JPH0437833B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
Ａ 発明の概略および目的
本発明は４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン誘導体およびその製造法に関する。
更に詳しくは、 一般式（）： ［式中、R1はC1〜C4アルキルを表わし、 R2はC1〜C4アルキルを表わし、 R3はC2〜C6アルケニル、C4〜C6シクロアルケ
ニル、C4〜C6シクロアルキルC1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、C4〜C6シク
ロアルキルオキシC1〜C4アルキル、オキソもし
くは保護されたオキソを有するC5〜C6シクロア
ルキル、５員もしくは６員のシクロアルキレンア
ミノC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ア
ダマンチル、１−メチルピロリジニル、または
１，３−ジチオラン−２−イルを表わす］ で表わされる４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン誘導体およびその製造法、即ち、 一般式（）： ［式中、R′は前記と同意義である］ で表わされる化合物と 一般式（） ［式中、R2およびR3は前記と同意義である］ で表わされる化合物を反応させて 一般式（）： ［式中、R1、R2、およびR3は前記と同意義であ
る］ で表わされる４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン誘導体を製造する方法に関する。 本発明が提供する化合物は、カルシウム遮断剤
に分類されるもので、すぐれた降圧作用および冠
血管拡張作用を有し、狭心症、高血圧、脳血流障
害、不整脈などの循環器系疾患の治療に用いられ
うる有用な化合物であり、副作用となる心収縮抑
制作用を示さないという特徴を有する。 本発明目的化合物（）は、複素環アミンと
α、β−不飽和ケトンとのミカエル（Michael）
付加一環化反応により製造され、この製造法によ
り我々の出願した特願昭57−176763に記載のよう
に芳香族性を有する縮環ジヒドロピリジンが製造
される。 Ｂ 先行技術 従来よりカルシウム遮断作用を有する化合物が
狭心症、高血圧、脳血流障害などの循環器系の疾
患の治療に用いられており、その有用性の高さか
らカルシウム遮断剤が注目を受けている。なかで
も１，４−ジヒドロピリジン誘導体と称される一
連の化合物がカルシウム遮断剤として、さかんに
研究された。有用なカルシウム遮断剤としては例
えばニフエジピン（米国特許第3485847号、第
3644627号明細書）１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−３，５−
ピリジン・ジカルボン酸イソブチルメチル（特公
昭56−47185）、２−アミノ−１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体（特公昭57−20306）、２−ピリジル
−１，４−ジヒドロピリジン化合物（特開昭54−
48796）などが挙げられる他、ピラゾロジヒドロ
ピリジン誘導体とその製造法およびそのカルシウ
ム遮断作用に関しては、本発明者らによる特願昭
57−176763の例がある。 Ｃ 構成 一般式（）〜（）に関する上記定義中、
C1〜C4アルキルとは直鎖または分枝状の低級ア
ルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チルなどが挙げられる。C2〜C6アルケニルとし
ては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプ
ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブ
テニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−
ヘキセニル、３−ヘキセニルナドを例示しうる。
C4〜C6シクロアルケニルとしては３−シクロペ
ンテニル、３−シクロヘキセニルなどを例示しう
る。C4〜C6シクロアルキルC1〜C4アルキルとは
C4〜C6シクロアルキルの置換したC1〜C4アルキ
ルを意味しC4〜C6シクロアルキルとしては、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
どが挙げられ、C1〜C4アルキルとしては前記の
ものが挙げられる。C1〜C4アルコキシC1〜C4ア
ルキルとはC1〜C4アルコキシの置換したC1〜C4
アルキルを意味し、C1〜C4アルコキシとしては、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなど
が挙げられ、C1〜C4アルキルとしては前記のも
のが挙げられる。C4〜C6シクロアルキルオキシ
C1〜C4アルキルとはC4〜C6シクロアルキルオキ
シの置換したC1〜C4アルキルを意味しC4〜C6シ
クロアルキルオキシとしては、シクロブチルオキ
シ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シなどが挙げられ、C1〜C4アルキルとしては前
記のものが挙げられる。オキソもしくは保護され
たオキソを有するC5〜C6シクロアルキルとして
は、２−オキソシクロペンチル、３−オキソシク
ロペンチル、３−オキソシクロヘキシル、４−オ
キソシクロヘキシル、１，４−ジオキサスピロ
［４，５］デカン−７−イル、１，４−ジオキサ
スピロ［４，５］デカン−８−イルなどを例示し
うる。５員もしくは６員のシクロアルキレンアミ
ノC1〜C4アルキルとは５員もしくは６員のシク
ロアルキレンアミノの置換したC1〜C4アルキル
を意味し、シクロアルキレンアミノとしては、１
−ピロリジニル、１−ピペリジニルなどが例示さ
れ、C1〜C4アルキルとしては前記のものが挙げ
られる。C1〜C4ハロアルキルとしては、クロロ
メチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピ
ル、４−クロロブチル、フルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、３−フルオロプロピル、および４
−フルオロブチルなどを例示しうる。 本発明化合物（）は下記反応式に示すごと
く、α、β−不飽和ケトン試薬（）と５−アミ
ノピラゾール化合物（）との反応により容易に
製造されうる。 ［式中、R1、R2、およびR3は前記と同意義であ
る］ 本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行われ
る。反応に用いられる溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、ｉ−プロパノール、ｔ−ブタノ
ール、エチレングリコールなどのアルコール系溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水
素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、グライム、ジグライムなどのエーテル系
溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、酢
酸エチルなどのエステル系溶媒の他、酢酸、ジメ
チルホルムアミド、ピリジンなどが挙げられる。
必要があれば触媒として酸、有機塩基などが用い
られ、酸触媒としては、例えば硫酸、塩酸、リン
酸などの無機酸、パラトルエンスルホン酸、酢
酸、ギ酸などの有機酸、ならびに三フツ化ホウ
素、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化マグネシ
ウム、塩化スズなどのルイス酸が挙げられ、有機
塩基触媒としては、例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙げられ
る。反応は室温または加熱下（20〜100℃）で行
えば数時間から数日で完了する。 反応に用いられる原料物質５−アミノピラゾー
ル化合物およびα、β−不飽和ケトン試薬は以下
のように製造される。 (1) ５−アミノピラゾール化合物（）の製造 ５−アミノピラゾール化合物（）は下記反
応式に示す方法によつて製造することができ
る。即ち、ヒドラジン類（）と各種β−ケト
ニトリル体（）との閉環反応により好収率で
製造される。 R3COR ＋MCH2CN →R3COCH2CN ［式中、R2およびR3は前記と同意義であり、
Ｒはハロゲンまたはエステル残基を表わし、Ｍ
はアルカリ金属を表わす］ β−ケトニトリル体（）は酸クロライドま
たは各種エステルとアセトニトリルのアルカリ
金属塩との反応により製造される。 (2) α、β−不飽和ケトン試薬（）の製造 α、β−不飽和ケトン試薬（）は下記反応
式に従つて、アルデヒド（）とアセト酢酸エ
ステル（）との縮合反応により製造される
［J.Chem.Soc.、81、1212（1902）、Chem.Ber.、
29、172（1896）、Ann.、218、170（1883）、J.
Chem.Soc.、3092（1962）］。 ［式中、R′は前記と同意義である］。 アセト酢酸エステル（）はジケテン（）
と各種アルコール（XI）との硫酸触媒存在下の
反応により製造される。 上述のごとく得られる原料物質５−アミノピラ
ゾール化合物（）およびα、β−不飽和ケトン
試薬（）より製造される本発明化合物（）を
以下に例示する。 メチル・３−アリル−１，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾ
ロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー
ト、 メチル・３−（３−ブテニル）−１，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒド
ロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ
キシレート、 メチル・３−（３−シクロペンテニル）−１，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７
−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート、 メチル・３−（３−シクロヘキセニル）−１，６
−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−４，７
−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート、 メチル・３−（３−シクロヘキセニル）−１，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７
−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート、 メチル・３−シクロペンチルメチル−１，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−４，７−
ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート、 メチル・３−シクロペンチルメチル−１，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−
ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−３−（２−メトキ
シエチル）−４−（３−ニトロフエニル）−４，７
−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート、 メチル・３−シクロペンチルオキシメチル−
１，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−３−（１，４−ジ
オキサスピロ［４，５］デカン−７−イル）−４
−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 メチル・１，６−ジメチル−３−（１，４−ジ
オキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）−４
−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 メチル・１，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３−（３−オキソシクロヘキシル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３−ピロリジノメチル−４，７−ジ
ヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボキシレート、 メチル・３−（４−クロロブチル）−１，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジ
ヒドロピロゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボキシレート、 メチル・３−（１−アダマンチル）−１，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジ
ヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−３−（１−メチル
ピロリジン−２−イル）−４−（３−ニトロフエニ
ル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−３−（１，３−ジ
チオラン−２−イル）−４−（３−ニトロフエニ
ル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート、 なお、上述の本発明化合物（）の中、保護基
を有する化合物は、適宜保護基反応に付すことに
より対応する脱保護体に変換することができる。
例えば、実施例10および11で製造されたエチレン
ケタール体をアルコールもしくはジオキサン溶媒
中稀塩酸もしくは稀硫酸により加水分解に付せば
対応するオキソ体が得られる。（実施例17および
18参照） Ｄ 効果、用途 本発明化合物は、カルシウム遮断作用に基づい
てすぐれた降圧作用ならびに冠血管拡張作用を有
する他、従来のカルシウム遮断剤の欠陥であつた
副作用の一つ、即ち心収縮抑制作用を示さないと
いう特徴を有する。その生物試験は以下の被験薬
剤を用いて下記のように行われた。 （被験薬剤） (A)：ニフエジピン (B)：メチル・３−（３−シクロヘキセニル）−１，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−５−カルボキシレート (C)：メチル・３−シクロペンチルメチル−１，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，
７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
−５−カルボキシレート (D)：メチル・３−（３−シクロペンテニル）−１，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−５−カルボキシレート (E)：メチル・３−（１，３−ジチオラン−２−イ
ル）−１，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート （実験方法） (1) 降圧作用 収縮期血圧約160mmHgの雌性高血圧自然発症
ラツト（Spontaneously Hypertensive Rat、
以下SHRと記す）を無麻酔で用いた。収縮期
血圧の測定は、まずSHRを50℃で２〜３分間
保温後テイルカツフ法［Japan J.
Pharmacol、，28、617（1978）］により非観血
的にフイジオグラフ（Physiograph）とエレク
トロスフイグモマノメーター
（Electrosphygmomanometer）（DMP−4B、
PE−300、Narco Biosystems、Ine.、
Houston）を用いて行つた。被験薬剤は体重１
Kg当り３mgの割合でSHRの腹腔内に投与した。 (2) 冠血管拡張作用、心収縮抑制作用 体重400−800ｇの雌雄モルモツトの頭部を強
打後頚動脈を切断して放血し、その心臓を摘出
してランゲンドルフ法［薬理と治療、９(4)、
181（1981）］によつて定圧潅流した（50cm
H2O）。潅流液には27℃の0.5％脱フイブリン血
含有クレブス・リンゲル二炭酸塩液を用い、95
％酸素と５％二炭化炭素の混合ガスを絶えず通
気した。流出する潅流液は滴数計に導いてその
増減を冠血管の拡張または収縮の指標とし、心
尖部における等尺性収縮力はＦ−Ｄピツクアツ
プ（SB−1T、日本光電）を経て冠血管潅流液
滴下数と共にレクチコーダー（RJG3006、日
本光電）上に記録した。被験薬剤は大動脈カニ
ユーレ直前のゴム管内に0.1μｇを投与した。 （結果） 【表】 本発明の化合物は上記結果から明らかなよう
に、すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を有
するが、心収縮抑制作用を示さないので、ヒトま
たは動物に副作用の少ない循環器系薬として用い
ることができる。 また、本発明化合物の毒性について調べた。被
験薬剤(A)、(C)について、マウス経口投与後24時間
の致死率からLD50値を算出したところ、それぞ
れ562mg／Kg、1000mg／Kgであつた。各LD50値
は、前記の薬理作用を発揮するのに必要な投与量
に比べはるかに大きく、本発明化合物が安全に投
与され得ることが分かる。 本発明の化合物はヒトまたは動物に経口的にま
た非経口的に投与でき、その投与方法に応じて
種々の剤型に製剤することができる。例えば、錠
剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、
乳剤などになしうる。製剤化の際には通常用いら
れる担体または賦形剤、例えば、乳糖、シヨ糖、
澱粉、セルロース、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、ア
ラビアゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウ
ム、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸などが使
用される。注射薬は、蒸留水、生理食塩水、リン
ゲル液などとの溶液またはごま油との懸濁液とし
て用いる。 本発明化合物は経口投与では成人１日約１〜50
mg、静脈注射による場合では約0.5〜20mgが投与
される。 以下、実施例と参考例において本発明を説明す
る。 実施例 １ メチル・３−アリル−１，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシ
レートの製造 メチル・３−ニトロベンジリデンアセトアセテ
ート１〜 0.92ｇ（3.7ミリモル）と３−アリル−
５−アミノ−１−メチルプラゾール２〜 0.51ｇ
（3.7ミリモル）をｔ−ブタノール５mlに溶解し、
窒素気流下、80℃で３時間加熱する。減圧濃縮
後、残渣をクロロホルムに溶解し、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム乾燥後クロロホルムを留去
し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付せば、ベンゼン−酢酸エチル（１：１）流出部
より黄色結晶として標記化合物３〜 1.1ｇを得る。
本品をエーテルから再結晶して、融点102〜105℃
を示す黄色プリズム晶を0.8ｇ（収率59.6％）得
る。 IR：νNujol nax3220、1690、1348cm-1。 NMR：δCDCl32.39、3.58、3.68（3H×３、ｓ）、
2.99（2H、ｍ）、4.92（2H、ｍ）、5.20（1H、ｓ）、
5.74（1H、ｓ）、7.11〜8.06（5H、ｍ）。 元素分析：（C19H20N4O4として）： 計算値（％）：Ｃ、61.94；Ｈ、5.47；Ｎ、
15.21。 実験値（％）：Ｃ、61.85；Ｈ、5.68；Ｎ、
14.94。 実施例 ２〜16 実施例１と同様にして表２の化合物を製造しう
る。表３および表４に各生成物の誘導体の物理定
数、元素分析値ならびにIR、NMRスペクトルの
各データを記載する。 【表】 【表】 ＊ 塩酸塩
【表】 【表】 【表】 【表】 ＊ 塩酸塩
実施例 17 メチル・１，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３−（３−オキソシクロヘキシル）
−４，７−ジヒドロピラゾロ−［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレートの製造 メチル・１，６−ジメチル−３−（１，４−ジ
オキサスピロ［４，５］デカン−７−イル）−４
−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート４〜 0.15ｇ（0.32ミリモル）とジオキサン１
mlとの溶液に10％塩酸0.5mlを加え、窒素気流下、
室温で20時間撹拌する。減圧濃縮後、残渣を塩化
メチレンに溶解し、稀炭酸水素ナトリウム水、次
いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付せば、塩化メ
チレン−酢酸エチル（１：１）流出部より黄色油
状の標記化合物５〜を0.097ｇ（収率73.3％）得る。 IR：νCHCl3 nax3430、1705、1355cm-1。 NMR：δCDCl30.95〜2.92（9H、ｍ）、1.39、3.57、
3.67（3H×３、ｓ）、5.24（1H、ｓ）、7.20〜8.13
（5H、ｍ）。 0.097ｇの標記化合物をエーテル塩酸で塩酸塩
とし、アセトンから再結晶して0.056ｇの塩酸塩
を得る。融点162〜164℃、無色プリズム晶。 元素分析：（C22H24N4O5・HClとして）： 計算値（％）：Ｃ、57.33；Ｈ、5.47；Ｎ、
12.16。 実験値（％）：Ｃ、57.23；Ｈ、5.36；Ｎ、
11.82。 実施例 18 メチル・１，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）
−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−カルボキシレートの製造 実施例17と同様にして標記化合物を製造しう
る。（収率95.1％ 塩酸塩として） 融点174〜175℃（分解）、無色プリズム晶。 元素分析：（C22H24N4O5・HCl・1/2H2Oとし
て）： 計算値（％）：Ｃ、56.23；Ｈ、5.58；Ｎ、
11.92。 実験値（％）：Ｃ、56.13；Ｈ、5.65；Ｎ、
11.64。 IR：νCHCl3 nax3425、1700、1350cm-1。 NMR：δCDCl31.43〜2.87（9H、ｍ）、2.43、3.59、
3.70（3H×３、ｓ）、5.29（1H、ｓ）、6.73（1H、
br.s）、7.30〜8.12（4H、ｍ） 実施例 19 組成分（錠剤） メチル・３−（３−シクロヘキセニル）−１，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−
ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート ……10mg コーンスターチ ……50mg ゼラチン ……7.5mg アビセル（Avicel、微晶質セルロース）
……25mg ステアリン酸マグネシウム ……2.5mg 計 95mg 以上、錠剤一錠に製錠する。 参考例 １ （） ５−アミノ−３−（３−シクロヘキセニ
ル）−１−メチルピラゾールの製造 ３−シクロヘキセニルカルボニルアセトニトリ
ル８〜 1.91ｇ（12.8ミリモル）とメチルヒドラジ
ン９〜 0.7ml（13.1ミリモル）をエタノール２ml
に加え、室温で20時間撹拌後減圧濃縮し残渣をイ
ソプロピルエーテルから結晶化すれば淡黄色プリ
ズム晶の標記化合物１０〜を1.73ｇ（収率75.0％）
得る。融点146〜148℃。 NMR：δCDCl31.45〜2.53（6H、ｍ）、2.75（1H、
ｍ）、3.58（3H、ｓ）、3.72（2H、ｂ）、5.36（1H、
ｓ）、5.63〜5.80（2H、ｍ）。 （） ３−シクロヘキセニルカルボニルアセト
ニトリルの製造 50％水素化ナトリウム1.25ｇ（26.0ミリモル）
とトルエン10mlの懸濁液へ、窒素気流中、80℃で
エチル・３−シクロヘキセニルカルボキシレート
１１〜 2.01ｇ（13.0ミリモル）とアセトニトリル
0.96ｇ（23.4ミリモル）およびトルエン４mlから
なる溶液を１時間で滴下し、85℃で８時間撹拌す
る。冷後、氷水を加え、水槽を分離してトルエン
で洗浄後、10％塩酸で酸性とし、トルエンで抽出
する。抽出液を稀炭酸水素ナトリウム水、次いで
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、トルエ
ンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付せば、クロロホルム流出部より
黄色油状の標記化合物８〜 1.91ｇ（収率98.4％）
を得る。 NMR：δCDCl31.38〜2.48（6H、ｍ）、2.80（1H、
ｍ）、3.60（2H、ｓ）、5.55〜5.80（2H、ｍ）。 参考例 ２〜14 参考例１と同様にして表５の化合物を製造しう
る。 【表】 【表】 ＊ 油状
参考例 15 メチル・２−ニトロベンジリデンアセテートの
製造 メチルアセトアセテート１４〜 11.6ｇ（0.1モ
ル）、２−ニトロベンズアルデヒド１３〜 15ｇ
（0.1モル）、メタノール３ml、およびピペリジン
0.8mlをベンゼン40mlに加え、室温下で３日間放
置後硫酸マグネシウム12ｇ（0.1モル）を加える。
反応液を４日間撹拌し過した後、ベンゼンを留
去し残渣をエタノールより再結晶すれば、無色プ
リズム晶の標記化合物１５〜を22.5ｇ得る。（収率
90.0％） 融点 100〜101℃ NMR：δCDCl32.47（3H、ｓ）、3.60（3H、ｓ）、7.23
−8.37（4H、ｍ）。
ｂ］ピリジン誘導体およびその製造法に関する。
更に詳しくは、 一般式（）： ［式中、R1はC1〜C4アルキルを表わし、 R2はC1〜C4アルキルを表わし、 R3はC2〜C6アルケニル、C4〜C6シクロアルケ
ニル、C4〜C6シクロアルキルC1〜C4アルキル、
C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、C4〜C6シク
ロアルキルオキシC1〜C4アルキル、オキソもし
くは保護されたオキソを有するC5〜C6シクロア
ルキル、５員もしくは６員のシクロアルキレンア
ミノC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ア
ダマンチル、１−メチルピロリジニル、または
１，３−ジチオラン−２−イルを表わす］ で表わされる４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン誘導体およびその製造法、即ち、 一般式（）： ［式中、R′は前記と同意義である］ で表わされる化合物と 一般式（） ［式中、R2およびR3は前記と同意義である］ で表わされる化合物を反応させて 一般式（）： ［式中、R1、R2、およびR3は前記と同意義であ
る］ で表わされる４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン誘導体を製造する方法に関する。 本発明が提供する化合物は、カルシウム遮断剤
に分類されるもので、すぐれた降圧作用および冠
血管拡張作用を有し、狭心症、高血圧、脳血流障
害、不整脈などの循環器系疾患の治療に用いられ
うる有用な化合物であり、副作用となる心収縮抑
制作用を示さないという特徴を有する。 本発明目的化合物（）は、複素環アミンと
α、β−不飽和ケトンとのミカエル（Michael）
付加一環化反応により製造され、この製造法によ
り我々の出願した特願昭57−176763に記載のよう
に芳香族性を有する縮環ジヒドロピリジンが製造
される。 Ｂ 先行技術 従来よりカルシウム遮断作用を有する化合物が
狭心症、高血圧、脳血流障害などの循環器系の疾
患の治療に用いられており、その有用性の高さか
らカルシウム遮断剤が注目を受けている。なかで
も１，４−ジヒドロピリジン誘導体と称される一
連の化合物がカルシウム遮断剤として、さかんに
研究された。有用なカルシウム遮断剤としては例
えばニフエジピン（米国特許第3485847号、第
3644627号明細書）１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−３，５−
ピリジン・ジカルボン酸イソブチルメチル（特公
昭56−47185）、２−アミノ−１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体（特公昭57−20306）、２−ピリジル
−１，４−ジヒドロピリジン化合物（特開昭54−
48796）などが挙げられる他、ピラゾロジヒドロ
ピリジン誘導体とその製造法およびそのカルシウ
ム遮断作用に関しては、本発明者らによる特願昭
57−176763の例がある。 Ｃ 構成 一般式（）〜（）に関する上記定義中、
C1〜C4アルキルとは直鎖または分枝状の低級ア
ルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チルなどが挙げられる。C2〜C6アルケニルとし
ては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプ
ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブ
テニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−
ヘキセニル、３−ヘキセニルナドを例示しうる。
C4〜C6シクロアルケニルとしては３−シクロペ
ンテニル、３−シクロヘキセニルなどを例示しう
る。C4〜C6シクロアルキルC1〜C4アルキルとは
C4〜C6シクロアルキルの置換したC1〜C4アルキ
ルを意味しC4〜C6シクロアルキルとしては、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
どが挙げられ、C1〜C4アルキルとしては前記の
ものが挙げられる。C1〜C4アルコキシC1〜C4ア
ルキルとはC1〜C4アルコキシの置換したC1〜C4
アルキルを意味し、C1〜C4アルコキシとしては、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなど
が挙げられ、C1〜C4アルキルとしては前記のも
のが挙げられる。C4〜C6シクロアルキルオキシ
C1〜C4アルキルとはC4〜C6シクロアルキルオキ
シの置換したC1〜C4アルキルを意味しC4〜C6シ
クロアルキルオキシとしては、シクロブチルオキ
シ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シなどが挙げられ、C1〜C4アルキルとしては前
記のものが挙げられる。オキソもしくは保護され
たオキソを有するC5〜C6シクロアルキルとして
は、２−オキソシクロペンチル、３−オキソシク
ロペンチル、３−オキソシクロヘキシル、４−オ
キソシクロヘキシル、１，４−ジオキサスピロ
［４，５］デカン−７−イル、１，４−ジオキサ
スピロ［４，５］デカン−８−イルなどを例示し
うる。５員もしくは６員のシクロアルキレンアミ
ノC1〜C4アルキルとは５員もしくは６員のシク
ロアルキレンアミノの置換したC1〜C4アルキル
を意味し、シクロアルキレンアミノとしては、１
−ピロリジニル、１−ピペリジニルなどが例示さ
れ、C1〜C4アルキルとしては前記のものが挙げ
られる。C1〜C4ハロアルキルとしては、クロロ
メチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピ
ル、４−クロロブチル、フルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、３−フルオロプロピル、および４
−フルオロブチルなどを例示しうる。 本発明化合物（）は下記反応式に示すごと
く、α、β−不飽和ケトン試薬（）と５−アミ
ノピラゾール化合物（）との反応により容易に
製造されうる。 ［式中、R1、R2、およびR3は前記と同意義であ
る］ 本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行われ
る。反応に用いられる溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、ｉ−プロパノール、ｔ−ブタノ
ール、エチレングリコールなどのアルコール系溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水
素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、グライム、ジグライムなどのエーテル系
溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、酢
酸エチルなどのエステル系溶媒の他、酢酸、ジメ
チルホルムアミド、ピリジンなどが挙げられる。
必要があれば触媒として酸、有機塩基などが用い
られ、酸触媒としては、例えば硫酸、塩酸、リン
酸などの無機酸、パラトルエンスルホン酸、酢
酸、ギ酸などの有機酸、ならびに三フツ化ホウ
素、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化マグネシ
ウム、塩化スズなどのルイス酸が挙げられ、有機
塩基触媒としては、例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙げられ
る。反応は室温または加熱下（20〜100℃）で行
えば数時間から数日で完了する。 反応に用いられる原料物質５−アミノピラゾー
ル化合物およびα、β−不飽和ケトン試薬は以下
のように製造される。 (1) ５−アミノピラゾール化合物（）の製造 ５−アミノピラゾール化合物（）は下記反
応式に示す方法によつて製造することができ
る。即ち、ヒドラジン類（）と各種β−ケト
ニトリル体（）との閉環反応により好収率で
製造される。 R3COR ＋MCH2CN →R3COCH2CN ［式中、R2およびR3は前記と同意義であり、
Ｒはハロゲンまたはエステル残基を表わし、Ｍ
はアルカリ金属を表わす］ β−ケトニトリル体（）は酸クロライドま
たは各種エステルとアセトニトリルのアルカリ
金属塩との反応により製造される。 (2) α、β−不飽和ケトン試薬（）の製造 α、β−不飽和ケトン試薬（）は下記反応
式に従つて、アルデヒド（）とアセト酢酸エ
ステル（）との縮合反応により製造される
［J.Chem.Soc.、81、1212（1902）、Chem.Ber.、
29、172（1896）、Ann.、218、170（1883）、J.
Chem.Soc.、3092（1962）］。 ［式中、R′は前記と同意義である］。 アセト酢酸エステル（）はジケテン（）
と各種アルコール（XI）との硫酸触媒存在下の
反応により製造される。 上述のごとく得られる原料物質５−アミノピラ
ゾール化合物（）およびα、β−不飽和ケトン
試薬（）より製造される本発明化合物（）を
以下に例示する。 メチル・３−アリル−１，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾ
ロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー
ト、 メチル・３−（３−ブテニル）−１，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒド
ロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ
キシレート、 メチル・３−（３−シクロペンテニル）−１，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７
−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート、 メチル・３−（３−シクロヘキセニル）−１，６
−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−４，７
−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート、 メチル・３−（３−シクロヘキセニル）−１，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７
−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート、 メチル・３−シクロペンチルメチル−１，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−４，７−
ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート、 メチル・３−シクロペンチルメチル−１，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−
ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−３−（２−メトキ
シエチル）−４−（３−ニトロフエニル）−４，７
−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート、 メチル・３−シクロペンチルオキシメチル−
１，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−３−（１，４−ジ
オキサスピロ［４，５］デカン−７−イル）−４
−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 メチル・１，６−ジメチル−３−（１，４−ジ
オキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）−４
−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 メチル・１，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３−（３−オキソシクロヘキシル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３−ピロリジノメチル−４，７−ジ
ヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボキシレート、 メチル・３−（４−クロロブチル）−１，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジ
ヒドロピロゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボキシレート、 メチル・３−（１−アダマンチル）−１，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジ
ヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−３−（１−メチル
ピロリジン−２−イル）−４−（３−ニトロフエニ
ル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−３−（１，３−ジ
チオラン−２−イル）−４−（３−ニトロフエニ
ル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート、 なお、上述の本発明化合物（）の中、保護基
を有する化合物は、適宜保護基反応に付すことに
より対応する脱保護体に変換することができる。
例えば、実施例10および11で製造されたエチレン
ケタール体をアルコールもしくはジオキサン溶媒
中稀塩酸もしくは稀硫酸により加水分解に付せば
対応するオキソ体が得られる。（実施例17および
18参照） Ｄ 効果、用途 本発明化合物は、カルシウム遮断作用に基づい
てすぐれた降圧作用ならびに冠血管拡張作用を有
する他、従来のカルシウム遮断剤の欠陥であつた
副作用の一つ、即ち心収縮抑制作用を示さないと
いう特徴を有する。その生物試験は以下の被験薬
剤を用いて下記のように行われた。 （被験薬剤） (A)：ニフエジピン (B)：メチル・３−（３−シクロヘキセニル）−１，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−５−カルボキシレート (C)：メチル・３−シクロペンチルメチル−１，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，
７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
−５−カルボキシレート (D)：メチル・３−（３−シクロペンテニル）−１，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−５−カルボキシレート (E)：メチル・３−（１，３−ジチオラン−２−イ
ル）−１，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート （実験方法） (1) 降圧作用 収縮期血圧約160mmHgの雌性高血圧自然発症
ラツト（Spontaneously Hypertensive Rat、
以下SHRと記す）を無麻酔で用いた。収縮期
血圧の測定は、まずSHRを50℃で２〜３分間
保温後テイルカツフ法［Japan J.
Pharmacol、，28、617（1978）］により非観血
的にフイジオグラフ（Physiograph）とエレク
トロスフイグモマノメーター
（Electrosphygmomanometer）（DMP−4B、
PE−300、Narco Biosystems、Ine.、
Houston）を用いて行つた。被験薬剤は体重１
Kg当り３mgの割合でSHRの腹腔内に投与した。 (2) 冠血管拡張作用、心収縮抑制作用 体重400−800ｇの雌雄モルモツトの頭部を強
打後頚動脈を切断して放血し、その心臓を摘出
してランゲンドルフ法［薬理と治療、９(4)、
181（1981）］によつて定圧潅流した（50cm
H2O）。潅流液には27℃の0.5％脱フイブリン血
含有クレブス・リンゲル二炭酸塩液を用い、95
％酸素と５％二炭化炭素の混合ガスを絶えず通
気した。流出する潅流液は滴数計に導いてその
増減を冠血管の拡張または収縮の指標とし、心
尖部における等尺性収縮力はＦ−Ｄピツクアツ
プ（SB−1T、日本光電）を経て冠血管潅流液
滴下数と共にレクチコーダー（RJG3006、日
本光電）上に記録した。被験薬剤は大動脈カニ
ユーレ直前のゴム管内に0.1μｇを投与した。 （結果） 【表】 本発明の化合物は上記結果から明らかなよう
に、すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を有
するが、心収縮抑制作用を示さないので、ヒトま
たは動物に副作用の少ない循環器系薬として用い
ることができる。 また、本発明化合物の毒性について調べた。被
験薬剤(A)、(C)について、マウス経口投与後24時間
の致死率からLD50値を算出したところ、それぞ
れ562mg／Kg、1000mg／Kgであつた。各LD50値
は、前記の薬理作用を発揮するのに必要な投与量
に比べはるかに大きく、本発明化合物が安全に投
与され得ることが分かる。 本発明の化合物はヒトまたは動物に経口的にま
た非経口的に投与でき、その投与方法に応じて
種々の剤型に製剤することができる。例えば、錠
剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、
乳剤などになしうる。製剤化の際には通常用いら
れる担体または賦形剤、例えば、乳糖、シヨ糖、
澱粉、セルロース、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、ア
ラビアゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウ
ム、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸などが使
用される。注射薬は、蒸留水、生理食塩水、リン
ゲル液などとの溶液またはごま油との懸濁液とし
て用いる。 本発明化合物は経口投与では成人１日約１〜50
mg、静脈注射による場合では約0.5〜20mgが投与
される。 以下、実施例と参考例において本発明を説明す
る。 実施例 １ メチル・３−アリル−１，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシ
レートの製造 メチル・３−ニトロベンジリデンアセトアセテ
ート１〜 0.92ｇ（3.7ミリモル）と３−アリル−
５−アミノ−１−メチルプラゾール２〜 0.51ｇ
（3.7ミリモル）をｔ−ブタノール５mlに溶解し、
窒素気流下、80℃で３時間加熱する。減圧濃縮
後、残渣をクロロホルムに溶解し、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム乾燥後クロロホルムを留去
し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付せば、ベンゼン−酢酸エチル（１：１）流出部
より黄色結晶として標記化合物３〜 1.1ｇを得る。
本品をエーテルから再結晶して、融点102〜105℃
を示す黄色プリズム晶を0.8ｇ（収率59.6％）得
る。 IR：νNujol nax3220、1690、1348cm-1。 NMR：δCDCl32.39、3.58、3.68（3H×３、ｓ）、
2.99（2H、ｍ）、4.92（2H、ｍ）、5.20（1H、ｓ）、
5.74（1H、ｓ）、7.11〜8.06（5H、ｍ）。 元素分析：（C19H20N4O4として）： 計算値（％）：Ｃ、61.94；Ｈ、5.47；Ｎ、
15.21。 実験値（％）：Ｃ、61.85；Ｈ、5.68；Ｎ、
14.94。 実施例 ２〜16 実施例１と同様にして表２の化合物を製造しう
る。表３および表４に各生成物の誘導体の物理定
数、元素分析値ならびにIR、NMRスペクトルの
各データを記載する。 【表】 【表】 ＊ 塩酸塩
【表】 【表】 【表】 【表】 ＊ 塩酸塩
実施例 17 メチル・１，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３−（３−オキソシクロヘキシル）
−４，７−ジヒドロピラゾロ−［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレートの製造 メチル・１，６−ジメチル−３−（１，４−ジ
オキサスピロ［４，５］デカン−７−イル）−４
−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート４〜 0.15ｇ（0.32ミリモル）とジオキサン１
mlとの溶液に10％塩酸0.5mlを加え、窒素気流下、
室温で20時間撹拌する。減圧濃縮後、残渣を塩化
メチレンに溶解し、稀炭酸水素ナトリウム水、次
いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付せば、塩化メ
チレン−酢酸エチル（１：１）流出部より黄色油
状の標記化合物５〜を0.097ｇ（収率73.3％）得る。 IR：νCHCl3 nax3430、1705、1355cm-1。 NMR：δCDCl30.95〜2.92（9H、ｍ）、1.39、3.57、
3.67（3H×３、ｓ）、5.24（1H、ｓ）、7.20〜8.13
（5H、ｍ）。 0.097ｇの標記化合物をエーテル塩酸で塩酸塩
とし、アセトンから再結晶して0.056ｇの塩酸塩
を得る。融点162〜164℃、無色プリズム晶。 元素分析：（C22H24N4O5・HClとして）： 計算値（％）：Ｃ、57.33；Ｈ、5.47；Ｎ、
12.16。 実験値（％）：Ｃ、57.23；Ｈ、5.36；Ｎ、
11.82。 実施例 18 メチル・１，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３−（４−オキソシクロヘキシル）
−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−５−カルボキシレートの製造 実施例17と同様にして標記化合物を製造しう
る。（収率95.1％ 塩酸塩として） 融点174〜175℃（分解）、無色プリズム晶。 元素分析：（C22H24N4O5・HCl・1/2H2Oとし
て）： 計算値（％）：Ｃ、56.23；Ｈ、5.58；Ｎ、
11.92。 実験値（％）：Ｃ、56.13；Ｈ、5.65；Ｎ、
11.64。 IR：νCHCl3 nax3425、1700、1350cm-1。 NMR：δCDCl31.43〜2.87（9H、ｍ）、2.43、3.59、
3.70（3H×３、ｓ）、5.29（1H、ｓ）、6.73（1H、
br.s）、7.30〜8.12（4H、ｍ） 実施例 19 組成分（錠剤） メチル・３−（３−シクロヘキセニル）−１，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−
ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート ……10mg コーンスターチ ……50mg ゼラチン ……7.5mg アビセル（Avicel、微晶質セルロース）
……25mg ステアリン酸マグネシウム ……2.5mg 計 95mg 以上、錠剤一錠に製錠する。 参考例 １ （） ５−アミノ−３−（３−シクロヘキセニ
ル）−１−メチルピラゾールの製造 ３−シクロヘキセニルカルボニルアセトニトリ
ル８〜 1.91ｇ（12.8ミリモル）とメチルヒドラジ
ン９〜 0.7ml（13.1ミリモル）をエタノール２ml
に加え、室温で20時間撹拌後減圧濃縮し残渣をイ
ソプロピルエーテルから結晶化すれば淡黄色プリ
ズム晶の標記化合物１０〜を1.73ｇ（収率75.0％）
得る。融点146〜148℃。 NMR：δCDCl31.45〜2.53（6H、ｍ）、2.75（1H、
ｍ）、3.58（3H、ｓ）、3.72（2H、ｂ）、5.36（1H、
ｓ）、5.63〜5.80（2H、ｍ）。 （） ３−シクロヘキセニルカルボニルアセト
ニトリルの製造 50％水素化ナトリウム1.25ｇ（26.0ミリモル）
とトルエン10mlの懸濁液へ、窒素気流中、80℃で
エチル・３−シクロヘキセニルカルボキシレート
１１〜 2.01ｇ（13.0ミリモル）とアセトニトリル
0.96ｇ（23.4ミリモル）およびトルエン４mlから
なる溶液を１時間で滴下し、85℃で８時間撹拌す
る。冷後、氷水を加え、水槽を分離してトルエン
で洗浄後、10％塩酸で酸性とし、トルエンで抽出
する。抽出液を稀炭酸水素ナトリウム水、次いで
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、トルエ
ンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付せば、クロロホルム流出部より
黄色油状の標記化合物８〜 1.91ｇ（収率98.4％）
を得る。 NMR：δCDCl31.38〜2.48（6H、ｍ）、2.80（1H、
ｍ）、3.60（2H、ｓ）、5.55〜5.80（2H、ｍ）。 参考例 ２〜14 参考例１と同様にして表５の化合物を製造しう
る。 【表】 【表】 ＊ 油状
参考例 15 メチル・２−ニトロベンジリデンアセテートの
製造 メチルアセトアセテート１４〜 11.6ｇ（0.1モ
ル）、２−ニトロベンズアルデヒド１３〜 15ｇ
（0.1モル）、メタノール３ml、およびピペリジン
0.8mlをベンゼン40mlに加え、室温下で３日間放
置後硫酸マグネシウム12ｇ（0.1モル）を加える。
反応液を４日間撹拌し過した後、ベンゼンを留
去し残渣をエタノールより再結晶すれば、無色プ
リズム晶の標記化合物１５〜を22.5ｇ得る。（収率
90.0％） 融点 100〜101℃ NMR：δCDCl32.47（3H、ｓ）、3.60（3H、ｓ）、7.23
−8.37（4H、ｍ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、R1はC1〜C4アルキルを表わし、R2はC1
〜C4アルキルを表わし、R3はC2〜C6アルケニル、
C4〜C6シクロアルケニル、C4〜C6シクロアルキ
ルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4ア
ルキル、C4〜C6シクロアルキルオキシC1〜C4ア
ルキル、オキソもしくは保護されたオキソを有す
るC5〜C6シクロアルキル、５員もしくは６員の
シクロアルキレンアミノC1〜C4アルキル、C1〜
C4ハロアルキル、アダマンチル、１−メチルピ
ロリジニル、または１，３−ジチオラン−２−イ
ルを表わす］ で表わされる４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン誘導体およびその酸付加塩。 ２ 一般式： ［式中、R1はC1〜C4アルキルを表わす］ で表わされる化合物と、一般式： ［式中、R2はC1〜C4アルキルを表わし、R3はC2
〜C6アルケニル、C4〜C6シクロアルケニル、C4
〜C6シクロアルキルC1〜C4アルキル、C1〜C4ア
ルコキシC1〜C4アルキル、C4〜C6シクロアルキ
ルオキシC1〜C4アルキル、オキソもしくは保護
されたオキソを有するC5〜C6シクロアルキル、
５員もしくは６員のシクロアルキレンアミノC1
〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アダマン
チル、１−メチルピロリジニル、または１，３−
ジチオラン−２−イルを表わす］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
する一般式： ［式中、R1、R2、およびR3は前記と同意義であ
る］ で表わされる４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン誘導体の製造法。 ３ 一般式： ［式中、R1はC1〜C4アルキルを表わし、R2はC1
〜C4アルキルを表わし、R3はC2〜C6アルケニル、
C4〜C6シクロアルケニル、C4〜C6シクロアルキ
ルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4ア
ルキル、C4〜C6シクロアルキルオキシC1〜C4ア
ルキル、オキソもしくは保護されたオキソを有す
るC5〜C6シクロアルキル、５員もしくは６員の
シクロアルキレンアミノC1〜C4アルキル、C1〜
C4ハロアルキル、アダマンチル、１−メチルピ
ロリジニル、または１，３−ジチオラン−２−イ
ルを表わす］ で表わされる４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン誘導体およびその製薬上許容され
る酸付加塩から選ばれた少なくとも１種と医薬用
担体からなるカルシウム遮断剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58166258A JPS6056979A (ja) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
| US06/641,822 US4562256A (en) | 1983-09-08 | 1984-08-17 | 1,6-Dialkyl-3-substituted-4-nitrophenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid esters |
| GB08421763A GB2146326B (en) | 1983-09-08 | 1984-08-28 | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivates |
| CH4198/84A CH661272A5 (fr) | 1983-09-08 | 1984-09-03 | Derives de 4,7-dihydropyrazolo (3,4-b)pyridine et composition pharmaceutique a action anti-hypertensive et de vasodilatation coronaire les renfermant. |
| KR1019840005440A KR910002838B1 (ko) | 1983-09-08 | 1984-09-05 | 4.7-디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 |
| FR8413674A FR2551756B1 (fr) | 1983-09-08 | 1984-09-05 | Derives de 4,7-dihydropyrazolo (3,4-b)pyridine et composition pharmaceutique a action anti-hypertensive et de vasodilatation coronaire les renfermant |
| DE19843432985 DE3432985A1 (de) | 1983-09-08 | 1984-09-07 | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von erkrankungen des kreislaufsystems |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58166258A JPS6056979A (ja) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6056979A JPS6056979A (ja) | 1985-04-02 |
| JPH0437833B2 true JPH0437833B2 (ja) | 1992-06-22 |
Family
ID=15828039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58166258A Granted JPS6056979A (ja) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4562256A (ja) |
| JP (1) | JPS6056979A (ja) |
| KR (1) | KR910002838B1 (ja) |
| CH (1) | CH661272A5 (ja) |
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| FR (1) | FR2551756B1 (ja) |
| GB (1) | GB2146326B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JPS5965089A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-04-13 | Shionogi & Co Ltd | ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
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- 1984-09-07 DE DE19843432985 patent/DE3432985A1/de active Granted
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS5965089A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-04-13 | Shionogi & Co Ltd | ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 |
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| DE3432985A1 (de) | 1985-03-28 |
| GB2146326A (en) | 1985-04-17 |
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| KR910002838B1 (ko) | 1991-05-06 |
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| KR850002095A (ko) | 1985-05-06 |
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| DE3432985C2 (ja) | 1993-09-16 |
| FR2551756A1 (fr) | 1985-03-15 |
| GB8421763D0 (en) | 1984-10-03 |
| US4562256A (en) | 1985-12-31 |
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