JP5506788B2 - 置換4−(インダゾリル)−1,4−ジヒドロピリジン類およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Description
R1は、式−NR7R8、−NR9−C(=O)−R10、−NR11−SO2−R12、−OR13、−S(=O)n−R14または−SO2−NR15R16の基であり、ここで、
nは、0、1または2であり、
R7、R8、R10、R12、R13およびR14は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
R9は、(C1−C6)−アルキルであり、
または、
R11とR12は、結合し、それらが結合している窒素原子およびSO2基と一体となって、式
そして、R17AおよびR17Bは、水素、フルオロおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から独立して選択される}
の複素環式部分を形成し、
R15およびR16は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R15とR16は、結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、N、OおよびSから選択される第2の環内ヘテロ原子を含んでもよく、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R3は、シアノまたは式−C(=O)−OR18もしくは−C(=O)−NR19R20の基であり
{ここで、R18は、(C3−C7)−シクロアルキルで置換されていることもある(C1−C6)−アルキルであるか、または、(C4−C7)−シクロアルキルであり、
そして、R19およびR20は、水素、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該(C1−C6)−アルキルは、(C3−C7)−シクロアルキルで置換されていることもある}
R4は、3個までのフッ素原子により置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであるか、または、シクロプロピルまたはアミノであり、
R5は、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていることもある(C1−C6)−アルキルであり、ここで、
(i)該(C1−C4)−アルコキシ置換基は、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される残基でさらに置換されていることもあり、
そして、
(ii)該モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基は、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の残基でさらに置換されていることもあり、
または、
R5は、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
R6は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルである]
の4−(インダゾリル)−1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
本発明の目的上、塩は、好ましくは本発明による化合物の医薬的に許容し得る塩である(例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19参照)。
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、化合物と溶媒の化学量論組成物である。
さらに、上記の化合物のすべての可能な互変異性体も、本発明に従って包含される。
アルキルは、一般に、1個ないし6個、好ましくは1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を示す。非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。同じことが、アルコキシ、アルキルアミノなどの基に当てはまる。
オキソは、二重結合した酸素原子を表す。
R1が、式−NR7R8、−NR9−C(=O)−R10、−NR11−SO2−R12、−OR13、−S(=O)n−R14または−SO2−NR15R16の基であり、ここで、
nは、0または2であり、
R7は、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R8、R10、R12、R13およびR14は、各々、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
R9は、(C1−C4)−アルキルであり、
または、
R11とR12は、結合し、それらが結合している窒素原子およびSO2基と一体となって、式
そして、R17AおよびR17Bは、独立して、水素またはメチルである}
の複素環式部分を形成し、
R15は、水素または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R16は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R15とR16は、結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、N、OおよびSから選択される第2の環内ヘテロ原子を含んでもよく、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R3が、シアノまたは式−C(=O)−OR18もしくは−C(=O)−NR19R20の基であり
{ここで、R18は(C1−C4)−アルキルであり、
そして、R19およびR20は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる群から独立して選択される}、
R4が、3個までのフッ素原子により置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであるか、または、アミノであり、
R5が、3個までのフッ素原子により、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C6)−アルキルであり、ここで、
(i)該(C1−C4)−アルコキシ置換基は、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される残基でさらに置換されていることもあり、
そして、
(ii)該モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基は、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の残基でさらに置換されていることもあり、
または、
R5が、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
R6が、水素または(C1−C4)−アルキルである、
一般式(I)の化合物に関する。
別の好ましい実施態様では、本発明は、R3がシアノである一般式(I)の化合物に関する。
別の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R4がメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはアミノである一般式(I)の化合物に関する。
別の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R6が水素またはメチルである一般式(I)の化合物に関する。
R1が、式−NR7R8、−NR9−C(=O)−R10、−NR11−SO2−R12、−OR13、−S(=O)n−R14または−SO2−NR15R16の基であり、ここで、
nは、0または2であり、
R7は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R8、R10、R12、R13およびR14は、各々、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
R9は、メチルまたはエチルであり、
または、
R11とR12は、結合し、それらが結合している窒素原子およびSO2基と一体となって、式
の複素環式部分を形成し、
R15は、水素または、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R16は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R15とR16は、結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、NおよびOから選択される第2の環内ヘテロ原子を含んでもよく、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R3がシアノであり、
R4が、メチル、トリフルオロメチルまたはアミノであり、
R5が、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、ここで、
(i)該(C1−C4)−アルコキシ置換基は、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から選択される残基でさらに置換されていることもあり、
そして、
(ii)該モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基は、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の残基でさらに置換されていることもあり、
または、
R5が、(C3−C6)−シクロアルキルまたは5員または6員のヘテロアリールであり、それらの各々は、フルオロ、メチル、エチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
R6が、水素またはメチルである、
一般式(I)の化合物に関する。
R1が、式−NR7R8、−NR11−SO2−R12、−OR13または−S(=O)n−R14の基であり、ここで、
nは、0または2であり、
R7は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R8、R12、R13およびR14は、各々、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
そして、
R11は、水素またはメチルであり、
R2が、水素またはフルオロであり、
R3がシアノであり、
R4が、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R5が、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
そして、
R6が水素である、
一般式(I)の化合物に関する。
[A]式(II)
のアルデヒドを、酸、酸/塩基の組合せおよび/または脱水剤の存在下で、式(III)
のシアノエノラートと反応させ、式(IV)
の化合物を得、次いで、後者を、式(V)
の化合物と、酢酸アンモニウムなどのアンモニア源の存在下で縮合させ、式(I−A)
の化合物を得るか、
[B]式(VI)
のアルデヒドを、酸、酸/塩基の組合せおよび/または脱水剤の存在下で、式(III)
のシアノエノラートと反応させ、式(VII)
の化合物を得、次いで、後者を、式(V)
の化合物と、酢酸アンモニウムなどのアンモニア源の存在下で縮合させ、式(VIII)
の化合物を得、続いて、式(VIII)の化合物を、ヒドラジンで処理し、式(IX)
の3−アミノインダゾールを得、
そして、PGは、適するインダゾール保護基、好ましくはtert−ブトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルまたはp−メトキシベンジルを表す)
のN1−保護誘導体に変換し、式(XI)
の塩化スルホニルで、塩基の存在下で処理し、式(XII−A)
の化合物を得、場合により、続いて、式(XIII)
R11A−Z (XIII)
(式中、R11Aは、(C1−C6)−アルキルを表し、
そして、Zは、ハロゲン、メシラート、トリフラートまたはトシラートなどの脱離基を表す)
の化合物で、塩基の存在下でN−アルキル化し、式(XII−B)
の化合物を得、最後に、得られる式(XII−A)および(XII−B)の化合物の各々を、標準的な方法により脱保護し、式(I−B)
の化合物を得、場合により、続いて、必要に応じて、(i)かくして得られた化合物(I−A)および(I−B)を、好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、それらの各々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、(ii)化合物(I−A)および(I−B)を、対応する溶媒および/または酸もしくは塩基での処理により、それらの各々の水和物、溶媒和物、塩および/または塩の水和物もしくは溶媒和物に変換することを特徴とする。
を有する本発明の化合物は、上記の連続反応(X)→(XII−A)→(XII−B)→(I−B)と同様に、式(X)の化合物を、式(XIV)
の塩化カルボン酸で、塩基の存在下でアシル化し、式(XV−A)
の化合物を得、続いて、式(XVI)
R9−Z (XVI),
(式中、R9およびZは、上記の意味を有する)
の化合物で、塩基の存在下でN−アルキル化し、式(XV−B)
の化合物を得、続いて、標準的な方法を使用して保護基PGを除去することにより、製造できる。
[C]式(I−A)の化合物から、先ず、後者を標準的な方法により式(XVII)
のインダゾール保護誘導体に変換し、続いて、式(XVIII)
R6A−Z (XVIII)
(式中、Zは、上記の意味を有し、
そして、R6Aは、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表す)
の化合物で、塩基の存在下でN−アルキル化し、式(XIX)
の化合物を得、その後、標準的な方法を使用して保護基PGを除去し、式(I−D)
の化合物を得ることにより、
または、
R6A−Z (XVIII)
(式中、R6AおよびZは、上記の意味を有する)
の化合物により、塩基の存在下でN−アルキル化し、式(XX)
の化合物を得、続いて、上記の連続反応(VIII)→(X)→(I−B)および(X)→(I−C)と同様にさらに変形し、式(I−E)
そして、R1Aは、上記の式−NR9−C(=O)−R10または−NR11−SO2−R12の基を表す)
の化合物を得ることにより、製造できる。
[E]式(II)のアルデヒドを、酸の存在下で、2当量の化合物(XXI)
と縮合させ、式(I−F)
の化合物を得ることにより、
[F]式(VI)のアルデヒドを、酸の存在下、2当量の化合物(XXI)
と縮合させ、式(XXII)
の化合物を得、次いで、これを、上記の連続反応(VIII)→(X)→(I−B)および(X)→(I−C)と同様のさらなる変形に付し、式(I−G)
そして、R1Aは、上記の式−NR9−C(=O)−R10または−NR11−SO2−R12の基を表す)
の化合物を得ることにより、製造できる。
のインダゾリルアルデヒドを、先ず、標準的な方法を使用して、3位でハロゲン化し、式(XXIV)
Xは、クロロ、ブロモまたはヨードを表し、
そして、R21は、(C1−C4)−アルキルを表すか、両方のR21残基が一体となって−(CH2)2−または−(CH2)3−架橋を形成する)
の二保護誘導体に変換し、次いで、式(XXIV)の化合物を、適する遷移金属触媒を利用して、好ましくは銅またはパラジウム触媒を用いて、式(XXV)
R1B−H (XXV)
(式中、R1Bは、各々N−、O−またはS−結合した、上記の式−NR7R8、−OR13または−S(=O)n−R14のR1残基を表す)
の化合物とカップンリグし、式(XXVI)
の化合物を得、最後に、標準的な方法を使用して保護基を連続的または同時に除去し、式(II−A)
の3−置換インダゾリルアルデヒドを得る。
スキーム1
本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼ類、特にc−Met受容体チロシンキナーゼの活性または発現を阻害するのに使用され得る。従って、式(I)の化合物は、治療剤として価値あるものであると期待される。従って、別の実施態様において、本発明は、上記の式(I)の化合物の有効量を患者に投与することを含む、処置を必要としている患者におけるc−Metキナーゼ活性に関連するか、またはそれにより媒介される障害の処置方法を提供する。ある種の実施態様では、c−Metキナーゼ活性に関連する障害は、細胞増殖性疾患、特に癌である。
・EGFR(HER1)阻害剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ(Zactima);
・HER2阻害剤、例えばラパチニブ、トラスツズマブ(tratuzumab)およびペルツズマブ;
・mTOR阻害剤、例えばテムシロリムス、シロリムス/ラパマイシンおよびエベロリムス;
・PI3KおよびAKT阻害剤;
・CDK阻害剤、例えばレスコビチンおよびフラボピリドール;
・紡錘体形成チェックポイント阻害剤および標的化有糸分裂阻害剤、例えばPLK阻害剤、オーロラ阻害剤(例えば、ヘスペラジン(Hesperadin))、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびKSP阻害剤;
・HSP90およびHSP70阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ;
・MEK阻害剤およびRaf阻害剤を含むセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
・Bcl−2タンパク質阻害剤、例えばオバトクラクス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール;
・分化抗原群20受容体アンタゴニスト、例えばリツキシマブ;
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばゲムシタビン;
・腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体1アゴニスト、例えばマパツムマブ;
・アルファ5−ベータ1インテグリン阻害剤を含むインテグリン阻害剤、例えば、E7820、JSM6425、ボロシキシマブおよびエンドスタチン;
・アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタン;
・他の抗癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン・ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケード、硝酸ガリウム、カンフォスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノイン。
さらに、式(I)の化合物は、それ自体または組成物として、研究および診断で、または、分析基準の標準物質などとして利用され得、これは当分野で周知である。
別の態様では、本発明は、上記の式(I)の化合物を、医薬的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
これらの投与経路のために、式(I)の活性化合物を適する投与形で投与し得る。
方法1:
装置:HPLC Waters UPLC Acquity を備えた Micromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm x 1 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;オーブン:50℃;流速:0.33mL/分;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent 1100 Series を備えた Micromass Quattro Micro;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A(流速2.5mL/分)→5.00分100%A;オーブン:50℃;流速:2mL/分;UV検出:210nm。
装置:HPLC HP 1100 Series を備えた Micromass ZQ; UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm x 3.00 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1mL/分、2.5分/3.0分/4.5分2mL/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Waters Alliance 2795 を備えた Micromass ZQ;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2mL/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:Waters Acquity SQD UPLC system;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm;溶離剤A:水1L+0.25mL99%ギ酸、溶離剤B:アセトニトリル1L+0.25mL99%ギ酸;グラジエント:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;流速:0.40mL/分;オーブン:50℃;UV検出:210−400nm。
実施例1A
4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.61 (br. s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.64 (s, 1H), 2.01 (s, 6H) ppm.
4−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.39 (br. s, 1H), 9.47 (br. s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.34 (br. s, 2H), 4.34 (s, 1H), 2.01 (s, 6H) ppm.
tert−ブチル3−アミノ−5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 9.53 (br. s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.34 (br. s, 2H), 4.47 (s, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.55 (s, 9H) ppm.
3−ヨード−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.81 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H) ppm.
3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.22 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 0.91 (t, 2H), 0.00 (s, 9H) ppm.
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.63 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 0.89 (t, 2H), 0.00 (s, 9H) ppm.
3−(ベンジルスルファニル)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
1,4−ジオキサン(6ml)中の5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール(実施例6A)100mg(0.224mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)6.4mg(0.011mmol)を脱気し、アルゴンガスで再び満たした(3回)。続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン78μl(0.448mmol)、フェニルメタンチオール25mg(0.202mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(Pd2dba3)5mg(0.006mmol)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で100℃に3時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水+0.05%TFAグラジエント)により精製し、表題化合物を含有する生成物混合物69mgを得た。この混合物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.95 分; MS (ESIpos): m/z = 443 (M+H)+.
3−(ベンジルスルファニル)−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
実施例7Aで得られた生成物混合物をエタノール(4ml)に溶解し、3N塩酸(1ml)で処理し、90℃に4時間加熱した。この時間の後、3N塩酸(0.2ml)を再度添加し、加熱を3時間継続した。混合物を蒸発乾固し、かくして得られた粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z = 269 (M+H)+.
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
DMF(4ml)中の5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール(実施例6A)100mg(0.224mmol)およびナトリウムメタンスルフィネート68mg(0.672mmol)を含むマイクロ波用フラスコに、ヨウ化銅(I)128mg(0.672mmol)を添加した。フラスコをアルゴンで満たし、密閉し、マイクロ波照射を使用して180℃に1時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水+0.05%TFAグラジエント)により精製し、表題化合物を含有する生成物混合物55mgを得た。この混合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)+.
3−(メチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 2): Rt = 1.23 分; MS (ESIpos): m/z = 225 (M+H)+.
3−エトキシ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
エタノール(1ml)中の5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール(実施例6A)117mg(0.263mmol)、炭酸セシウム171mg(0.525mmol)および3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン12mg(0.053mmol)を含有するマイクロ波用フラスコに、ヨウ化銅(I)5mg(0.026mmol)を添加した。フラスコを密閉し、マイクロ波照射を使用して140℃に2時間加熱した。この時間の後、主要な反応生成物5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−エトキシ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾールをLC−MSにより粗生成物混合物から検出できた[LC−MS(方法1):Rt=1.51分;MS(ESIpos):m/z=365(M+H)+]。反応混合物を濾過し、濾液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水+0.05%TFAグラジエント)により精製し、表題化合物55mg(理論値の65%)を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.75 分; MS (ESIpos): m/z = 321 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.10 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 3.64 (t, 2H), 1.54 (t, 2H), 0.91 (t, 2H), 0.00 (s, 9H) ppm.
3−エトキシ−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 2): Rt = 1.60 分; MS (ESIpos): m/z = 191 (M+H)+.
tert−ブチル5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル)−3−{[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
LC-MS (方法 3): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+.
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(フェニルスルホニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
LC-MS (方法 2): Rt = 2.66 分; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+.
3−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 2): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+.
3−(シクロプロピルメトキシ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.86 分; MS (ESIpos): m/z = 273 [M-Si(CH3)3]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.00 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.53 (t, 2H), 1.36 (m, 1H), 0.80 (t, 2H), 0.61 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 0.10 (s, 9H) ppm.
3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
THF(3ml)中の3−(シクロプロピルメトキシ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド(実施例16A)68mg(0.196mmol)を、THF中の1Mテトラブチルアンモニウムフロリド溶液0.95ml(0.95mmol)で処理し、50℃に5時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残っている固体を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水+0.05%TFAグラジエント)により精製し、表題化合物19mg(理論値の44%)を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.83 分; MS (ESIpos): m/z = 217 (M+H)+.
tert−ブチル3−{ビス[(2−メチルプロピル)スルホニル]アミノ}−5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
LC-MS (方法 1): Rt = 1.47 分; MS (ESIpos): m/z = 631 (M+H)+.
tert−ブチル5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル)−3−{[(3−エトキシ−3−オキソプロピル)スルホニル]アミノ}−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
LC-MS (方法 1): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.31 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.65 (s, 9H), 1.14 (t, 3H) ppm.
tert−ブチル5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル)−3−[(プロピルスルホニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
LC-MS (方法 3): Rt = 2.31 分; MS (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+.
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−メトキシ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
LC-MS (方法 2): Rt = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.77 (br. s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.20-4.17 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 0.89 (t, 2H), 0.01 (s, 9H) ppm.
3−メトキシ−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
THF(50ml)中の5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−メトキシ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール(実施例21A)940mg(2.682mmol)およびエタン−1,2−ジアミン805mg(13.41mmol)に、テトラブチルアンモニウムフロリド溶液(1.0M、THF中)12.98ml(12.98mmol)を添加した。反応混合物を50℃に3時間加熱した。この時間の後、テトラブチルアンモニウムフロリド溶液(1.0M、THF中)12.98ml(12.98mmol)を再度添加し、変換が完了するまで加熱をさらに12時間継続した。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させ、残っている固体をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルグラジエント)により精製し、中間体化合物5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−メトキシ−1H−インダゾール[LC−MS(方法2):Rt=1.44分;MS(ESIpos):m/z=211(M+H)+]556mg(理論値の94%)を得た。この物質をエタノール(37ml)に溶解し、1N塩酸(9.4ml)で処理し、90℃に30分間加熱した。この時間の後、混合物を蒸発乾固し、かくして得られた粗製のアルデヒドをさらに精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 177 (M+H)+.
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−イソプロポキシ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
LC-MS (方法 2): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 379 (M+H)+.
3−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 2): Rt = 1.74 分; MS (ESIpos): m/z = 205 (M+H)+.
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−イソブトキシ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
3−(シクロブチルメトキシ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
3−(シクロブチルメトキシ)−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.04 分; MS (ESIpos): m/z = 231 (M+H)+.
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−プロポキシ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
3−プロポキシ−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 2): Rt = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z = 205 (M+H)+.
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
LC-MS (方法 2): Rt = 1.74 分; MS (ESIpos): m/z = 450 (M+H)+.
3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 2): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 276 (M+H)+.
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
LC-MS (方法 2): Rt = 1.85 分; MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+.
3−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 2): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z = 274 (M+H)+.
5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
3−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 2): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 257 (M+H)+.
3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 2): Rt = 2.11 分; MS (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+.
4−{[5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−3−イル]スルファニル}−N,N−ジエチルアニリン
LC-MS (方法 2): Rt = 2.81 分; MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+.
3−{[4−(ジエチルアミノ)フェニル]スルファニル}−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
3−クロロ−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.76 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (d, 1H) ppm.
3−クロロ−5−(1,3−ジオキサン−2−イル)−1H−インダゾール
LC-MS (方法 4): Rt = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z = 239 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.32 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.47 (m, 1H) ppm.
3−クロロ−5−(1,3−ジオキサン−2−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
LC-MS (方法 1): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 0.79 (t, 2H), 0.1 (s, 9H) ppm.
5−(1,3−ジオキサン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−3−アミン
LC-MS (方法 1): Rt = 1.47 分; MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H)+.
5−(1,3−ジオキサン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−1H−インダゾール−3−アミン
LC-MS (方法 1): Rt = 0.83 分; MS (ESIpos): m/z = 292 (M+H)+.
3−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 5): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 234 (M+H)+.
5−(1,3−ジオキサン−2−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−3−アミン
LC-MS (方法 5): Rt = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 436 (M+H)+.
5−(1,3−ジオキサン−2−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−1H−インダゾール−3−アミン
LC-MS (方法 1): Rt = 0.88 分; MS (ESIpos): m/z = 306 (M+H)+.
3−[(3−メトキシプロピル)(メチル)アミノ]−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 5): Rt = 0.78 分; MS (ESIpos): m/z = 248 (M+H)+.
実施例1
N−[5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−メトキシエタンスルホンアミド
LC-MS (方法 1): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.84 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.84 (t, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.05 (s, 6H) ppm.
4−[3−(ベンジルスルファニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
酢酸(4ml)中の実施例8Aで得られた粗生成物および3−アミノブト−2−エンニトリル29.6mg(0.361mmol)を、110℃に1時間加熱した。冷却後、反応混合物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水+0.05%TFAグラジエント)により直接精製し、表題化合物30mg(理論値の46%)を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 398 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.22 (br. s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (br. s, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.04 (s, 6H) ppm.
2,6−ジメチル−4−[3−(メチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.55 分; MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 14.28 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.05 (s, 6H) ppm.
4−(3−エトキシ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.78 分; MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.93 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.41 (t, 3H) ppm.
N−[5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エタンスルホンアミド
LC-MS (方法 1): Rt = 0.81 分; MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.84 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.84 (t, 1H), 3.61 (t, 2H), 2.5 (s, 4H), 2.05 (s, 6H) ppm.
N−[5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
LC-MS (方法 1): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.82 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 2.04 (s, 6H) ppm.
N−[5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミド
LC-MS (方法 1): Rt = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 479 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.83 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.33 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 2.05 (s, 6H) ppm.
2,6−ジメチル−4−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.88 分; MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 14.31 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.06 (s, 6H) ppm.
4−[3−(シクロプロピルメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.93 分; MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.14 (d, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.35 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.38 (m, 2H) ppm.
N−[5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド
LC-MS (方法 1): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.76 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.27 (d, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.05 (d, 6H) ppm.
エチル3−{[5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−イル]スルファモイル}プロパノエート
LC-MS (方法 1): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.81 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.17 (t, 3H) ppm.
N−[5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−イル]プロパン−1−スルホンアミド
LC-MS (方法 2): Rt = 1.65 分; MS (ESIpos): m/z = 397 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.75 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.3 (m, 2H, under H2O-signal), 1.80 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.00 (t, 3H) ppm.
4−(3−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.66 分; MS (ESIpos): m/z = 306 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.91 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.04 (s, 6H) ppm.
4−(3−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.87 分; MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.97 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 5.04 (sept, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.04 (s, 6H), 1.39 (d, 6H) ppm.
4−(3−イソブトキシ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.93 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.04 (s, 6H), 1.01 (d, 6H) ppm.
4−[3−(シクロブチルメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 360 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.94 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.91 (m, 4H) ppm.
2,6−ジメチル−4−(3−プロポキシ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.89 分; MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.92 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.83 (m, 2H), 1.01 (t, 2H) ppm.
4−[3−(2−イソプロポキシエトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.86 分; MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.97 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.04 (s, 6H), 1.12 (d, 6H) ppm.
2,6−ジメチル−4−{3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]−1H−インダゾール−5−イル}−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.97 (br. s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.04 (s, 6H) ppm.
2,6−ジメチル−4−{3−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インダゾール−5−イル}−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.01 (br. s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.04 (s, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.42 (m, 2H) ppm.
2,6−ジメチル−4−{3−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]−1H−インダゾール−5−イル}−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.70 分; MS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.04 (br. s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 2.04 (s, 6H) ppm.
4−[3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.11 分; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.72 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (m, 3H), 4.53 (s, 1H), 2.03 (s, 6H) ppm.
4−(3−{[4−(ジエチルアミノ)フェニル]スルファニル}−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.67 分; MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 6.58 (d, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.03 (s, 6H), 1.04 (t, 6H) ppm.
2,6−ビス(ジフルオロメチル)−4−{3−[2−(プロパン−2−イルオキシ)エトキシ]−1H−インダゾール−5−イル}−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z = 450 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.08 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (t, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 1.12 (d, 6H) ppm.
4−{3−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル}−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.84 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.04 (s, 6H) ppm.
4−{3−[(3−メトキシプロピル)(メチル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル}−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.85 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.48-3.38 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.89 (m, 2H) ppm.
本発明の化合物の活性の立証は、当分野で周知のインビトロ、エクスビボおよびインビボのアッセイを通して達成され得る。例えば、本発明の化合物の活性を立証するために、以下のアッセイを使用し得る。
組換えヒトc−Metタンパク質(Invitrogen, Carlsbad, California, USA)を使用する。キナーゼ反応の基質として、ペプチドKKKSPGEYVNIEFG(JPT, Germany)を使用する。アッセイのために、51倍に濃縮したDMSO中の試験化合物の溶液1μLを、白色384ウェルマイクロタイタープレートにピペットで加える (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)。アッセイバッファー[3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、50mM、pH7;MgCl2、10mM;ウシ血清アルブミン(BSA)、0.01%;Triton X 100、0.01%;DTT、2mM]中のc−Met(最終濃度30nM)およびピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany;最終濃度8mg/L)の溶液25μLを添加し、混合物を5分間室温でインキュベートする。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸(ATP、最終濃度30μM)、基質(最終濃度100μM)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH、最終濃度50μM)およびジチオスレイトール(DTT、最終濃度2mM)の溶液25μLの添加によりキナーゼ反応を開始させ、得られる混合物を、100分間の反応時間にわたり、32℃でインキュベートする。
ヒトc−MetのN末端にHis6−タグを有する組換えキナーゼドメイン(アミノ酸960−1390)を、昆虫細胞(SF21)で発現させ、Ni−NTA親和性クロマトグラフィーにより精製し、連続的サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex 200)を使用する。あるいは、購入できるc−Met(Millipore)を使用できる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr(4:1)コポリマー(# 61GT0BLC, Cis Biointernational, Marcoule, France) を使用する。
これは、MKN−45腫瘍細胞(胃癌、ATCCから購入)を増殖因子で刺激せずに使用する、細胞をベースとするELISA様アッセイ[Meso Scale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD, USA]である。1日目に、細胞を96ウェルプレート中の完全増殖培地に播く(10000細胞/ウェル)。2日目に、無血清培地中での2時間の薬物処理の後、細胞を洗浄し、次いで溶解させ(60μl/ウェル、MSD推奨の溶解バッファーを使用する)、−80℃で凍結させる。また、2日目に、MSDホスホ−Metプレートの非特異的抗体結合部位を MSD Blocking Solution A で、終夜4℃でブロックする。3日目に、凍結した溶解物を氷上で融かし、溶解物25μlをMSDホスホ−Metプレートに移し、1時間振盪し、その後Tris−緩衝塩水+0.05% Tween 20(TBST)で1回洗浄する。非結合タンパク質を除去した後、MSDの Sulfa-TAG 抗Met抗体を、抗体希釈バッファー(MSDのプロトコールに従う)中の最終濃度5nMでプレートに添加し、1時間振盪する。次いで、プレートをTBSTバッファーで3回洗浄し、その後 1x MSD Read Buffer を加える。次いで、プレートを MSD Discovery Workstation 装置で読む。参照化合物10μMのウェル(最小のシグナル)および薬物処理を行わないDMSOのウェル(最大のシグナル)を含む未加工のデータを、IC50値の決定のために Analyze 5 プログラムに入力する。
384−ウェルのマイクロタイタープレートに播いたヒト胃腺腫細胞(MKN45、ATCCから購入)(9000細胞/ウェル)を、完全増殖培地25μl中、24時間、37℃で、5%CO2でインキュベートする。2日目に、0.1%FCSを含有する低血清培地中、2時間の薬物処理の後、細胞を洗浄し、溶解させる。溶解物を、予め結合したc−Met捕捉抗体を有するBSAでブロックしたプレートに移し[Mesoscale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD, USAから購入]、1時間震盪し、その後Tris緩衝塩水+0.05% Tween 20(TBST)で1回洗浄する。MSDのプロトコールに従い、Sulfa-TAG抗ホスホ-c-Met検出抗体を抗体希釈バッファー中の最終濃度5nMでプレートに添加し、1時間室温で振盪する。ウェルをTrisバッファーで洗浄した後、1xリーディングバッファーを添加し、プレートを Sector Imager 6000 (Mesoscale から購入) で測定する。Marquardt-Levenberg-Fit を使用して、用量応答曲線からIC50値を算出する。
本発明の化合物を試験するのに使用する接着性の腫瘍細胞増殖アッセイは、Promega により開発された Cell Titre-Glo と呼ばれる読み取りを含む [B.A. Cunningham, "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth", The Scientist 2001, 15 (13), 26; S.P. Crouch et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity", Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88]。発光シグナルの生成は、存在するATPの量に対応し、それは、代謝的に活性な(増殖している)細胞の数に直接比例する。
本発明による医薬組成物は以下の通りに例示説明できる:
滅菌i.v.液剤:
本発明の所望の化合物の5mg/ml溶液を、注射可能滅菌水を使用して調製でき、必要であればpHを調節する。投与用に溶液を滅菌5%デキストロースで1〜2mg/mlに希釈し、約60分間にわたってi.v.注入液として投与する。
滅菌調製物を、(i)凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、(ii)クエン酸ナトリウム32〜327mg/ml、および(iii)300〜3000mgのデキストラン40により製造できる。この製剤を滅菌注射可能食塩水または5%デキストロースにより10〜20mg/mlの濃度に再構成し、さらにこれを食塩水または5%デキストロースで0.2〜0.4mg/mlに希釈し、i.v.ボーラスとして、または15〜60分間にわたるi.v.注入により投与する。
次の液剤または懸濁剤を、筋肉内注射用に調製できる:
所望の水不溶性の本発明の化合物50mg/ml、カルボキシメチルセルロースナトリウム5mg/ml、4mg/mLのTWEEN 80、9mg/mlの塩化ナトリウム、9mg/mlのベンジルアルコール。
100mgの粉末状有効成分、150mgの乳糖、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムでそれぞれ標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルを充填することにより、多数の単位カプセルを製造する。
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、溶解ゼラチンへ容積移送式ポンプによって注入し、100mgの有効成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬ミックスを調製できる。
単位用量が、有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、結晶セルロース275mg、澱粉11mgおよび乳糖98.8mgであるように、常套の方法により多数の錠剤を製造する。適切な水性および非水性被覆を適用し、嗜好性を高めるか、美しさ(elegance)と安定性を改善するか、または吸収を遅延させ得る。
Claims (13)
- 式(I)
R1は、式−NR7R8、−NR9−C(=O)−R10、−NR11−SO2−R12、−OR13、−S(=O)n−R14または−SO2−NR15R16の基であり、ここで、
nは、0、1または2であり、
R7、R8、R10、R12、R13およびR14は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
R9は、(C1−C6)−アルキルであり、
R11は、水素または(C1−C6)−アルキルであり、
または、
R11とR12は、結合し、それらが結合している窒素原子およびSO2基と一体となって、式
そして、R17AおよびR17Bは、水素、フルオロおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から独立して選択される}
の複素環式部分を形成し、
R15およびR16は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R15とR16は、結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、N、OおよびSから選択される第2の環内ヘテロ原子を含んでもよく、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R2は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
R3は、シアノまたは式−C(=O)−OR18もしくは−C(=O)−NR19R20の基であり
{ここで、R18は、(C3−C7)−シクロアルキルで置換されていることもある(C1−C6)−アルキルであるか、または、(C4−C7)−シクロアルキルであり、
そして、R19およびR20は、水素、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該(C1−C6)−アルキルは、(C3−C7)−シクロアルキルで置換されていることもある}
R4は、3個までのフッ素原子により置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであるか、または、シクロプロピルまたはアミノであり、
R5は、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていることもある(C1−C6)−アルキルであり、ここで、
(i)該(C1−C4)−アルコキシ置換基は、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される残基でさらに置換されていることもあり、
そして、
(ii)該モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基は、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の残基でさらに置換されていることもあり、
または、
R5は、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
R6は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルである]
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、
R1が、式−NR7R8、−NR9−C(=O)−R10、−NR11−SO2−R12、−OR13、−S(=O)n−R14または−SO2−NR15R16の基であり、ここで、
nは、0または2であり、
R7は、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R8、R10、R12、R13およびR14は、各々、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
R9は、(C1−C4)−アルキルであり、
R11は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
または、
R11とR12は、結合し、それらが結合している窒素原子およびSO2基と一体となって、式
そして、R17AおよびR17Bは、独立して、水素またはメチルである}
の複素環式部分を形成し、
R15は、水素または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R16は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R15とR16は、結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、N、OおよびSから選択される第2の環内ヘテロ原子を含んでもよく、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R2が、水素、フルオロまたはクロロであり、
R3が、シアノまたは式−C(=O)−OR18もしくは−C(=O)−NR19R20の基であり
{ここで、R18は(C1−C4)−アルキルであり、
そして、R19およびR20は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる群から独立して選択される}、
R4が、3個までのフッ素原子により置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであるか、または、アミノであり、
R5が、3個までのフッ素原子により、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C6)−アルキルであり、ここで、
(i)該(C1−C4)−アルコキシ置換基は、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される残基でさらに置換されていることもあり、
そして、
(ii)該モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基は、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の残基でさらに置換されていることもあり、
または、
R5が、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
R6が、水素または(C1−C4)−アルキルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、
R1が、式−NR7R8、−NR9−C(=O)−R10、−NR11−SO2−R12、−OR13、−S(=O)n−R14または−SO2−NR15R16の基であり、ここで、
nは、0または2であり、
R7は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R8、R10、R12、R13およびR14は、各々、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
R9は、メチルまたはエチルであり、
R11は、水素、メチルまたはエチルであり、
または、
R11とR12は、結合し、それらが結合している窒素原子およびSO2基と一体となって、式
の複素環式部分を形成し、
R15は、水素または、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R16は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R15とR16は、結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、NおよびOから選択される第2の環内ヘテロ原子を含んでもよく、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R2が、水素またはフルオロであり、
R3がシアノであり、
R4が、メチル、トリフルオロメチルまたはアミノであり、
R5が、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、ここで、
(i)該(C1−C4)−アルコキシ置換基は、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から選択される残基でさらに置換されていることもあり、
そして、
(ii)該モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基は、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の残基でさらに置換されていることもあり、
または、
R5が、(C3−C6)−シクロアルキルまたは5員または6員のヘテロアリールであり、それらの各々は、フルオロ、メチル、エチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
R6が、水素またはメチルである、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、
R1が、式−NR7R8、−NR11−SO2−R12、−OR13または−S(=O)n−R14の基であり、ここで、
nは、0または2であり、
R7は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R8、R12、R13およびR14は、各々、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
そして、
R11は、水素またはメチルであり、
R2が、水素またはフルオロであり、
R3がシアノであり、
R4が、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R5が、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
そして、
R6が水素である、
請求項1、請求項2または請求項3に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - R6が水素である請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
のアルデヒドを、酸、酸/塩基の組合せおよび/または脱水剤の存在下で、式(III)
のシアノエノラートと反応させ、式(IV)
の化合物を得、次いで、後者を、式(V)
の化合物と、アンモニア源の存在下で縮合させ、式(I−A)
の化合物を得、場合により、続いて、必要に応じて、(i)かくして得られた化合物(I−A)を、クロマトグラフィーの方法を使用して、それらの各々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、(ii)化合物(I−A)を、対応する溶媒および/または酸もしくは塩基での処理により、それらの各々の水和物、溶媒和物、塩および/または塩の水和物もしくは溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - R6が水素である請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(VI)
のアルデヒドを、酸、酸/塩基の組合せおよび/または脱水剤の存在下で、式(III)
のシアノエノラートと反応させ、式(VII)
の化合物を得、次いで、後者を、式(V)
の化合物と、アンモニア源の存在下で縮合させ、式(VIII)
の化合物を得、続いて、式(VIII)の化合物を、ヒドラジンで処理し、式(IX)
の3−アミノインダゾールを得、次いで、標準的な方法により、式(X)
そして、PGは、tert−ブトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルまたはp−メトキシベンジルを表す)
のN1−保護誘導体に変換し、式(XI)
の塩化スルホニルで、塩基の存在下で処理し、式(XII−A)
の化合物を得、場合により、続いて、式(XIII)
R11A−Z (XIII)
(式中、R11Aは、(C1−C6)−アルキルを表し、
そして、Zは、ハロゲン、メシラート、トリフラートまたはトシラートなどの脱離基を表す)
の化合物で、塩基の存在下でN−アルキル化し、式(XII−B)
の化合物を得、最後に、得られる式(XII−A)および(XII−B)の化合物の各々を、標準的な方法により脱保護し、式(I−B)
の化合物を得、場合により、続いて、必要に応じて、(i)かくして得られた化合物(I−B)を、クロマトグラフィーの方法を使用して、それらの各々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、(ii)化合物(I−B)を、対応する溶媒および/または酸もしくは塩基での処理により、それらの各々の水和物、溶媒和物、塩および/または塩の水和物もしくは溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
- 細胞増殖性障害の処置または予防用の医薬組成物を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項8に記載の使用。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに、医薬的に許容し得る補助剤を含む、医薬組成物。
- 1種またはそれ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- さらなる治療剤が抗腫瘍剤である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 細胞増殖性障害の処置または予防のための、請求項10ないし請求項12のいずれかに記載の医薬組成物。
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