JPS6056979A - ４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents
４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法Info
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-
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
Ａ６発明の概略および目的
本発明は１Ａ７−シヒドロピラゾロ［、？、４Ｚ−ｂ］
ピリジン誘導体およびその製造法に関する。更に詳しく
は。
ピリジン誘導体およびその製造法に関する。更に詳しく
は。
一般式（■）：
［式中 Ｈ／はＣ１〜Ｃ，フルキルを表わし。
Ｒ２はＣ７〜Ｃ，フルキルを表わし。
ＶはＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃや〜Ｃ６シクロアルケニ
ル、Ｃ４ＡＮＣｔシクロアルキルＣ１〜Ｃ７アルキル、
０７〜Ｃ７アルコキシ０７〜Ｃ７アルキル、Ｃ７〜Ｃｔ
シクロアルキルオキシＣ７〜Ｃ７アルキル、オキソもし
くは保護されたオキソを有するＣ。
ル、Ｃ４ＡＮＣｔシクロアルキルＣ１〜Ｃ７アルキル、
０７〜Ｃ７アルコキシ０７〜Ｃ７アルキル、Ｃ７〜Ｃｔ
シクロアルキルオキシＣ７〜Ｃ７アルキル、オキソもし
くは保護されたオキソを有するＣ。
〜Ｃ６シクロアルキル、Ｓ員もしくは
６員のシクロアルキレンアミノＣ７〜
Ｃ１，Ａアルキル、Ｃ７〜Ｃ４ｔハロアルキル。
アダマンチル、／−メチルピロリジ
ニル、またはｔ３−ジチオラン−コ
ン誘導体およびその製造法：即ち。
一般式（■）：
［式中、Ｒ′は前記と同意義である］
で表オ）される化合物と
一般式（■）：
［式中 １．２およびＨＪは前記と同意義である］で表
わされる化合物を反応させて 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１、Ｈｊ、およびＲＪは前記と同意義である
］で表わされる１Ａ７−シヒドロビラゾロ［３，Ｑ−ｂ
］ピリジン誘導体を製造する方法に関する。
わされる化合物を反応させて 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１、Ｈｊ、およびＲＪは前記と同意義である
］で表わされる１Ａ７−シヒドロビラゾロ［３，Ｑ−ｂ
］ピリジン誘導体を製造する方法に関する。
本発明が提供する化合物は、カルシウム遮断剤に分類さ
れるもので、すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を
有し、狭心症、高血圧、脳血流障害、不整脈などの循環
器系疾患の治療に用いられうる有用な化合物であり、副
作用となる心収縮抑制作用を示さないという特徴を有す
る。
れるもので、すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を
有し、狭心症、高血圧、脳血流障害、不整脈などの循環
器系疾患の治療に用いられうる有用な化合物であり、副
作用となる心収縮抑制作用を示さないという特徴を有す
る。
本発明目的化合物（１）は、複素環アミンとα、β−不
飽和ケトンとのミカエル（ｇｉ ｃｂ ａｅｌ）付加−
環化反応により製造され、この製造法により我々の出願
した特願昭！；７−／７乙７ｔ３に記載のように芳香族
性を有する縮環ジヒドロピリジンが製造される。
飽和ケトンとのミカエル（ｇｉ ｃｂ ａｅｌ）付加−
環化反応により製造され、この製造法により我々の出願
した特願昭！；７−／７乙７ｔ３に記載のように芳香族
性を有する縮環ジヒドロピリジンが製造される。
Ｂ、先行技術
従来よりカルシウム遮断作用を有する化合物が狭心症、
高血圧、脳血流障害などの循環器系の疾患の治療に用い
られており、その有用性の高さかラカルシウム遮断剤が
注目を受けている０ながでも１４′−ジヒドロピリジン
誘導体と称される一連の化合物がカルシウム遮断剤とし
て、さかんに研究された。有用なカルシウム遮断剤とし
ては例えばニフェジピン（米国特許第”ユ弘ざ弐ｆ’ｌ
−７号、第３．乙グ久１．２７号明細書）にｔ−ジヒド
ローツ乙−ジメチル−ｇ −（２−二トロフェニル）−
３，３−ピリジン・ジカルボン酸イソブチルメチル（特
公昭Ｓ乙−ＩＡ７／Ｉｒ３’） 、２−アミノ−Ｚ４Ｌ
−ジヒドロピリジン誘導体（特公昭！；７−２０３０６
） 、 ２−ピリジル−を弘−ジヒドロピリジン化合物
（特開昭３；１ｉｔ−’ＩＪ７り６）などが挙げられる
他、ピラゾロジヒドロピリジン誘導体とその製造法およ
びそのカルシウム遮断作用に関しては１本発明者らによ
る特願昭６７−／７６７６３の例がある。
高血圧、脳血流障害などの循環器系の疾患の治療に用い
られており、その有用性の高さかラカルシウム遮断剤が
注目を受けている０ながでも１４′−ジヒドロピリジン
誘導体と称される一連の化合物がカルシウム遮断剤とし
て、さかんに研究された。有用なカルシウム遮断剤とし
ては例えばニフェジピン（米国特許第”ユ弘ざ弐ｆ’ｌ
−７号、第３．乙グ久１．２７号明細書）にｔ−ジヒド
ローツ乙−ジメチル−ｇ −（２−二トロフェニル）−
３，３−ピリジン・ジカルボン酸イソブチルメチル（特
公昭Ｓ乙−ＩＡ７／Ｉｒ３’） 、２−アミノ−Ｚ４Ｌ
−ジヒドロピリジン誘導体（特公昭！；７−２０３０６
） 、 ２−ピリジル−を弘−ジヒドロピリジン化合物
（特開昭３；１ｉｔ−’ＩＪ７り６）などが挙げられる
他、ピラゾロジヒドロピリジン誘導体とその製造法およ
びそのカルシウム遮断作用に関しては１本発明者らによ
る特願昭６７−／７６７６３の例がある。
Ｃ１構成
一般式（１）〜■に関する上記定義中、Ｃ７〜Ｃ７アル
キルとは直鎖または分枝状の低級アルキルを意味し１例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、も−ブチルなどが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ
ｔアルケニルとしては、ビニル。
キルとは直鎖または分枝状の低級アルキルを意味し１例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、も−ブチルなどが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ
ｔアルケニルとしては、ビニル。
／−プロペニル、アリル、イソプロペニル、／−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−へキセニルなどを
例示しうる。Ｃ７〜Ｃ６シクロアルケニルとしては３−
シクロペンテニル、３−シクロへキセニルなどを例示し
うる。０７〜Ｃ，シクロアルキルＣ〜ＣアルキルとはＣ
４ｔＮＣ６シクロアルキ／４’ ルの置換したＣ７〜Ｃ７アルキルを意味しＣｔＡＮＣ，
シクロアルキルとしては、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどが挙げられ、Ｃ７〜Ｃ４ｔアル
キルとしては前記のものが挙げられる。Ｃ７〜Ｃ７アル
コキシ０７〜Ｃ７アルキルとは０７〜Ｃ７アルコキシの
置換したＣ２〜Ｃ７アルキルを意味し、０７〜Ｃ７アル
コキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ。
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−へキセニルなどを
例示しうる。Ｃ７〜Ｃ６シクロアルケニルとしては３−
シクロペンテニル、３−シクロへキセニルなどを例示し
うる。０７〜Ｃ，シクロアルキルＣ〜ＣアルキルとはＣ
４ｔＮＣ６シクロアルキ／４’ ルの置換したＣ７〜Ｃ７アルキルを意味しＣｔＡＮＣ，
シクロアルキルとしては、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどが挙げられ、Ｃ７〜Ｃ４ｔアル
キルとしては前記のものが挙げられる。Ｃ７〜Ｃ７アル
コキシ０７〜Ｃ７アルキルとは０７〜Ｃ７アルコキシの
置換したＣ２〜Ｃ７アルキルを意味し、０７〜Ｃ７アル
コキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ。
も−ブトキシなどが挙げられ、Ｃ２〜Ｃ７アルキルとし
ては前記のものが挙げられる。Ｃ７〜Ｃ６シクロアルキ
ルオキシＣ７〜Ｃ７アルキルとはＣ４Ａ−Ｃ６シクロア
ルキルオキシの置換したＣ２〜Ｃ７アルキルを意味しＣ
４ｔ−Ｃ，シクロアルキルオキシとしては、シクロブチ
ルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シなどが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルとしては前記の
ものが挙げられる。オキソもしくは保護されたオキソを
有するＣ、〜Ｃ４シクロアルキルとしては、２−オキソ
シクロペンチル、３−オキソシクロペンチル、３−オキ
ソシクロヘキシル、弘−オキソシク口ヘキシル、４グー
ジオキサスピロ［ｌＡ！； ］デカン−７−イル、Ｚ弘
−ジオキ→Ｊ゛スピロ［ｔＡ３ ］］デカン−ｌシイな
どを例示しうる。
ては前記のものが挙げられる。Ｃ７〜Ｃ６シクロアルキ
ルオキシＣ７〜Ｃ７アルキルとはＣ４Ａ−Ｃ６シクロア
ルキルオキシの置換したＣ２〜Ｃ７アルキルを意味しＣ
４ｔ−Ｃ，シクロアルキルオキシとしては、シクロブチ
ルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シなどが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルとしては前記の
ものが挙げられる。オキソもしくは保護されたオキソを
有するＣ、〜Ｃ４シクロアルキルとしては、２−オキソ
シクロペンチル、３−オキソシクロペンチル、３−オキ
ソシクロヘキシル、弘−オキソシク口ヘキシル、４グー
ジオキサスピロ［ｌＡ！； ］デカン−７−イル、Ｚ弘
−ジオキ→Ｊ゛スピロ［ｔＡ３ ］］デカン−ｌシイな
どを例示しうる。
Ｓ員もしくは６員のシクロアルキレンアミノＣ，−Ｃ７
アルキルとはｊ員もしくは６員のシクロアルキレンアミ
ノの置換したＣ７〜Ｃ７アルキルを意味し。
アルキルとはｊ員もしくは６員のシクロアルキレンアミ
ノの置換したＣ７〜Ｃ７アルキルを意味し。
キルとしては前記のものが挙げられる。０７〜Ｃ７ハロ
アルキルとしては、クロロメチル、２−クロロエチル、
３−クロロプロピル、弘−クロロブチル。
アルキルとしては、クロロメチル、２−クロロエチル、
３−クロロプロピル、弘−クロロブチル。
、フルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロ
プロピル、およびグーフルオロブチルなどを例示しうる
。
プロピル、およびグーフルオロブチルなどを例示しうる
。
本発明化合物（１）は下記反応式に示すごとく。
ａ、β−不飽和ケトン試薬（ｎ）とｊ−アミノピラゾー
ル化合物（Ｉ［［）との反応により容易に製造されうる
。
ル化合物（Ｉ［［）との反応により容易に製造されうる
。
（ＩＩ） （１）
［式中 Ｂ／ 、 Ｂ２．およびＲ３は前記と同意義で
ある］本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行われる。
ある］本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行われる。
反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、ｉ−プロパツール、ｔ−ブタノール。
ル、ｉ−プロパツール、ｔ−ブタノール。
エチレングリコールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン
、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、エーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン。
、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、エーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン。
グライム、ジグライムなどのエーテル系溶媒、 塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのエステル系
溶媒の他、酢酸、ジメチルホルムアミド、ピリジンなど
が挙げられる。必要があれば触媒として酸、有機塩基な
どが用いられ、酸触媒としては９例えば硫酸、塩酸、リ
ン酸などの’８機酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、
ギ酸などの有機酸、ならびに三ツ１ノ化ホウ素、塩化亜
鉛。
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのエステル系
溶媒の他、酢酸、ジメチルホルムアミド、ピリジンなど
が挙げられる。必要があれば触媒として酸、有機塩基な
どが用いられ、酸触媒としては９例えば硫酸、塩酸、リ
ン酸などの’８機酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、
ギ酸などの有機酸、ならびに三ツ１ノ化ホウ素、塩化亜
鉛。
塩化アルミニウム、塩化マグネシウム、塩化スズなどの
ルイス酸が挙げられ、有機塩基触媒としては９例えばト
リエチルアミン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジンな
どが挙げられる。反応は室温または加熱下＜２０〜／θ
０°Ｃ）で行えば数時間から数日で完了する。
ルイス酸が挙げられ、有機塩基触媒としては９例えばト
リエチルアミン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジンな
どが挙げられる。反応は室温または加熱下＜２０〜／θ
０°Ｃ）で行えば数時間から数日で完了する。
反応に用いられる原料物質ｊ−アミノピラゾール化合物
およびａ、β−不飽和ケトン試薬は以下のように製造さ
れる。
およびａ、β−不飽和ケトン試薬は以下のように製造さ
れる。
（１）ｊ−アミノピラゾール化合物（°■）の製造ｊ−
アミノピラゾール化合物（Ｉｌｌ）は下記反応式に示す
方法によって製造することができる。即ち。
アミノピラゾール化合物（Ｉｌｌ）は下記反応式に示す
方法によって製造することができる。即ち。
とドラジン類（ＩＶ）と各種β−ケトニトリル体（■）
との閉環反応により好収率で製造される。
との閉環反応により好収率で製造される。
■
Ｒ’ＣＯＲ＋ ＭＣＨ，ＣＮ−伽Ｒ３Ｃ０ＣＨ，ＣＮ■
■ ■ ［式中 ＢｊおよびＲ３は前記と同意義であり、Ｒはハ
ロゲンまたはエステル′残基＼を表わし９Ｍはアルカリ
金属を表わすコ β−ケトニトリル体（ｖ）は酸クロライドまたは各種エ
ステルとアセトニトリルのアルカリ金属塩との反応によ
り製造される。
■ ■ ［式中 ＢｊおよびＲ３は前記と同意義であり、Ｒはハ
ロゲンまたはエステル′残基＼を表わし９Ｍはアルカリ
金属を表わすコ β−ケトニトリル体（ｖ）は酸クロライドまたは各種エ
ステルとアセトニトリルのアルカリ金属塩との反応によ
り製造される。
（２） α、β−不飽和ケトン試薬（ＩＩ）の製造α、
β−不飽和ケトン試薬（ｎ）は下記反応式に従って、ア
ルデヒド（■）とアセト酢酸エステル（ＩＸ）との縮合
反応により製造される［Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ 、
＋ざ／ 、 ／２／２Ｃ／９０２） 、Ｃｈｅｍ、 Ｂ
ｅｒ 、＋ ２９ 、 ／７２ （／ざ９乙） 、Ａｎ
ｎｏ、 ２／ｌ 、 ／７０Ｃ／ざｆ ３ ） 、 Ｊ
、 Ｃｂｅ＋ｎ。
β−不飽和ケトン試薬（ｎ）は下記反応式に従って、ア
ルデヒド（■）とアセト酢酸エステル（ＩＸ）との縮合
反応により製造される［Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ 、
＋ざ／ 、 ／２／２Ｃ／９０２） 、Ｃｈｅｍ、 Ｂ
ｅｒ 、＋ ２９ 、 ／７２ （／ざ９乙） 、Ａｎ
ｎｏ、 ２／ｌ 、 ／７０Ｃ／ざｆ ３ ） 、 Ｊ
、 Ｃｂｅ＋ｎ。
Ｓｏｃ、、３０９２Ｃ／９乙２）］。
ＣＨ′１゜
＋ＲＯ１（
Ｘ ＸＩ
［式中 Ｈ／は前記と同意義である］。
アセト酢酸エステル（ＩＸ）はジケテン（Ｘ）と各種ア
ルコール（ＸＩ）との硫酸触媒存在下の反応により製造
される。
ルコール（ＸＩ）との硫酸触媒存在下の反応により製造
される。
上述のごとく得られる原料物質！−アミノピラゾール化
合物（ＩＩＩ）およびα、β−不飽和ケトン試薬（Ｉｔ
）より製造される本発明化合物（Ｈを以下に例示する。
合物（ＩＩＩ）およびα、β−不飽和ケトン試薬（Ｉｔ
）より製造される本発明化合物（Ｈを以下に例示する。
メチル・３−アリル−４６−シメチルー弘−（β−ニト
ロフェニル）−４，７−シヒドロヒラソロ［３，ｇ −
ｂ ］］ピリジンーグーカルボキシレートメチル・３−
（３−ブテニル）−４６−シメチルー１１−＜３−二ト
ロフェニル）−乞７−シヒドロピフゾロ［３，ｇ −ｂ
］］ピリジン＝４−カルボキシレート メチル・３−（３−シクロペンテニル）−Ｉｔ−ジメチ
ル−グー（３−ニトロフェニル）−４，７−シヒドロピ
ラゾロ［３ｇ−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート。
ロフェニル）−４，７−シヒドロヒラソロ［３，ｇ −
ｂ ］］ピリジンーグーカルボキシレートメチル・３−
（３−ブテニル）−４６−シメチルー１１−＜３−二ト
ロフェニル）−乞７−シヒドロピフゾロ［３，ｇ −ｂ
］］ピリジン＝４−カルボキシレート メチル・３−（３−シクロペンテニル）−Ｉｔ−ジメチ
ル−グー（３−ニトロフェニル）−４，７−シヒドロピ
ラゾロ［３ｇ−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート。
メチル・３−＜３−シクロへキセニル）−に乙−ジメチ
ル−ψ−（２−ニトロフェニル）−１，７−シヒドロピ
ラゾロ［３，ｇ −ｂ ］］ピリジンー５−カルボキシ
レート メチル・３−Ｃ３−シクロへキセニル）−１１゜−ジメ
チル−グー（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロ
ピラゾロ［３，＃ −ｂ ］ ］ピリジンー５−カルボ
キシレート メチル・３−シクロペンチルメチル− メチルーｔ−（２−ニトロフェニル）−４．７−シヒド
ロピラゾロ（Ｊ，１１．−ｂ］ピリジン−Ｓ−カルボキ
シレート。
ル−ψ−（２−ニトロフェニル）−１，７−シヒドロピ
ラゾロ［３，ｇ −ｂ ］］ピリジンー５−カルボキシ
レート メチル・３−Ｃ３−シクロへキセニル）−１１゜−ジメ
チル−グー（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロ
ピラゾロ［３，＃ −ｂ ］ ］ピリジンー５−カルボ
キシレート メチル・３−シクロペンチルメチル− メチルーｔ−（２−ニトロフェニル）−４．７−シヒド
ロピラゾロ（Ｊ，１１．−ｂ］ピリジン−Ｓ−カルボキ
シレート。
メチル・、３−シクロペンチルメチル−メチル−ＩＩ−
＜３−ニトロフェニル）−１．７−シヒドロビーラゾロ
［ ３． ｇ − ｂ ］ ］ピリジンーグーカルボキ
シレート メチル・１６−シメチルー３−（２−メトキシエチル）
−ψ−（３−ニトロフェニル）−乞７−ジヒドロピラゾ
ロ［ ３， ｇ − ｂ ］ ］ピリジンー５ーカルボ
キシレート メチル・３−シクロペンチルオキシメチル−４６−シメ
チルーグー（３−ニトロフェニル）−名７−ジヒドロピ
ラゾロ［ ３， Ｑ−ｂ ］］ピリジンー５ーカルボキ
シレート メチル・ＩＡ−ジメチル−３−ＣＩ’／−−ジオキサス
ピロ［ｌＡ５］デカン−７ーイル）−グー（３−ニトロ
フェニル）−１／，７−シヒドロピラゾロ［３、 ４Ｚ
− ｂ ］］ピリジンーＳーカルボキレレートメチル
・に乙−ジメチル−３−＜ｌ’ｌ−−ジオキサスピロ［
久ｊ］デカンー♂ーイル）−ｇ−（Ｊ−ニトロフェニル
）−１．７−シヒドロピラゾロ［３、 Ｑ−ｂ ］ ］
ピリジンーグーカルボキシレートメチル・４乙−ジメチ
ル−１１．−＜３−二トロフェニル）−３−＜３−オキ
ソシクロヘキシル）−ＩＡ７−シヒドロピラゾロ［ ３
， ｇ − ｂ ］］ピリジンー５ーカルボキシレート メチル・ｌｌ，−ジメチル−グー（３−ニトロフェニル
）Ｊ−（４４−オキソシクロヘキシル）−ＩＡ７−シヒ
ドロピラゾロ［ ３， ｇ−ｂ ］］ピリジンー５ーカ
ルボキシレート メチル・４６−シメチルーＩＩ−Ｃ３−二トロフェニル
）−３−ピロリジノメチル−ＩＡ７ − シヒ）’ロピ
ラゾロ（Ｉ ３． ”７ − ｂ ］］ピリジンーＳー
カルボキシレート メチル・３−Ｃ’Ａ−クロロブチル）−Ｚ乙−ジメチル
−ｇ−Ｃ３−二トロフェニル）−４．７−シヒドロピラ
ゾロ［ ３， Ｑ − ｂ ］ ］ピリジンー５ーカル
ボキシレート メチル・３−ＣＩ−アダマンチル）−Ｚ乙−ジメチル−
１１−一Ｃ３ーニトロフェニル）− ＩＡ７−シヒドロ
ピラゾロ［ ３． ４Ｚ − ｂ ］］ピリジンーＳー
カルボキシレート メチル・／，６−シメチルー３−（／−メチルピロリジ
．／−２−イル）−４−（３−二トロフェニル）−１７
−シヒドロピラゾロ［ ３， Ｉｌ．− ｂ ］］ビレ
ッジー５ーカルボキシレート メチル・を乙−ジメチル−３−（１３−ジチオラン−２
−イル）−４＝ｌ−ニトロフェニル）−久７−ジヒドロ
ピラゾロ［ ３， Ｖ − ｂ ］］ビレッジーｊーカ
ルボキシレート なお、上述の本発明化合物（Ｉ）の中．保護基を有する
化合物は，適宜脱保護基反応に付すことにより対応する
脱保護体に変換することができる。
＜３−ニトロフェニル）−１．７−シヒドロビーラゾロ
［ ３． ｇ − ｂ ］ ］ピリジンーグーカルボキ
シレート メチル・１６−シメチルー３−（２−メトキシエチル）
−ψ−（３−ニトロフェニル）−乞７−ジヒドロピラゾ
ロ［ ３， ｇ − ｂ ］ ］ピリジンー５ーカルボ
キシレート メチル・３−シクロペンチルオキシメチル−４６−シメ
チルーグー（３−ニトロフェニル）−名７−ジヒドロピ
ラゾロ［ ３， Ｑ−ｂ ］］ピリジンー５ーカルボキ
シレート メチル・ＩＡ−ジメチル−３−ＣＩ’／−−ジオキサス
ピロ［ｌＡ５］デカン−７ーイル）−グー（３−ニトロ
フェニル）−１／，７−シヒドロピラゾロ［３、 ４Ｚ
− ｂ ］］ピリジンーＳーカルボキレレートメチル
・に乙−ジメチル−３−＜ｌ’ｌ−−ジオキサスピロ［
久ｊ］デカンー♂ーイル）−ｇ−（Ｊ−ニトロフェニル
）−１．７−シヒドロピラゾロ［３、 Ｑ−ｂ ］ ］
ピリジンーグーカルボキシレートメチル・４乙−ジメチ
ル−１１．−＜３−二トロフェニル）−３−＜３−オキ
ソシクロヘキシル）−ＩＡ７−シヒドロピラゾロ［ ３
， ｇ − ｂ ］］ピリジンー５ーカルボキシレート メチル・ｌｌ，−ジメチル−グー（３−ニトロフェニル
）Ｊ−（４４−オキソシクロヘキシル）−ＩＡ７−シヒ
ドロピラゾロ［ ３， ｇ−ｂ ］］ピリジンー５ーカ
ルボキシレート メチル・４６−シメチルーＩＩ−Ｃ３−二トロフェニル
）−３−ピロリジノメチル−ＩＡ７ − シヒ）’ロピ
ラゾロ（Ｉ ３． ”７ − ｂ ］］ピリジンーＳー
カルボキシレート メチル・３−Ｃ’Ａ−クロロブチル）−Ｚ乙−ジメチル
−ｇ−Ｃ３−二トロフェニル）−４．７−シヒドロピラ
ゾロ［ ３， Ｑ − ｂ ］ ］ピリジンー５ーカル
ボキシレート メチル・３−ＣＩ−アダマンチル）−Ｚ乙−ジメチル−
１１−一Ｃ３ーニトロフェニル）− ＩＡ７−シヒドロ
ピラゾロ［ ３． ４Ｚ − ｂ ］］ピリジンーＳー
カルボキシレート メチル・／，６−シメチルー３−（／−メチルピロリジ
．／−２−イル）−４−（３−二トロフェニル）−１７
−シヒドロピラゾロ［ ３， Ｉｌ．− ｂ ］］ビレ
ッジー５ーカルボキシレート メチル・を乙−ジメチル−３−（１３−ジチオラン−２
−イル）−４＝ｌ−ニトロフェニル）−久７−ジヒドロ
ピラゾロ［ ３， Ｖ − ｂ ］］ビレッジーｊーカ
ルボキシレート なお、上述の本発明化合物（Ｉ）の中．保護基を有する
化合物は，適宜脱保護基反応に付すことにより対応する
脱保護体に変換することができる。
例えば、実施例／θおよび／／で製造されたエチレンケ
タール体をアルコールもしくはジオキサン溶媒中稀塩酸
もしくは稀硫酸により加水分解に付せば対応するオキソ
体が得られる。（実施例／７および／ざ参照） Ｄ、効果、用途 本発明化合物は、カルシウム遮断作用に基づいてすぐれ
た降圧作用ならびに冠血管拡張作用を有する他、従来の
カルシウム遮断剤の欠陥であった副作用の一つ、即ち心
収縮抑制作用を示さないという特徴を有する。その生物
試験は以下の被験薬剤を用いて下記のように行われた。
タール体をアルコールもしくはジオキサン溶媒中稀塩酸
もしくは稀硫酸により加水分解に付せば対応するオキソ
体が得られる。（実施例／７および／ざ参照） Ｄ、効果、用途 本発明化合物は、カルシウム遮断作用に基づいてすぐれ
た降圧作用ならびに冠血管拡張作用を有する他、従来の
カルシウム遮断剤の欠陥であった副作用の一つ、即ち心
収縮抑制作用を示さないという特徴を有する。その生物
試験は以下の被験薬剤を用いて下記のように行われた。
（被験薬剤）
（５）二ニフェジピン
（Ｂ） ：メチル・３−（３−シクロへキセニル）−を
乙−ジメチル−’！−−＜３−ニトロフェニル）−１７
−シヒドロピラゾロ［ぷり−ｂコピリジンー！−カルボ
キシレート Ｃ）：メチル・３−シクロペンチルメチル−を乙−ジメ
チル−！−（３−ニトロフェニル）−ｕ、 ７−シヒド
ロピラゾロ［３グーｂ］ピリジン−！−カルボキシレー
ト ρ）：メチル・３−Ｃ３−シクロペンテニル）−４乙−
ジメチル−！−（３−ニトロフェニル）−乞７−ジヒド
ロピラゾロ［３，！ −ｂ］ヒリジンーｊ−カルボキシ
レート ＠：メチル・３−Ｃ１３−ジチオラン−２−イル）−４
６−シメチルー１−（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−
シヒドロピラゾロ［３゜ｇ−ｂ］ピリジン−ｊ−カルボ
キシレート（実験方法） （１）降圧作用 収縮期血圧的１６０ＷｕｌＨｇの雌性高血圧自然発症ラ
ット（５ｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｉｖｏ Ｒａ Ｌ 、以下８１（Ｒと記す）を無麻酔
で用いた。収縮期血圧の測定は、まずＳＨＲをｊＯ″Ｃ
で２〜３分間保温後テイルカツフ法［Ｊａｐａｎ Ｊ、
Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、 、 、２Ｊ’ 、 ６／ ７
（／？７Ｊ’）］により非観血的にフィジオグラフ（Ｐ
ｈｙｓｉｏｇｒａｐｂ ）とエレクトロスフィグモマノ
メータ−（Ｅｌｅｃｔｒｏａｐｈｙｇｍｏｍａｎｏｍｅ
Ｌｓｒ） （ＤＭＰ−ｇＢ 、 ＰＢ−３００＊Ｎａｒ
ｃｏ ＢｉｏｓｙｓＬｅ＋ｎｓ、 Ｉｎｃ、、 Ｈｏｕ
ｓｔｏｎ ）を用１．Ｎて行つｔこＯ被験薬剤は体重／
ｋｑ当り３ダの割合で５）ＩＨの腹腔内に投与した。
乙−ジメチル−’！−−＜３−ニトロフェニル）−１７
−シヒドロピラゾロ［ぷり−ｂコピリジンー！−カルボ
キシレート Ｃ）：メチル・３−シクロペンチルメチル−を乙−ジメ
チル−！−（３−ニトロフェニル）−ｕ、 ７−シヒド
ロピラゾロ［３グーｂ］ピリジン−！−カルボキシレー
ト ρ）：メチル・３−Ｃ３−シクロペンテニル）−４乙−
ジメチル−！−（３−ニトロフェニル）−乞７−ジヒド
ロピラゾロ［３，！ −ｂ］ヒリジンーｊ−カルボキシ
レート ＠：メチル・３−Ｃ１３−ジチオラン−２−イル）−４
６−シメチルー１−（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−
シヒドロピラゾロ［３゜ｇ−ｂ］ピリジン−ｊ−カルボ
キシレート（実験方法） （１）降圧作用 収縮期血圧的１６０ＷｕｌＨｇの雌性高血圧自然発症ラ
ット（５ｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｉｖｏ Ｒａ Ｌ 、以下８１（Ｒと記す）を無麻酔
で用いた。収縮期血圧の測定は、まずＳＨＲをｊＯ″Ｃ
で２〜３分間保温後テイルカツフ法［Ｊａｐａｎ Ｊ、
Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、 、 、２Ｊ’ 、 ６／ ７
（／？７Ｊ’）］により非観血的にフィジオグラフ（Ｐ
ｈｙｓｉｏｇｒａｐｂ ）とエレクトロスフィグモマノ
メータ−（Ｅｌｅｃｔｒｏａｐｈｙｇｍｏｍａｎｏｍｅ
Ｌｓｒ） （ＤＭＰ−ｇＢ 、 ＰＢ−３００＊Ｎａｒ
ｃｏ ＢｉｏｓｙｓＬｅ＋ｎｓ、 Ｉｎｃ、、 Ｈｏｕ
ｓｔｏｎ ）を用１．Ｎて行つｔこＯ被験薬剤は体重／
ｋｑ当り３ダの割合で５）ＩＨの腹腔内に投与した。
（２）冠血管拡張作用、心収縮抑制作用体重ｌｌ０Ｏ−
１００１１の雌雄モル゛モットの頭部を強打後頚動脈を
切断して放血し、その心臓を摘出してランゲンドルフ法
［薬理と治療、９（４）。
１００１１の雌雄モル゛モットの頭部を強打後頚動脈を
切断して放血し、その心臓を摘出してランゲンドルフ法
［薬理と治療、９（４）。
／ｌｒ／Ｃ／９♂／）コによって定圧潅流したＣ！；Ｉ
ｎｎＨユ０）。潅流液には２７°ＣのθＳ％脱フィブリ
ン血含有クレブス・リンゲルニ炭酸塩液を用し１゜９ｊ
％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを絶えず通気した。
ｎｎＨユ０）。潅流液には２７°ＣのθＳ％脱フィブリ
ン血含有クレブス・リンゲルニ炭酸塩液を用し１゜９ｊ
％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを絶えず通気した。
流出する潅流液は滴数針に導いてその増減を冠血管の拡
張または収縮の指標とし、心尖部における等尺性収縮力
はＦ−Ｄピックアップ（ＳＢ−／Ｔ 、日本光電）を経
て冠血管潅流液滴下数と共にレクチコーダー（ＲＪＧ３
００６．日本光電）上に記録した。被験薬剤は大動脈カ
ニユーレ直前のゴム管内に０／１１ｇを投与した。
張または収縮の指標とし、心尖部における等尺性収縮力
はＦ−Ｄピックアップ（ＳＢ−／Ｔ 、日本光電）を経
て冠血管潅流液滴下数と共にレクチコーダー（ＲＪＧ３
００６．日本光電）上に記録した。被験薬剤は大動脈カ
ニユーレ直前のゴム管内に０／１１ｇを投与した。
（結果）
表／ 降圧作用、冠血管拡張作用およびｊ−収縮用１制
作用 本発明の化合物は上記結果から明らめ〉なように。
作用 本発明の化合物は上記結果から明らめ〉なように。
すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を有するが、心
収縮抑制作用を示さな０ので、ヒトまｔこｉ、を動物に
副作用の少ない循環器系薬として用Ｌ）ることができる
。
収縮抑制作用を示さな０ので、ヒトまｔこｉ、を動物に
副作用の少ない循環器系薬として用Ｌ）ることができる
。
本発明の化合物はヒトまたは動物をこ経口的にまだ非経
口的に投与でき、その投与方法をこ応じて種々の剤型に
製剤することができる。例え番ｉ９錠剤。
口的に投与でき、その投与方法をこ応じて種々の剤型に
製剤することができる。例え番ｉ９錠剤。
カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、乳化剤など
になしうる。製剤化の際には通常用も）られる担体また
は賦形剤１例えば、乳糖、シヨ糖、澱粉、セルロース、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム
、硫酸カルシウム、アラビアゴム末、ゼラチン、アルギ
ン酸ナトリウム。
になしうる。製剤化の際には通常用も）られる担体また
は賦形剤１例えば、乳糖、シヨ糖、澱粉、セルロース、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム
、硫酸カルシウム、アラビアゴム末、ゼラチン、アルギ
ン酸ナトリウム。
安息香酸ナトリウム、ステアリン酸な′どが使用される
。注射薬は、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などとの
溶液またはごま油との懸濁液として用いる。
。注射薬は、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などとの
溶液またはごま油との懸濁液として用いる。
本発明化合物は経口投与では成人１口約／−！；Ｏｑ、
静脈注射による場合では約θｊ−２０Ｍ９が投与される
。
静脈注射による場合では約θｊ−２０Ｍ９が投与される
。
以下、実施例と参考例において本発明を説明する。
実施例 ／
３ｇ−ｂ］ピリジン−ｊ−カルボキシレートの製Ｌ
遥
メチル・３−ニトロベンジリデンアセトアセテート／
θワ２１Ｃ３，７ミリモル）と３−アリル−５−アミノ
−／−メチルピラゾール２０ｊ／ｆＣ３，７ミリモル）
をも−ブタノールｊ１ｔに溶解し、窒素気流下、ｒθ゛
Ｃで３時間加熱する。減圧濃縮後、残渣をクロロホルム
に溶解し９食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後ク
ロロホルムを留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ一ニ付せば、ベンゼン−酢酸エチル（／：／）流
出部より黄色結晶として標記化合物３ ｌ７ｇを得る。
θワ２１Ｃ３，７ミリモル）と３−アリル−５−アミノ
−／−メチルピラゾール２０ｊ／ｆＣ３，７ミリモル）
をも−ブタノールｊ１ｔに溶解し、窒素気流下、ｒθ゛
Ｃで３時間加熱する。減圧濃縮後、残渣をクロロホルム
に溶解し９食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後ク
ロロホルムを留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ一ニ付せば、ベンゼン−酢酸エチル（／：／）流
出部より黄色結晶として標記化合物３ ｌ７ｇを得る。
本島をエーテルから再結晶して、融点１０．２〜ｉｏｓ
”ｃを示す黄色プリズム晶をθｉｙ＜収率３９６％）得
る。
”ｃを示す黄色プリズム晶をθｉｙ＜収率３９６％）得
る。
ＮＭＲ：δ””Ｊ Ｑ３９．３．！；ざ、 ３．６Ｉ
Ｃ３に×３ 、 ｓ ） 、２．、ワタ（，２Ｈ，ｍ）
、’Ａ９２Ｃ２Ｈ，ｍ＞ 、１２０Ｃ／）１． ｔｒ
） 、１７４’（／Ｈ，ｓ）、７／／〜Ｊ：０６（，
５′Ｈ，ｍ）。
Ｃ３に×３ 、 ｓ ） 、２．、ワタ（，２Ｈ，ｍ）
、’Ａ９２Ｃ２Ｈ，ｍ＞ 、１２０Ｃ／）１． ｔｒ
） 、１７４’（／Ｈ，ｓ）、７／／〜Ｊ：０６（，
５′Ｈ，ｍ）。
元素分析：計算値（％） （ＣＩ？”２ＯＮｆ０１１と
して）；Ｃ９乙１９弘；■、よ弘７ｉＮ、／Ｊ：、２／
。実験値（％）：Ｃ，１ｈｉ１３＋Ｈ，３ＭｒＮ、／’
Ａ９１Ａ。
して）；Ｃ９乙１９弘；■、よ弘７ｉＮ、／Ｊ：、２／
。実験値（％）：Ｃ，１ｈｉ１３＋Ｈ，３ＭｒＮ、／’
Ａ９１Ａ。
実施例 ２〜／乙
実施例１と同様にして表２の化合物を製造しうる。表３
および表グに各生成物の誘導体の物理定数１元素分析値
ならびにＩＲ，ＮＭＲスペクトルの各データを記載する
。
および表グに各生成物の誘導体の物理定数１元素分析値
ならびにＩＲ，ＮＭＲスペクトルの各データを記載する
。
（以下余白）
実施例 ／７
ｊ
メチル・ｔ６−シメチルー３−ＣＩＩＡ−ジオキサスピ
ロ［５］デカン−７−イル）−μ−（３−ニトロフェニ
ル） −Ｑ、 ７−シヒドロビラゾロ［３、ｇ −ｂ
］］ピリジンーｊ−カルボキシレートグ０１３ｇ０３２
ミリモル）とジオキサン／ｗｒｌとの溶液に／θ％塩酸
０６ｍ１を加え、窒素気流下。
ロ［５］デカン−７−イル）−μ−（３−ニトロフェニ
ル） −Ｑ、 ７−シヒドロビラゾロ［３、ｇ −ｂ
］］ピリジンーｊ−カルボキシレートグ０１３ｇ０３２
ミリモル）とジオキサン／ｗｒｌとの溶液に／θ％塩酸
０６ｍ１を加え、窒素気流下。
室温で２０時間攪拌する。減圧濃縮後、残渣を塩化メチ
レンに溶解し、稀炭酸水素ナトリウム水。
レンに溶解し、稀炭酸水素ナトリウム水。
次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付せば、塩化メチレン−酢
酸エチル（／：／）流出部より黄色油状の標記化合物ｊ
を００９７ＩＣ収率７３３％）得る。
カラムクロマトグラフィーに付せば、塩化メチレン−酢
酸エチル（／：／）流出部より黄色油状の標記化合物ｊ
を００９７ＩＣ収率７３３％）得る。
ＮＭＲ：δＣＤＣ１３θ９３〜２．９２Ｃ９Ｈ，ｍ）、
７３ワ、３．３７゜３．６７ （３Ｈ×３ 、 ｓ ）
、よ２’ｌＣ／Ｈ，ｓ）、７２０−ざ７３（ｊ Ｈ、
ｍ ）。
７３ワ、３．３７゜３．６７ （３Ｈ×３ 、 ｓ ）
、よ２’ｌＣ／Ｈ，ｓ）、７２０−ざ７３（ｊ Ｈ、
ｍ ）。
θ０？７ｆの標記化合物をエーテル塩酸で塩酸塩とし、
アセトンから再結晶してｏｏｓ６ｙの塩酸塩を得る。融
点ｌ乙２〜ｌ乙ｔ″Ｃ１無色プリズム晶。
アセトンから再結晶してｏｏｓ６ｙの塩酸塩を得る。融
点ｌ乙２〜ｌ乙ｔ″Ｃ１無色プリズム晶。
元素分析：計算値（％）（Ｃ，、ｌもｐ”％０．・Ｈ（
Ｊとして）：Ｃ，３７３３ＮＨ，ｉｆ７；Ｎ、／２．／
Ａ。実験値（％）：Ｃ，５７２３；１１．ま３ｔ＋Ｎ、
／ｉｌｒム実施例 ／！ 実施例／７と同様にして標記化合物を製造しりる。（収
率９よ７％ 塩酸塩として） 融点７７弘〜／７ｊ’Ｃ（分解）、無色プリズム晶。
Ｊとして）：Ｃ，３７３３ＮＨ，ｉｆ７；Ｎ、／２．／
Ａ。実験値（％）：Ｃ，５７２３；１１．ま３ｔ＋Ｎ、
／ｉｌｒム実施例 ／！ 実施例／７と同様にして標記化合物を製造しりる。（収
率９よ７％ 塩酸塩として） 融点７７弘〜／７ｊ’Ｃ（分解）、無色プリズム晶。
元素分析：計算値（％） （ＣＪＪＨＪ４”＃Ｏｊ・Ｈ
Ｃ１傷町Ｏとして）：Ｃ，ｊ乙２３＋Ｈ，左！♂＋Ｎ、
／１９ム実験値（％） ： Ｃ、ｊｌ、、／３ 、Ｈ，
５：乙ｊ；Ｎ、＃乙グ。
Ｃ１傷町Ｏとして）：Ｃ，ｊ乙２３＋Ｈ，左！♂＋Ｎ、
／１９ム実験値（％） ： Ｃ、ｊｌ、、／３ 、Ｈ，
５：乙ｊ；Ｎ、＃乙グ。
Ｈｕｍ：ａｃＤ０１３／３３〜ｕ７Ｃ９Ｈ，ｍ）、評３
．３．！；９゜３．７０Ｃ３Ｈ×３ 、 ｓ ） 、Ｊ
：Ｊ？（／Ｈ，ｓ ） 、 Ａ、７３Ｃ／Ｈ，ｂｒ。
．３．！；９゜３．７０Ｃ３Ｈ×３ 、 ｓ ） 、Ｊ
：Ｊ？（／Ｈ，ｓ ） 、 Ａ、７３Ｃ／Ｈ，ｂｒ。
ｓ）、’１３０〜ｉ／２Ａ’ＡＭ、ｍ）実施例 ／９
組成分 （錠剤）
ｉｆ−ル・３−＜３−シクロへキ士ニル＞−ｉ、ｔ−ジ
メチル−ｇ−Ｃ３−二トロフェニル） −Ｖ、 ７−シ
ヒドロビラゾロ［３，４４−ｂ ］ ］ピリジンー５−
カルボキシレート ・・・・・・・・・ｌθダコーンス
ターチ ・′・・・・・・・・５０ダゼラチン ・・・
・・・・・・’ｙ、ｓｑアビセル（Ａｖｉｃｅｌ、微品
質セルロース）・・・２ｊｑステアリン酸マグネシウム
・・・・・・・、２．ｊｌｌｌ＆計 灯〜 以上１錠剤−錠に製錠する。
メチル−ｇ−Ｃ３−二トロフェニル） −Ｖ、 ７−シ
ヒドロビラゾロ［３，４４−ｂ ］ ］ピリジンー５−
カルボキシレート ・・・・・・・・・ｌθダコーンス
ターチ ・′・・・・・・・・５０ダゼラチン ・・・
・・・・・・’ｙ、ｓｑアビセル（Ａｖｉｃｅｌ、微品
質セルロース）・・・２ｊｑステアリン酸マグネシウム
・・・・・・・、２．ｊｌｌｌ＆計 灯〜 以上１錠剤−錠に製錠する。
参考例 ／
）−／−メチルピラゾールの製造
び
３−シクロヘキセニルカルボニルア士トニトリル♂ ｉ
９／ｆＣ／２．１ミリモル）とメチルピラゾール ０７
ｍ１Ｃ／３．／ミリモル）をエタノール２ｍｌに加え、
室温で２０時間攪拌後減圧濃縮し残渣をイソプロピルエ
ーテルから結晶化すれば淡黄色プリズム晶の標記化合物
／θを１７３１１ （収率７５θ％）得る。融点／Ｑ、
４〜／弘ざ°Ｃ０Ｃ１８ｃＤ”ｊ １４１Ｊ−２ｊ３Ｃ
乙Ｈ，ｍ） 、２７ｊ（／Ｈ，ｍ）。
９／ｆＣ／２．１ミリモル）とメチルピラゾール ０７
ｍ１Ｃ／３．／ミリモル）をエタノール２ｍｌに加え、
室温で２０時間攪拌後減圧濃縮し残渣をイソプロピルエ
ーテルから結晶化すれば淡黄色プリズム晶の標記化合物
／θを１７３１１ （収率７５θ％）得る。融点／Ｑ、
４〜／弘ざ°Ｃ０Ｃ１８ｃＤ”ｊ １４１Ｊ−２ｊ３Ｃ
乙Ｈ，ｍ） 、２７ｊ（／Ｈ，ｍ）。
３Ｊざ（３Ｈ，ｓ）、Ｊ、７２（２Ｈ，ｂｓ）、ま３乙
（Ａ、８）。
（Ａ、８）。
！；、１．３〜ｉざθ（２Ｌｍ）。
ｉｉ） ３−シクロへキセニルカルボニルアセトニトリ
ルの製造 克 ！θ％水素化ナトリウム１２３ｆｃ２６．θミリモル）
とトルエン１０ｗ１の懸濁液へ、窒素気流中。
ルの製造 克 ！θ％水素化ナトリウム１２３ｆｃ２６．θミリモル）
とトルエン１０ｗ１の懸濁液へ、窒素気流中。
ざ０℃でエチル・３−シクロへキセニルカルボキシレー
ト／／ ユ０／ＩＩＣ／３．０ミリモル）とアセトニト
リルθ９ｔｆＣ２３，’ｌミリモル）およびトルエンｔ
ｗｌからなる溶液を７時間で滴下し、ｆｊｏＣで１時間
攪拌する。今後、氷水を加え、水層を分離してトルエン
で洗浄後、７０％塩酸で酸性とし、トルエンで抽出する
。抽出液を稀炭酸水素ナトリウム水１次いで水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、トルエンを減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付せば、
クロロホルム流出部より黄色油状の標記化合物Ｌ１９／
ＩＩＣ収率９よ４％）を得る。
ト／／ ユ０／ＩＩＣ／３．０ミリモル）とアセトニト
リルθ９ｔｆＣ２３，’ｌミリモル）およびトルエンｔ
ｗｌからなる溶液を７時間で滴下し、ｆｊｏＣで１時間
攪拌する。今後、氷水を加え、水層を分離してトルエン
で洗浄後、７０％塩酸で酸性とし、トルエンで抽出する
。抽出液を稀炭酸水素ナトリウム水１次いで水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、トルエンを減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付せば、
クロロホルム流出部より黄色油状の標記化合物Ｌ１９／
ＩＩＣ収率９よ４％）を得る。
ＮＭＲ：δＣ１）Ｃ１３：１３ざ〜、２．４＃（乙Ｈ，
ｍ）、ＪＪ’θ（７６１ｍ）、！乙０ （，２）Ｉ 、
ｓ ） 、 ３．３ ！ｉ〜３．ざ０（，２Ｉ（、ｍ
）。
ｍ）、ＪＪ’θ（７６１ｍ）、！乙０ （，２）Ｉ 、
ｓ ） 、 ３．３ ！ｉ〜３．ざ０（，２Ｉ（、ｍ
）。
参考例 ２〜／グ
参考例／と同様にして表ｊの化合物を製造しうる。
（以下余白）
参考例 ／ｊ
Ｑ
メチルアセトアセテート／ｌ ／ｌ６ｆｃＯ１モル）、
２−ニトロベンズアルデヒド／３／ｊｇ（０１モル）、
メタノール３ｍ１．およびピペリジンθ１ｔｔｔｌをベ
ンゼン１１０ ｍｌに加え、室温下で３日間放置後硫酸
マグネシウム／２ｆＣＯ１モル）を加える。反応液をｊ
日間攪拌し濾過した後、ベンゼンを留去し残渣をエタノ
ールより再結晶すれ得る。（収率９θθ％） 融点 １０θ〜／θ／’Ｃ ｐＪｖ口（二δＣＤ”’ ２．’１７Ｃ３Ｈ，ｓ ）
、３．ＡＯＣ３Ｈ，ｓ ） 。
２−ニトロベンズアルデヒド／３／ｊｇ（０１モル）、
メタノール３ｍ１．およびピペリジンθ１ｔｔｔｌをベ
ンゼン１１０ ｍｌに加え、室温下で３日間放置後硫酸
マグネシウム／２ｆＣＯ１モル）を加える。反応液をｊ
日間攪拌し濾過した後、ベンゼンを留去し残渣をエタノ
ールより再結晶すれ得る。（収率９θθ％） 融点 １０θ〜／θ／’Ｃ ｐＪｖ口（二δＣＤ”’ ２．’１７Ｃ３Ｈ，ｓ ）
、３．ＡＯＣ３Ｈ，ｓ ） 。
７．２３−１３７ （ｌＡＨ、ｍ ）。
特許出願人 塩野義製薬株式会社
代 理 人 弁理士 告時 光諺： ’、、、、１・′
、、・１ １′、 、−：’Ｊ
、、・１ １′、 、−：’Ｊ
Claims (3)
- （１）一般式： ［式中 ｎ／は０７〜Ｃ７アルキルを表わし。 ＦはＣ７〜Ｃ４Ｌフルキルを表わし。 Ｒ３はＣ４〜Ｃ６アルケニル、Ｃ７〜Ｃ６シクロアルケ
ニル、Ｃ７〜Ｃ６シクロアルキルＣ２〜Ｃクアルキル、
ＣＩＮＣ≠アルコキシＣ７〜Ｃ≠アルキル、０７〜Ｃ６
シクロアルキルオキシＣ１〜Ｃ７アルキル、オキソもし
くは保護されたオキソを有するＣ。 〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは ６員のシクロアルキレンアミノＣ７〜 〜Ｃ弘アルキル、Ｃ７〜Ｃ７ハロアルキル。 アダマンチル、ｌ−メチルピロリジ ニル、またはｔ３−ジチオラン−２ −イルを表わす］ で表わされる１Ａ７−シヒドロピラゾロ［３，Ｑ−ｂ］
ピリジン誘導体およびその酸付加塩。 - （２）一般式： ［式中 Ｈ／はＣ１〜Ｃ４，フルキルを表わす］で表わ
される化合物と。 一般式： ［式中 Ｂ２はＣ７〜Ｃ，フルキルを表わし。 Ｒ３はＣ−Ｃアルケニル、Ｃ７〜Ｃｔシクロアコ ６ ルケニル、Ｃ７〜ＣｔシクロアルキルＣ７〜Ｃタアルキ
ル、Ｃ，ＮＣ，アルコキシＣ７〜Ｃタアルキル、Ｃμ〜
ＣＩ！ｌシクロアルキルオキシＣ１〜Ｃ２アルキル、オ
キソもしくは保護されたオキソを有するＣ。 〜Ｃ６シクロアルキル、ｊ員もしくは ６員のシクロアルキレンアミノＣ７〜 Ｃ弘アルキル、 Ｃ，ＮＣ，ハロアルキル。 アダマンチル、／−メチルピロリジ ニル、またはＺ３−ジチオラン−２ −イルを表わす］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする 一般式： ［式中 Ｈ／ 、 Ｒ２，およびＲ３は前記と同意義で
あるコで表わされる４１．７−ジヒドロピラゾロ［Ｊ＆
−ｂ］ピリジン誘導体の製造法。 - （３）一般式： ［式中 Ｂ／はＣ２〜ｃげルキルを表わし。 Ｒ４はＣ〜Ｃアルキルを表イル。 ／４１ Ｒ８はＣユ〜Ｃｚアルケニル、ｃ７〜ｃ／、シクロアル
ケニル、Ｃり〜ｃ乙シクロアルキルｃ７〜Ｃ４，フルキ
ル、ｃ７〜Ｃ４Ｌアルコキシｃ。 〜Ｃ，フルキル、”Ｃ７〜ＣｔシクロアルキルオキシＣ
１〜Ｃ７アルキル、オキソもしくは保護されたオキソを
有するＣ。 〜Ｃ６シクロアルキル、Ｓ員もしくは ６員のシクロアルキレンアミノＣ７〜 Ｃ弘アルキル、ＣｌＮＣ１／、ハロアルキル。 アダマンチル、／−メチルピロリジ ニル、またはｔ３−ジチオラン−２ −イルを表わす］ で表わされる１Ａ７−シヒドロビラゾロ［３，Ｉ／、−
ｂ］ピリジン誘導体およびその製薬上許容される酸付加
塩から選ばれた少なくとも７種と医薬用担体からなる医
療用組成物。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58166258A JPS6056979A (ja) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
| US06/641,822 US4562256A (en) | 1983-09-08 | 1984-08-17 | 1,6-Dialkyl-3-substituted-4-nitrophenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid esters |
| GB08421763A GB2146326B (en) | 1983-09-08 | 1984-08-28 | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivates |
| CH4198/84A CH661272A5 (fr) | 1983-09-08 | 1984-09-03 | Derives de 4,7-dihydropyrazolo (3,4-b)pyridine et composition pharmaceutique a action anti-hypertensive et de vasodilatation coronaire les renfermant. |
| FR8413674A FR2551756B1 (fr) | 1983-09-08 | 1984-09-05 | Derives de 4,7-dihydropyrazolo (3,4-b)pyridine et composition pharmaceutique a action anti-hypertensive et de vasodilatation coronaire les renfermant |
| KR1019840005440A KR910002838B1 (ko) | 1983-09-08 | 1984-09-05 | 4.7-디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 |
| DE19843432985 DE3432985A1 (de) | 1983-09-08 | 1984-09-07 | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von erkrankungen des kreislaufsystems |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58166258A JPS6056979A (ja) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6056979A true JPS6056979A (ja) | 1985-04-02 |
| JPH0437833B2 JPH0437833B2 (ja) | 1992-06-22 |
Family
ID=15828039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58166258A Granted JPS6056979A (ja) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4562256A (ja) |
| JP (1) | JPS6056979A (ja) |
| KR (1) | KR910002838B1 (ja) |
| CH (1) | CH661272A5 (ja) |
| DE (1) | DE3432985A1 (ja) |
| FR (1) | FR2551756B1 (ja) |
| GB (1) | GB2146326B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4873334A (en) * | 1982-10-05 | 1989-10-10 | Shionogi & Co., Ltd. | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b) pyridine derivatives |
| JPS6210087A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-19 | Shionogi & Co Ltd | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 |
| US6977262B2 (en) | 2001-02-02 | 2005-12-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof |
| KR20030076650A (ko) * | 2001-02-02 | 2003-09-26 | 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 | 디하이드로피라졸로피리딘 화합물 및 그의 약학적 용도 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5965089A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-04-13 | Shionogi & Co Ltd | ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3857849A (en) * | 1973-02-28 | 1974-12-31 | Bayer Ag | 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
| JPS60197685A (ja) * | 1984-03-19 | 1985-10-07 | Shionogi & Co Ltd | ４，７―ジヒドロピラゾロ［３，４―ｂ］ピリジン誘導体とその製造法 |
| GR79111B (ja) * | 1982-12-20 | 1984-10-02 | Lepetit Spa |
-
1983
- 1983-09-08 JP JP58166258A patent/JPS6056979A/ja active Granted
-
1984
- 1984-08-17 US US06/641,822 patent/US4562256A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-28 GB GB08421763A patent/GB2146326B/en not_active Expired
- 1984-09-03 CH CH4198/84A patent/CH661272A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-05 FR FR8413674A patent/FR2551756B1/fr not_active Expired
- 1984-09-05 KR KR1019840005440A patent/KR910002838B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 DE DE19843432985 patent/DE3432985A1/de active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5965089A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-04-13 | Shionogi & Co Ltd | ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2551756A1 (fr) | 1985-03-15 |
| DE3432985A1 (de) | 1985-03-28 |
| DE3432985C2 (ja) | 1993-09-16 |
| CH661272A5 (fr) | 1987-07-15 |
| KR910002838B1 (ko) | 1991-05-06 |
| US4562256A (en) | 1985-12-31 |
| JPH0437833B2 (ja) | 1992-06-22 |
| GB2146326A (en) | 1985-04-17 |
| FR2551756B1 (fr) | 1987-10-02 |
| GB2146326B (en) | 1987-01-14 |
| KR850002095A (ko) | 1985-05-06 |
| GB8421763D0 (en) | 1984-10-03 |
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