FI66377C - Foerfarande foer framstaellning av nya blodkaerlsutvidgande raemiska eller optiskt aktiva 1,1-disubstituerade oktahydro -idolo(2,3-a)kinoliziner - Google Patents

Description

RS^l ΓβΙ f|Ή ^ U U LUTUSJ ULKAISU tt-znr, JSTi lJ 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 000 // ^ ^ (51) Kv.Hu/lm.a.3 C 07 D 471/0*» SUOMI —FINLAND (21) PKW»ttlli«k«inii» —P^«ncwBkn»og 790439 (22) HatumtapM—AmBknlnc^g 09.02.79 fFlv ' ' 'r,/ (23) ANntpiivi—GHtlgfcäcadag 09.02.79 (41) TaNvtiwNdMlnl —MMt«ffwd|| 11.08.79

Patanul· ja rakUUrihallitut ma MlhtlvtfalE—on |a iwtluMumw pvm.— 2q o/.

ntaiMi och ragtiteritywlwn ' amMm»ythgdoch«uitfiHoputiicnrf (32)(33)(31) *n*"*r «»oHmb» B*|Vd prtorttot 10.02.78

Unkarί-Ungern(HU) Rl-658 (71) Richter Gedeon Vegyäszeti Gyär R.T., 21, Gyömröi ut, Budapest X,

Unkari-Ungern(HU) (72) Csaba Szäntay, Budapest, Lajos Szabö, Budapest,

György Kalaus, Budapest, Egon Kärpäti, Budapest, Läszlö Szporny, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Koi s ter Ab (54) Menetelmä uusien verisuonia laajentavien raseemisten tai optisesti aktiivisten 1,1-d i subst i tuo i tujen oktahydro-indolo/2,3~a7kinoli t s Ϊ i-nien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya blodkärls-utvidgande racemiska eller optiskt aktiva 1,1-disubstituerade okta-hydro-indolo/2,3-a7kinoliziner

Tämä keksintö koskee menetelmää uusien verisuonia laajentavien raseemisten tai optisesti aktiivisten 1,1-disubstituoitu-jen oktahydro-indolo/2,3-a7-kinolitsiinien, joilla on yleinen kaava I

jj ](/, ]

„ A,U N

H (I) JTN-CH -CH -CH0 ' * ^

IT 1 R

jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja A on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 7-11 hiili-atomia sisältävä fenyylialkyylirvhmä tai alkyyliosassa 1-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyliryhmä, ja näiden farmaseuttisesti 2 66377 hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Näitä yhdisteitä läheisesti muistuttavia analogisia yhdisteitä on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 536 725. Siinä esitetyt 1-desalkyyli-1-syaanietyyli-heksahydro-indolo/2,3-aVkinolit-siinit eroavat rakenteeltaan tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä monessa suhteessa. Ennen kaikkea niillä on 1-asemassa syaanietyyliryhmä, kun taas tässä keksinnössä on kuvattu 1-al-kyyli-amino-, fenyylialkyyli-amino ja -alkanoyyli-amino-yhdis-teitä. Lisäksi tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä on 1-asemassa aina myös alkyylisubstituentti, päinvastoin kuin ko. tunnetuissa yhdisteissä, jotka ovat 1-desalkyylijohdannaisia. Lisäksi uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat oktahydrojohdannaisia, kun taas US-patenttijulkaisussa 3 536 725 on esitelty heksahyd-rojohdannaisia. On myös todettu, että todennäköisesti rakenteellisista eroista johtuen US-patenttijulkaisussa 3 536 725 kuvatuilla yhdisteillä ei ole mitään farmaseuttista vaikutusta, kun taas tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on huomattavia verisuonia laajentavia ominaisuuksia.

Myös DE-hakemusjulkaisusta 2 551 952 tunnetuilla yhdisteillä, kuten keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineina käytetyillä 1-alkyyli-1-(3-aminopropyyli)-1,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiineilla tiedetään olevan saman kaltaisia terapeuttisia ominaisuuksia kuin uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä (ks. myös US-patenttijulkaisu 4 052 404, taulukko 1). Näillä tunnetuilla yhdisteillä ei kuitenkaan ole yhtä edullista vaikutusta verisuoniin kuin uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 1-(3-aminopropyyli)-oktahydro-indolo/2,3-a_/-kinolitsiinin, jolla on yleinen kaava II

H [ j (II) h2n-ch2-ch2-ch-·"

R

3 66377

jossa R merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III

(R'-CO)n-X (III) jossa R' on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, fenyyli tai 7-10 hiiliatomia sisältävä fenyylialkyyli; n on 1 tai 2; X on vety tai halogeeni, kun n on 1 ja happi, kun n on 2, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja A on alkanoyyliryhmä, jonka alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, pelkistetään kemiallisen pelkistimen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan I mukainen 1,1-di-substituoitu oktahydro-indolo/2,3-a/kinolitsiini, jossa R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen ja/tai sen optisesti aktiiviset isomeerit erotetaan toisistaan.

Yleisen kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan GB-patenttijulkaisun 1 518 696 mukaisesti.

Jos X yleisessä kaavassa III on vety ja n on 1, suoritetaan reaktio käyttäen suurin piirtein ekvimolaarisia määriä yleisten kaavojen II ja III mukaisia yhdisteitä. Kaavan III mukaista yhdistettä voidaan käyttää myös hiukan ylimäärin, so. 1,1- 1,8-kertainen moolimäärä verrattuna yleisen kaavan II mukaiseen lähtöaineeseen. Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, joka voi olla proottinen liuotin kuten alkoholi, esim. metanoli tai etanoli, tai aproottinen liuotin kuten esim. bentseeni täi txfcliu— eeni.

Jälkimmäisessä tapauksessa reaktion aikana muodostuva vesi poistetaan reaktioseoksesta jatkuvasti atseotrooppisen tislauksen avulla.

Käytetystä liuotintyypistä riippumatta reaktio suoritetaan edullisimmin suurin piirtein reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.

Jos X yleisen kaavan III mukaisessa yhdisteessä edustaa halogeenia, (fluori , kloori, bromi tai jodi)ja n on 1 tai jos X edustaa happea ja n on 2, suoritetaan reaktio sopivimmin happoa sitovan aineen läsnäollessa reaktion nopeuttamiseksi tai loppuun saattamiseksi. Happoa sitovana aineena voidaan käyttää orgaanisia emäksiä kuten tertiäärisiä amiineja, trietyyliamiinia tai pyri-diiniä; tai epäorgaanisia emäksiä kuten alkalimetallikarbonaatteja, 4 66377 esim. natriumkarbonaattia tai kaliumkarbonaattia, tai maa-alka-limetallioksideja, esim. magnesiumoksidia. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, mutta myös ylimäärää reagoivaa ainetta, esimerkiksi yleisen kaavan III mukaista yhdistettä, jossa X on happi ja n on 2, tai happoa sitovaa ainetta, voidaan käyttää liuottimena.

Jos tämän keksinnön mukaisella menetelmällä on valmistettu kaavan I mukaisia alkanoyyliaminojohdannaisia, ne voidaan pelkistää vastaaviksi alkyyliamino- tai fenyylialkyyliaminojohdannai-siksi. Pelkistävänä aineena voidaan käyttää edullisesti kompleksista metallihydridiä, kuten esim. litiumalumiinihydridiä tai boorihydridejä, sopivimmin natriumboorihydridiä, metallisuolan kuten esim. kobolttikloridin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, jollaisia ovat mm. eetterit, esimerkiksi dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani, tai alkoholit kuten esim. metanoli ja etanoli.

Keksinnön mukaisesti valmistettu yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, voidaan haluttaessa muuttaa farmaseuttiseen käyttöön soveltuviksi happo-additiosuoloiksi. Tähän reaktioon soveltuvia happoja ovat epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivedyt, esimerkiksi kloorivety-happo ja bromivety, ja fosforihappo; orgaaniset karboksyyliha-pot, kuten etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, maleiini-happo, meripihkahappo, viinihappo, sitruunahappo, salisyylihappo ja bentsoehappo; alkyylisulfonihapot, kuten esimerkiksi metaanisulfonihappo, aryylisulfonihapot, kuten esimerkiksi p-tolueenisulfonihappo.

Suolat valmistetaan sopivimmin inertissä liuottimessa, erityisen mielellään alifaattisessa alkoholissa, esimerkiksi metanolissa. Yleisen kaavan I mukainen emäs liuotetaan mainittuun liuottimeen ja haluttua suolaa vastaavan hapon vesi- tai alkoholi-liuosta lisätään kunnes saadaan heikosti hapan seos (pH noin 6). Reaktioseoksesta saostunut suola eristetään tämän jälkeen, sopivimmin saostamalla veteen liukenemattoman orgaanisen liuottimen, kuten dietyylieetterin avulla.

Yllä kuvatulla tavalla valmistettuja yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan haluttaessa puhdistaa vielä esimerkiksi uudelleen kiteyttämällä.

5 66377

Yleisen kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R ja A merkitsevät samaa kuin edellä on asymmetrinen hiiliatomi, ja ne voivat siten esiintyä kahtena optisesti aktiivisena antipodina. Näiden kahden optisen antipodin erottaminen toisistaan voidaan suorittaa tavanomaisilla tähän tarkoitukseen käytettävillä menetelmillä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä erinomaisella saannolla, muodossa, joka on helppo identifioida. Alkuaineanalyysin tulokset sopivat hyvin yhteen laskettujen arvojen kanssa, ja tunnusomaiset IR-huiput osoittavat myös kiistattomasti, että yhdisteiden rakenne on yleisen kaavan I mukainen.

Seuraavat yhdisteet ovat edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä: 1d -etyyli-1-(3-asetaminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b ^ -oktahydro-indolo/2,3-a_7kinolitsiini; 1 -etyyli-1 - (3-etyyliaminopropyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12b ^ -oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiini ja sen di-hydrokloridi; 1M -etyyli-1-(3-butyroyyliaminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-/* -oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiini; 1th-etyyli-1-{3-bentsyyliaminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-y#-oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiini.

Kokeet, joissa on käytetty nukutettuja koiria, osoittavat, että yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on huomattava verisuonia laajentava vaikutus, erityisesti ne kykenevät tehostamaan raajojen ja aivojen veren virtausta huomattavassa määrin.

Näissä kokeissa käytettiin koiria, jotka oli nukutettu "kloraloosi-uretaanin" avulla. Raajojen veren virtaus mitattiin reisivaltimosta, aivojen veren virtaus määritettiin yhteisestä päävaltimosta otettujen mittausten perusteella, kun taas verisuonten virtausvastukset laskettiin vastaavista verenpaine- ja verfen virtaUsarvoista.

Koeyhdisteet annettiin laskimon sisään annoksena 1 mg/kg. Muutosten suuruus laskettiin prosentteina. Kuudella eläimellä saatujen tulosten keskiarvot on esitetty seuraavassa taulukossa I.

Vertailun vuoksi samassa taulukossa on esitetty 1-etyyli- 1-(3-aminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo/2,3-aJ- 6 66377 kinolitsiinille (yhdiste B) saadut vastaavat arvot. Tämä yhdiste on keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty kaavan II mukainen lähtöaine.

Vertailun vuoksi samassa taulukossa on esitetty myös apo-vinkamiinihapon etyyliesteriä käyttämällä saadut vastaavat arvot.

Tämä yhdiste on valittu vertailuyhdisteeksi, koska se on toistaiseksi osoittautunut tehokkaimmaksi kemiallisesti näitä muistuttavista yhdisteistä.

Taulukon eri sarakkeissa esiintyvät seuraavat parametrit: 1. raajojen veren virtaus 2. raajojen verenkierron virtausvastus 3. aivojen veren virtaus 4. aivojen verenkierron virtausvastus 5. verenpaine 6. sydämen lyöntinopeus

Taulukko I

Keskiarvot prosentteina ilmaistuista muutoksista, jotka on saatu aikaan koeyhdisteillä käyttäen annossuuruutta 1 mg/kg laskimon sisään asennettuna.

Yhdiste 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Apovinkamiinihapon etyyliesteri +58 -35 +16 -20 -28 +14

Esimerkin 1 yhdiste +101,6 -70,8 +47,3 -57,1 -12,9 +34

Esimerkin 2 yhdiste +148 -72,4 + 5,6 -22,2 -19,4 - 8,4

Yhdiste B +301,5 -60,3 + 1,1 - 5,3 -22,6 + 6,3

Yllä olevassa taulukossa esitetyistä tuloksista voidaan nähdä, että kaavan I mukaisten yhdisteiden verenkiertoa kiihottava vaikutus on 2-2,5-kertainen verrattuna apovinkamiinihapon etyylieste-rin vastaavaan vaikutukseen. Aivoverisuonia laajentava vaikutus kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kolme kertaa suurempi kuin ver-tailuyhdisteenä käytetyllä apovinkamiinihapon etyyliesterillä.

Verrattaessa yhdisteelle B saatuja tuloksia taulukossa I esitettyihin tuloksiin, todetaan, että yhdisteen B tärkein vaikutus on, että se lisää raajojen veren virtausta noin 300 %, mikä johtuu verisuonien laajenemisesta, joka vastaa noin 60 %:in virtausvastuksen alenemista verisuonissa. Lisäksi yhdisteellä B on lyhytaikainen verenpainetta alentava vaikutus (22,6%) sekä vähäinen sydämen lyöntitiheyttä lisäävä vaikutus (6,3 %).

7 66377

Sitä vastoin keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet vaikuttavat sekä raajojen että aivojen verisuonia laajentavasti; esimerkin 1 yhdisteellä raajojen veren virtauksen lisäys on noin 100 % ja aivojen veren virtauksen lisäys noin 47 %. Joskin aivojen verisuonien laajenemiseen liittyvä numeerinen arvo onkin pienempi kuin raajojen verisuonien laajenemiseen liittyvä arvo, on saatu arvo kuitenkin yllättävän korkea, sillä on huomattava, että aivojen verisuonistossa ei voida odottaa tapahtuvan yhtä suurta veren virtauksen lisäystä kuin raajojen verisuonissa. Yhdisteellä B ei havaittu olevan aivojen verisuonia laajentavaa vaikutusta.

Lisäksi esimerkkien 1 ja 2 yhdisteet alentavat verenpainetta vähemmän kuin yhdiste B. Tämä on edullista, sillä riittävän verimäärän varmistamiseksi tietyissä elimistön osissa tarvitaan sopiva verenpaine. Joskin esimerkin 2 yhdiste lisää veren virtausta raajoissa vähemmän (148%) kuin yhdiste B (301,5%), laajentaa esimerkin 2 yhdiste myös aivojen verisuonia (22,2%). Yhdisteen 1 aivojen verisuonia laajentava vaikutus on vieläkin suurempi (57,1%) .

Samoin on todettu, että tässä kokeessa esimerkin 4 yhdiste lisää aivojen veren virtausta 19 ml/min, kun sitä annetaan laskimon sisäisesti koirille annoksena 1 mg/kg, kun taas esimerkissä 4 käytettävä lähtöaine on täysin inaktiivinen tässä kokeessa.

Kysymyksessä olevien yhdisteiden vaikutuskykyisen annoksen, annettaessa niitä laskimon sisään tai suun kautta, tulisi voida olla alueelta, joka ulottuu useasta kymmenestä milligrammasta 1-2 mg:aan kilogrammaa kohti kehon painoa. Lopullinen annossuu-ruus tulisi kuitenkin valita potilaan tilan ja hoitavan lääkärin kokemusten perusteella, kulloinkin kysymyksessä olevan tapauksen asettamien vaatimusten mukaisesti.

Yleisen kaavan I mukaisista uusista yhdisteistä tai niiden farmaseuttiseen käyttöön soveltuvista happoadditiosuoloista tai optisesti aktiivisista isomeereistä voidaan valmistaa terapeuttisiin tarkoituksiin soveltuvia valmisteita, jotka sisältävät vähintään yhden yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttiseen käyttöön soveltuvia suoloja, sekoitettuna inertteihin myrkyttömiin kantoaineisiin, joita yleisesti käytetään tähän tarkoitukseen, ja jotka soveltuvat annettaviksi ruoansulatuskanavan 8 66377 ulkopuolisesti tai sisäisesti, ja/tai muihin lisäaineisiin. Kan-toaineina voidaan käyttää kiinteitä tai nestemäisiä yhdisteitä, esimerkiksi vettä, gelatiinia, laktoosia, maitosokeria, tärkkelystä, pektiiniä, magnesiumstearaattia, steariinihappoa, talkkia, kasvisöljyjä, kuten esimerkiksi maapähkinäöljyä tai oliiviöljyä, arabikumia, polyalkyleeniglykoleita, vaseliinia. Yhdisteistä voidaan tehdä tavanomaisia farmaseuttisia valmisteita, esimerkiksi kiinteitä (pillereitä tai peräpuikkoja) tai nestemäisiä (öljy-tai vesiliuoksia, suspensioita, emulsioita, siirappeja, pehmeitä gelatiinikapseleita, ruiskutettavia öljy- tai vesiliuoksia tai -suspensioita). Kiinteän kantoaineen määrä voi vaihdella laajoissa rajoissa, mutta on edullisesti 25 mg - 1 g.

Keksinnön muita yksityiskohtia valaisevat seuraavat esimerkit .

Esimerkki 1 1 -etyyli-1 -(3-asetaminopropyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12b,-* ~ oktahydro-indoloZ'2,3-a7kinolitsiini 4,2 g (13,5 millimoolia) 1o< -etyyli-1 - (3-aminopropyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12b/^ -oktahydro-indoloZ2,3-a7kinolitsiinia liuotetaan 70 ml:aan absoluuttista pyridiiniä, saatuun liuokseen lisätään 15 ml etikkahappoanhydridiä ja reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Liuotin ja ylimäärä reagoivaa ainetta poistetaan vakuumissa, öljymäistä jäännöstä hierotaan natriumbikarbonaatin 5 % vesiliuoksen kanssa ja sen annetaan sitten seistä. Useiden tuntien jälkeen jähmettynyt öljy suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja saatu yhdiste uudelleen kiteytetään me-tanolin ja veden seoksesta.

Saadaan 2,5 g otsakkeessa mainittua yhdistettä kiteisenä tuotteena.

Sulamispiste: 126 - 128°C.

Kaavaan ^22^31^3^ Perus^uva analyysi (molekyylipaino: 353,49):

Laskettu: C = 74,74 %; H = 8,84 %; N = 11,88 %;

Saatu: C = 74,59 %; H = 8,63 %; N = 11,52 %.

IR-spektri (KBr):V* 3230 cm ^ (indoli-NH) ' ItlclX _ - 2870 - 2730 cm (Bohlman-alueet) 1660 - 1620 cnf1 (=C=0) 9 66377

Esimerkki 2 1Ά-etyyli-1- (3-etyyliaminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b/^-oktahydro-indoloZ~2,3-a7kinolitsiini-dihydrokloridi 1,8 g (5,1 millimoolia) esimerkissä 1 valmistettua 1 -etyyli-1 -(3-asetaminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b/5-oktahydro-indolo-/2,3-^7kinolitsiinia suspendoidaan 200 ml:aan absoluuttista eetteriä ja suspensioon lisätään 1,5 g (39,6 millimoolia) litium-alumiinihydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen sitä palautustislataan vielä 4 tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytetään, siihen lisätään 100 ml Seignette-suolan (kaliumnatriumtartraatin) kyllästettyä liuosta ja kun on sekoitettu joitakin minuutteja, vesikerros erotetaan. Vesiliuosta ravistellaan 50 ml:n kanssa eetteriä, minkä jälkeen yhdistetyt eetteriliuokset kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja suodoksesta poistetaan liuotin. Jäljelle jäävä jähmettyvä öljy liuotetaan pieneen määrään metanolia, ja liuoksen pH säädetään sitten lievästi happamaksi lisäämällä metanolia, joka on kyllästetty kloorivety kaasulla. Lievästi hapan liuos laimennetaan eetterillä, minkä jälkeen saostunut aine suodatetaan, pestään ja kuivataan.

Saadaan 1,65 g otsakkeessa mainittua yhdistettä valkeina kiteinä.

Saanto: 78,9 %.

Sulamispiste: 227 - 229°C (vaahto)

Kaavaan C22H33N2* 2HC1 (molekyylipaino: 412,43) perustuva analyysi:

Laskettu: C = 64,06 %; H = 8,55 %; N = 10,18 %;

Saatu: C = 63,87 %; H = 8,39 %; N = 9,91 %.

IR-spektri (KBr) :0 = 3300 cm ^ (indoli-NH) 2900 - 2700 cm (Bohlmann-alueet).

Esimerkki 3 1 ot-etyyli-1-(3-bentsyyliaminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b/~ oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiini 1,00 g (3,21 millimoolia) 1cA-etyyli-1-(3-aminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b/5 -oktahydro-indolo/2 , 3-47kinolitsiinia liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista metanolia. Liuokseen lisätään 0,50 g (0,48 ml, 4,71 millimoolia) bentsoehappoaldehydiä, ja reaktioseosta 10 66377 keitetään palautusjäähdyttäen 48 tuntia, minkä ajan kuluttua lisätään vielä 30 ml metanolia ja seos jäähdytetään 0°C:een.

Siihen lisätään 0°C:ssa 1,50 g (3,96 millimoolia) natriumboori-hydridiä pieninä annoksina koko ajan sekoittaen, sitten seosta sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan. Tämän jälkeen seos tehdään hap-pameksi pH 2:een 5-n kloorivetyhapolla ja haihdutetaan tyhjössä 10 ml:ksi. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä, ja liuos tehdään emäksiseksi pH-arvoon 10 40-%:isella NaOH-vesiliuoksella. Emäksinen liuos ravistellaan peräkkäin 50, 30 ja 20 ml:n kanssa di-kloorimetaania, yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, öljymäi-nen jäännös kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 0,80 g (62,0 %) otsikon yhdistettä valkeina kiteinä, sp. 109-110°C.

Kaavaan C27H.jj.N2 perustuva analyysi (molekyylipaino: 401,57): Laskettu C = 80,75 %; H = 7,78 %; N = 10,18 %;

Saatu C = 80,65 %; H = 8,74 %; N = 10,64 %.

NMR-spektri (CdCl3) uf = 0,63 (t, 3H, CH3~), 3,42 (s, 1H, annuleeni-H) , 3,92 (s, 2H bentsyyli-C^-) , 6,83-7,62 (m, 9H, aromaattinen H), 10,60 (s, 1H, indoli-NH). Esimerkki 4 1^-etyyli-1-(3-butyroyyliaminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b /3 -oktahydro-indolo/2,3-aJkinolitsiini

Analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä etikkahappoanhydridin tilalla butyyrihappoanhydridiä, saadaan otsikon tuotetta, sp. 137-138°C.

Claims (2)

66377 H 1. Menetelmä uusien verisuonia laajentavien raseemisten tai optisesti aktiivisten 1,1-disubstituoitujen oktahydro-indolo/2,3-aJ7-kinolitsiinien, joilla on yleinen kaava I QgGl A T J - NnN-CH0-CH0-CH.>^in^ 3/ 2 2 2 k jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja A on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 7-11 hiili-atomia sisältävä fenvylialkyyliryhmä tai alkyyliosassa 1-4 hiili-atomia sisältävä alkanoyyliryhmä, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-(3-aminopropyyli)-oktahydro-indolo/^,3-aykinolitsiinin, jolla on yleinen kaava II (II) H2N-CH2-CH2-CH2'^>>vnX^ R jossa R merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III (R’-CO)n-X (III) jossa R' on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, fenvyli tai 7-10 hiiliatomia sisältävä fenyylialkvyli? n on 1 tai 2; X on vety tai halogeeni, kun n on 1 ja happi, kun n on 2, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja A on alkanoyyliryhmä, jonka alkyyli- 12 66377 osassa on 1-4 hiiliatomia, pelkistetään kemiallisen pelkistimen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan I mukainen 1,1-disubstituoitu oktahydro-indolo£2,3-a7kinolitsiini, jossa P ja A merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen ja/tai sen optisesti aktiiviset isomeerit erotetaan toisistaan. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1 Metyyli-1- (3-asetaminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12bfJ -oktahydro-indolo/S,3-aJ-kinolitsiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1 c\~ etyyli-1-(3-aminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b/3-oktahydro-indolo-[2, 3-a7kinolitsiini saatetaan reagoimaan etikkahappoanhydridin kanssa. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1 c^-etyyli-1-(3-etyyliaminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b^-oktahydro-indolo/2,3-a7~ kinolitsiinin ja sen dihydrokloridin valmistamiseksi, tunnet- t u siitä, että 1cx-etyyli-1-(3-asetaminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12, 12b (l -oktahydro-indolo/2, 3-a7kinolitsiini pelkistetään ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan dihydrokloridiksi. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1 c/v-etyyli-1 -(3-butyroyyliaminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b/3-oktahydro-indolo-£2,3-a_7kinolitsiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1 ct-etyyli-1-(3-aminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b£$-oktahydro-indolo-£2,3-a/kinolitsiini saatetaan reagoimaan butyyrihappoanhydridin kanssa. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1 o(.-etyyli-1-(3-bentsyyliaminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b/^-oktahydro-indolo-[2,3-a7kinolitsiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1 <*-etyyli-1-(3-aminopropyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b/3-oktahydro-indolo-£2,3-a_7kinolitsiini, saatetaan reagoimaan bentsoehappoaldehydin kanssa ja saatu yhdiste pelkistetään. 13 66377

1. Förfarande för framställning av nya blodkärlsutvidgande racemiska eller optiskt aktiva 1,1-disubstituerade oktahydro-in-dolo/2,3-a/kinoliziner med den allmänna formeln I ΟρΦ H i (I) A H -CH~-CH0 p 'sr 1 1 1 k väri R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och A är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en fenylalkvlgrupp med 7-11 kolatomer eller en i alkyldelen 1-4 kolatomer innehällande alkanoylgrupp, och farma-ceutiskt godtagbara svraadditionssalter därav, känneteck-n a t därav, att man omsätter en 1-(3-aminopropyl)-oktahydro-in-dolo^2,3-a7kinolizin med den allmänna formeln II P Ph H2N-CH2-CH2-CH2--^i\^ R väri R betecknar detsamma som ovan, med en förening med den allmänna formeln III (R'-CO) -X (III) n väri R' är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, fenyl eller fenylalkyl med 7-10 kolatomer; n är 1 eller

2, X är väte eller halogen, när n är 1 och syre, när n är 2, och ifall önskvärt reducerar en erhällen förening med den allmänna formeln I, väri R betecknar detsamma som ovan och A är en alkanoylgrupp med 1-4 kolatomer i alkyldelen, i närvaro av ett kemiskt reduceringsmedel, och ifall önskvärt omvandlar en erhällen 1,1-disubstituerad okta-hydro-indolo/2,3-a/-kinolizin med den allmänna formeln I, väri R betecknar detsamma och A som ovan, tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och/eller separerar optiskt aktiva isomerer frän andra.