SE439164B - 1,1-disubstituerade oktahydro-indolo(2,3-a)kinoliziner och farmaceutisk beredning innehallande dem - Google Patents

Description

7901098-9 2 ställningen och som innehåller l - 6 kolatomer, en fenylalkylgrupp med l - 6 kolatomer i alkyldelen, som är' oförgrenad i l - ställningen, eller en acylgrupp härrörande från en Cl_5-alkansyra; B är väte; eller A och B tillsammans bildar en fenylalkylidengrupp, som innehåller l - 6 kolatomer i alkylidendelen, som är oförgrenad i l - ställningen - och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.

Närbesläktade analoga föreningar beskrives i den amerikanska patentskriften 3 536 725. De där beskrivna 1-desalkyl-l-cyanoetyl- hexahydroindol{2,3-ajkinolizinerna skiljer sig i många avseenden strukturellt från föreningarna enligt förevarande uppfinning. För det första innehåller de en cyanoetylgrupp i 1-ställningen, under det att föreningarna enligt förevarande uppfinning är 1-alkylamino-, -aralkylamino-, -alkylidenamino-, -aralkylidenamino- och -acylami- noföreningar. Dessutom innehåller föreningarna enligt förevarande uppfinning utan undantag också en ytterligare alkylsubstituent i 1-ställningen, detta í motsats till de kända föreningarna, som be- skrives i den ovan angivna amerikanska patentskriften, vilka är 1-desalkylderivat. En ytterligare skillnad består i att föreningar- na enligt förevarande uppfinning är oktahydroderívat, då däremot de kända är hexahydroderivat. Slutligen uppvisar de i nämnda pa- tentskrift beskrivna föreningarna ingen farmaceutisk aktivitet och detta beror uppenbarligen på att föreningarna skiljer sig struk- turellt från föreningarna enligt uppfinningen, vilka, såsom ovan påpekats, har anmärkningsvärda vasodilatoriska egenskaper.

Med uttrycket "a1kyl", sådant detta användes för definitio- nen av de allmänna symbolerna R och A i ovanstående formel avses raka eller förgrenade, mättade alifatiska kolvätegrupper med 1-6, företrädesvis 1-4 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, iso- propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, isoamyl, hexyl. 7901098-9 Som acylgrupper härrörande från Cl_5-alkansyror kan nämnas myrsyra, ättiksyra, smörsyra, valeriansyra I kolvätedelen, acylgrupper propionsyra, etc. som innehåller l - 6 kolatomer, kan eller flera klor, samma eller vid dessa eventuellt innehàlla en substituenter, exempelvis halogen, såsom fluor, brom, jod (vilka kan vara bundna vid en och inbördes olika kolatomer, se exempelvis grupper härrörande monoklorättiksyra, GQ, ß , - klor - - och aryl, såsom fenyl, difenyl och naftyl. från dibrom - propionsyra, trifluorättiksyra, gamma - smörsyra), oxo -, amino När de av A och B representerade substituenterna tillsammans bildar en fenylalkylidengrupp kan denna i den aromatiska kärnan eventuellt innehålla en eller flera substituenter, exempelvis C1_6~alkyl, - alkenyl eller ~ alkoxi, nitro, amino, hydroxi, trifluormetyl, cyano, sulfo, tio, oxo, halogen.

De racemiska eller optiskt aktiva föreningarna med den ovan angivna allmänna formeln I, där R, A och B har ovan angivna betydelser, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, framställes enligt förevarande uppfinning genom att en l -(3 ~ aminopropyl) - oktahydro - indol/2,3 - a/ kinolizin med den allmänna formeln L". 7901098-9 II där R har ovan angiven betydelse, omsättes med en förening med den allmänna formeln R'-CO-X III eller (R'-CO)2O _ IV där R' är en grupp-svarande mot den önskade slutprodukten efter avspjälkning av en grupp CO, X är väte, halogen eller hydroxyl, varpå man, om man så önskar, reducerar ett så erhållet acylamino- eller aldiminoderivat och/eller, om man så önskar, omvandlar en erhâllen 1,1-disubstítuerad-oktahydro-indol!?,3-a]kinolizin med den allmänna formeln I, där R, A och B har ovan angivna betydelser, till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och/eller underkastar detta spjälkníng.

Utgångsmaterialet med den framställes på sätt som angives 1 518 696. ovan angivna allmänna formeln II i den brittiska patentskriften När X angives representera halogen kan denna väljas bland följande, nämligen fluor, klor, brom och jod. 40 7901098-9 Om X representerar en väteatom i den allmänna formeln III genomföres reaktionen med en ungefärligen ekvimolar mängd av reak- tionskomponenterna II och III. Den sistnämnda reaktíonskomponenten kan också användas i ett ringa överskott, dvs. i 1,1-faldig upp till 1,8-faldig molar mängd i förhållande till utgängsmaterialet II. Reaktionen genomföres i ett gentemot reaktionen inert lösnings- medel, som kan vara ett protiskt lösningsmedel, exempelvis en al- kohol, såsom metanol, etanol, eller ett aprotiskt lösningsmedel, såsom bensen, toluen etc.

I det sistnämnda fallet elimineras det under reaktionen bil- dade vattnet kontinuerligt från reaktionsblandningen genom azeo- tropisk destillation.

Oavsett det använda lösningsmedlets typ genomföres reaktio- nen företrädesvis vid reaktionsblandningens kokpunkt.

Om X i den allmänna formeln III representerar en halogen- atom, eller om en förening med den allmänna formeln IV användes som en andra reaktionskomponent, genomföres reaktionen företrädesvis i närvaro av ett syrabindande medel, detta för att accelerera eller slutföra reaktionen. Som syrabindande medel kan man använda orga- niska haser, såsom tertiära amíner, exempelvis trietylamin, pyrl- din, eller oorganiska baser, såsom alkalimetallkarbonat, exempel- vis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller oxider av alkaliska jordartsmetaller, exempelvis magnetiumoxid. Reaktionen genomföres i ett gentemot reaktionen ínert, organiskt lösningsmedel, men ett överskott på en av reaktionskomponenterna, exempelvis en förening med den allmänna formeln IV eller det syrabindande medlet kan ock- så användas som lösningsmedel.

Om X representerar en hydroxylgrupp i reaktíonskomponenten med den allmänna formeln III, accelereras och slutföres reaktionen företrädesvis genom användning av ett kondensationsmedel, exempel- vis dicyklohexyl-karbodiimid.

Om man vid sättet enligt förevarande uppfinning erhåller acylaminoderivat, kan dessa reduceras till motsvarande alkylamino- derivat. Som reduktionsmedel användes företrädes- vis en komplex metallhydrid, såsom litiumaluminiumhydrid eller bor- hydrid, företrädesvis natrimborhydrid, i närvaro av ett metallsalt, såsom koboltkloríd. Reaktionen genomföres i ett gentemot reaktionen ínert, organiskt lösningsmedel, exempelvis en eter, såsom dietyl- eter, tetrahydrofuran etc., eller alkohol, såsom metanol, etanol lö 40 7901098-9 etc.

Om man vid förfarandet enligt förevarande uppfinning erhåller aldiminoderivat, kan man också genom reduktion erhålla de motsvaran- de alkylaminoderivaten. Reduktionen kan genomföras antingen med ett kemiskt reduktionsmedel, exempelvis en komplex metallhydrid på ovan angivet sätt, eller med katalytiskt aktiverat väte. Om reduk- tionen genomföres med väte kan man som katalysator använda en för detta ändamål konventionell metall, såsom palladium, platina, nickel, järn, koppar, kobolt, zink, molybden, volfram liksom även oxider och sulfider av dessa metaller.

Katalytisk hydrering kan också åstadkommas i närvara av ka- talysatorer utfällda på ytan av en bärare. Lämpliga bärare är exem- pelvis kol, företrädesvis träkol, kiseldioxid, aluminiumoxid och sulfat och karbonat av alkaliska jordartsmetaller.

Vid sättet enligt förevarande uppfinning användes företrädes- vis palladium, helst palladium på träkol eller Raney-nickel som katalysatorer, men valet av katalysator beror alltid på egenskaper- na hos den förening, som hydreras och på reaktionsbetingelserna.

Katalytisk hydrering genomföres i ett gentemot reaktionen ínert lösningsmedel, exempelvis i en alkohol, i etylacetat, is- ättika eller i en godtycklig blandning av nämnda lösningsmedel.

Helst användes alkoholer, såsom metanol, etanol. Om platinaoxid användes som katalysator föredrages att arbeta i ett neutralt el- ler ganska surt medium. Använder man däremot Raney-nickel som ka- talysator är reaktionsmediet företrädesvis neutralt eller alkaliskt.

Vid den katalytiska hydreringen enligt förevarande uppfinning kan temperatur, tryck och reaktionstid varieras inom vida gränser, men beroende på utgångsmaterialet föredrages att genomföra reak- tionen vid rumstemperaturen under atmosfärstrycket.

Den enligt förevarande uppfinning framställda föreningen med den allmänna formeln I, där R, A och B har ovan angivna betydelser, kan, om så önskas, omvandlas till farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter. Lämpliga syror för denna reaktion är oorganiska syror, såsom halogenvätesyror, exempelvis saltsyra, bromvätesyra, fosforsyra; organiska karboxylsyror, såsom ättiksyra, propionsyra, glykolsyra, maleínsyra, bärnstenssyra, vinsyra, citronsyra, sali- cylsyra, benseesyra;alkyl-sulfonsyror, såsom metan-sulfonsyra, aryl-sulfonsyra, såsom p-toluen-sulfonsyra.

Salter framställes företrädesvis i ett ínert lösningsmedel, helst i en alifatisk alkohol, såsom metanol. Basen I löses i detta 7901098-9 _7_ lösningsmedel och en vattenlösning eller alkohollösning av den mot- svarande syran tillsättes, till dess att reaktionsblandningen blir svagt sur (pH ca 6). Saltet utfaller ur reaktionsblandningen och isoleras, företrädesvis genom utfällning med ett med vatten icke blandbart, organiskt lösningsmedel, exempelvis dietyleter.

De enligt ovan framställda föreningarna med den allmänna for- meln I, där R, A och B har ovan angivna betydelser, kan, om så öns- kas, underkastas ytterligare rening, exempelvis genom omkristalli- sation.

Föreningar med den allmänna formeln I, där R, A och B har ovan angivna betydelser, innehåller en asymmetrisk kolatom och upp- träder följaktligen i form av två optiskt aktiva antipoder. Sättet att separera de enskilda, optiskt aktiva antipoderna faller också inom uppfinningens ram. Separationen kan åstadkommas på för ända- målet konventionellt sätt.

Genom förfarandet enligt förevarande uppfinning erhålles före- ningar med don allmänna formeln I i utmärkt utbyte och i lätt iden- tificrbar Form. Resultaten av elomentaranulys visar god överens- stämmelse med de beräknade värdena och de karaktäristiska IR-top- parna bevisar också otvetydigt, att föreningarna har den struktur, som representeras av den allmänna formeln I.

De mest föredragna föreningarna som faller inom uppfinningens ram är följande: 1d-etyl-1-(3-acetoaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-0ktahydro- indolÅ2,3-aškinolizin; ld-etyl-1-(3-etylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,l2bß-oktahydro- indolÃ2,3-afkínolizin och dihydrogenklorid därav; I-etyl-l-(3-butyroylaminopropyl)-l-2-3-4-6-7-12-l2bß~oktahydro~ indol/2,3-a/kinolizin; lflsetyl-l-(3-bensylaminopropyl)-l-2-3-4-6-7-l2-l2bß-oktahydro- indol/2,3-a/kinolizin. 40 7901098-19 Prov genomförda på narkotiserade hundar visar, att föreningar- na I har anmärkningsvärd vasodilatorisk aktivitet och närmare be- stämt i väsentlig grad kan öka blodflödet i extremiteterna och hjärnan.

För dessa prov narkotiserades hundarna med kloralos- uretan.

Blodströmmen i extremíteterna bestämdes vid femoralartären, cere- bralblodflödet bestämdes på grundval av mätningar vid carotis in- terna, under det att cirkulationsmotståndet i venerna beräknades med hjälp av motsvarande värden för blodtryck och blodflöde.

Testföreningarna administrerades intravenöst i_en dos om 1 mg/kg. De procentuella förändringarna beräknades. Medelvärdet för resultaten erhållna med sex försöksdjur är sammanställda i tabell 1.

För jämförelses skull angives också i tabellen de motsvaran- de värdena erhållna med apovinkaminsyra-etylester. Denna förening har valts som jämförelsesubstans, enär den hittills visat sig vara den mest aktiva av de kemiskt besläktade föreningarna.

I de med 1.-6. betecknade kolumnerna i tabell 1 angives. 1. blodflödet i extremiteterna 2. cirkulationsmotständet i extremiteterna 3. cerebralflodflödet 4. cirkulationsmotstândet i hjärnan . blodtryck 6. hjärtfrekvens Tabell 1 Genomsnittet för procentuella förändringar inducerade med en intra- venös dos om 1 mg/kg av testföreningarna.

Förening 1 2. 3 4. 5. 6 apovinkaminsyra-etyl- +58 -35 +16 -20 -28 +14 ester föreningen enligt +101.6 -70.8 +47,3 -57,1 -12,9 +34 exempel 1 föreningen enligt +148 -72,4 +5,6 -22,2 -19,4 -8,4 exempel 2 40 7901098-9 -g_ Av de i ovanstående tabell sammanställda data framgår det, att testföreningens cirkulationsstimulerande aktivitet är 2-2,5 gånger så stor som referensföreningens. Beträffande den vasodila- toriska aktiviteten i hjärnan är testföreningarna tre gånger så aktiva som referensföreningen.

Effektiv dos av föreningarna enligt förevarande uppfinning är vid intravenös eller oral administration från några tiodels mg upp till 1-2 mg/kg kroppsvikt. Den i ett speciellt fall tillämpade dosen bör emellertid väljas i enlighet med patientens tillstånd och läkarens erfarenhet, allt i överensstämmelse med kraven i ett givet fall. Det bör därför understrykas, att de ovan angivna doser- na icke är avsedda att begränsa uppfinningen på något sätt.

De nya föreningarna I eller farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter eller optiskt aktiva isomerer därav kan beredas för terapeutiska ändamål. Uppfinningen hänför sig följaktligen även till farmaceutiska beredningar innehållande minst en före- ning med den allmänna formeln I, där R, A och B har ovan angivna betydelser, eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, i bland- ning med inerta,ogiftiga för ifrågavarande ändamål konventionella bärare lämpliga för parenteral eller enteral administration ochlel- ler andra tillsatser. Som bärare kan man använda fasta eller vätske- formiga substanser, exempelvis vatten, gelatin, laktos, mjölksocker, stärkelse, pektin, magnesiumstearat, stearinsyra, talk, vegetabi- liska oljor, såsom jordnötsolja, olivolja, akasiagummí, polyalky- lenglykoler,vaselin.Föreningarna kan beredas till konventionella farmaceutiska preparat, exempelvis i fast form (globulära och an- gulära piller, supposítoríer) eller i vätskeform (olje- eller vat- tenlösningar, -suspensioner, -emulsioner, -sirap, mjuka gelatin- kapslar, injicierbara olje- eller vattenlösningar eller -suspen- sioner). Mängden fast bärare kan variera inom vida gränser men ligger företrädesvis mellan 25 mg och 1 g. Beredningarna innehål- ler eventuellt också konventionella, farmaceutiska tillsatser, så- som konserveríngsmedel, stabilísatorer, emulgatorer, tensíder, sal- ter för injustering av det osmotiska trycket, buffertsubstanser, smak-och arommaterial. Preparaten enligt uppfinningen innehåller eventuellt föreningen med den allmänna formeln I tillsammans med andra kända, aktiva beståndsdelar. Enhetsdoserna väljes alltefter administrationssättet. De farmaceutiska heredníngarna framställes på konventionellt sätt, bl.a. genom siktning, blandning, granule- ring, pressning eller upplösning av beståndsdelarna. De sä fram- ställda bcredningarna underkastas därefter ytterligare konventio- 7901098-9 _10- nell behandling, exempelvis sterílisation.

Uppfinningen belyses med ytterligare detaljer i följande, icke begränsande exempel.

Exempel 1: lá-etyl-1-(3-acetaminopropyl)-1-2-3-4-6-7-12-12bb-okta- hydro-indol{2,3-alkinolizin. 4.2 g (13.5 mmol) 1d-etyl-1-(3-amino- propyl)-1,2,3,4,6,7,12,1Zbß-oktahydro-indol[2,3-alkinolizin löstes i 70 ml absolut pyridin och 15 ml ättíksyraanhydrid sattes till lösningen. Reaktionsblandningen fick därefter stå vid rumstempera- turen hela natten. Lösningsmedlet och överskott på reaktionskom- ponent elíminerades i vakuum, den oljeartade återstoden tríturera- des med en 5% vattenlösning av natriumvätekarbonat och fick där- efter stå i flera timmar, varpå den stelnade oljan avfiltrerades, tvättades med vatten och kristalliserades i metanol och vatten. 2,5 g av rubrikföreningen (med rubrikföreningen avses här och i fortsättningen den i rubriken till ifrågavarande exempel angivna föreningen) erhölls i form av en kristallinisk produkt med smält- punkt 126-1zs°c.

Analys för CZ2H31N3O (molekylvíkt 353,49)- %C %H %N beräknat 74,74 8,84 11,88 funnet 74,59 8,63 11,52 Ä IR-spektrum (KBr):)f = 3230 cm_1 (indol-NH) 2870 till 2730 cm'1 1660 tiil 1620 cm'1 max (Bohlman-band) C =C=0) Exempel 2: 14-etyl-1-(3-etylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bfi-okta- hydro-indolí2,3-a]kinolizin-dihydroklorid. 1,8 g (5,1 mmol) lá- etyl-1-(3-acetamíno-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bfi-oktahydro-indol fš,3-aškinolizin framställd på sätt som angives i Exempel 1 sus- penderades i 200 ml absolut eter och 1,5 g (39,6 mmo1) litiumalu- miniumhydríd sattes till suspensionen. Reaktionsblandningen omrör- rumstemperaturen i 30 min. och kokades därefter under åter- des vid flöde i ytterligare 4 timmar. Den så erhållna lösningen kyldes, 100 ml av en mättad lösning av seígnettesalt (kaliumnatriumtartrat) tillsattes och efter nâgra minuters omrörning avskíldes den vat- tenhaltiga fasen. Vattenlösningen skakades med 50 ml eter, varpå de kombinerade eterlösningarna torkades över vattenfritt magnesium- sulfat och Filtrerades, varpå lösningsmedlet nvlägsnades från fil- tratet. Den så erhållna stelnande oljan löstes i en ringa mängd metanol, varpå lösningens pH ínjusterades på svagt surt genom till- 40 7901098-9 _11- sats av metanol mättad med gasformig HCl. Den svagt sura lösningen utspäddes med eter, varpå den utfällda substansen avfiltrerades, tvättades och torkades. 1,65 g av rubrikföreningen erhölls i form av vita kristaller.

Utbyte 78,9%. Smältpunkt 227-229°C (skumbildning).

Analys för CZZHSBNZ . 2HCl cmoiakyivikt 412,43) - ac en su beräknat 64,06 8,55 10,18 funnet 63,87 8,39 9,91 IR-spektrum (KBr):)) max = 3300 cm”1 (indoi-NH) 2900 tiil zvoo cm'1 tßohimann-band).

Exempel 3: lá-etyl~1~(3-acetaminopropy1)~1,2,3,4,6,7,12,12bb-okta- hyaro-indoi[à,s-alkinoiizinhaitig tablett. 1d-etyl-1-(3-acetamínopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,1Zbß-oktahydro-índol [ä,3-aykinolizin (aktiv beståndsdel) 5 mg gelatin 3 mg magnesiumstearat 2 mg talk 5 mg potatisstärkelse 40 mg mjölksocker 95 mg Den aktiva beståndsdelen sammanblandades med 5/4 av mängden potatísstärkelse och med mjölksockret. Den så erhållna homogena blandningen knådades med en vattenlösning av gelatin, granulerades och torkades. Talk och resterande mängd potatisstärkelse tillsam- mans med magnesiumstearat sattes till det så erhållna, torkade gra- nulatet och blandningen pressades till tabletter. Om så önskas kan tabletterna förses med skåror för att underlätta administrationen.

Exempel 4: 1dretyl4ß-(3-bensylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-ok~ tahydro-indol[É,3-a]kínolizin. 1,00 g (3,21 mmol) 1d-etyl~1ß-(3- aminopropyl)-1,z,s,4,6,7,1z,1zbß-oktahyaro-inaoi12,3-¿]kinøiizin 'löstes i 20 ml absolut metanol.0,5 g (O,40 ml, 4,71 mmol) bensal~ dehyd sattes till lösningen och reaktionsblandningen kokades under återflöde i 48 timmar. Efter âterflödeskokningen försattes lösningen återigen med metanol (30 ml) och reaktíonsblandningen kyldes till OOC med isvatten. Vid denna temperatur tillsattes 1,50 g (3,96 mmol) natriumborhydrid i små portioner under oavbruten omrörning av reak- tionsblandningen. Därefter omrördes blandningen vid OOC i 1 timme.

Efter omrörning av lösningen surgjordes denna med en 5~normal vat- 7901098-9 12 av HCl till pH 2. Därefter indunstades blandningen i vakuum till en volym.av 10 ml. Indunstningsåterstoden löstes i 100 ml vatten och lösningen gjordes basisk till pH 10 genom tillsats av en 40% vattenlösning av natrium- hydroxid. Den basiska lösningen skakades med 50,30 och ml diklormetan. De kombinerade organiska lösningarna torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunsta- des i vakuum. Den som återstod erhållna oljan kristalli- serades i metanol. Man erhöll på detta sätt 0,50 g av den i rubriken angivna föreningen i form av vita kristaller.

Utbyte 62,o%. smäitpunkt 108-11o°c. 7 Analys för C27H35N30nolekylvikt 401,87) - %C %H %N beräknat 80,75 8,78 10,46 funnet 80,65 8,74 10,64 NMR-spektrum (CDCl3): J'= 0,63 (t, 3H, CH3-) år = 3,42 (s, 1H, annelerat H) of = 3,92 (s, 2H, bensyl-cH2-) cf = 6,83 - 7,62 (m, 9H, aromatiskt H) ¿f =1o,6o (S, 1H, inaol-NH) Exempel 5: 1Mretyl-1-(3-butyroylaminopropyl)-1,2,3,4,6,- 7,12,12bß-oktahydroindol[2,3-a]kinolizin. Man upprepa- de exempel 1 men med den skillnaden att man i stället för ättiksyraanhydrid använde propionsyraanhydrid. Den erhållna produkten haae smäitpunkten 137-13s°c.

Claims (3)

,3 7901098-9 Patentkrav

1. Nya raoemiska eller optiskt aktiva 1,1-disubstitue~ rade oktahydrindol[É,3~a]kinoliziner med den allmänna formeln “\\\ . I N-cfiz-cnz-cflz g B R där R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer; A är en eventuellt substituerad alkylgrupp, som är oförgrenad i 1-ställningen och som innehåller 1-6 kol- atomer, en fenylalkylgrupp med 1-6 kolatomer i alkylde- len, som är oförgrenad i 1-ställningen, eller en acyl- grupp härrörande från en C1_6-alkansyra; B är väte; eller A och B tillsammmans bildar en fenylalkylidengrupp, som innehåller 1-6 kolatomer i alkylidendelen, som är oförgrenad i 1*ställningen; och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.

2. Föreningarna enligt 1N&etyl-1-(3-acetaminopropyl)-1,~ 2 , 3 , 4 , 6 ,7 ,12 ,1 zbß-oktahydrø-indolfl , a-ajkinolizin och 1N«etyl-1-(3-etylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß,okta- hydro-indol/2,3-a/kinolizin-dihydroklorid, 1Gretyl-1-(3- butyroylaminoporpyl)~1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahydro-indol- [2,3-a]kinolizin och 1Mretyl-1-(3-bensylaminopropyl)-1,2,3,- 4,6,7,12,1Zbß-oktahydro-indo1[É,3-a]kinolizin enligt krav 1.

3. Farmaceutisk beredning med vasodialtorisk aktivitet, k ä n n e t e c k n a d av att den som akitv bestånds- del innehåller en racemisk eller optisk aktiv 1,1-disub- stituerad oktahydroindol/2,3-a/kinolizin enligt krav 1 med den allmänna formeln ...__ ..-_..._. 7901098-9 *\ _ N* _ nu B/ C112 gcfiz cH2 g där R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer; A är en eventuellt substituerad alkylgrupp, som är oförgrenad i 1-ställningen och som innehåller 1-6 kol- 10 atomer, en fenylalkylgrupp med 1-6 kolatomer i alkylde- len, som är oförgrenad i 1-ställningen, eller en acyl- grupp härrörande från en C1_6-alkansyra; B är väte; eller A och B tillsammans bildar en fenylakylidengrupp, 15 som innehåller 1-6 kolatomer i alkylidendelen, som är oförgrenad i 1-ställningen; eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, eventuellt tillsammans med andra aktiva beståndsdelar och i blandning med en eller flera för ifrågavarande ändamål 20 konventionella, farmaceutiska excipienter och/eller andra tillsatser.