JPH04234878A - ヘテロサイクルにより置換されたジヒドロピリジン類 - Google Patents

ヘテロサイクルにより置換されたジヒドロピリジン類

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JPH04234878A
JPH04234878A JP3094872A JP9487291A JPH04234878A JP H04234878 A JPH04234878 A JP H04234878A JP 3094872 A JP3094872 A JP 3094872A JP 9487291 A JP9487291 A JP 9487291A JP H04234878 A JPH04234878 A JP H04234878A
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carbon atoms
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JP3094872A
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Siegfried Goldmann
ジークフリート・ゴルトマン
Horst Boeshagen
ホルスト・ベスハーゲン
Juergen Stoltefuss
ユルゲン・シユトルテフス
Alexander Straub
アレクサンダー・シユトラウプ
Rainer Gross
ライナー・グロス
Joachim Huetter
ヨアヒム・ヒユツター
Siegbert Hebisch
ジークベルト・ヘビツシユ
Martin Bechem
マルテイン・ベヘム
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なヘテロサイクルにより置
換されたジヒドロピリジン類、それらの製造方法および
薬物、とくに陽性の変力作用（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｎ
ｏｔｒｏｐｉｃ　ａｃｔｉｏｎ）を有する薬物における
それらの使用に関する。
【０００２】１，４−ジヒドロピリジン類は冠状動脈剤
および抗高血圧剤として使用できることは既に知られて
いる［参照、英国特許第１，１７３，０６２号および英
国特許第１，３５８，９５１号；ドイツ国特許公開明細
書（ＤＥ−ＯＳ）２，６２９，８９２号およびドイツ国
特許公開明細書（ＤＥ−ＯＳ）２，７５２，８２０号］
。さらに、１，４−ジヒドロピリジン類は平滑筋および
心臓筋の収縮の抑制を引き起こし、そして冠状動脈およ
び脈管の疾患の処置に使用できることは知られている［
参照、フレッケンステイン（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ
）、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃ
ｏｌ．、１７、１４９−１６６（１９７７）］。
【０００３】そのうえ、陽性の変力性の心臓作用に加え
て、３−ニトロ−ジヒドロピリジンは一般に冠状血管に
望ましくない収縮作用を与えるという欠点を有すること
は知られている［参照、スチュラム（Ｓｃｈｒａｍｍ）
ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３０３、５３５−５３
７（１９８３）およびドイツ国特許公開明細書（ＤＥ−
ＯＳ）３，４４７，１６９号］。
【０００４】先行技術の知識からは、本発明による化合
物が心臓筋肉へ陽性の変力性作用を有し、収縮性を増加
し、そして大きく中性の血管作用（ｌａｒｇｅｌｙ　ｎ
ｅｕｔｒａｌ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒ
）を有することは予測不可能なことであった。
【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２４】
【０００７】式中、Ｒ１およびＲ５は同一もしくは相異
なり、そして８個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ２はニトロまたはシア
ノであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって式
【０００８】
【化２５】
【０００９】のラクトン環を形成し、Ｒ３は式
【００１
０】
【化２６】
【００１１】の基であり、ここで、Ｒ６は水素、ハロゲ
ンまたは各場合において８個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであ
り、Ｒ７は随時ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
チオ、各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニル、およびカルボキシルからなる系列か
らの同一もしくは相異なる置換基により一もしくは二置
換されていてもよい６〜１０個の炭素原子を有するアリ
ールであるか、あるいはチエニルまたはピリジルであり
、Ｒ４は水素であるか、あるいは各場合において１０個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
ケニル、アルカジエニルまたはアルキニルであり、これ
らの基は随時ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、
シアノ、ニトロ、フェノキシおよび各場合において８個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル
およびアシルオキシ、およびフェノキシまたはフェニル
からなる系列からの同一もしくは相異なる置換基により
一もしくは二置換されていてもよく、前記フェノキシま
たはフェニルはさらに随時ハロゲンおよび各場合におい
て６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルまたはアルコキシからなる系列からの同一も
しくは相異なる置換基により一もしくは二置換されてい
てもよい、で示される新規なヘテロサイクルにより置換
されたジヒドロピリジン類およびそれらの生理学的に許
容されうる塩類に関する。
【００１２】生理学的に許容されうる塩類は、本発明に
よる化合物と無機酸または有機酸との塩類である。好ま
しくは塩類は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン
酸または硫酸との塩類、または有機カルボン酸、例えば
、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、
酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸またはナフタレンスルホン酸との塩類である。
【００１３】本発明による化合物は、像および鏡像とし
て挙動する（対掌体）か、あるいは像および鏡像として
挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体の形態で存
在する。本発明は対掌体およびラセミ体の両者の形態な
らびにジアステレオマーの混合物に関する。ラセミ体の
形態は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法で立体
異性体的に均一な成分に分割することができる［参照、
Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅｌ）、炭素化合物の立体化
学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆＣａｒｂ
ｏｎ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、マクグロー・ヒル（Ｍ
ｃＧｒａｗ　　Ｈｉｌｌ）、１９６２］。
【００１４】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１お
よびＲ５は同一もしくは相異なり、そして６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、Ｒ２はニトロまたはシアノであるか、あるいはＲ１
およびＲ２は一緒になって式
【００１５】
【化２７】
【００１６】のラクトン環を形成し、Ｒ３は式
【００１
７】
【化２８】
【００１８】の基であり、ここで、Ｒ６は水素、フッ素
、塩素または各場合において２個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ
であり、Ｒ７は随時フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、または各場合において６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルコキシにより置換されていてもよいフエニルであ
るか、あるいはピリジルまたはチエニルであり、Ｒ４は
水素であるか、あるいは各場合において直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであり、これらの
基は随時フッ素、塩素、ヒドロキシル、カルボキシル、
シアノ、ニトロ、各場合において６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルコ
キシ、アルコキシカルボニル、アシルまたはアシルオキ
シにより、あるいはフェノキシまたはフェニルにより置
換されていてもよい、化合物およびその生理学的に許容
されうる塩である。
【００１９】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ５は同一もしくは相異なり、そして４個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルであり、Ｒ２はニトロまたはシアノであるか、あるい
はＲ１およびＲ２は一緒になって式
【００２０】
【化２９】
【００２１】のラクトン環を形成し、Ｒ３は式
【００２
２】
【化３０】
【００２３】の基であり、ここで、Ｒ６は水素、塩素ま
たはメチルであり、Ｒ７は随時フッ素、塩素、ニトロ、
トリフルオロメチルまたは各場合において４個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ア
シルまたはアルコキシにより置換されていてもよいフエ
ニルであるか、あるいはピリジルであり、Ｒ４は水素ま
たは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルであり、該アルキルは随時ヒドロキシル、
カルボキシル、シアノまたは各場合において４個までの
炭素原子を有するアルコキシカルボニル、アルコキシま
たはアシルオキシにより置換されていてもよい、化合物
およびその生理学的に許容されうる塩である。
【００２４】本発明による一般式（Ｉ）の化合物を製造
する方法がさらに発見され、この方法は、Ｒ１およびＲ
２が前述の意味を有するが、ラクトン環を形成しない場
合、 ［Ａ］一般式（ＩＩ）
【００２５】
【化３１】Ｒ３−ＣＨＯ　　　　　　　　　　（ＩＩ）
式中、Ｒ３は前述の意味を有する、の化合物を、まず、
一般式（ＩＩＩ）
【００２６】
【化３２】 Ｒ５−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２−Ｒ４（ＩＩＩ）式中、Ｒ
４およびＲ５前述の意味を有する、のアセト酢酸エステ
ルと反応させ、必要に応じて一般式（ＩＶ）
【００２７
】
【化３３】 式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する、の
対応するイリデン化合物を単離し、次いで一般式（Ｖ）
【００２８】
【化３４】Ｒ１−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ２　　　　　　（Ｖ
）式中、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を有する、の化合
物と不活性溶媒中で、アンモニアまたはアンモニウム塩
の存在下に反応させるか、あるいは一般式（ＶＩ）
【０
０２９】
【化３５】 式中、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を有する、のエナミ
ノ誘導体と直接反応させるか、あるいは［Ｂ］一般式（
ＩＩ）のアルデヒドをまず一般式（Ｖ）の化合物と反応
させ、必要に応じて一般式（ＶＩＩ）
【００３０】
【化３６】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有する、の
イリデン化合物を単離し、そして次の工程において、前
述の一般式（ＩＩＩ）の化合物と不活性溶媒中で、アン
モニアまたはアンモニウム塩の存在下に反応させるか、
あるいは一般式（ＶＩＩＩ）
【００３１】
【化３７】 式中、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する、のエナミ
ノカルボン酸誘導体と直接反応させ、あるいはＲ１およ
びＲ２が一緒になってラクトン環を形成する場合、［Ｃ
］まず、［Ａ］および［Ｂ］に記載する方法に従い、一
般式（Ｉａ）
【００３２】
【化３８】
【００３３】式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述の意味
を有し、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、そしてＲ
９は離脱性基、例えば、塩素またはアセトキシである、
を調製しそして、既知の方法に従い、酸または塩基を触
媒とする閉環反応を加え、そしてＲ４が水素でない場合
、［Ｄ］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前述の意
味を有し、そしてＲ４が水素である一般式（Ｉ）の化合
物を、対応するアルコールと、適当ならば反応性酸誘導
体を経て、反応させ、この場合において対掌体的に純粋
なカルボン酸を使用することによって、エステルの対応
する対掌体を得る、ことを特徴とする。
【００３４】本発明による方法は、次の反応式により例
示することができる：
【００３５】
【化３９】
【００３６】
【化４０】
【００３７】
【化４１】
【００３８】方法［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］のために
適当な方法は、すべての不活性有機溶媒である。これら
は、好ましくは、次のものを包含する：アルコール、例
えば、メタノール、エタノール、ｎ−またはイソ−プロ
パノール、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールモノエチ
ルエーテルまたはグリコールジエチルエーテル、氷酢酸
、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリア
ミドまたはトルエン。
【００３９】方法［Ｄ］に適当な溶媒は、アルコールを
除外した前述の溶媒である。
【００４０】方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］および［Ｄ］
は比較的広い範囲内で変化することができる。一般に、
この反応は１０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５
０℃の範囲において実施する。
【００４１】これらの方法は、大気圧下に、高圧下にま
たは減圧下に（例えば、０．５〜５バールにおいて）、
好ましくは大気圧下に実施することができる。
【００４２】本発明による方法を実施するとき、反応に
参加する物質の任意の所望の比を使用することができる
。しかしながら、一般に、モル量の反応成分を使用する
。
【００４３】カルボン酸の適当な活性化剤は、慣用の試
薬、例えば、次の通りである：無機ハライド、例えば、
塩化チオニル、三塩化リンまたは五塩化リン、カルボニ
ルジイミダゾール、カーボジイミド、例えば、ジシクロ
ヘキシルカーボジイミドまたは１−シクロヘキシル−３
−［２−（Ｎ−メチルモルホリノ）エチル］カーボジイ
ミド−ｐ−トルエンスルホネートまたはＮ−ヒドロキシ
フタルイミドまたはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾー
ル。
【００４４】対掌体的に純粋な形態は、例えば、一般式
（Ｉ）（式中、Ｒ４は光学的エステル基である）のジア
ステレオマーを普通の方法により分割し、次いで対掌体
的に純粋なカルボン酸を調製し、次いで、必要に応じて
、それらを適当なアルコールとのエステル化により対掌
体的に純粋なジヒドロピリジンに転化することによって
得られる。
【００４５】適当なキラルエステル基は、対掌体的に純
粋なアルコールのすべてのエステル、例えば、２−ブタ
ノール、１−フェニルエタノール、乳酸のエステル、マ
ンデル酸のエステル、２−アミノアルコール、糖誘導体
および多数の他の対掌体的に純粋なアルコールのエステ
ルである。
【００４６】ジアステレオマーは、一般に、分別結晶化
、カラムクロマトグラフィーまたはクレイグ（Ｃｒａｉ
ｇ）分配により分割される。どれが最適な方法であるか
は、各々場合に応じて決定しなくてはならなず、そして
時にはまた、個々の方法の組み合わせを使用することは
便利である。結晶化またはクレイグ分配または両者の組
み合わせによる分割はとくに適当である。
【００４７】対掌体的に純粋なジヒドロピリジンは、好
ましくは、エーテル、例えば、ジエチルエーテルまたは
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩化メチ
レン、クロロホルム、アセトニトリルまたはトルエン中
でエステル化する。
【００４８】一般式（ＩＩ）のアルデヒドは、また、新
規なであり、そして ａ）一般式（ＩＸ）
【００４９】
【化４２】
【００５０】
【化４３】
【００５１】の基であり、式中、Ｒ５およびＲ７は前述
の意味を有する、の化合物をハロゲン化して、一般式（
Ｘ）
【００５２】
【化４４】
【００５３】Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素である
、の化合物を生成し、アセテートイオンと反応させ、次
いで加水分解して、一般式（ＸＩ）
【００５４】
【化４５】
【００５５】の化合物を生成させそして、最後の工程に
おいて、普通の方法により酸化するか、あるいはｂ）一
般式（ＸＩＩ）
【００５６】
【化４６】
【００５７】
【化４７】
【００５８】の基であり、式中、Ｒ６およびＲ７は前述
の意味を有する、の化合物をハロゲン化して、一般式（
ＸＩＩＩ）
【００５９】
【化４８】
【００６０】の化合物を生成し、次いで普通の方法によ
り加水分解する、方法により調製することができる。
【００６１】本発明による方法は、次の反応式により例
示することができる：
【００６２】
【化４９】
【００６３】適当な溶媒は、この場合において、反応条
件下に変化しない、すべての不活性有機溶媒である。こ
れらは、好ましくは、次のものを包含する：アルコール
、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまた
はイソプロパノール、またはエーテル、例えば、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコ
ールジメチルエーテル、またはジエチレングリコールジ
メチルエーテルまたアミド、例えば、ヘキサメチルリン
酸トリアミドまたはジメチルホルムアミド、または酢酸
。また、前述の溶媒の混合物を使用することができる。
【００６４】適当な酸化剤は、ヒドロキシメチル化合物
の場合において、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシ
ド、硝酸セリウムアンモニウム、ジヒドロピリジン−ク
ロム（ＩＩ）オキシド、重クロム酸ナトリウム、ヨウド
ソベンゼン、ピリジンクロロクロメート、セライト担持
炭酸銀またはジョーンズ試薬である。
【００６５】酸化および還元は大気圧下にまたは高圧下
にまたは減圧下に（例えば、０．５〜５バールにおいて
）、好ましくは常圧下に実施することができる。
【００６６】一般式（ＩＸ）の化合物は既知である［参
照、Ａｃｔａ　　Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｏｎｄ　　Ｓｅｒ　
　Ｂ、３１、２０３（１９７７）］。
【００６７】一般式（Ｘ）の化合物は既知であるか、あ
るいは既知の方法により調製することができる［参照、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４６、３２５９（１９８１）］
。
【００６８】一般式（ＩＩＩ）のアセト酢酸エステルは
、既知であるか、あるいは既知の方法により調製するこ
とができる［参照、Ｄ．ボールマン（Ｂｏｒｒｍａｎｎ
）、「ジケトンとアルコール、フェノールおよびメルカ
プタンとの反応（Ｕｍｚｅｔｚｕｎｇ　　ｖｏｎ　　Ｄ
ｉｋｅｔｏｎ　　ｍｉｔ　　Ａｌｋｏｈｏｌｅｎ，Ｐｈ
ｅｎｏｌｅｎ　　ｕｎｄ　　Ｍｅｒｃａｐｔａｎｅｎ）
」、ハウベン−ベイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、有
機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　　ｏｒｇ
ａｎｉｓｈｅｎ　　ｃｈｅｍｉｅ）、Ｖｏｌ．ＶＩＩＩ
／４、ｐ．２３０以降（１９６８）］。
【００６９】イリデン化合物（ＩＶ）および（ＶＩＩ）
は新規であるが、普通の方法により調製することができ
る［参照、Ｈ．ドーナウ（Ｄｏｒｎｏｗ）およびＷ．サ
ッセンバーグ（Ｓａｓｓｅｎｂｅｒｇ）、Ｌｉｅｂｉｇ
ｓ　　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６０２、１４（１９５７）］
。
【００７０】一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）のアミ
ノクロトン酸誘導体は、既知であるか、あるいは既知の
方法により調製することができる［Ｓ．Ａ．グリックマ
ン（Ｇｌｉｃｋｍａｎ）、Ａ．Ｃ．コープ（Ｃｏｐｅ）
、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
ティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、６７、１０
１７（１９４６）。
【００７１】一般式（Ｖ）の化合物は、また、既知であ
る［Ｎ．レビイ（Ｌｅｖｙ）、Ｃ．Ｗ．スカイフェ（Ｓ
ｃａｉｆｅ）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイア
ティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）（ロンドン）１９４
６、１１００；Ｃ．Ｄ．ハード（Ｈｕｒｄ）、Ｍ．Ｅ．
ニルソン（Ｎｉｌｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、２
０、９２７（１９５５）］。
【００７２】前述の調製方法は明瞭のためにのみ示した
。一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の調製はこれら
の方法に限定されず、これらの方法の任意の変法を本発
明による化合物の調製に同様に使用することができる。
【００７３】本発明による化合物は、予測不可能な、価
値がある薬理学的作用のスペクトルを示す。それらは心
臓の収縮性および平滑筋系の緊張に影響を与える。した
がって、それらは薬物において病理学的に変更した血圧
に冠状動脈治療剤として影響を与えるために、そして心
不全の処置のために使用することができる。そのうえ、
それらは心臓不整脈の処置のために、血糖の減少のため
に、粘膜の腫脹減少のために、および塩および液性のバ
ランスに影響を与えるために使用することができる。
【００７４】心臓および脈管の作用は分離した灌流した
モルモット心臓において発見された。
【００７５】このために、２５０〜３５０ｇのモルモッ
トの心臓を使用する。動物を頭の殴打により殺し、胸を
開き、そして金属カニューレを露出した大動脈の中に結
んだ。心臓を肺とともに胸の中から外に分離し、そして
灌流装置に取り付けて大動脈のカニューレを経て連続的
に灌流する。肺を肺の根における分離する。クレブ−ヘ
ンセレイト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液（
１）（１１８．５ミリモル／ｌのＮａＣｌ、４．７５ｇ
ミリモル／ｌのＫＣｌ、１．１９ミリモル／ｌのＫＨ２
ＰＯ４、１．１９ミリモル／ｌのＭｇＳＯ４、２５ミリ
モル／ｌのＮａＨＣＯ３、０．０１３ミリモル／ｌのＮ
ａ２ＥＤＴＡ）（そのＣａＣｌ２含量は１．２ミリモル
／ｌである）を灌流媒質として使用する。１０ミリモル
／ｌのグルコースをエネルギー生成基質として添加する
。 灌流前に、溶液を濾過して粒子を除去する。溶液をカル
ゲン（ｃａｒｇｅｎ）（９５％のＯ２、５％のＣＯ２）
で通気して、ｐＨ７．４を維持する。心臓を一定の流れ
（１０ｍｌ／分）で３２℃において蠕動ポンプにより灌
流する。
【００７６】心臓の機能を測定するために、液体カラム
を経て圧力トランスジューサーに接続した液体充填ラテ
ックのスバルーンを、左の耳介を通して、左心室の中に
挿入し、そして等圧体積収縮を急速レコーダーで記録す
る［オピエ（Ｏｐｉｅ）、Ｌ．、ジャーナル・オブ・フ
ィジオロジー（Ｊ．Ｐｈｙｓ．）１８０（１９６５）、
５２９−５４１］。心臓より上流の灌流系に接続した圧
力トランスジューサーにより、灌流圧力を記録する。こ
れらの条件下に、灌流圧力の減少は冠状拡張を示し、そ
して左心室の収縮の振幅の増加または減少は心臓の収縮
の減少または増加を示す。本発明の化合物を、分離した
心臓のわずかに上流で適当な希釈して灌流系の中に灌流
する。
【００７７】新規な化合物は、既知の方法である、普通
の配合物、例えば、錠剤、被覆した錠剤、丸剤、顆粒、
エアゾール、シロップ剤、乳濁液、懸濁液および溶液に
、不活性の無毒の製剤学的に適当な賦形剤または溶媒を
使用して転化することができる。これに関して、治療学
的に活性な化合物は、各場合において、合計の混合物の
約０．５〜９０重量％の濃度で、すなわち、適応する投
与量の範囲を達成するために十分な量で存在すべきであ
る。
【００７８】配合物は、例えば、活性化合物を溶媒およ
び／または賦形剤で、適当ならば乳化剤および／または
分散剤を使用して調製し、ここで、例えば、希釈剤とし
て水を使用する場合、有機溶媒を必要に応じて補助溶媒
として使用することができる。
【００７９】投与は慣用方法で、好ましくは経口的また
は非経口的に、とくに経舌的または静脈内に実施する。
【００８０】一般に、静脈内投与において、約０．００
１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜０．５
ｍｇ／ｋｇ体重の量の活性化合物を投与して有効な結果
を達成することは有利であることが証明され、そして経
口的投与において、投与量は約０．０１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である
。
【００８１】これにかかわらず、とくに体重または投与
の道筋のタイプ、薬物に対する個体の挙動、配合の性質
および投与の時点または間隔に依存して、前述の量から
逸脱することが必要なことがある。こうして、ある場合
において、前述の最小量より少ない量で管理することで
十分なことがあるが、他の場合において、前述の上限を
越えなくてはならないことがある。大量の投与の場合に
おいて、これらを１日の過程においていくつかの個々の
投与量に分割することがよいであろう。
【００８２】出発化合物の調製
【００８３】
【実施例】実施例Ｉ ４−ブロモ−２−フェニル−ベンゾチアゾール
【００８
４】
【化５０】
【００８５】４２．８ｇ（１９０ミリモル）の４−メチ
ル−２−フェニル−ベンゾチアゾール［参照、ペレガー
ド（Ｐｅｒｒｅｇａａｄ）、ラウェッソン（Ｌａｗｅｓ
ｓｏｎ）、Ａｃｔａ　　Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ
．Ｂ、３１、２０３（１９７７）］を１ｌの四塩化炭素
中に溶解し、そして触媒量の２，２’−アゾイソブチロ
ニトリルを添加した。４０．６ｇ（０．２２８モル）の
Ｎ−ブロモスクシンイミドを一夜沸騰させた。さらに４
０．６ｇのＮＢＳを添加し、そしてこの混合物を２時間
沸騰させた。冷却後、この混合物を塩化メチレンで希釈
し、水で洗浄し、乾燥しそして濃縮し、そして残留物を
石油エーテルを使用して結晶化した。
【００８６】収量：５３ｇ（理論値の９２％）。
【００８７】融点：１１４−１１５℃。
【００８８】実施例ＩＩ ４−アセトキシメチル−２−フェニル−ベンゾチアゾー
ル
【００８９】
【化５１】
【００９０】５３ｇ（０．１７６モル）の実施例Ｉから
の化合物および２０ｇ（０．２ミリモル）の酢酸カリウ
ムを室温において５００ｍｌのジメチルホルムアミド中
で２４時間撹拌し、溶媒を真空ストリッピングし、水を
添加し、そして生成物を吸引濾過し、そして乾燥した。
【００９１】収量：４６ｇ（理論値の９２％）。
【００９２】融点：８３−８４℃。
【００９３】実施例ＩＩＩ ４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−ベンゾチアゾー
ル
【００９４】
【化５２】
【００９５】４３ｇの実施例ＩＩからの化合物を１ｌの
無水メタノール中に溶解し、５ｇの炭酸カリウムを添加
し、そして室温において１０分後、この混合物を濃縮し
た。残留物を塩化メチレンを使用して取り上げ、そして
濃縮した。理論値の９０％の標題化合物が得られた。
【００９６】融点：１１６−１１７℃。
【００９７】実施例ＩＶ ２−フェニル−ベンゾチアゾール−４−カルバルデヒド
【００９８】
【化５３】
【００９９】２６．５ｇ（０．１１モル）の実施例ＩＩ
Ｉからの化合物を４００ｍｌの塩化メチレン中に溶解し
、そしてこの混合物を還流下に５０ｇの二酸化マンガン
（活性）とともに一夜沸騰させた。冷却後、固体を吸引
濾過し、そして濾液を濃縮した。
【０１００】収量：２５ｇ（理論値の８５％）。
【０１０１】融点：１２７−１２８℃。
【０１０２】実施例Ｖ ２’−クロロ−３’−メチル−ベンズアニリド
【０１０
３】
【化５４】
【０１０４】５７ｇ（０．４モル）の２−クロロ−３−
メチル−アニリン［ＣＡ８９、３０７７２ｈ）を１．５
ｌのトルエン中に溶解し、６２ｇ（０．４モル）の塩化
ベンゾイルを８０℃において滴々添加した。反応が完結
した後、固体を冷時濾過し、水で洗浄し、そして濾液を
乾燥した。濃縮および石油エーテルで粉砕後、９８ｇ（
１００％）の生成物が結晶化した。
【０１０５】融点：１２５−１２６℃。
【０１０６】実施例ＶＩ ２’−クロロ−３’−チオベンズアニリド
【０１０７】
【化５５】
【０１０８】９８ｇ（０．４モル）の実施例Ｖからの化
合物および１６２ｇ（０．４モル）のラウェッソン（Ｌ
ａｗｅｓｓｏｎ）の試薬を１ｌのトルエン中で一夜沸騰
させ、そしてこの混合物を濃縮しそしてＳｉＯ２（シク
ロヘキサン／酢酸エチル＝８：２）で精製した。
【０１０９】収量：９３ｇ（理論値の８０％）黄色油と
して。
【０１１０】実施例ＶＩＩ ７−メチル−２−フェニル−ベンゾチアゾール
【０１１
１】
【化５６】
【０１１２】１ｌのジメチルホルムアミド中の９１．６
ｇ（０．３５モル）の実施例ＶＩからの化合物を、６４
ｇ（０．４２モル）のジアザビシクロウンデセンととも
に還流下に３時間沸騰させた。この混合物を濃縮し、残
留物を塩化メチレン／水中に取り、この溶液を弱酸性と
し、水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
【０１１３】収量：７０ｇ（理論値の８９％）融点：５
３−５４℃。
【０１１４】実施例ＶＩＩＩ ７−ブロモメチル−２−フェニル−ベンゾチアゾール
【
０１１５】
【化５７】
【０１１６】この化合物は実施例Ｉにおけるようにして
得られた。
【０１１７】融点：１０４−１０５℃。
【０１１８】実施例ＩＸ ７−アセトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール
【０
１１９】
【化５８】
【０１２０】この化合物は実施例ＩＩにおけるようにし
て得られた。
【０１２１】融点：６４−６５℃。
【０１２２】実施例Ｘ ７−ヒドロキシメチル−２−フェニル−ベンゾチアゾー
ル
【０１２３】
【化５９】
【０１２４】この化合物は実施例ＩＩＩにおいてように
して得られた。
【０１２５】融点：８６−８７℃。
【０１２６】実施例ＸＩ ２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−カルバルデヒド
【０１２７】
【化６０】
【０１２８】この化合物は実施例ＩＶにおいてようにし
て得られた。
【０１２９】融点：１３６℃実施例ＸＩＩ４−ブロモメ
チル−２−フェニル−ベンゾオキサゾール
【０１３０】
【化６１】
【０１３１】１５０ｍｌの四塩化炭素中の３．５ｇ（１
７ミリモル）の４−メチル−２−フェニル−ベンゾオキ
サゾール［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４６、３２５９（１
９８１）］および６ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを、
還流下に触媒量の２，２’−アゾイソブチロニトリルと
ともに沸騰させた。７時間後、さらに６ｇのＮ−ブロモ
スクシンイミドおよび２，２’−アゾイソブチロニトリ
ルを添加し、そしてこの混合物をさらに７時間沸騰させ
た。冷却後、それを水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し
た。
【０１３２】収量：５．９ｇ（理論値の９６％）。
【０１３３】融点：１０６℃。
【０１３４】実施例ＸＩＩＩ ２−フェニルベンゾオキサゾール−４−カルバルデヒド
【０１３５】
【化６２】
【０１３６】５．５ｇ（１４．９ミリモル）の実施例Ｘ
ＩＩからの化合物を１００℃において３０ｍｌの濃硫酸
とともに１時間撹拌し、この混合物を水中に注ぎ、そし
て沈澱を吸引濾過し、そして乾燥した。
【０１３７】収量：３．３ｇ（理論値の１００％）。
【０１３８】融点：１１６℃。
【０１３９】実施例ＸＩＶ メチル３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾ
エート
【０１４０】
【化６３】
【０１４１】２０ミリモルのメチル３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−ベンゾエートを室温においてトルエン中で２
０ミリモルの塩化ベンゾイルとともにジメチルアニリン
を添加して撹拌し、この混合物を濃縮し、そして残留物
をＥｔＯＨから再結晶化した、融点：１０５℃。
【０１４２】実施例ＸＶ ｍｔ２−フェニル−ベンゾオキサゾール−７−カルボキ
シレート
【０１４３】
【化６４】
【０１４４】５ｍｌのアセトニトリル中の５．８ｍｌの
四塩化炭素を１００ｍｌのアセトニトリル中の３０ミリ
モルの実施例ＸＩＶからの化合物、３０ミリモルの安息
香酸、５０ミリモルのトリフェニルホスフィンおよび１
２０ミリモルのトリエチルアミンに３℃においてアルゴ
ン下に１５分かけて添加し、そしてこの混合物を室温に
おいて２０時間撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルを残
留物に添加し、固体を吸引濾過し、濾液を濃縮し、そし
て残留物をシリカゲルで分離した。融点：７７℃（白色
針状結晶）。
【０１４５】実施例ＸＶＩ ７−ヒドロキシメチル−２−フェニル−ベンゾオキサゾ
ール
【０１４６】
【化６５】
【０１４７】１０ミリモルの実施例ＸＶからの化合物を
５０ｍｌのトルエン中に溶解し、次いで４０ｍｌのＤＩ
ＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（トルエン
中の２０％強度）を０℃において添加し、そしてこの混
合物を室温において２時間撹拌した。硫酸で仕上げ後、
標題化合物が得られた。
【０１４８】融点：１３１℃（エーテルから）。
【０１４９】実施例ＸＶＩＩ ２−フェニル−ベンゾオキサゾール−７−カルバルデヒ
ド
【０１５０】
【化６６】
【０１５１】１０ミリモルの実施例ＸＶＩからの化合物
を５０ｍｌのアセトン中の５０ミリモルのＭｎＯ２（活
性）とともに還流下に６時間沸騰させ、固体を吸引濾過
し、そして濾液を濃縮した。残留物をイソプロパノール
から再結晶化した。融点：１０７℃。
【０１５２】実施例ＸＶＩＩＩ ２−（３−ピリジル）−ベンゾオキサゾール−７−カル
バルデヒド
【０１５３】
【化６７】
【０１５４】この化合物は実施例ＸＩＶ〜ＸＶＩＩの手
順に類似する手順に従い調製した。融点：１４０℃（黄
色の針状結晶）。
【０１５５】調製実施例 実施例１ イソプロピル３−シアノ−２，６−ジメチル−４−（２
−フェニル−ベンゾチアゾル−７−イル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−５−カルボキシレート
【０１５６】
【化６８】
【０１５７】１０ミリモルの２−フェニル−ベンゾチア
ゾール−７−カルボキシアルデヒド、１０ミリモルのイ
ソプロピルアセトアセテートおよび１０ミリモルの３−
アミノクロトノニトリルを２０ｍｌのエタノール中で一
夜沸騰させ、この混合物を濃縮し、そして残留物をシリ
カゲルカラム（シクロヘキサン／酢酸エチル＝６：４）
で精製する。
【０１５８】収率：理論値の２８％。
【０１５９】融点：２１８℃。
【０１６０】表１、２および３に示す実施例の化合物を
実施例１の手順に類似する手順において調製した：
【０
１６１】
【表１】
【０１６２】
【表２】
【０１６３】
【表３】
【０１６４】実施例１６ メチル２，６−ジメチル−３−ニトロ−４−（２−フェ
ニル−ベンゾチアゾル−７−イル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−５−カルボキシレート
【０１６５】
【化６９】
【０１６６】１０ミリモルの２−フェニル−ベンゾチア
ゾール−７−カルボキシアルデヒド、１０ミリモルのニ
トロアセトンおよび１０ミリモルのメチル３−アミノク
ロトネートを２０ｍｌのエタノール中で一夜沸騰させ、
この混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラム
（シクロヘキサン／酢酸エチル＝６：４）で精製する。
【０１６７】収率：２８％の黄色結晶。
【０１６８】融点：２３３℃（分解）。
【０１６９】表４、５および６に示す実施例の化合物を
実施例１６の手順に類似する手順において調製した：
【
０１７０】
【表４】
【０１７１】
【表５】
【０１７２】
【表６】
【０１７３】実施例２７ メチル２−メチル−５−オキソ−４−（２−フェニル−
ベンゾチアゾル−７−イル）−１，４，５，７−テトラ
ヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレ
ート
【０１７４】
【化７０】
【０１７５】１０ミリモルの２−フェニル−ベンゾチア
ゾール−７−カルボキシアルデヒド、１０ミリモルの４
−アセトキシアセト酢酸エステルおよび１０ミリモルの
メチル３−アミノクロトネートを２０ｍｌのエタノール
中で一夜沸騰させ、６ｍｌの希塩酸を添加し、そしてこ
の混合物を３０分間沸騰させる。それを濃縮し、そして
残留物をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝１：１）で精製する。
【０１７６】収率：３０％。
【０１７７】融点：２７５℃。
【０１７８】表７および８に示す実施例の化合物を実施
例２７の手順に類似する手順において調製した：
【０１
７９】
【表７】
【０１８０】
【表８】
【０１８１】表９に示す実施例の化合物を実施例１の手
順に類似する手順において調製した：
【０１８２】
【表９】
【０１８３】表１０に示す実施例の化合物を実施例１６
の手順に類似する手順において調製した：
【０１８４】
【表１０】
【０１８５】表１１に示す実施例の化合物を実施例１７
の手順に類似する手順において調製した：
【０１８６】
【表１１】
【０１８７】本発明の主な特徴および態様は次の通りで
ある。
【０１８８】１、一般式（Ｉ）
【０１８９】
【化７１】
【０１９０】式中、Ｒ１およびＲ５は同一もしくは相異
なり、そして８個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ２はニトロまたはシア
ノであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって式
【０１９１】
【化７２】
【０１９２】のラクトン環を形成し、Ｒ３は式
【０１９
３】
【化７３】
【０１９４】の基であり、ここで、Ｒ６は水素、ハロゲ
ンまたは各場合において８個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであ
り、Ｒ７は随時ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
チオ、各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニル、およびカルボキシルからなる系列か
らの同一もしくは相異なる置換基により一もしくは二置
換されていてもよい６〜１０個の炭素原子を有するアリ
ールであるか、あるいはチエニルまたはピリジルであり
、Ｒ４は水素であるか、あるいは各場合において１０個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
ケニル、アルカジエニルまたはアルキニルであり、これ
らの基は随時ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、
シアノ、ニトロ、フェノキシおよび各場合において８個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル
およびアシルオキシ、およびフェノキシまたはフェニル
からなる系列からの同一もしくは相異なる置換基により
一もしくは二置換されていてもよく、前記フェノキシま
たはフェニルはさらに随時ハロゲンおよび各場合におい
て６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルまたはアルコキシからなる系列からの同一も
しくは相異なる置換基により一もしくは二置換されてい
てもよい、で示されるヘテロサイクルにより置換された
ジヒドロピリジン類およびそれらの生理学的に許容され
うる塩類。
【０１９５】２、Ｒ１およびＲ５は同一もしくは相異な
り、そして６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ２はニトロまたはシアノ
であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって式
【
０１９６】
【化７４】
【０１９７】のラクトン環を形成し、Ｒ３は式
【０１９
８】
【化７５】
【０１９９】の基であり、ここで、Ｒ６は水素、フッ素
、塩素または各場合において２個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ
であり、Ｒ７は随時フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、または各場合において６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルコキシにより置換されていてもよいフエニルであ
り、あるいはピリジルまたはチエニルであり、Ｒ４は水
素であるか、あるいは各場合において直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであり、これらの基
は随時フッ素、塩素、ヒドロキシル、カルボキシル、シ
アノ、ニトロ、各場合において６個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルコキ
シ、アルコキシカルボニル、アシルまたはアシルオキシ
により、あるいはフェノキシまたはフェニルにより置換
されていてもよい、上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化
合物およびそれらの生理学的に許容されうる塩類。
【０２００】３．Ｒ１およびＲ５は同一もしくは相異な
り、そして４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ２はニトロまたはシアノ
であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって式
【
０２０１】
【化７６】
【０２０２】のラクトン環を形成し、Ｒ３は式
【０２０
３】
【化７７】
【０２０４】の基であり、ここで、Ｒ６は水素、塩素ま
たはメチルであり、Ｒ７は随時フッ素、塩素、ニトロ、
トリフルオロメチルまたは各場合において４個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ア
シルまたはアルコキシにより置換されていてもよいフエ
ニルであるか、あるいはピリジルであり、Ｒ４は水素ま
たは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルであり、該アルキルは随時ヒドロキシル、
カルボキシル、シアノまたは各場合において４個までの
炭素原子を有するアルコキシカルボニル、アルコキシま
たはアシルオキシにより置換されていてもよい、上記第
１項記載の一般式（Ｉ）化合物およびそれらの生理学的
に許容されうる塩類。
【０２０５】４、一般式（Ｉ）
【０２０６】
【化７８】
【０２０７】式中、Ｒ１およびＲ５は同一もしくは相異
なり、そして８個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ２はニトロまたはシア
ノであるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって式
【０２０８】
【化７９】
【０２０９】のラクトン環を形成し、Ｒ３は式
【０２１
０】
【化８０】
【０２１１】の基であり、ここで、Ｒ６は水素、ハロゲ
ンまたは各場合において８個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであ
り、Ｒ７は随時ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
チオ、各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニル、およびカルボキシルからなる系列か
らの同一もしくは異なる置換基により一もしくは二置換
されていてもよい６〜１０個の炭素原子を有するアリー
ルであるか、あるいはチエニルまたはピリジルであり、
Ｒ８は水素であるか、あるいは各場合において１０個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケ
ニル、アルカジエニルまたはアルキニルであり、これら
の基は随時ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シ
アノ、ニトロ、フェノキシおよび各場合において８個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシルお
よびアシルオキシ、およびフェノキシまたはフェニルか
らなる系列からの同一もしくは異なる置換基により一も
しくは二置換されていてもよく、前記フェノキシまたは
フェニルはさらに随時ハロゲンおよび各場合において６
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルコキシからなる系列からの同一もしく
は相異なる置換基により一もしくは二置換されていても
よい、で示されるヘテロサイクルにより置換されたジヒ
ドロピリジン類およびそれらの生理学的に許容されうる
塩類を製造するにあたり、Ｒ１およびＲ２が前述の意味
を有するが、ラクトン環を形成しない場合、［Ａ］一般
式（ＩＩ）
【０２１２】
【化８１】Ｒ３−ＣＨＯ　　　　　　　　　　（ＩＩ）
式中、Ｒ３は前述の意味を有する、の化合物を、まず、
一般式（ＩＩＩ）
【０２１３】
【化８２】 Ｒ５−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２−Ｒ４（ＩＩＩ）式中、Ｒ
４およびＲ５前述の意味を有する、のアセト酢酸エステ
ルと反応させ、必要に応じて一般式（ＩＶ）
【０２１４
】
【化８３】 式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する、の
対応するイリデン化合物を単離し、次いで一般式（Ｖ）
【０２１５】
【化８４】Ｒ１−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ２　　　　　　（Ｖ
）式中、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を有する、の化合
物と不活性溶媒中で、アンモニアまたはアンモニウム塩
の存在下に反応させるか、あるいは一般式（ＶＩ）
【０
２１６】
【化８５】 式中、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を有する、のエナミ
ノ誘導体と直接反応させるか、あるいは［Ｂ］一般式（
ＩＩ）のアルデヒドをまず一般式（Ｖ）の化合物と反応
させ、必要に応じて一般式（ＶＩＩ）
【０２１７】
【化８６】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有する、の
イリデン化合物を単離し、そして次の工程において、前
述の一般式（ＩＩＩ）の化合物と不活性溶媒中で、アン
モニアまたはアンモニウム塩の存在下に反応させるか、
あるいは一般式（ＶＩＩＩ）
【０２１８】
【化８７】 式中、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する、のエナミ
ノカルボン酸誘導体と直接反応させ、あるいはＲ１およ
びＲ２が一緒になってラクトン環を形成する場合、［Ｃ
］まず、［Ａ］および［Ｂ］に記載する方法に従い、一
般式（Ｉａ）
【０２１９】
【化８８】
【０２２０】式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述の意味
を有し、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、そしてＲ
９は離脱性基、例えば、塩素またはアセトキシである、
を調製しそして、既知の方法に従い、酸または塩基を触
媒とする閉環反応を加え、そしてＲ４が水素でない場合
、［Ｄ］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前述の意
味を有し、そしてＲ４が水素である、一般式（Ｉ）の化
合物を、対応するアルコールと、適当ならば反応性酸誘
導体を経て、反応させ、この場合において対掌体的に純
粋なカルボン酸を使用することによって、エステルの対
応する対掌体を得る、ことを特徴とする前記一般式（Ｉ
）の化合物およびその生理学的に許容されうる塩類の製
造。
【０２２１】５、一般式（ＩＩ）
【０２２２】
【化８９】Ｒ３−ＣＨＯ　　　　　　　　　　（ＩＩ）
式中、Ｒ３は式
【０２２３】
【化９０】
【０２２４】の基であり、ここで、Ｒ６は水素、フッ素
、塩素または各場合において２個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ
であり、Ｒ７は随時フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、または各場合において６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルコキシにより置換されていてもよいフエニルであ
るか、あるいはピリジルまたはチエニルである、で示さ
れるアルデヒド。
【０２２５】６、ａ）一般式（ＩＸ）
【０２２６】
【化９１】
【０２２７】
【化９２】
【０２２８】の基であり、ここで、Ｒ５およびＲ７は前
述の意味を有する、の化合物をハロゲン化して、一般式
（Ｘ）
【０２２９】
【化９３】
【０２３０】Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素である
、の化合物を生成し、アセテートイオンと反応させ、次
いで加水分解して、一般式（ＸＩ）
【０２３１】
【化９４】
【０２３２】の化合物を生成させそして、最後の工程に
おいて、普通の方法により酸化するか、あるいはｂ）一
般式（ＸＩＩ）
【０２３３】
【化９５】
【０２３４】
【化９６】
【０２３５】の基であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は前
述の意味を有する、の化合物をハロゲン化して、一般式
（ＸＩＩＩ）
【０２３６】
【化９７】
【０２３７】の化合物を生成せしめ、次いで普通の方法
により加水分解する、ことを特徴とする上記第５項記載
の一般式（ＩＩ）のアルデヒドの製造方法。
【０２３８】７、上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合
物の少なくとも１種を含有する薬物。
【０２３９】８、上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合
物の少なくとも１種を、適当ならば慣用の補助剤および
賦形剤を使用して、適当な投与形態に転化することを特
徴とする薬物の製造方法。
【０２４０】９、薬物の製造のための上記第１項記載の
一般式（Ｉ）の化合物の使用。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ１およびＲ５は同一もしくは相異なり、そして
    ８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
    アルキルであり、Ｒ２はニトロまたはシアノであるか、
    あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって式【化２】 のラクトン環を形成し、Ｒ３は式 【化３】 の基であり、ここで、Ｒ６は水素、ハロゲンまたは各場
    合において８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであり、Ｒ７は随
    時ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ト
    リフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各場合
    において８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
    ニル、およびカルボキシルからなる系列からの同一もし
    くは相異なる置換基により一もしくは二置換されていて
    もよい６〜１０個の炭素原子を有するアリールであるか
    、あるいはチエニルまたはピリジルであり、Ｒ４は水素
    であるか、あるいは各場合において１０個までの炭素原
    子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル、アル
    カジエニルまたはアルキニルであり、これらの基は随時
    ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニト
    ロ、フェノキシおよび各場合において８個までの炭素原
    子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、ア
    ルコキシ、アルコキシカルボニル、アシルおよびアシル
    オキシ、およびフェノキシまたはフェニルからなる系列
    からの同一もしくは相異なる置換基により一もしくは二
    置換されていてもよく、前記フェノキシまたはフェニル
    はさらに随時ハロゲンおよび各場合において６個までの
    炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
    たはアルコキシからなる系列からの同一もしくは相異な
    る置換基により一もしくは二置換されていてもよい、で
    示されるヘテロサイクルにより置換されたジヒドロピリ
    ジン類およびそれらの生理学的に許容されうる塩類。
  2. 【請求項２】　　一般式（Ｉ） 【化４】 式中、Ｒ１およびＲ５は同一もしくは相異なり、そして
    ８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
    アルキルであり、Ｒ２はニトロまたはシアノであるか、
    あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって式【化５】 のラクトン環を形成し、Ｒ３は式 【化６】 の基であり、ここで、Ｒ６は水素、ハロゲンまたは各場
    合において８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであり、Ｒ７は随
    時ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ト
    リフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、各場合
    において８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
    ニル、およびカルボキシルからなる系列からの同一もし
    くは相異なる置換基により一もしくは二置換されていて
    もよい６〜１０個の炭素原子を有するアリールであるか
    、あるいはチエニルまたはピリジルであり、Ｒ４は水素
    であるか、あるいは各場合において１０個までの炭素原
    子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル、アル
    カジエニルまたはアルキニルであり、これらの基は随時
    ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニト
    ロ、フェノキシおよび各場合において８個までの炭素原
    子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、ア
    ルコキシ、アルコキシカルボニル、アシルおよびアシル
    オキシ、およびフェノキシまたはフェニルからなる系列
    からの同一もしくは相異なる置換基により一もしくは二
    置換されていてもよく、前記フェノキシまたはフェニル
    はさらに随時ハロゲンおよび各場合において６個までの
    炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
    たはアルコキシからなる系列からの同一もしくは相異な
    る置換基により一もしくは二置換されていてもよい、で
    示されるヘテロサイクルにより置換されたジヒドロピリ
    ジン類およびそれらの生理学的に許容されうる塩類を製
    造するにあたり、Ｒ１およびＲ２が前述の意味を有する
    が、ラクトン環を形成しない場合、 ［Ａ］一般式（ＩＩ） 【化７】Ｒ３−ＣＨＯ　　　　　　　　　　（ＩＩ）式
    中、Ｒ３は前述の意味を有する、の化合物を、まず、一
    般式（ＩＩＩ） 【化８】 Ｒ５−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２−Ｒ４（ＩＩＩ）式中、Ｒ
    ４およびＲ５前述の意味を有する、のアセト酢酸エステ
    ルと反応させ、必要に応じて一般式（ＩＶ）【化９】 式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する、の
    対応するイリデン化合物を単離し、次いで一般式（Ｖ）
    【化１０】Ｒ１−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ２　　　　　　（Ｖ
    ）式中、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を有する、の化合
    物と不活性溶媒中で、アンモニアまたはアンモニウム塩
    の存在下に反応させるか、あるいは一般式（ＶＩ）【化
    １１】 式中、Ｒ１およびＲ２は前述の意味を有する、のエナミ
    ノ誘導体と直接反応させるか、あるいは ［Ｂ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドをまず一般式（Ｖ）
    の化合物と反応させ、必要に応じて一般式（ＶＩＩ）【
    化１２】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有する、の
    イリデン化合物を単離し、そして次の工程において、前
    述の一般式（ＩＩＩ）の化合物と不活性溶媒中で、アン
    モニアまたはアンモニウム塩の存在下に反応させるか、
    あるいは一般式（ＶＩＩＩ） 【化１３】 式中、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有する、のエナミ
    ノカルボン酸誘導体と直接反応させ、あるいはＲ１およ
    びＲ２が一緒になってラクトン環を形成する場合、［Ｃ
    ］まず、［Ａ］および［Ｂ］に記載する方法に従い、一
    般式（Ｉａ） 【化１４】 式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述の意味を有し、Ｒ８
    はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、そしてＲ９は離脱性基
    、例えば、塩素またはアセトキシである、を調製しそし
    て、既知の方法に従い、酸または塩基を触媒とする閉環
    反応を加え、そしてＲ４が水素でない場合、［Ｄ］Ｒ１
    、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前述の意味を有し、そ
    してＲ４が水素である一般式（Ｉ）の化合物を、対応す
    るアルコールと、適当ならば反応性酸誘導体を経て、反
    応させ、この場合において対掌体的に純粋なカルボン酸
    を使用することによって、エステルの対応する対掌体を
    得る、ことを特徴とする前記一般式（Ｉ）の化合物およ
    びその生理学的に許容されうる塩類の製造方法。
  3. 【請求項３】　　一般式（ＩＩ） 【化１５】Ｒ３−ＣＨＯ　　　　　　　　　　（ＩＩ）
    式中、Ｒ３は式 【化１６】 の基であり、ここで、Ｒ６は水素、フッ素、塩素または
    各場合において２個までの炭素原子を有する直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであり、Ｒ７
    は随時フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
    チル、または各場合において６個までの炭素原子を有す
    る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ
    により置換されていてもよいフエニルであるか、ピリジ
    ルまたはチエニルである、で示されるアルデヒド。
  4. 【請求項４】　　ａ）一般式（ＩＸ） 【化１７】 【化１８】 の基であり、ここで、Ｒ５およびＲ７は前述の意味を有
    する、の化合物をハロゲン化して、一般式（Ｘ）【化１
    ９】 Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素である、の化合物を
    生成せしめ、該化合物をアセテートイオンと反応させ、
    次いで加水分解して、一般式（ＸＩ） 【化２０】 の化合物を生成せしめ、そして最後の工程において、普
    通の方法により酸化するか、あるいは ｂ）一般式（ＸＩＩ） 【化２１】 【化２２】 の基であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は前述の意味を有
    する、の化合物をハロゲン化して、一般式（ＸＩＩＩ）
    【化２３】 の化合物を生成せしめ、次いで普通の方法により加水分
    解する、ことを特徴とする請求項２記載の一般式（ＩＩ
    ）のアルデヒドの製造方法。
  5. 【請求項５】　　請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物
    の少なくとも１種を含有する薬物。
  6. 【請求項６】　　請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物
    の少なくとも１種を、適当ならば慣用の補助剤および賦
    形剤を使用して、適当な投与形態に転化することを特徴
    とする薬物の製造方法。
  7. 【請求項７】　　薬物の製造のための請求項１記載の一
    般式（Ｉ）の化合物の使用。
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