CH661272A5

CH661272A5 - Derives de 4,7-dihydropyrazolo (3,4-b)pyridine et composition pharmaceutique a action anti-hypertensive et de vasodilatation coronaire les renfermant.

Info

Publication number: CH661272A5
Application number: CH4198/84A
Authority: CH
Inventors: Ikuo Adachi; Teruo Yamamori; Motohiko Ueda; Masami Doteuchi
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1983-09-08
Filing date: 1984-09-03
Publication date: 1987-07-15
Also published as: FR2551756B1; DE3432985A1; GB2146326A; KR850002095A; GB2146326B; GB8421763D0; JPH0437833B2; US4562256A; DE3432985C2; JPS6056979A; KR910002838B1; FR2551756A1

Description

661272

2

REVENDICATIONS

1. Dérivé de-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine représenté par la formule générale:

r1ooc

La présente invention se rapporte à des dérivés de 4,7-dihydro-pyrazolo[3,4-b]pyridine.

Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à des dérivés de 4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine représentés par la formule générale (I):

r1ooc

■R'

[où R1 est un groupe alkyle en Cj-Ct,

R2 est un groupe alkyle en Ci-Q.,

R3 est un groupe alkényle en C2-C6, cycloalkényle en C4-C6, cy-cloalkyle en C4-C6, alkyle en Cj-Q, alcoxy en C:-C4, alkyle en Cj-C4, cycloalkyle en C4-Ce, oxyalkyle en Cj-Q., cycloalkyle en Cs-C6, contenant un groupe oxo ou oxo protégé, cycloalkylène penta-gonal ou hexagonal, aminoalkyle en C1-C4, haloalkyle en Cj-C,., adamantyle, 1-méthylpyrrolidinyle ou l,3-dithiolan-2-yl]

et leur production, à savoir la production de dérivés de 4,7-dihydro-pyrazolo[3,4b]pyridine représentés par la formule générale (I) :

R1ooc

(I)

R1 est un groupe alkyle en CrC4,

R2 est un groupe alkyle en Cj-C4,

R3 est un groupe alkényle en C2-C6, cycloalkényle en C4-C6, cycloalkyle en C4-C6, alkyle en Q-C,., alcoxy en Q-C4., alkyle en Cr C4, cycloalkyle en C4-C6, oxyalkyle en C1-C4, cycloalkyle en C5-C6 contenant un groupe oxo ou oxo protégé, cycloalkylène pentagonal ou hexagonal, aminoalkyle en Cx-Q, haloalkyle en adaman tyle, 1-méthylpyrrolidinyle ou l,3-dithiolan-2-yle,

et ses sels d'addition avec les acides.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est formé par le 3-(3-cyclohexényl)-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle.

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est formé par le 3-cyclopentylméthyl-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle.

4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est formé par le 3-(3-cyclopentényl)-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle.

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est formé par le 3-(l,3-dithiolan-2-yl)-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle.

6. Composition pharmaceutique à activité antihypertensive et de vasodilatation coronaire, caractérisée en ce qu'elle renferme, en tant qu'ingrédients actifs, au moins un des composés de la revendication 1.

h h 12 R

[où R1, R2 et R3 sont chacun tels que désignés ci-dessus] par la réaction d'un composé représenté par la formule générale (II):

och,

(ii)

ch=c;

^coor1

[où R1 est tel que défini précédemment] avec un composé représenté par la formule générale (III) :

xj3

-r-

h,

(III)

(I)

[où R2 et R3 sont chacun tels que définis ci-dessus].

Les composés (I) de la présente invention sont classés dans les produits bloqueurs de Ca ayant des actions puissantes antihypertensives et de vasodilatation coronaire et sont utiles dans le traitement de maladies de l'appareil circulatoire telles que l'angine de poitrine, l'hypertension, la dysfonction cérébro-vasculaire, l'arythmie, etc. Les composés (I) n'ont pas d'action inhibitrice des systoles comme effet secondaire.

Les composés (I) de la présente invention sont préparés par l'ad-40 dition de Michael d'amines hétérocycliques sur des cétones a,ß-insa-turées accompagnées de réactions de cyclisation concurrentes. Selon le procédé de la présente invention, des dihydropyridines condensées aromatiques, comme décrit dans la demande de brevet japonais N° 57-176763 déposée au nom de la titulaire, peuvent être préparées. 45 Les composés ayant une action de blocage de Ca ont été utilisés dans le traitement de maladies de l'appareil circulatoire telles que l'angine de poitrine, l'hypertension, la dysfonction cérébro-vasculaire, etc., et les produits bloqueurs de Ca ont été appréciés par leur effet thérapeutique important. Spécialement, on a étudié en tant que 50 produit bloqueur de Ca une série de composés appelés dérivés de 1,4-dihydropyridine. Comme bloqueurs de Ca connus, par exemple, on indique la nifédipine (brevet américain N° 3 485 847), la 1,4-dihy-dro-2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-3,5-pyridine isobutylméthyle di-carbonique (demande de brevet japonais publiée N° 56-47185), des 55 dérivés de 2-amino-1,4-dihydropyridine (demande de brevet japonais publiée N° 57-20306), des dérivés de 2-pyridyl-l,4-dihydropyri-dine (demande de brevet japonais publiée sans examen N° 54-48796), etc.

Concernant les dérivés de pyrazolodihydropyridine, leur prépa-60 ration et leur action de blocage de Ca, la demande de brevet japonais N° 57-176763 par la titulaire est donnée à titre d'exemple.

Dans la définition ci-dessus concernant la formule générale (I)-(III), le groupe alkyle en Q-C4. est un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, comprenant, par exemple, les groupes 65 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle et analogues. Le groupe alkényle en C4-C6 est le groupe vinyle, 1-pro-pényle, allyle, isopropényle, 1-butényle, 2-butényle, 3-butényle, 2-pentényle, 3-pentényle, 2-hexényle, 3-hexényle ou analogues. Le

3

661 272

groupe cycloalkényle en C4-C6 est le groupe 3-cyclopentényle, 3-cy-clohexényle ou analogues. Le groupe cycloalkyle en C4-C6 alkyle en Cj-Q est un groupe alkyle en Cj-C4 substitué par un groupe cycloalkyle en C4-C6 et le groupe cycloalkyle en C4-C6 est le groupe cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou analogues, et le gorupe alkle en Ci-C4 est celui décrit ci-dessus. Le groupe alcoxy en Cx-C4 alkyle en CrC4 est un groupe alkyle en Cj-C4 substitué par un groupe alcoxy en Q-Q et le groupe alcoxy en Cj-C4 est le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy ou analogues, et le groupe alkyle en C^-C^ est celui décrit ci-dessus. Le groupe cycloalkyle en C4-C6 oxyalkyle en CrC4 est un groupe alkyle en Ci-C4 substitué par un groupe cycloalkyloxy en C4-C6 et le groupe cycloalkyloxy en C4-C6 est le groupe cyclobutyloxy, cyclo-pentyloxy, cyclohexyloxy ou analogues, et le groupe alkyle en Cx-C4 est celui décrit ci-dessus. Le groupe alkyle en Cs-C6 contenant un groupe oxo ou oxo protégé est le groupe 2-oxocyclopentyle, 3-oxo-cyclopentyle, 3-oxocyclohexyle, 4-oxocyclohexyle, 1,4-dioxaspiro-[4,5]décan-7-yle, l,4-dioxaspiro[4,5]décan-8-yle ou analogues. Le groupe cycloalkylène pentagonal ou hexagonal aminoalkyle en Cr C4 est un groupe alkyle en Cj-C4 substitué par un groupe cycloalkylène pentagonal ou hexagonal amino et le groupe cycloalkylène-amïno est le groupe 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle ou analogues, et le groupe alkyle en Ci-C4 est celui décrit ci-dessus. Le groupe haloalkyle en CrC4 est le groupe chlorométhyle, 2-chloroéthyle, 3-chloropropyle, 4-chlorobutyle, fluorométhyle, 2-fluoroéthyle, 3-fluo-ropropyle, 4-fluorobutyle ou analogues.

Le composé (I) de la présente invention peut facilement être préparé par la réaction de réactifs cétoniques a,ß-msatures (II) avec des dérivés de 5-aminopyrazole (III) :

h.

JTT

-r-

ch=c:

COORl

(ii)

1 2

R

(III)

tion des hydrazines (IV) avec divers p-cétonitriles (V) fournit les composés indiqués en titre avec un bon rendement:

R NHNH,

(IV)

10 3

r cor

(I)

r^coch cn

(v)

mch cn

(vi)

(vii)

r3coch2cn (v)

[où R2 et R3 sont chacun tels que désignés ci-dessus, R représente 15 un halogène ou un reste d'ester et M représente un métal alcalin]. Les P-cétronitriles (V) sont préparés par la réaction de chlorures d'acides ou de divers esters avec des sels de métaux alcalins d'acéto-nitrile.

(2) Préparation de réactifs cétoniques afi-insaturés (II)

20

Les cétones a,ß-insaturees (II) sont fabriquées par la réaction de condensation d'aldéhydes (VIII) avec des acétoacétates (IX) selon le schéma de réaction suivant [J. Chem. Soc., 81, 1212 (1902), Ann., 218, 170 (1883), J. Chem. Soc., 3092 (1962)]:

^~V-jCHO

ch„c0ch2c00r no2

(VIII)

ch.

-0

_=0

goch CH-(/ 3 ^coor1

(II)

(x)

(xi)

[où R1, R2 et R3 sont chacun comme défini ci-dessus].

Cette réaction est réalisée avec ou sans solvant. Le solvant utilisé dans cette réaction comprend les alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le t-butanol et l'éthylèneglycol, les hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène et le xylène, des éthers, par exemple l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le glyme et le diglyme, des hydrocarbures halogénés, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le chlorure d'éthylène, le tétrachlorure de carbone, des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, ou d'autres produits, par exemple l'acide acétique, le diméthylformaldéhyde et la Pyridine. Un acide ou une base organique peut être utilisé(e) comme catalyseur quand c'est nécessaire et le catalyseur acide comprend un acide minéral tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique et analogues, un acide organique, tel que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide acétique, l'acide formique et analogues, ou un acide de Lewis, tel que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium, le chlorure de magnésium, le chlorure stanneux et analogues, et le catalyseur formé de bases organiques qui comprend la triéthylamine, la pyridine, la Pyrrolidine, la pipéri-dine et analogues. La réaction se termine de quelques heures à quelques jours et à la température ambiante ou en chauffant à 20-100°C.

Les matières de départ pour la réaction, les 5-aminopyrazoles et les cétones cc,p-insaturées, sont fabriquées de la manière présentée ci-dessous.

(1) Préparation de 5-aminopyrazoles (III)

Les 5-aminopyrazoles (III) peuvent être fabriqués de la manière présentée dans le schéma de réaction suivant. La réaction de cyclisa-

40 [où R1 est tel que décrit ci-dessus].

Les acétoacétates (IX) sont fabriqués par la réaction du dicétène (X) avec divers alcools (XI) en présence d'un catalyseur formé d'acide sulfurique.

Les composés (I) de la présente invention sont fabriqués à partir de la matière de départ, les 5-aminopyrazoles (III) et les réactifs cétoniques a,ß-insatures (II) comme décrit ci-dessus sont indiqués à titre d'exemple ci-dessous :

3-allyl-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4b]-50 pyridine-5-carboxylate de méthyle,

3-(3-butényl)-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazo-lo[3,4b]pyridine-5-carboxylate de méthyle,

3-(3-cyclopentényl)-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydro-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle, 55 3-(3-cyclohexény 1)-1,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-4,7-dihy dro-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle,

3-(3-cyclohexényl)-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydro-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle,

3-cyclopentylméthyl-l,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-4,7-dihydro-60 pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle,

3-cyclopentylmétyl-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydro-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle,

l,6-diméthyl-3-(2-méthoxyéthyl)-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydro-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle, 65 3-cyclopentyloxyméthyl-1,6-diméthyl-4-(3-nitrophényI)-4,7-dihy-dropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle,

1,6-diméthyl-3-( 1,4-dioxaspiro[4,5]décane-7-yl)-4-(3-nitrophé-nyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle,

661272

4

l,6-diméthyl-3-(l,4-dioxaspiro[4,5]décane-8-yl)-4-(3-nitrophé-nyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle,

l,6-diméthyl-4-(3-nitrophênyl)-3-(3-oxocyclohexyl)-4,7-dihydro-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle,

1,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3-(4-oxocyclohexyl)-4,7-dihydro- 5 pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle,

l,6-diméthyl-4-(3-nitrophênyl)-3-pyrrolidinométhyl-4,7-dihydro-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d eméthyle,

3-(4-chlorobutyl)-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydropy-razolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle, io

3-(l-adamantyl)-l,6-diméthyl-4-(3-mtrophényl)-4,7-dihydropyra-zolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle,

l,6-diméthyl-3-(l-méthylpyrrolidin-2-yl)-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazólo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle, et l,6-diméthyl-3-(l,3-dithiolan-2-yl)-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihy- 15 dropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle.

Parmi les composés décrits ci-dessus de la présente invention, les composés contenant un groupe de protection peuvent être transformés en composés correspondants non soumis à la protection par une suppression de la protection. Par exemple, les éthylènes cétals, fabri- 20 qués dans les exemples 10 et 11, sont hydrolysés avec de l'acide chlorhydrique dilué ou de l'acide sulfurique dilué dans de l'alcool ou du dioxanne pour donner des dérivés oxo correspondants (référence aux exemples 17 et 18).

Les composés de la présente invention ont des actions puissantes antihypertensives et de vasodilatation coronaire basées sur l'action de blocage de Ca et aucune action inhibitrice des systoles qui est un des effets secondaires constituant des défauts des anciens produits de blocage de Ca. Les tests biologiques des composés présentés ci-dessus ont été réalisés comme suit.

Composés

(A): nifédipine.

(B) : 3-(3-cyclohexényl)-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihy-dropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle.

(C) : 3-cyclopentylméthyl-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle.

(D): 3-(3-cyclopentényl)-l,6-diméthyl-4-(nitrophényl)-4,7-dihy-dropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle.

(E): 3-(l,3-dithiolan-2-dyl)-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle.

Procédé expérimental

(1) Action antihypertensive

Des rats hypertensifs spontanément (ci-après désignés en abréviation SHR) dont la pression systolique était environ 160 mmHg ont été utilisés sans anesthésie. Après chauffage des SHR à 50° C pendant 2-3 minutes, la pression systolique a été mesurée indirectement par le procédé dit de «taloche sur la queue» en utilisant un physiographe et un électrosphygmomanomètre (dits DMP-4B et PE-300, société NARCO Biosystems, Inc. Houston). Chaque composé a été administré par voie intrapéritonéale dans les SHR à une dose de 3 mg/kg de poids corporel.

(2) Action de vasodilatation coronaire et action inhibitrice de systole

Des cochons d'Inde (poids corporel: 400 à 800 g) des deux sexes ont été frappés durement sur la tête, et l'artère carotide a été coupée et soumise à une phlébotomie. Le cœur isolé a été perfusé sous une pression de 50 cm de H20 par le procédé de Langendorff [Basic Pharmacology & Therapeutics, 9 (4), 181 (1981)]. La solution de bicarbonate dite de Krebs-Ringer contenant 0,5% de sang défibriné à 27° C a été utilisée comme produit de perfusion dans lequel on a introduit continuellement un mélange de 95% d'oxygène et de 5% d'anhydride carbonique. L'écoulement de perfusion a été conduit dans un compte-gouttes et son augmentation ou sa diminution ont été considérées comme une indication de la vasodilatation ou de la vasoconstriction coronaire. La contraction isométrique du sommet a été enregistrée avec le nombre de gouttes du produit de perfusion coronaire sur un dispositif dit Recticorder (RJG 3006, société Nihon Koden) au moyen d'un dispositif dit F-D pick-up (SB-IT de la société Nihon Koden). Chaque composé a été administré par l'intermédiaire d'un tube de caoutchouc relié à une canule aortique à une dose de 0,1 |ig.

35

Tableau 1 — Action antihypertensive, action de vasodilatation coronaire et action inhibitrice de systole

Composés

Maximum d'hypertension (mmHg)

Durée de l'effet

(h)

Changement d'écoulement de perfusion (%)

Changement de tension de contraction (%)

(A)

45

6

+38

-15

(B)

40

6

+ 13

0

(C)

35

6

+36

0

(D)

60

6

+ 15

0

(E)

38

6

+ 15

0

En considérant les résultats présentés ci-dessus, les composés de la présente invention ont des actions distinctement puissantes antihypertensives et de vasodilatation coronaire mais pas d'action d'inhibition de systole, si bien que les composés peuvent être utilisés comme produit pharmaceutique agissant sur l'appareil circulatoire avec moins d'effets secondaires pour les hommes ou les animaux.

Les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale aux hommes ou aux animaux et formulés suivant diverses formes de doses selon lé procédé d'administration. Par exemple, on peut préparer des tablettes, ou des comprimés, des capsules, des pilules, des granulés, des granulés fins, des solutions aqueuses, des émulsions, etc. Dans les préparations pharmaceutiques, on peut utiliser des supports ou des diluants classiques ordinaires, tels que le lactose, le saccharose, l'amidon, la cellulose, le talc, le stéarate de magnésium, l'oxyde de magnésium, le sulfate de calcium, la gomme arabique pulvérisée, la gélatine, l'alginate de sodium, le benzoate de sodium, l'acide stéarique cm analogues. Comme injection, on peut utiliser une solution dans l'eau pour l'injection, une solution saline, une solution dite de Ringer et analogues, ou une suspension dans l'huile de sésame.

Les composés de la présente invention peuvent être administrés à une dose d'environ 1-50 mg par jour pour un adulte dans l'administration orale et à une dose d'environ 0,5-20 mg dans l'injection in-65 traveineuse.

La présente invention sera expliquée dans les exemples et les exemples de référence suivants.

55

5

661 272

Exemple 1:

-ch0-ch=ch 2 2

+

/coch3 \c02ch3

h3co2c.

ch,

-ch2-ch=ch2

matographié sur une colonne de gel de silice et élué avec du benzène acétate d'éthyle (1:1) pour donner 1,1g des composés indiqués en titre sous forme de cristaux jaunes. La recristallisation dans l'éther donne 0,8 g de prismes jaunes avec un rendement de 59,6%, pf 102-

5 105°C.

IR: v S01 3220, 1690, 1348 cm"'.

RMN: 5CDC13, 2,39, 3,58, 3,68 (3H x 3, s), 2,99 (2H, m), 4,92 (2H, m), 5,20 (1H, s), 5,74 (1H, s), 7,11-8,06 (5, m).

io Analyse pour CjpHjoî^CV

Calculé: C 61,94 H 5,47 N 15,21%

Trouvé: C 61,85 H 5,68 N 14,94%

15 Exemples 2-16:

Les composés dans le tableau 2 peuvent être fabriqués de la même manière que dans l'exemple 1. Les constantes physiques, l'analyse élémentaire et les spectres IR et RMN de chaque produit sont décrits dans les tableaux 3 et 4.

Préparation de 3-allyl-l ,6-dimëthyl-4- (3-nitrophényl)-4,7-dihydro-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle

Une solution de 0,92 g (3,7 mM) de 3-nitrobenzylidène-acétoacé- 25 tate de méthyle 1 et de 0,51 g (3,7 mM) de 3-allyl-5-amino-l-méthyl-pyrazole 2 dans 5 ml de t-butanol est chauffée à 80° C sous une atmosphère d'azote pendant 3 heures. Après évaporation sous pression réduite, le résidu résultant est dissous dans du chloroforme et la solution est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, 30 séehée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est chro-

R'OOC

HjC'

-no

-r"

~n n" e !

.N

Tableau 2

Exemple

R1

R2

R3

Emplacement de N02

Rendement (%)

2

ch3

-ch2ch2ch=ch2

3

93,6*

3

ch3

<1

3

78,7

4

ch3

-o

2

70,1

5

ch3

3

81,7

6

ch3

-2-a

2

67,2*

7

ch3

~CH2

3

81,9

8

ch3

-ch2ch2och

3

54,2

9

ch3

-CH20

3

82,7

10

ch3

3

24,7*

661 272

6

Exemple

R1

R2

R3

Emplacement deN02

Rendement (%)

11

ch3

-q0

3

69,4

12

ch3

-ch —n v_

3

79,3*

13

ch3

-(ch2)4c1

3

36,9*

14

ch3

3

68,1*

15

ch3

-ÇP

1

ch^

3

21,5

16

ch3

C.

3

33,0*

* Chlorhydrate.

Tableau 3

Exemple

Aspect

Solvants pour la recristallisation pf(°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%)

Calculé C h N

Trouvé C h N

2

YP

Ethanol

170-174 (d)

c20h22n4o4hci

57,35 5,54 13,38

57,25 5,47 13,27

3

YP

Isopropanol

181-183

C21h22N404

63,94 5,62 14,21

64,01 5,50 13,93

4

YP

Ethanol

215-217

c22h24n4o4

64,69 5,92 13,72

64,61 5,82 13,50

5

YP

Acétate d'éthyle

195-197

c22h24n4o4

64,69 5,92 13,72

64,61 5,70 13,74

6

P

Acétone

165-170

c22h26n4o4hci

59,12 6,09 12,53

58,84 5,99 12,35

7

YP

Acétate d'éthyle-

159-160

c22h26n4o4

64,37 6,39 13,65

64,44 6,39 13,62

hexane

8

YP

Acétate d'éthyle

157-158

c19h22n4o5

59,06 5,74 14,50

58,91 5,71 14,39

9

YP

Acétate d'éthyle

174-175

c22h26n4os

61,96 6,15 13,14

61,80 6,17 12,93

10

P

Acétone

188-189

c24h28n406hci

57,20 5,60 11,12

57,07 5,80 11,02

11

YL

12

YP

Méthanol

226-230 (d)

c21h25n504hci

56,31 5,85 15,54

56,12 5,83 15,59

13

YP

Acétone

159-161

c20h23cin4o4hci

52,76 5,31 12,30

52,67 5,10 12,27

14

YP

Ether

227-230

c26h30n4o4

67,51 6,54 12,11

67,38 6,75 11,91

15

YP

Acétate d'éthyle

158-160

c21h25nso4

61,30 6,12 17,01

60,94 6,24 16,68

16

YN

Méthanol

146-150

c19h20n4o4s2hci

48,66 4,51 11,95

48,66 4,81 12,01

* YP = prismes jaunes, P = prismes incolores, YN = aiguilles jaunes, YL = liquide jaune, (d) = point de décomposition.

7

Tableau 4

661 272

Exemple

IR: vNu^0l(cm-1)

RMN: 8CDC13

NH

co no2

2

3430

1690

1345

2,16 (2H, m); 2,38; 3,57; 3,66; (3H x 3, s); 4,87 (2H, m); 5,24 (IH, s); 5,59 (IH, m); 7,35-8,11 (5H, m)

3

3380

1700

1345

2,63 (4H, m); 2,38; 3,59; 3,68 (3H x 3, s); 3,08 (IH, m); 5,23 (IH, s); 5,60 (2H, s); 6,92 (IH, large s); 7,33-8,11 (4H, m)

4

3310

1670

1355

1,66 (3H, m); 2,36; 3,48; 3,68 (3H x 3, s); 2,85 (IH, m); 5,61 (2H, m); 5,86 (IH, s); 6,84 (IH, large s); 7,09-7,76 (4H, m)

5

3340

1695

1345

1,86 (3H, m); 2,39; 3,59; 3,69 (3H x 3, s); 5,28 (IH, s); 5,66 (2H, m); 6,94 (IH, large s); 7,35-8,10 (4H, m)

6

2400

1683

1355*

0,91-1,83 (9H, m); 2,40 (3H, s); 2,70 (2H, m); 3,58 (3H, s); 3,67 (3H, s); 5,22 (IH, s); 7,13-8,03 (4H, m)

7

3350

1700

1350

0,78-2,05 (9H, m); 2,19 (2H, m); 2,40; 3,57; 3,66 (3H x 3, s); 5,22 (IH, s); 6,82 (IH, large s); 7,35-8,13 (4H, m)

8

3270

1690

1345

2,40; 3,24; 3,58; 3,65 (3H x 4, s); 2,49 (2H, t); 3,40 (2H, m); 5,27 (IH, s); 7,00 (IH, large s); 7,73 (4H, m)

9

3225

1690

1345

1,59 (8H, m); 2,43; 3,54; 3,66 (3H x 3, s); 3,86 (IH, m); 4,01 (2H, m); 5,30 (IH, s); 6,52 (IH, large s); 7,74 (4H, m)

10

3430

1690

1350

0,82-3,02 (9H, m); 2,40; 3,57; 3,67 (3H x 3, s); 3,93 (4H, s); 5,25 (IH, s); 6,70 (IH, large s); 7,13-8,08 (4H, m)

11

3430

1690

1350

1,10-2,55 (9H, m); 2,39; 3,57; 3,66 (3H x 3, s); 3,87 (4H, s); 5,25 (IH, s); 6,93 (IH, large s); 7,31-8,13 (4H, m)

12

3430

1690

1350

1,72 (4H, m); 2,38 (4H, m); 2,40; 3,53; 3,65; (3H x 3, s); 3,18 (2H, s); 5,28 (IH, s), 7,18-8,08 (5H, m)

13

1750

1350*

1,64 (4H, m); 2,31 (2H, m); 2,43; 3,62; 3,72 (3H x 3, s); 3,54 (2H, m); 5,27 (IH, s); 7,72 (5H, m)

14

3350

1705

1348

1,27-2,05 (15H, m); 2,33; 3,66; 3,71 (3H x 3, s); 5,45 (IH, s); 6,83 (IH, large s); 7,17-8,08 (4H, m)

15

3240

1685

1350

1,60 (4H, m); 2,07; 2,39; 3,54; 3,67 (3H x4, s); 3,00 (3H, m); 5,28 (IH, s); 6,72 (IH, large s); 7,10-8,05 (4H, m)

16

3420

1690

1350

2,37; 3,59;3,69 (3H x 3, s); 3,27 (4H, m); 5,23 (IH, s); 7,27-8,13 (5H, m)

* Chlorhydrate. Exemple 17:

Préparation de 1,6-dimèthyl-4- (3-nitrophényl) -3- (3-oxocyclo-hexyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle

A une solution de 0,15 g (0,32 mM) de l,6-diméthyl-3-(l,4-dioxaspiro[4,5]décan-7-yl)-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazo-lo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle-4 dans 1 ml de dioxanne on ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique 10% et le mélange est agité sous une atmosphère d'azote pendant 20 heures. Après évaporation

661272

8

sous pression réduite, le résidu résultant est dissous dans du chlorure de méthylène et la solution est lavée avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et puis avec de l'eau, séchée sur le sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (1:1) pour donner 0,097 g du composé indiqué en titre sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 73,3%.

IR: vä'xcl 3430,1705,1355 cm"1.

RMN: SCDC13 0,95-2,92 (9H, m), 1,39, 3,57, 3,67 (3H x 3, s), 5,24 (IH, s), 7,20-8,13 (5H, m).

Par traitement avec HCl/éther, 0,097 g du composé ci-dessus est transformé en chlorhydrate qui, par recristallisation dans l'acétone, donne 0,056 g de prismes incolores, pf 162-164°C.

Analyse pour C22H24.N4.O5 :

Calculé: C 57,33 H 5,47 N 12,16%

Trouvé: C 57,23 H 5,36 N 11,82%

Exemple 19:

Composition (tablettes ou comprimés)

3-(3-Cyclohexényl)-l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle 10 mg

Amidon de maïs 50 mg

Gélatine 7,5 mg

Produit dit Avicel (cellulose microcristalline) 25 mg

) Stéarate de magnésium 2,5 mg

Total 95 mg

La composition est transformée en une tablette ou un comprimé. Exemple de référence 1:

' i) Préparation de 5-amino-3-(3-cyclohexényl)-hméthylpyrazole

COCH CN

+ CH NHNH2

Exemple 18:

Préparation de l,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3-(4-oxocyclo-hexyl)-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate de méthyle

H2N'

o

10

no_

r^r"' 2

h^cooc h^cooç

Une solution de 1,91 g (12,8 mM) de 3-cyclohexénylcarbonyl-acétonitrile 8 et de 0,7 ml (13,1 mM) de méthylhydrazine 9 dans 2 ml d'éthanol est agitée à la température ambiante pendant 20 heures et évaporée sous pression réduite. Le résidu résultant est recristallisé 30 dans l'éther isopropylique pour donner 1,73 g du composé indiqué en titre sous forme de prismes jaune clair avec un rendement de 75,0%, pf 146-148°C.

RMN: 5CDC13 1,45-2,53 (6H, m), 2,75 (IH, m), 3,58 (3H, s), 3,72 (2H, large), 5,36 (IH, s), 5,63-5,80 (2H, m).

35 ii) Préparation de 3-cyclohexénylcarbonylacétronile

<O_C00C2H.

11

NaCH CN 12

Le composé indiqué en titre peut être fabriqué de la même manière que dans l'exemple 17 avec un rendement de 95,1% sous forme de chlorhydrate, prismes incolores, pf 174-175°C (décomposition).

Analyse pour C22H24N4O5HCI. 1 /2H20 :

Calculé: C 56,23 H 5,58 N 11,92%

Trouvé: C 56,13 H 5,65 N 11,64%

IR: v™cl3 3425,1700,1350 cm"'.

RMN: 8CDCI3 1,43-2,87 (9H, m), 2,43, 3,59, 3,70 (3H x 3, s), 5,29 (IH, s), 6,73 (IH, large, s), 7,30-8,12 (4H, m).

coch2cn 8

A une suspension de 1,25 g (2,60 mM) d'hydrure de sodium à 50% dans 10 ml de toluène on ajoute goutte à goutte une solution de 2,01 g (1,30 mM) de 3-cyclohexénylcarboxylate d'éthyle 11 et de 0,96 g (2,34 mM) d'acétronitrile dans 4 ml de toluène sous une atmosphère d'azote en une heure, et le mélange est agité à 85° C pendant 8 heures. Après refroidissement, de la glace-eau froide est 50 ajoutée au mélange. La phase aqueuse est séparée, lavée avec du toluène, rendue acide avec de l'acide chlorhydrique à 10%, et extraite avec du toluène. La solution extraite est lavée avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, séchée sur le sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. 55 Le résidu résultant est chromatographié sur du gel de silice et élué avec du chloroforme pour donner 1,91 g du composé indiqué en titre 8 sous forme d'huile jaune avec un rendement de 98,4%.

RMN: 5CDC13 1,38-2,48 (6H, m), 2,80 (IH, m), 3,60 (2H, s), 5,50-5,80 (2H, m).

60

Exemples de référence 2-14:

Les composés dans le tableau 5 peuvent être fabriqués de la même manière que dans l'exemple de référence 1.

Tableau 5

661 272

H N I 2 13 R

Référence

R2

R3

Rendement (%)

Pf (°C)

RMN: 5CDC13

2

ch3

-ch2ch-ch2

16,3

52-55

3,23 (2H, m); 3,57 (3H, s); 3,62 (2H, large s); 5,09 (2H, m); 5,33 (IH, s); 5,99 (IH, m)

3

ch3

-ch2ch2ch-ch2*

48,1

2,42 (4H, m); 3,52 (3H, s); 3,58 (2H, large s); 4,99 (2H, m); 5,27 (IH, s); 5,82 (IH, m)

4

ch3

<1

59,3

102-105

2,23-2,95 (4H, m); 3,17-3,82 (3H, m); 3,57 (3H, s); 5,35 (IH, s); 5,71 (2H, s)

5

ch3

-ch,-<Q

64,9

106-107

0,93-2,32 (9H, m); 2,47 (2H, m); 3,51 (3H, s); 3,60 (2H, large s); 5,28 (1 H, s)

6

ch3

-ch2ch2och3*

80,7

2,73 (2H, t); 3,60; 3,55 (3H x 2, s); 3,60 (2H, t); 3,47 (2H, larges); 5,35(1 H, s)

7

ch3

—CH2—0

24,6

112-114

1,38-1,90 (8H, m); 3,47 (2H, large s); 3,60 (3H, s); 4,00 (IH, m); 44,00 (IH, m); 4,00 (IH, m); ,31 (2H, s); 5,55 (IH, s)

8

ch3

42,0

133-138

1,03-2,20 (8H, m); 2,77 (IH, m); 3,55 (2H, large s); 3,57 (3H, s); 3,90 (4H, s); 5,28 (IH, s)

9

ch3

1 1

9

75,6

167-171

1,33-2,05 (8H, m); 2,55 (IH, m); 3,57 (3H, s); 3,71 (2H, large s); 3,94 (4H, s); 5,36 (IH, s)

10

ch3

-CH2-NQ

49,5

1,65-2,10 (4H, m); 2,82-3,25 (4H, m); 3,62 (3H, s); 3,85 (2H, s); 5,68 (IH, s); 6,87 (2H, large s)

11

ch3

—(CH2)4—CI*

56,7

1,53-2,05 (4H, m); 2,49 (2H, m); 3,52 (4H, m); 3,53 (3H, s); 5,30 (IH, s)

12

ch3

89,5

190-191

1,65-2,15 (15H, m); 3,40 (2H, large s); 3,60 (3H, s); 5,38 (IH, s)

13

ch3

-CD

ch3

54,7

138-139

1,48-2,48 (5H, m); 2,24; 3,58 (3H x 2, s); 3,10 (2H, m); 3,53 (2H, large s); 5,47 (IH, s)

14

.1—I

vi m

49,5

77-80

3,17-3,77 (6H, m); 3,56 (3H, s); 5,33 (IH, s); 5,60 (IH, s)

Huile.