JPS6197282A - ピリダジノン変力剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 強心配糖体および交換神経刺激性アミンは、うつ血性心
不全の治療に使用される主要な変力剤である。強・ｂ配
糖体、特にジギタリスは、最も頻繁に処方される薬物で
あるが、治療指数が低いこと、吸収がまちまちであるこ
と、かつ生命を脅かす不整脈および有害な薬物相互作用
がある、などの数多くの不利な点を宵する。これに加え
て、多くの患者がこの薬剤に反応しなかったり、あるい
は抗治療性（耐性）を示す様になる。ドパミンおよびエ
ピネフリンのような交換神経刺激性アミンは、正の変時
作用や不整脈誘発作用を有し、かつ経口投与では無効で
あるためにその用途が限られている。

より最近、新しい種類の変力剤が発見された。

これをこは米国特許第４．３５３．９０５号、４３６．
１５６３号、４，３０４．７７７号および４．４０４．
２０３号に開示されているような、麻酔をかけた犬およ
び猫の心筋の収縮性の増加を誘発するある種のジヒドロ
ピリダジノン誘導体が含まれる。強・ｂ薬、抗高血圧薬
および抗血栓剤として有効であることが知られているそ
の他のピリダジノン誘導体もある（例えば、米国特許第
４．２５８．１８５号参照）。

本発明は、血圧および・Ｕ搏への影響が最小限である、
経口で有効な、持続性のある変力作用を有するある種の
ピリダジノン誘導体を提供するものである。

具体的に述べると、本発明は式： 〔式中、ＹとＺはそれぞれ水素または合して＝０を表わ
踵Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、艮４およびＲ５は個別に水素また
はＣ□−０４アルキルであるか、またはに５と一％ト、
および艮　の同１つが合して結合を形成し、ｍとｎは個
別（二〇、１、または２である。

ただし、（ｍ＋ｎ）は２より大きくなく、Ｐは（Ｉｓｌ
、または２である。〕 で示される化合物およびその酸付加塩を提供するを含有
してなる医薬製剤を提供するものである。

ここで使用する「Ｃ□−Ｃ４アルキル」といつ用語は、
宍素原子数が１〜４の１亘鎖および分枝状の脂肪族基を
意味し、メチノ＾エチル、プロピル、インプロピル、ブ
チル、インブチル、渡−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル
などを包含する。

好ましい化合物群は上記式中、 ａ）　　ＹとＺが合して＝０を表わし、ｂ　＞　　ａ　
ｌ、Ｒ２、Ｒ５のそれぞれ、および−とＲ４の内１つが
水素であり、 ｃ）Ｒ３とＲ４の他の１つが水素またはメチルであり、 ｄ）　ｍとｎｂＳ谷々０であり、そしてｅ）　　Ｐが０
である 化合物群である。特に好ましい化合物は５−（１，４，
５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル
）スピロ（ンクロプロパン−１，３５−（１，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリ
ダジニル）スピロ（シフ−オン並びにそれらの薬学的に
許容し得る塩である。

ここで使用する「Ｃ□−Ｃ４アルキル」という用語は、
炭素原子数が１〜４の直鎖および分枝状の脂肪族基を意
味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、気−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルな
どを包含する。

本発明の化合物は、当業者に知られているいずれかの方
法で製造することができる二本発明の化合物の内いくつ
かは、変力剤としての有用性以外を二本発明の他の化合
物への中間体としても有用である。°例えば、Ｒ１が水
素である化合物群を当技術分野で周知の掌性によってア
ルキル化し、対応する艮　がＣニーＣ４アルキルである
本発明の化合物を得ることができる。同様に、式■で示
されるカルボニル誘導体（ＹとＺは合して＝０である）
を当技術分野で仰られる通常の還元法により還元してメ
チレン化合物（ＹとＺは各々水素である）に変換するこ
とも・できる。

本発明の化合物の代表的な合成方法を反応式Ｉ【こ示す
。

反応式■ 反応式Ｉに示したように、ｋ　が水素である式■の化合
物の好ましい製造方法は、適当なフェニル誘導体■とマ
レイン酸またはコハク酸の無水物誘導体■を塩化アルミ
ニウムのようなルイス酸の存在下、例えば１．１，２．
２−テトラクロロエタンのようなハロゲン化アルカン、
ジメチルホルムアミドのようなジアルキルホルムアミド
などの非反応性溶媒中で反応させることから成る。この
反応は標準的なフリーデル−クラフッアシル化反応であ
り、通常、約２５℃から反応混合物の還流温度の温度、
例えば約１５０℃で行なう場合、約２４時間以内に終了
する。この反応により対応するガンマ−ケト酸■が得ら
れ、これを溶媒を使用せず番こ、あるいは所望なら水、
エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン
、トルエン、ジメチルホルムアミドな、どの不活性溶媒
の存在下、約２０℃から反応混合物の還流温度の範囲温
度でヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させるこ
とができる。こうして生成する化合物はＲ２が水素であ
る田の化合物であり、これを更に前記の方法で他の式め
化合物に変換してもよい。

つの生成物が生じ得る。この場合、式■で示される化合
物を標準アシル化条件下で式： ％式％ 〔式中、Ｘはブロモまたはクロロであり、艮は例えば、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルで
ある〕 チル誘導体を得、これを前記と同じ方法で式■で示され
る化合物（Ｒｊ＝Ｈ）に変換することができる。

更に、式Ｈの化合物を式■の化合物に変換する他の方法
は米国特許第４．２５８．１８５号に開示されている。

中間体ｎ、ｍ、ｖおよび他の必要な試薬は市販品として
入手でき、かつ文献に記載されており、あるいは文献で
既知の方法または以下の実施例に記載した方法によって
製造することができる。

ＲｌＲおよびＲ５の定義より、式■で示される化合物に
は立体異性体が存在し得るが、本発明は特別な異性体に
限定されるものではなく、式で示される化合物に可能な
すべての個々の異性体およびラセミ化合物を包含するも
のである。

本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩酸、硝酸、
リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸な
どの無機酸から誘導される塩と同様に、脂肪族モノ−お
よびジ−カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロ
キシ−アルカンおよび一アルカンジオン酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族のスルホン酸などのような有機酸か
ら誘導される塩を包含する。本発明の代表的な薬学的に
許容し得る塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫
酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水素塩
、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、
アクリル酸塩、ギ酸塩、イン酪酸塩、カプリン酸塩、エ
ナント酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸
塩、コノ）り酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４
−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−クエン酸塩、安息香
酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、オキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩、塩化ベンゼンスルホン酸塩、キ
シレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−
オキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩
、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナホン
酸塩などである０本発明の好ましい塩は、無機酸、特に
塩酸から誘導される塩である。

このように本発明は、式： ％式％ 〔式中、ＹとＺはそれぞれ水素または合して−を表わし
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は個別に水素また
はＣニーＣ４アルキルであるか、またはＲ５と、Ｒ３お
よびＲ４の内１つが合して結合を形成し、ｍとｎは個別
に０、ｌ、または２である。たソしくｍ＋ｎ）は２より
大きくなく、ｐは０．１、または２である。〕 で示される化合物または、その酸付加塩の製造方法であ
って、 ａ）式（■）： 〔式中、Ｒ１、艮３、艮４、Ｒ５、Ｙ％Ｚ、ｍ、ｎおよ
びＰは前記の定義【こ従う〕 で示されるがンマーケトー酸を式： ％式％ 〔式中、Ｒ２は前記の定義裔こ従う〕 で示される化合物またはその水和物と反応させるか、ま
たは ｂ）　　Ｙと２が合して＝０を形成する式Ｉ１１の化合
物を還元して、ＹとＺが水素である対応する式ｉ１１の
化合物を得るか、または ｃ）　　Ｒ”が水素である式Ｉ１１の化合物をアルキル
化して艮　がＣＩ　　Ｇ　４アルキルである対応す賦（
Ｉｌの化合物を得るか、または ｄ）式（Ｉｌの化合物を塩化することから成る方法も提
供するものである。

以下の実施例は、本発明の化合物の製造方法を更に詳し
く説明するものであるが、本実施例は単に例示であって
、いかなる意味においても本発明の範囲を制限するもの
ではない。

実施例１　５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−
オキソ−３−ピリダジニル）スピロ〔シクロプロパン−
１，３−［３Ｂ〕インドール〕−２（ｌＨ）−オン Ａ、１−　（２−ブロモエチル）スピロ〔シクロプロパ
ン−１、３−（３Ｈ）−ｆンドール〕−２αＨ）−オン
の製造 ジメチルホルムアミド１ｅに入れた油中の６０−の水素
化ナトリウム４６．０ｇのスラリーに、ジメチルホルム
アミド１，５リツトル中のオキシインドールｓｏ、ｏｇ
溶液を加えた。水素の発生が終了した後、反応物を４℃
に冷却し、ジメチルホルムアミド５　Ｕ　Ｏｍｅ中蚤こ
１．２−ジブロモエタン１３２．８ｔｙｒｌを入れた溶
液を素早く加えた。反応物を１５℃で１時間攪拌し、次
いで室温で１２時間攪拌した。

反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で処理し、
酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下で濃縮して暗色油状物９８グラムを得た。次いで
、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付して黄色油
状物１４．８１を得、核磁気共鳴スペクトルおよび質重
分析により副題の中間物質であることを確認した。

Ｂ、スピロ〔シクロプロパン−１，３−（３８〕インド
ール）−２（ＩＨ）−オンの製造無水テトラヒドロフラ
ン１５０　ｔｘｌ中の１−（２−ブロモエチル）、スピ
ロ〔シクロプロノくシー１ψ３ｆ溶液を無水金属マグネ
シウム１２．８１に滴下した。該反応物に１．２−ジブ
ロモエタン数ミリリットルを加えると、気体の発生が明
白になった。添加が終了した後、溶液を１８時間還流さ
せ、室温に冷却して濾過し、真空下で蒸発させｆｃ、残
留物をＩＮの塩酸で処理し、まず塩化メチレンで、次い
で、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合して飽和塩
化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付して所望の副題の中間体３．６４９、
ｍ、ｐ、１８２−１８４℃を得た◎ 元素分析（ｃ、。Ｈ２ＳＯとして） 計算値：　Ｃ％　７５．４５　；　　Ｈ，５，７Ｕ　ｉ
　　Ｎ、　８．８０ｉ実測値？　Ｃ％　７５．６７　ｉ
　　ｆ”１％　５．６０　ｉ　　Ｎ％　９．Ｌ１２に、
１．２−ジヒドロ−ｉ、ｚ　−シオキンスビロ〔シクロ
プロパン−１，３−Ｃ３１−１〕インドール〕−５−酪
酸の製造 無水塩化アルミニウム４．２グラムをこジメチルホルム
アミド０，６９肩ｔを加えた。このスラリーに、コハク
酸無水物０．３２９とスピロ〔シクロプロパオン０．５
ｇの混合物を加えた。この混合物を８０℃で３．５時間
攪拌した後、氷１　（１０ｍｌおよび濃塩酸２５．ａｌ
の混合物に注いだ。−夜冷却後、生成した沈殿を押収し
た。ジメチルホルムアミド／水から結晶化させると、表
題の生成物が得られた。収率５７．４％、ｍ、ｐ、２５
６−２５７℃。

元素分析（Ｃ１４Ｈ工、Ｎ０４として）計算値＋　Ｃ１
６４，８６；　　Ｈ，５，０５；　　Ｎ、’５．４０　
ｉ実測値：　（：、　６４．７４　；　　Ｈ，５，０５
；　　Ｎ、　５．６５Ｄ−５−（１，４，５，６−テト
ラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）スピロ〔シ
クロプローオンの製造 無水エタノール２５ゴ中の１．２−ジヒドロ−１，２−
ジオキソスピロ〔シクロプロパン−１，３−（３Ｈ）イ
ンドールクー５−酪酸０．３５グラムのスラリーを８５
％のヒドラジン水和物０．１７　ｙｓｌで処理した。反
応物を４時間亦熱還流して冷却した後、生成した沈殿を
押退してジメチルホルムアミド／水より再結晶し、所望
の表題の生成物を得た。収率６４．９％、ｍ−Ｐ、＞３
００℃。分析用ＨＰＬＣは生成物が９９％以上の純度を
有することを示した。マス・スペクトルおよびｌＨ−Ｎ
ＭＲは予定の構造と一致した。

元素分析（Ｃよ、■よ、Ｎ３０゜とじて）計算値：　Ｃ
，６５，８７；　　Ｈ，５，１３；　　ＮＸ１６．４６
　；実測値：　Ｃ，６３，６６ｉ　　瓜５．２７六　Ｎ
、１５．８６実施例２　５−（１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）スピロ〔シフ
（ＩＨ）−オン Ａ、シクロペンクンカルボン酸、２−フェニルヒドラジ
ドの製造 無水エーテル２００１ｘｌ中のシクロペンクンカルボン
酸クロリド４６．（１８ｇ溶液を、１時間で０℃に冷却
した無水エーテル２００　ｒｘｌ中のフェニルヒドラジ
ン６８．４ｍｌ溶液に加えた。反応物を更に１時間攪拌
して水で希釈し、次いで、層を分離して水＠を酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出物を合し、ＩＮ塩酸、水、飽和
重炭酸す）　＋７ウム溶液、水および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空下
で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶
して白色粉末、ｍ、ｐ、　１３８−１３９℃である所望
の副題の中間体５５．９ｇを得た。

Ｂ、スピロ〔シクロベンタンー１．３−［：３Ｈ〕ンク
ロペンタンカルボン酸、２−フェニルヒドラジド５．０
９および水素化カルシウム１．６４？の混合物を２．５
時間で徐々に２４０℃に７ＪＯ熱した。

この混合物を更に３０分間２４０℃で加烈してから室温
に冷却し、次いで、水２υｔｘｌおよびメタノール５０
ｍ／の溶液を滴下した。得られたスラリーを濃塩酸でＰ
ＨＩＧニ調節し、水５０Ｍ／で希釈して２Ｕ分間還流し
た。溶液を冷却してｐ　Ｈ３にし、生成した沈殿を押退
して酢酸二チル／ヘキサンより再結晶し、所望の副題の
中間体１．３ｇ、ｍ、Ｐ、ｌ　ｌ　０−１１１℃を得た
。

元素分析（Ｃ工２Ｈ工、ＮＯとして） 計算値！　Ｃｓ　７６．９８　；　　Ｈ，？、００　；
　　Ｎ、　７．４ｇ　。

実測値？　０％　７６．６９　ｉ　　Ｈ，７，０７ｉ　
　へ、７．２４゜〔シクロペンタン−１，３−［３Ｊ−
ｆンドール］−５−酪酸の製造 実施例ＩＣの方法に従って、スピロ〔シクロペンタン−
１，３−（３Ｂ：］インドール〕〜２　（ｉｆ−１）−
オンより表題の中間体を製造した。収率２４，９％、融
点１６０℃（分解）。

Ｄ、５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ
−３−ピリダジニル）スピロ〔シクロペンタン−１，３
−（３Ｈ）インドール）　−２（１Ｂ）−オンの製造 実施例ＩＤの方法に従って実施例２Ｃで得られた中間体
より表題の生成物を製造した。収率３７．３俤、融点〉
３００℃。

元素分析（Ｃ□６Ｈ□７Ｎ３０２として）計算値Ｆ　Ｃ
，６７，８３ｉ　　Ｈ，６，０５ｉ　　Ｎ、　１４．８
３多実測値：　Ｃ，６７，７８ｉ　　８％　５．９０　
ｉ　　Ｎ、　１４．５４実施例３　５−（１，４，５，
６−テトラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）ス
ピロ〔シクロ−オン 実施例２Ｇこ記載の常法に従って表題の生成物を製造し
た。酸クロリドよりシクロブタンカルパンａＬ２−フェ
ニルヒドラジドを製造した。収率６６．４％、ｍ、Ｐ、
１４０−１４５℃。このヒドラジド中間体よりスピロ〔
シクロブタン−１，３−（３Ｈ，ｌインドール〕−２（
ＩＨ）−オンを製造した。

収率９％、ｍ、ｐ、１２２−ｘ２３℃。非アシル化中オ
キソスピロ〔シクロブタン−１，３（３Ｈ）インドール
〕−５−酪酸を製造した。収率３４％。

実施例ＩＤおよび２Ｄの方法に従い、ｌ−ケト酪酸誘導
体より表題の生成物を製造した。収率５１．９俤、融点
〉３００℃。

元素分析（Ｃ□５Ｈ０５Ｎ３０゜として）計算値：　Ｃ
，６６，９０ｉ　　Ｈ，５，６１ｉ　　Ｎ、　１５．６
Ｕ　ｉ実測値：　Ｃ，６７，１１ｉ　　Ｈ，５，４０、
Ｎ、　１５．４１実施例４　５−（１，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニ
ル）スピロ〔シクロプロパン−１，３−１：３Ｈ〕イン
ドＡ、５’−（１−オキソプロピル）スピロ〔シクロプ
ロパン−１，３’−１：３Ｈ］インドール〕−２（ＩＨ
）−オンの製造 ジメチルホルムアミド７、５　ｍｌおよび無水塩（ｔ、
フルミニラム４５．５ｇよりスラリーを調製した。温度
が４０℃に上昇した。塩化プロピオニル２．９７＃Ｉｔ
およびスピロ〔シクロプロパン−ｘ、３−（３Ｈ）混合
物を７０℃で２時間攪拌し、氷と濃塩酸５０耐の混合物
中に徐々をこ庄いだ。−後冷却後、生成した沈殿１’取
し、酢酸エチルより結晶化して所望の副題の中間体４．
９ｇ、ｍ、ｐ、１８３−１８５℃を得た。

元素分析（Ｃ工、Ｈよ、ＮＯ□として）計算値：　Ｃ，
７２，５４：　　Ｈ１６，０９’、　　へ、６．５１　
；実測値：　Ｃ，７２，４７ｉ　　８％　６．１４　ｉ
　　Ｎ、　６．４２メチル−ｒ＋２−ジオキンスピロ〔
シクロプロパン−ｘ、ａ−［３Ｈ：］イインド−ルー−
５−プロパンアミニウムヨーダイの製造 ジメチルアミン塩酸塩３．５６ｇ、３７％のホルムアル
デヒド２．８４ｍ？−、無水酢酸１７．６ｍ／および５
−（１−オキソプロピル）スピロ〔シクロプロパン−１
、３−（３Ｈ）インドール）−２（Ｉｔ−１）−オン６
．２５ｆの混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで、室
温で一夜攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を
アセトンをこ取って１０分間沸とうさせた。アセトンを
デカンテーションし１残留物を水（こ溶解した。この溶
液を酢酸エチルで抽出し、水性部分子！：５Ｎ水酸化す
）　ｌラムでｐＨ３の塩基性をこして酢酸エチルで抽出
した。この有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
しり一七葉立゛　　硫酸ナトリウムで乾燥し て真空下で濃縮した。得られた油状物をアセトンに溶解
してヨウ化メチル３．４　ｍｌを加えｆｃ、。反応物を
室温で一夜攪拌し、生−じた沈殿を濾過して所望の副題
の中間体４．４４１を得た。融点１６３−１７０℃。

元素分析（Ｃ□７Ｈ２ａ　Ｉ　Ｎ　２０゜として）計算
値：　に％　４９．２９　；　　Ｆ（、５，６０；　　
Ｎ、　６．７６　；実測値”　Ｃｓ　４９．４８逼　Ｈ
，５，８３逼　ぺ、６．６２Ｇ、１．２−ジヒドロ−β
−メチル−１，２−ジオキソスピロ〔シクロプロパン−
１，３−［：３）（）インドールツー５−ブタンニトリ
ルの製造メタノール１００Ｉｌｌ中に入れた上の実施例
４Ｂで得られた４級塩４．４４９の溶液に、水５０ｒＨ
ｌ中のシアン化カリウム１．７Ｆ溶液を加えた。反応物
を室温で一夜攪拌し、水で希釈して酢酸エチルで抽出し
た。この有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、蒸発
乾固した。残留物を酢酸二チル／ヘキサンで溶離させる
シリカゲルクロマトグラフイーに付して所望の表題の中
間体２．４ｇを得たｅ　ｍ−Ｐ−＝　１４３−１４６℃ 元素分析（Ｃ□５Ｈ１４へ２０２として）計算値：Ｃ，
７０，８５；　　Ｈ，５，５５、；　　Ｎ５１１．Ｕ２
　；実測値：　Ｃ，７０，７４ｉ　　Ｈ，５，６２ｉ　
　Ｎ、　１０．９２オキソスピロ〔シクロプロパン−１
，３−（３１１〕インドール〕−５−酪酸の製造 上の実施例４Ｃで得られたニトリル２．４ｇを６Ｎ塩酸
３０ＪＩ／でスラリー化し、２時間加熱還流した。反応
混合物を水２００　ｍｌで希釈し、生成し之沈殿を濾過
して所望の副題の中間体１．６８Ｎを得た。黄色粉末、
ｍ、ｐ、＝１６１−１６２℃プロトンＮＭＲおよびマス
・スペクトルのデータは、予定の構造と一致した。

Ｅ−５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
−６−オキソ−３−ピリダジニル）スピロ〔シクロプロ
パン−１，３−（３Ｈ）インドール〕実施例ＩＤの方法
に従い、上の実施例４Ｄで得たカルボン酸１．６！ＩＭ
をヒドラジン水和物０．７８ｙｘｌで処理して所望の表
題の生成物１．０５９を得た。

ｍ、ｐ、２９１−２９３℃。

元素分析（Ｃ工、Ｈ工５Ｎ３０２として）計算値：　ｃ
、　６６．９０　ｒ　　に５．６１　；　　Ｎ５１５．
６Ｕ　ｉ実測値＋　Ｃ，６７，０６ｉ　　Ｈ，５，７１
ｉ　　Ｎ５１５．３６以下の化合物は、上記実施例の合
成方法または当業者に周知の他の方法に従って製造する
ことができる、 ドロー４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニノリン
〕−２−オン、 ラヒドロー４．４−ジエチル−６−オキソ−３−ピリダ
ジニル）スピロ〔シクロペンタン−１，３−〔３Ｈ〕イ
ンドール〕、 ジヒドロ−４，５−ジメチルー６−オキソ−３−ピリダ
ジニル）スピロ〔シクロブタン−１，４（１’Ｈ）−キ
ノリン〕、 ４．５−ジヒドロ−７−（１，４，５，６−テトラヒド
ロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）スピロ［：　３Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３，１−シクロ角パン］−２（
ＩＨ）−オン、 １−エチル−３，４−ジヒドロ−７−（１，４゜５．６
−テトラヒドロ−１，４−ジメチル−４−エチル−６−
オキソ−３−ピリダジニル）スピロ（：５Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−５，１−シクロブタン）−２（ＩＨ）−オ
ン、 １　＊　２　＋　３　＋　５−テトラヒドロ−７−（１
，６−シヒドロー１−ブチル−４−インプロピル−６−
オキソ−３−ピリダジニル）スピロ［４Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−４，１−シクロペンタン〕、ラヒドロー１．
４．４．５−テトラメチル−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル）スピロ〔シクロブタン１．２．４．５−テトラヒ
ドロ−７＝（１，４゜５．６−テトラヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリダジニル）スピロ（３Ｂ−１−ベンズアゼ
ピン−３゜１−シクロペンタン〕、 １．５−ジヒドロ−７−（１，６−シヒドロー４−ブチ
ル−１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリダジニル
）スピロ（４）１−ｘ−ベンズアゼピン−４，１−シク
ロブタン）−２（３）１）−オン、１．２．３．４−テ
トラヒドロ−７−（１，６−シヒドロー１−エチル−６
−オキソ−３−ピリダジニル）スピロ［：５Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−５，１−シクロブタン〕、 １．４．５．６−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキ
ソ−３−ピリダジニル）スピロ〔シクロプロ式■で示さ
れる化合物は、その効果の強さ、効果の持続性および経
口有効性のために変力剤として特に有用であり、従って
、心不全の治療と予防に有用である。式■で示される化
合物の、例えばその薬力学効果について以下の試験系で
試験した。

雌雄両性のネコをメトファン（１，１−ジフルオロ−２
，２−ジクロロエチルメチルエーテル、ピットマン−モ
ー　７Ｉ／　（Ｐｉ　ｃｃｍａｎ−Ｍｏｏｒｅ　）　）
にて麻酔し、速やかに・ｂ臓を摘出し、乳頭筋を切り取
り、器官用の浴に個別に浮遊させた。白金の鉤で、筋の
一端を、浴の底部に据え付けた電極に固定し、絹糸で昶
をスタツタム（Ｓｃａｔｈａｍ　）の等良度換器に結び
付けた。浴には、以下の組成（ミリモル）ノタレブヌー
ヘンゼライトｌ５ｔ（３６℃、９５％の酸素−５％の二
酸化炭素を通気）を満たす：ＮａＣＪ　ｌ　１８、ＫＣ
４？４．５、Ｃ”　Ｃ１１２２−５、ＫＨ２ＰＯ４１，
１、ＭｇＳＯ４１，２、ＮａＨＣＯ３２５、およびグル
コース１１゜ 各々の筋に対し、１．！Ｍの引張りを基準線とした。鉤
側の電極および筋の頂部付近に配置した第２の１ｔｌ’
Ｍを介して伝達された矩形波パルス（持続時間５．０■
、３倍の域値電位）が、１２７分の収縮を喚起し、これ
をグラフ（Ｑｒａｓｓ）ポリグラフに記録した。筋が６
０分間で平衡に達した後、ペンがｌＯｎ振れるように記
録計の比出力−を調節したつ試験化合物を、最終濃度が
ｌＯまたは１０−４モルとなるような量で、正常食塩水
溶液昏こて導入する。収縮の増大を、基準線の値を超え
たペンの振れのミリメートル値として作表した。各々の
実験において最大収縮を測定した。試験結果を表１に要
約し、対照に対するパーセントとして表す（対照＝１０
０％）、値は２〜８個の筋からの結果の平均である。

表１ ネコの乳頭筋の収縮性に対する 化合物の効果 化合物の実施例　　　　　　　　薬物濃度＊データは、
表示の化合物濃度におけるピークの反応であり、対照に
対するノ（−セント（対照＝１００％）として表す。

体重７〜１４ｋｇの範囲の雌雄両性の雑種犬を使用した
。ベントパルビタールナトリウム（３０１１９／ｋｇ、
静脈注射）で麻酔を導入し、必要に応じて用量を補足す
ることにより、維持した。気管内チューブを通してイヌ
の、換気を行うために陽圧ポンプを用い（１８搏／分、
２０ｍ１／１ｏｔｒ搏　）、加温板にて体温を３７〜３
８℃に保った。

ヘパリン溶液（１６単位／　ｍｌ　）を満たし、ヌタツ
タムの圧変換器に接続したポリエチレンのカテーテルを
介して、大腿部の動脈血圧を測定した。

右心室に縫合した張力計の弓部により、心収縮を測定し
た。ゲージ上での引張り力を５０９Ｇニ調節し、５０ｇ
でペンが１０ＩＩＲ振れるよう、記録計（ベックマン力
量記録計）の比出力を設定した。心収縮の引張り力を、
ペンの振れのミリメートル値または引張り力のグラム数
として測定した。６３０〜４５分間の平衡期間の後、試
験化合物を、正常食塩水を担体として、一度（こ静脈内
投与（２〜５ｍ１）した。対照試験においては、５％デ
キストラーノζ０ｗ１（Ｔ＋徂凍ｆｒ篩脈内圧射、およ
び大動脈の機械的加圧を行い、収縮性の測定値が前負荷
および後負荷の変化に無関係であることが示された。・
Ｕ搏数を、動脈圧の脈の信号により起動する・Ｕ搏タコ
メータによって導き出しポリグラフ上を二表示した。種
々の用量レベルにおける最大収縮効果を測定してプロッ
トし、収縮性の５υ係増卯を換起するために必要な用量
（ＥＤ５ｏ）を内挿法によって求めた。各々の試験化合
物のＥＤ５ｏ直を表２に示す。

表２ 麻酔した犬の心室の収縮性に対する 化合物の効果 １１．９ ＊５０％の収縮性ピーク増加を換起するためをこ必要な
静脈注射用量 雌雄両性の雑種犬（体重１５１５−３６Ｊｃに長期間に
わたり器具を取付け、心臓収縮圧ピーク、心搏数、左心
室圧およびその６０．ｗｘｌ］ｇにおける１次導関数（
ＬＶ　ｄｐ／ｄｔ　）を監視した。ハロタン−亜酸化窒
素で麻酔をかけ、先端部分の穿刺創傷を通して左心室に
調整済のＫｏｎｉｇｓｂｅｒｇ　ｐ２２圧力変換機を植
え込んだ。手術から回復した後、最低限２週間をかけて
犬（こ４時間静かＯこ横たわるようＩＩＩ練した。この
条件は、日々安定で再現性ある結果を得るために必要で
ある。実験前に犬をこ１８時間絶食させた、各研究を通
じ、動物の全体の行動を観察した。化合物またはプラン
ーボ（乳糖、）をゼラチンカプセルに封入して投与した
。種々の用ｎレベルをこおいて収縮性に対する最大効果
を測定してプロットし、収縮性の５０％増加を誘発する
の台こ必要な用＠（ＥＤ５ｏ）を内挿法により求めた。

実施例１の化合物のＥ　Ｄ　５ｏ値は５０ｍＣｇ／ｋｇ
であった。

本発明の化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内
、筋肉内、経鼻経路を含む種々の経路より投与すること
ができる。経口投与Ｇこよる効果的な正の変力剤、血管
拡張薬または気管拡張薬であることは、この化合物の著
しい特徴である。本化合物は、通常、医薬組成物の形態
で使用される。この組成物は、製薬技術上よく知られる
方法によって製造され、本発明の活性化合物（少くとも
１種）の有効量を含有する。従って、本発明は、活性成
分である式（ＩＩで示される化合物を、薬学的に許容し
得る担体と共に含有してなる医薬組成物をも包含するも
のである。

本発明に係る組成物を調製するにあたり、活性成分は通
常、担体と混合し、または担体により希釈し、またはカ
プセル、サンニー（ｓａｃｈｅｔ）、！モしくはその他
の容器の形態をとる担体中に封入する。担体が希釈剤と
しての役割を果たす時、これは活性成分に対する賦形剤
、補薬または媒体としてふるまう固体、半固体または液
体物質であってよい。したがってこの組成物は、錠剤、
丸剤、散剤、トローチ剤、サシニー剤、カシェ−剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、乳剤、水剤、シロップ剤、エアロ
ゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、例えば１
０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟および
硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液および滅
菌光てん散剤の形態にすることができる。

好適な担体、賦形剤、希釈剤の例の幾つかとしテ、乳糖
、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マン
ニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、ア
Ｊレギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシ
ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキン
安息香酸メチルおよび同プロピル、タルク、ヌテアリン
酸マグネシウム、または鉱油が挙げられる。この製剤は
、さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤
、甘味料、または着香料を含有することができる。本発
明に係る組成物は、当分野でよく仰られているように、
患者に投与した後、活性成分を迅速Ｇこ、持続させて、
または遅らせて放出させるように製剤化することができ
る。

この組成物は、通常、活性成分として本発明の化合物的
１％〜約９５％（重重）を含有し、好ましくは各々の投
薬形態は約０．５〜約５００ｑ、より普通には約１〜約
３００Ｗの活性成分７ａｌ−含有する。「単位投薬形態
」という語は、人間の患者および他の哺乳動物に対する
１回分の投薬量として適当な物理的に別個の単位を意味
し、各々の単位は、所望の治療効果を産むべく予め計算
して定められた量の活性物質を、必要な製薬用担体と共
に含有する。

この活性化合物は、広範な用量範囲をこゎたり有効であ
り、１日当りの代表的な投与量は普通的０、０２０〜約
３００”１１１７に９体重の範囲内に含まれる。成人の
治療の場合、約０．０２０〜約５０１１１９７ｋｇの範
囲を、−回または分割投与するのが好ましい。

しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療さ
れるべき病態、投与する化合物の選択、選ばれた投与経
路、年令、体重、および個々の患者の反応、および患者
の症状の重篤度を含む、関連する状況に照らして医師が
決定し、したがって、上記の用量範囲は、いかなる状況
においても本発明の範囲を限定する意図でないことが理
解されるであろう。

以下の製剤例は、活性成分としていずれの本発明の医薬
化合物を用いてもよい。実施例は単なる代表例であって
、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するもの
ではない。

実施例５ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する〜
： １．４．５．６−テトラヒドロ 一６−オキソー３−ピリゾ ジニル）スピロ〔シクロプ ロパン−１，３−（３Ｂ）−イ ンドール〕　　　　　　　　　　２５０乾燥デンプン　
　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネシウム　
　　　　１０上記の成分を混合し、４６０Ｍｇの量で硬
ゼラチンカプセルに充ａする。

実施例６ 下記の成分を用いて錠剤の製造を行う：５．６−テトラ
ヒドロ−４−メチ ル−６−オキソ−３−ピリダシニー ニル）スピロ〔シクロブタン− セルロース（微結晶性）　　　　　　４０〇二酸化ケイ
素（ｆｕｍｅｄ）　　　　　　　　　１　（＋ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　　　５この成分を混和し、
圧縮して各々の重量が６６５■の錠剤とする。

実施例７ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： 重量多 テトラヒドロ−６−オキソ−３−ピリ ダジニル）スピロ〔シクロペンタン− １，３（２８）−キノリンクー２−オン　　０．２５エ
タノール　　　　　　　　　　　　２９．７５プロペラ
ント２２ （クロロジフルオロメタン）’　　　７０．００活性成
分をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント２
２の一部に添加し、−３０℃に冷却し、充填装置に移す
。次いでステンレススチール容器に必要量を導入し、残
りのプロペラントで希釈する。次いでバルブユニットを
この容器に装着する。

実施例８ 各々活性成分６０〜７ａ−含有する錠剤を、以下のよう
に製造する： １−ブチル−１，５−ジヒドロ−７ −（１，４，５，６−テトラヒドロ− ４−メチル−６−オキソ−３−ピ リダジニル）スピロ［４Ｈ−ｘ− ベンズアゼピン−４，１−シフプロ パン）　−２（３Ｈ）−オン　　　　　　　　　６０ｑ
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　４５■微結晶性
セルロース　　　　　　　　３５〜ポリビニルピロリド
ン （１０％水溶液として）　　　　　　　　４〜カルボキ
シメチル澱粉ナトリウム　　　４．５ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　０，５ｑタルク　　　　　　
　　　　　　　　　　１ｑ計１５０１ｆｆ＆ 活性成分、澱粉およびセルロースを、凪４５メツシュ［
Ｊ、Ｓ、ふるいにて篩過し、よく混合する。

ポリビニルピロリドン溶液を、得られた粉体に混合し、
次いで凪１４メツシュＵ、Ｓ、ふるいで篩過する。こう
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥Ｌ、ｐｂ　］、
　ＢメツシュＵ、Ｓ、ふるいにかける。前もって克６０
メツシュＵ、Ｓ、ふるいＩこかけたカルボキシメチル澱
粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を次いでこの顆粒に添加し、混合後、打錠機で圧縮し、
各重責が１５０ｑの錠剤を製造する。

実施例９ 各々薬物８０〜を含有するカプセル剤を以下のように製
造する： ｌ−エチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−７−（１，４，５，６−チトラヒドＯ−４，４
−ジエチル−６−オ キソ−３−ピリダジニル）スピロ ［５）１−１−ペンメアゼピン棒− １−シクロブタン）　　　　　　　　　　８０Ｍｇ澱粉
　　　　　　　　　　　　　　　　５９〜微結晶性セル
ロース　　　　　　　　　５９ｑ計２００ｑ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混和し、−４５メツシュＵ、Ｓ。

ふるいに通し、２００〜の社で硬ゼラチンカプセルに充
填する。

実施例１０ 各々２２５ＷＩｇの活性成分を含有する座剤を以下のよ
うに製造するニ ル−６−（１，６−シヒドロー４ −イソプロビルー６１オキソ− ３−ピリダジニル）スピロ〔シ キノリン〕−２−オン　　　　　　　　２２５ｑ飽和脂
肪酸グリセライドを加えて２ｔ）ＯＯｗｌとする。

活性成分％：　Ｎｕ　６　ＤメツシュＵ、Ｓ、ふるいに
かけ、予め必要最小限の加熱により融解した飽和脂肪酸
グリセライドに懸濁する０次いでこの混合物を、公称２
ｇの座剤用鋳型に注ぎ、放冷する。

実施例１１ 用＠　５　Ｗｌｌに付き５０ダの薬物を含有する懸濁剤
を以下のように製造する： １．２．４．５−テトラヒドロ−７− （１，４，５，６−チトラヒドロー１゜４−ジメチル−
６−オキソ−３− ピリダジニル）スピロ（３Ｈ−１− ベンズアゼピン−３，１−シクロ ペアタア〕　　　　　　　　　　　　　　　５０ダカル
ボキシメチルセルロースナトリウム　　　５０■シロツ
プ　　　　　　　　　　１．２５ｇ／安息香酸溶液　　
　　　　　　０．１０訂ｌ肴香料　　　　　　　　　　
　　所望量着色料　　　　　　　　　　　所望量 精製水を加えて５　ｔｉｔとする。

薬物を陽４５メツシュＵ、Ｓ、ふるいにかけ、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよヒシロップと混合し
、なめらかなペーストとする。安息香酸溶液、看香料お
よび着色料を幾らかの水で希釈し、攪拌しつつ加える。

次いで必要な溶暑とするに十分な水を加える・ 特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、ＹとＺはそれぞれ水素または合して＝０を表わ
   し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は個
   別に水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであるか、また
   はＲ＾５と、Ｒ＾３およびＲ＾４の内１つが合して結合
   を形成し、ｍとｎは個別に０、１、または２である。 ただし、（ｍ＋ｎ）は２より大きくなく、ｐは０、１、
   または２である、〕 で示される化合物または、その酸付加塩。 ２、ＹとＺが合して＝Ｏを表わす第１項に記載の化合物
   。 ３、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ水素である
   第１項または第２項に記載の化合物。 ４、ｍとｎがそれぞれ０である第１項〜第３項のいずれ
   かに記載の化合物。 ５、Ｒ＾４が水素またはメチルである第１項〜第４項の
   いずれかに記載の化合物。 ６、５′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキ
   ソ−３−ピリダジニル）スピロ〔シクロプロパン−１，
   ３′−（３Ｈ）インドール〕−２（１Ｈ）−オンまたは
   その薬学的に許容し得る塩である第１項に記載の化合物
   。 ７、５′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
   ル−６−オキソ−３−ピリダジニル）スピロ〔シクロプ
   ロパン−１，３′−（３Ｈ）インドール〕−２（１Ｈ）
   −オンまたはその薬学的に許容し得る塩である第１項に
   記載の化合物。 ８、第１項〜第７項のいずれかに記載の化合物を含有す
   る医薬組成物。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、ＹとＺはそれぞれ水素または合して＝Ｏを表わ
   し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は個
   別に水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであるか、また
   はＲ＾５と、Ｒ＾３およびＲ＾４の内１つが合して結合
   を形成し、ｍとｎは個別に０、１、または２である。た
   だし（ｍ＋ｎ）は２より大きくなく、ｐは０、１、また
   は２である。〕 で示される化合物または、その酸付加塩の製造方法であ
   つて、 ａ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｙ
   、Ｚ、ｍ、ｎおよびＰは前記の定義に従う〕 で示されるガンマ−ケトー酸を式： ＮＨ＿２−ＮＨＲ＾２ 〔式中、Ｒ＾２は前記の定義に従う〕 で示される化合物またはその水和物と反応させるか、ま
   たは ｂ）ＹとＺが合して＝Ｏを形成する式（ I ）の化合物
   を還元して、ＹとＺが水素である対応する式（ I ）の
   化合物を得るか、または ｃ）Ｒ＾１が水素である式（ I ）の化合物をアルキル
   化してＲ＾１がＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである対応する
   式（ I ）の化合物を得るか、または ｄ）式（ I ）の化合物を塩化することから成る方法。