルを表わしてはならず、そして R³は（C₁〜C₄）アルキルを表わしてはならない、 の4,7−ジヒドロピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カ
   ルボン酸誘導体及びその生理学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】Ｒが水素又は（C₁〜C₆）アルキルであり； R¹が（C₁〜C₆）アルキルであり； R²が（C₁〜C₄）アルコキシ、（C₁〜C₄）アルキル及びト
   リフルオロメチルから選ばれる１又は２個の置換基で置
   換されたフエニル基であり； R³が（C₁〜C₆）アルキル又は（C₁〜C₄）アルコキシ（C₁
   〜C₆）アルキルであり；そしてR⁴が水素である 特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその生理学的に
   許容しうる酸付加塩。
3. 【請求項３】4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３（１−
   メチルエチル）−４−（２−メチルフエニル）−１Ｈ−
   ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
   エステル塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
4. 【請求項４】4,7−ジヒドロ−1,6−ジメチル−３−（２
   −メチルプロピル）−４−（２−ニトロフエニル）−１
   Ｈ−ピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸２
   −メトキシエチルエステルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。
5. 【請求項５】式 式中、 Ｒは水素又は（C₁〜C₆）アルキルを表わし； R¹は（C₁〜C₆）アルキル、（C₃〜C₇）シクロアルキル又
   はフエニルを表わし； R²は随時（C₁〜C₄）アルキル、（C₁〜C₄）アルコキシ、
   ハロ（C₁〜C₄）アルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ及
   びニトロから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置
   換されていてもよいフエニル、ペンタフルオロフエニ
   ル、又はα−もしくはβ−ナフチルを表わし； R³は（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₄）アルコキシ（C₁〜
   C₆）アルキル、又は[(ベンジル）（C₁〜C₄）アルキルア
   ミノ］（C₁〜C₆）アルキルを表わし； R⁴は水素を表わす； ただし、R²がフエニル基又は２、３及び／又は６位がク
   ロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロから選ばれる１個又は
   ２個の置換基を有する置換フエニル基を表わす場合に
   は、置換基Ｒ、R¹、R²、R³及びR⁴は同時に次の意味を表
   わしてはならない： Ｒは水素又は（C₁〜C₄）アルキルを表わしてはならず、 R¹は（C₁〜C₆）アルキル、（C₃〜C₇）シクロアルキル又
   はフエニルを表わしてはならず、そして R³は（C₁〜C₄）アルキルを表わしてはならない、 の4,7−ジヒドロピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カ
   ルボン酸誘導体を製造するにあたり、 ａ）式 式中、Ｒ、R¹及びR⁴は上記の通りである、の５−アミノ
   ピラゾール誘導体を、不活性有機溶媒中において、式 式中、R²及びR³は上記の通りである、 のα，β−不飽和ケトエステルの等モル量又は僅かに少
   ない量と反応させ；或いは、 ｂ）上記式IIの５−アミノピラゾール誘導体を式R²ＣＨ
   Ｏ［ここで、R²は上記の通りである］のアルデヒド及び
   式ＣH³ＣＯＣH₂ＣＯＯR³［ここで、R³は上記の通りであ
   る］のアセト酢酸エステルとほぼ等モル割合で反応させ
   る ことを特徴とする前記式Ｉの4,7−ジヒドロピラゾロ
   ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸誘導体の製造方
   法。
6. 【請求項６】不活性有機溶媒が低級アルキルアルコール
   （例えばエタノール、メタノール、プロパノール、イソ
   プロパノール）、グリコール及びそのエーテルから選ば
   れる特許請求の範囲第５項記載の方法。
7. 【請求項７】反応温度が４０℃乃至還流温度の間である
   特許請求の範囲第５項記載の方法。
8. 【請求項８】式 式中、 Ｒは水素又は（C₁〜C₆）アルキルを表わし； R¹は（C₁〜C₆）アルキル、（C₃〜C₇）シクロアルキル、
   又はフエニルを表わし； R²は随時（C₁〜C₄）アルキル、（C₁〜C₄）アルコキシ、
   ハロ（C₁〜C₄）アルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ及
   びニトロから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置
   換されていてもよいフエニル、ペンタフルオロフエニ
   ル、又はα−もしくはβ−ナフチルを表わし； R³は（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₄）アルコキシ（C₁〜
   C₆）アルキル、又は[(ベンジル）（C₁〜C₄）アルキルア
   ミノ］（C₁〜C₆）アルキルを表わし； R⁴は水素を表わす； ただし、R²がフエニル基又は２、３及び／又は６位がク
   ロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロから選ばれる１個又は
   ２個の置換基を有する置換フエニル基を表わす場合に
   は、置換基Ｒ、R¹、R²、R³及びR⁴は同時に次の意味を表
   わしてはならない： Ｒは水素又は（C₁〜C₄）アルキルを表わしてはならず、 R¹は（C₁〜C₆）アルキル、（C₃〜C₇）シクロアルキル又
   はフエニルを表わしてはならず、そして R³は（C₁〜C₄）アルキルを表わしてはならない、 の4,7−ジヒドロピラゾロ［3,4−ｂ］ピリジン−５−カ
   ルボン酸誘導体又はその生理学的に許容しうる塩を有効
   成分として含有することを特徴とする血圧降下剤。