PL116080B1

PL116080B1 - Process for preparing novel 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinazolines

Info

Publication number: PL116080B1
Application number: PL1979213251A
Authority: PL
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1978-02-10
Filing date: 1979-02-07
Publication date: 1981-05-30
Also published as: YU30279A; DK53779A; JPS5748117B2; ATA97679A; FI790439A; IT7920094A0; GB2014148B; GB2014148A; CS244655B2; JPS54117498A; FI66377B; NZ189616A; BG30327A3; CH648558A5; DK149592C; DD141927A5; RO76177A; AU532037B2; PL213251A1; FI66377C

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych 1,1-dwupodstawionych osmiowodoroindolo[2,3-a}chi- nolizyn i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, uzytecznych jako skladniki srodków farmaceutycz¬ nych o cennych wlasciwosciach rozszerzania naczyn.Scislej biorac, sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych, racemicznych lub optycznie czynnych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, A oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe aralkilowa o 7—16 atomach wegla, w których czesc alkilowa nie jest rozgaleziona w pozycji 1 lub grupe acylowa pocho¬ dzaca od alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego, a B oznacza atom wodoru albo A i B tworza razem ewentualnie podstawiona grupe alkilidenowa o 2—8 atomach wegla lub grupe ara- Ikilidenowa o 7—18 atomach wegla, w których czesc alkilowa nie jest rozgaleziona w pozycji 1 i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addy¬ cyjnych z kwasami.Blisko spokrewnione analogi tych zwiazków zna-* ne sa z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3536725. Opisane zwiazki, 1-dezalkilo-l-cyjanoetylo- -szesciowodoroindolo|[2,3-a]chinolizyny pod wieloma wzgledami róznia sie budowa od zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku. Przede wszy¬ stkim zawieraja one grupe cyjanoetylowa w polo¬ zeniu 1, natomiast zwiazki wytwarzane sposobem 10 15 25 39 wedlug wynalazku zawieraja w polozeniu 1 grupe alkiloaminowa, aralkiloaminowa, alkilideiioamino- way aralkilidenoaminowa lub acyloaminowa. Ponad¬ to, wszystkie bez wyjatku zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 zawieraja równiez dodatkowy podstawnik alkilowy w polozeniu 1, w przeciwienstwie do zna¬ nych zwiazków, które sa pochodnymi l-dezalkilo- wymi. Dalsza róznica polega na tyto, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa po- chodnymi osmiorowodorowymi, a znane zwiazki sa pochodnymi szesciowodorowymi. W koncu, naj¬ prawdopodobniej z powodu róznic strukturalnych, zwiazki znane z opisu patentowego St: Zjedn. Ame¬ ryki nr 3536725 nie wykazuja aktywnosci farma¬ ceutycznej, a zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku, jak wspomniano poprzednio, po¬ siadaja znaczna zdolnosc rozszerzania naczyn* Uzyte w definicji R i A okreslenie „grupa alki¬ lowa" oznacza nasycone weglowodorowe grupy alifatyczne o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajace 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla, na przyklad grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, III-rzed- -butylowa, amylowa, izoamylowa lub heksylowa.Uzyte w definicji A okreslenie „grupa aralki¬ lowa" oznacza grupy weglowodorowe o 7—16 ato¬ mach wegla, w których czesc arylowa zawiera jeden albo wiecej, korzystnie jeden pierscien aro¬ matyczny, a czesc alkilowa jest nasycona weglo¬ wodorowa grupa alifatyczna o lancuchu prostym 116 080116 080 lub rozgalezionym zawierajaca 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla. Typowymi reprezentantami takich grup aralkilowych sa grupa benzyloetylowa, fenyloetylowa, fenylopropylowa, fenylobutylowa, fenyloamylowa, fenyloheksylowa, jak równiez gru- 5 pa naftylometylowa, naftyloetylowa, naftylopropy- lowa, naftylobutylowa, naftyloamylowa i naftylo- heksylowa.W definicji A okreslenie „grupa acylowa" ozna¬ cza grupy pochodzace od alifatycznego lub aroma- io tycznego kwasu karboksylowego.Jako grupy acylowe pochodzace od alifatycznych kwasów karboksylowych nalezy wymienic grupy acylowe odpowiadajace nasyconym, jednozasado- wym kwasom karboksylowym, takim jak kwas 15 mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas walerianowy itp. W czesci weglo¬ wodorowej, zawierajacej korzystnie 1—6 atomów wegla, grupy acylowe sa ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami, na przyklad ?J wybranymi sposród atomów chlorowca, na przy¬ klad fluoru, chloru, bromu lub jodu, które moga byc przylaczone do tych samych lub róznych ato¬ mów wegla, czyli grupy acylowe moga pochodzic od kwasu jednochlorooctowego, ot,{3-dwubromopro- 25 pionowego, trójfluorooctowego lub y-chloromaslowe- go, grupy keto, grupy aminowej lub grupy arylo- wej, takiej jak grupa fenylowa, dwufenylowa lub naftylowa.Grupy acylowe pochodzace od aromatycznych 30 kwasów karboksylowych, zawierajace 6—14 ato¬ mów wegla w czesci weglowodorowej, moga byc wybrane na przyklad sposród grup acylowych po¬ chodzacych z kwasu benzoesowego, kwasów dwu- fenylokarboksylowych lub kwasów naftoeso- 35 wych. W czesci aromatycznej grupy acylowe za¬ wieraja ewentualnie jeden lub kilka podstawników, na przyklad grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkenylowa lub alkoksylowa, grupe nitrowa, aminowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa, cyja- 40 nowa, grupe sulfonowa, grupe tio, grupe keto lub atom chlorowca.Grupe alkilidenowa, która tworza polaczone razem podstawniki A i B, stanowi grupa o lancuchu pros¬ tym lub rozgalezionym zawierajaca 2—8, korzyst- 45 nie 2—6 atomów wegla, taka jak grupa etylideno- wa, propylidenowa, butylidenowa, pentylidenowa, heksylidenowa, heptylidenowa lub oktylidenowa.Ponadto grupe alkilidenowa moga stanowic takie same podstawniki jak grupe acylowa pochodzaca 50 od alifatycznych kwasów karboksylowych zawiera¬ jacych jeden albo wiecej podstawników, na przy¬ klad wybranymi sposród atomów chlorowca jak fluor, chlor, brom lub jod, grupy keto, grupy aminowe. 55 Jezeli A i B tworza razem grupe aralkilidenowa, to grupa ta zawiera 7—18, korzystnie 7—14 atomów wegla a moze ja stanowic na przyklad grupa ben- zylidenowa, fenyloetylidenowa, fenylopropylideno- wa, fenylobutylidenowa, fenylopentylidenowa lub m fenyloheksylidenowa.Moze byc równiez taka sama jak grupa acylowa pochodzaca od aromatycznych kwasów karboksylo¬ wych zawierajacych ewentualnie jeden lub kilka podstawników na przyklad grupe alkilowa o 1—16 S5 atomach wegla, grupe alkenylowa lub alkoksylowa, grupe nitrowa, aminowa, hydroksylowa, trójfluoro¬ metylowa, cyjanowa, grupe sulfonowa, grupe tio, grupe keto lub atom chlorowca.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania race- micznych lub optycznie czynnych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R, A i B maja wyzej podane znaczenie, i ich dopuszczalnych farmaceu¬ tycznie soli addycyjnych z kwasami polega na poddaniul-/3-aminopropylo/-osmiowodoroindolo[2,3- -a] chinolizyny o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R'-CO-X lub ze zwiazkiem ogól¬ nym o wzorze i/R'-CO/20, w których to wzorach R' oznacza ewentualnie podstawiona grupe alki¬ lowa, arylowa lub aralkilowa, w której liczba ato¬ mów wegla odpowiada liczbie tych atomów w produkcie o ogólnym wzorze 1, po odszczepieniu grupy CO, a X oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe hydroksylowa, i w razie potrzeby na redukcji otrzymanej pochodnej acyloaminowej lub aldiminowej i/lub w razie potrzeby na przeksztal¬ ceniu 1,1-dwupodstawionej osmiowodoroindolof[2,3- -a] chinolizyny o ogólnym wzorze 1, w którym R, A i B maja wyzej podane znaczenie, w dopusz¬ czalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem i/lub rozdzieleniu soli na izomery optyczne.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 otrzy¬ muje sie w sposób znany z brytyjskiego opisu pa¬ tentowego nr 1518696.Wystepujacy we wzorach R'-CO-X i /R'-CO/20 podstawnik R' okreslony jako grupa alkilowa, ary¬ lowa lub aralkilowa odpowiada grupom wymienio¬ nym poprzednio w zwiazku z omówieniem znaczen podstawników R i A. Wymieniony w definicji pod- stawnika X atom chlorowca moze oznaczac atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Jezeli X w zwiazku o ogólnym wzorze R'-CO-X oznacza atom wodoru, to reakcje prowadzi sie sto¬ sujac w przyblizeniu równomolowe ilosci reagentów o ogólnych wzorach 2 i R'-CO-X. Drugi z wymie¬ nionych reagentów moze byc równiez uzyty w malym nadmiarze, czyli w ilosci 1,1—1,8-krotnej w stosunku molowym do zwiazku o ogólnym wzorze 2. Reakcje przeprowadza sie w obojetnym wobec reagentów rozpuszczalniku, którym moze byc rozpuszczalnik protyczny, taki jak alkohole, na przyklad metanol i etanol lub rozpuszczalnik aprotyczny, taki jak benzen, toluen itp.W drugim przypadku, wode tworzaca sie podczas reakcji usuwa sie ze srodowiska reakcyjnego w sposób ciagly, na drodze destylacji azeotropowej.Bez wzgledu na rodzaj uzytego rozpuszczalnika reakcje prowadzi sie korzystnie w poblizu tempe¬ ratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Jezeli X w zwiazku o ogólnym wzorze R'-CO-X oznacza atom chlorowca albo jezeli jako drugi reagent stosuje sie zwiazek o wzorze /R-CO/2-X, to reakcje przeprowadza sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, w celu przyspieszenia lub latwiejszego zakonczenia procesu. Jako srodki wia¬ zace kwas stosuje sie zasady organiczne, takie jak trzeciorzedowe aminy, na przyklad trójetyloamina lub pirydyna albo zasady nieorganiczne, takie jak weglany metali alkalicznych, na przyklad weglan116 080 5 6 sodu lub weglan potasu albo tlenki metali ziem alkalicznych, takie jak tlenek magnezu. Reakcje prowadzi sie w obojetnym wobec reagentów roz¬ puszczalniku organicznym, przy czym jako rozpusz¬ czalnik moze byc uzyty nadmiar reagenta, na przy¬ klad zwiazku o wzorze yR'-CO/2-X lub nadmiar srodka wiazacego kwas.Jezeli X w zwiazku o ogólnym wzorze R'-CO-X oznacza grupe hydroksylowa, to reakcje korzystnie przyspiesza i doprowadza do zakonczenia uzycie srodka kondensujacego, dwucykloheksylokarbodwu- imidu.Jezeli sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie pochodne acyloaminowe, to pochodne te mozna zre¬ dukowac do odpowiedniej pochodnej alkiloamino- wej lub aralkiloaminowej. Jako srodek redukujacy moze byc uzyty korzystnie kompleksowy wodorek metalu, taki jak wodorek litowo-glinowy lub boro¬ wodorki, korzystnie borowodorek sodu, w obec¬ nosci soli metalu, takiej jak chlorek kobaltu. Re¬ akcje prowadzi sie w obojetnym wobec reagentów rozpuszczalniku organicznym, takim jak etery, na przyklad eter etylowy, czterowodorofuran itd. lub alkohole, takie jak metanol, etanol itd.Jezeli sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie pochodne aldiminowe, to pochodne te mozna rów¬ niez na drodze redukcji przeksztalcic w odpowie¬ dnie pochodne alkiloaminowe. Redukcje przepro¬ wadza sie albo przy uzyciu chemicznego srodka redukujacego, na przyklad kompleksowego wodorku metalu, takiego jak wymienione powyzej lub wo¬ doru aktywowanego katalitycznie. Jezeli prowadzi sie redukcje wodorem, to jako katalizator moze byc uzyty metal nadajacy sie do tych celów, taki jak pallad, platyna, nikiel, zelazo, miedz, kobalt, cynk, molibden, wolfram i ich tlenki lub siarczki.Katalityczne uwodornienie moze byc prowadzone równiez w obecnosci katalizatora wytraconego na powierzchni nosnika. Odpowiednimi nosnikami sa na przyklad wegiel, korzystnie wegiel aktywny, krzemionka, tlenek glinu i siarczany oraz weglany metali ziem alkalicznych.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku jako katalizatory stosuje sie korzystnie pallad, a najkorzystniej pallad osadzony na weglu aktywnym lub nikiel Raneya, ale dobór kataliza¬ tora zawsze zalezy od wlasciwosci uwadarnianego zwiazku i od warunków reakcji.Katalityczne uwodornienie prowadzi sie w obo¬ jetnym wobec reagentów rozpuszczalniku, na przy¬ klad w alkoholu, octanie etylu, lodowatym kwasie octowym lub w dowolnych mieszaninach tych roz¬ puszczalników. Najkorzystniejszymi rozpuszczalni¬ kami sa takie alkohole jak metanol i etanol. Jezeli jako katalizator stosuje sie tlenek platyny, to korzystne jest prowadzenie procesu w srodowisku obojetnym lub nawet kwasnym, natomiast jezeli stosuje sie nikiel Raneya, to korzystne jest obojetne lub alkaliczne srodowisko reakcji.Temperatura, cisnienie i czas reakcji prowadzo¬ nego sposobem wedlug wynalazku katalitycznego uwodorniania moga zmieniac sie w szerokim za¬ kresie zaleznym od zwiazku wyjsciowego, jednak korzystne jest prowadzenie procesu w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym, Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R, A i B maja wyzej podane znaczenie, otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna w razie potrzeby prze¬ ksztalcac w dopuszczalne farmaceutycznie sole ad- 5 dycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami dla tej reakcji sa kwasy nieorganiczne, takie jak chlo- rowcowodorki, na przyklad kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy i kwas fosforowy lub orga¬ niczne kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas maleino¬ wy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas cytry¬ nowy, kwas salicylowy, kwas benzoesowy, kwas alkilosulfonowy, taki jak kwas metanosulfonowy, kwas arylosulfonowy, taki jak kwas p-tolueno- sulfonowy.Sole wytwarza sie korzystnie w obojetnym roz¬ puszczalniku, najkorzystniej w alkoholu alifatycz¬ nym, takim jak metanol. Zwiazek o ogólnym wzorze 1 w postaci zasady rozpuszcza sie w rozpuszczal¬ niku i dodaje sie wodny lub alkoholowy roztwór odpowiedniego kwasu do czasu az mieszanina be¬ dzie lekko kwasna, czyli gdy pH osiagnie wartosc okolo 6. Sól wytracona z mieszaniny reakcyjnej oddziela sie, korzystnie ulatwiajac wytracenie nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem orga¬ nicznym, takim jak eter etylowy.Otrzymane w ten sposób zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R, A i B maja wyzej podane znaczenie, mozna poddac w razie potrzeby dalszym etapom oczyszczania, na przyklad rekrystalizacji.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R, A i B maja wyzej podane znaczenie, zawieraja asymet¬ ryczny atom wegla, a zatem posiadaja dwa optycz¬ nie czynne antypody. Sposób rozdzielania po¬ szczególnych optycznych antypodów objety jest równiez zakresem wynalazku, przy czym rozdzialu izomerów mozna dokonac stosujac konwencjonalne techniki uzywane do tego celu.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwia¬ zki o ogólnym wzorze 1 z doskonala wydajnoscia, w postaci latwej do zidentyfikowania. Wyniki analiz elementarnych wykazuja dobra zgodnosc z z wartosciami wyliczonymi, a charakterystyczne piki w widmie ir równiez niewatpliwie dowodza, ze zwiazki te maja budowe odpowiadajaca ogól¬ nemu wzorowi 1.Najkorzystniejsze sa nastepujace zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku: la-etylo-l-/3-acetaminopropylo/-l,2,3,4,6,7,12,12P- -osmiowodoroindoloC2,3-a] chinolizyna, la-etylo-l-/3-etyloaminopropylo/-l,2,3,4,6,7,12,12P- -osmiowodoroindolo|[2,3-a] chinolizyna i jej dwu- chlorowodorek, la-etylo-l-/3-butylidenoaminopropylo/-l,2,3,4,6,7,12, 12 P-osmiowodoroindoloi[2,3-a] chinolizyna, la-etylo-l-/3-butyroiloaminopropylo/-l,2,3,4,6,7,12, 12 P-osmiowodoroindolo([2,3-a] chinolizyna, la-etylo-l-/3-butyloaminopropylo{/-l,2,3,4,6,7,12,12 P-osmiowodoroindolo(2,3-a] chinolizyna, la-etylo-l-/3-benzoiloaminopropylo/-l,2,3,4,6,7,12,12 |3-osmiowodoroindolo|[2,3-a]i chinolizyna, la-etylo-l-/3-benzyloaminopropylo/-l,2,3,4,6,7,12, 12 (3-osmiowodoroindoloj[2,3-a] chinolizyna, la-etylo-l-|[3ytrójmetoksybenzoiloamino/-propylo]- 15 20 25 30 35 40116 080 8 l,2,3,4,6,7,12,12"|3-osmiowodoroindolo[2,3-a] chinolin zyna, la-etylo-H3-/trójmetoksybenzyloamino,/-propylo]- 1,^,3,4,6,7,12,12 0-osmiowodoroindolo}[2J3-a] chinoli- zyna.Testy przeprowadzane na uspionych psach wyka¬ zaly, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja znaczna aktywnosc rozszerzania naczyn, a szczegól¬ nie posiadaja zdolnosc zwiekszania w powaznym stopniu pradu krwi w konczynach i pradu krwi mózgowej.Dla przeprowadzenia testów psy uspiono chlora-: lozo-uretanem. Prad J$rwi w konczynie mierzono na tetnicy udowej, a prad krwi mózgowej okreslano na podstawie pomiarów na wewnetrznej tetnicy szyjnej, natomiast opór przekroju zyly byl oblicza¬ ny z odpowiednich wartosci cisnienia krwi i pradu krwi.Badane zwiazki wprowadzano dozylnie w dawce 1 mg/kg i obliczano procentowe zmiany. Srednie wyniki uzyskane z 6 zwierzat podano w tablicy. fila porównania, w tej samej tablicy podano równiez odpowiednie wartosci otrzymane dla estru etylowego kwasu apowinkaminowego. Zwiazek ten wybrano jako porównawczy, poniewaz jest do¬ wiedzione, ze jak dotad, jest to najaktywniejszy sposrWzwiazków podobnych chemicznie.W rGznych kolumnach tablicy podane sa naste¬ pujace paramelry: 1 Prad tewi w konczynie 2 Opór krazenia w konczynie 9 Pfcad krwi w mózgu 4 Opór krazenia W mózgu & Cisnienie krwi $ Czestotliwosc uderzen serca m 30 35 dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasem lub optycznie czynnych izomerów przy¬ gotowuje sie preparaty do celów terapeutycznych.Preparaty takie zawieraia co najmniej jeden zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1, w którym R, A i B maja wyzej podane znaczenie, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól w mieszaninie z obojetnymi, nietoksycznymi nosnikami stosowanymi zwykle da tego celu i nadajacymi sie do podawania droga pozajelitowa lub dojelitowa tylub inne dodatki.Jako nosniki moga byc stosowane substancje stale lub ciekle, na przyklad woda, zelatyna, laktoza, cukier mleczny, skrobia, pektyna, stearynian mag¬ nezu, kwas stearynowy, talk, oleje roslinna takie jak olej z orzeszków ziemnych, olej z oliwek, guma arabska, glikole polialkilenowe i wazelina. Zwiazki przygotowuje sie w ^postaci zwykle bedacych w uzyciu preparatów farmaceutycznych, na przyklad w postaci stalej, okraglych lub zagietych pigulek lub czopków albo w postaci cieklej, roztworów ole¬ jowych lub wodnych, zawiesin, emulsji, syropów,, miekkich kapsulek zelatynowych, przeznaczonych do wstrzykiwania roztworów lub zawiesin wod¬ nych albo olejowych. Ilosc stalego nosnika moze zmieniac sie w szerokich zakresach^ ale korzystnie waha sie. pomiedzy 25 mg da 1 g. Preparaty za¬ wieraja ewentualnie równiez zwykle dodatki far¬ maceutyczne, takie jak srodki konserwujace, sta¬ bilizujace, emulgujace, zwilzajace, sole da nasta¬ wiania cisnienia osmotycznega, bufory, srodki zapachowe i aromatyzujace. Preparaty farmaceu¬ tyczne zawieraja ewentualnie zwiazki o ogólnym wzorze 1 w polaczeniu z innymi znanymi skladni¬ kami aktywnymi. Jednostki dawkowania dobiera sie w zaleznosci od drogi stosowania. Preparaty far- Tablica Srednie procentowe zmiany wywolane dozylnym podaniem 1 mg/kg badanego zwiazku Zwiazek ester etylowy kwasu apowmkammowego zwiazek z przykladu I zwiazek z przykladu II 1 + 5» + 101,6 + 148 2 —35 —70,8 ^72,4 3 + 16 +47,3 + *,6 ' 4 —20 —57,1 - —22^2 5 —28 —12,* —IM 6 +14 +34 | — M | Z danych zawartych w tablicy wynika, ze zdol¬ nosc badanych zwiazków do stymulowania krazenia jest 2—2,5-krotnie wieksza niz zdolnosc do stymu¬ lowania krazenia, która wykazuje zwiazek porów¬ nawczy. Co do aktywnosci rozszerzania naczyn, to zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa trzykrotnie aktywniejsze od zwiazku porównaw¬ czego.Skuteczna daw/ka zwiazków przy podawaniu do¬ zylnym lub doustnym powinna wynosic od kilku dziesietnych czesci miligrama do 1 lub 2 mg/kg wagi ciala. Jednak rzeczywista dawke nalezy do¬ brac w zaleznosci od stanu pacjenta i oceny do¬ konanej przez lekarza, zgodnie z potrzebami w danym przypadku. Tak wiec, podany zakres daw¬ kowania nie moze byc krepujacy.Z howych zwiazków o ogotoyjo wzorze 1, ich 6» maceutyczne wytwarza sie stosujac konwencjonalne techniki, takie jak odsiewanie, mieszanie, granulo¬ wanie, prasowanie lub rozpuszczanie skladników.Gotowe preparaty poddaje sie dodatkowo zwyklym zabiegom, takim jak wyjalowienie.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace parzykJady.Przyklad I. I-a-etylo-l-/3-acetaminopropylo/ -l^^^^^^^^P-otoiowodoroindo^^-a] chinoli- zyna.W 70 ml absolutnej pirydyny rozpuszcza sie 4,2 g /13,5 m-mola/ la-etylo-l-/5-aminopropyloy- 1,2,9,4,6,7,12,12 |5-oswviowodoTamdolo(p,3-a] chmolizy- ny,*do otrzymanego roztworu dodaje sie 15 ml bez¬ wodnika octowego i mieszanine reakcyjna pozo¬ stawia sie na noc w temperaturze pokojowej. Roz¬ puszczalnik i nadmiar reagenta usuwa sie pod ob-116 080 9 10 nizonym cisnieniem, oleista pozostalosc rozciera sie z 5% wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i odstawia na pewien czas, a po uplywie kilku go¬ dzin zestalony olej odsacza sie, przemywa woda i otrzymana substancje krystalizuje sie z miesza¬ niny metanolu i wody.Otrzymuje sie 2,5 g tytulowego zwiazku w po¬ staci krystalicznej o temperaturze topnienia 126— 128°C.Analiza dla C22H81N30 /ciezar czasteczkowy 353,49/.Obliczono: C 74,74%; H 8,84%; N 11,88%; Znaleziono: C 74,59%; H 8,63%; N 11,52%; Widmo ir |/KBr/:ymaks.=3230 cm"1 /-NH indolu/ 2870 — 2730 cm"1 /pasma Bohlmana/ 1660 — 1620 cm"1 /=C=0/ Przyklad II. Dwuchlorowodorek la-etylo-1- /3-etyloaminopropylo/-l,2,3,4,6,7,12,12p-osmiowo- doroindolo[2,3-a] chinolizyny.W 200 ml absolutnego eteru przygotowuje sie zawiesine 1,8 g /5,1 mmola/ la-etylo-l^/3-acetamino- propylo|/-l,2,3,4,6,7,12,12P-osmiowodoroindolo([2,3-a] chinolizyny otrzymanej w przykladzie I i do za¬ wiesiny dodaje sie wodorek litowo-glinowy 1,5 g /39,6 mmola/. Calosc miesza sie 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna dalsze 4 godziny. Otrzymany roztwór chlodzi sie, dodaje sie 100 ml nasyconego roztworu soli Seignetta /winian sodowo-potasowy/ i po kilku minutach mieszania oddziela sie warstwe wodna. Roztwór wodny wytrzasa sie z 50 ml eteru, a nastepnie polaczone roztwory eterowe suszy sie siarczanem magnezu, saczy i z przesaczu usuwa sie rozpusz¬ czalnik. Pozostaly zestalony olej rozupszcza sie w malej ilosci metanolu, po czym pH roztworu do¬ prowadza sie do lekko kwasnego dodajac metanol nasycony gazowym chlorowodorem. Slabo kwasny roztwór rozciencza sie eterem, po czym wykrysta¬ lizowana substancje odsacza sie, przemywa i suszy.Otrzymuje sie 1,65 g tytulowego zwiazku /wydaj¬ nosc 78,9°/oj/ w postaci bialych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 227—229°C /pieni sie/.Analiza dla C22H33N2. 2HC1 /ciezar czasteczkowy 412,43/.Obliczono: C 64,06%; H 8,55%; N=10,18%; Znaleziono: C 63,87%; H 8,39%; N= 9,91%; Widmo ir /KBr/; ymaks.=3390 cm-1 /-NH indolu/ 2900 — 2700 cm"1 //pasma Bohlmana/ Przyklad III. la-etylo-l-/3-benzyloaminopro- pylo/-l,2,3,4,6,7,12,12bP-osmiowodoroindoloi[2,3-a] chinolizyna. 1,0 g /3,21 mmola/ la-etylo-l-i/3-amino- propylo/-2,3,4,6,7,12,12bp-osmiowodoroindolo[2,3-aj chinazoliny rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego metanolu. Do tego roztworu dodaje sie 0,50 g ./0,48 ml, 4,71 mmola/ kwasu benzoesowego i calosc ogrzewa sie w czasie 48 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po tym czasie dodaje sie znów do roztworu 30 ml metanolu i mieszanine reakcyjna schladza do temperatury 0°C. W tej temperaturze dodaje sie w malych porcjach przy mieszaniu 1,50 g /3,96 mmola/ borowodroku sodu i dalej miesza w tej temperaturze przez 1 godzine. Po tym czasie roztwór zakwasza sie 5N-wodnym roztworem kwasu solnego do wartosci pH=2. Nastepnie mie¬ szanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 10 ml, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml 5 wody i roztwór alkalizuje 40% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego do pH=10. Zasadowy roz¬ twór wytrzasa sie z 50, 30 i 20 ml dwuchloro- metanu. Polaczone organiczne fazy suszy sie siar¬ czanem magnezowym, saczy i zateza pod zmniej- szonym cisnieniem. Pozostaly po oddestylowaniu olej krystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 0,80 g co stanowi 62% wydajnosci teoretycznej zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów, o temperaturze topnienia 109—110°C.Analiza dla C27HS6N3 /ciezar czasteczkowy 401,57/.Obliczono: C 80,75; H 8,78; N 10,18; Znaleziono: C 80,65; H 8,74; N 10,64; Widmo NMR /CDClg/; 5=0,63 /t, 3H, CH3/ 5=3,42 /S, 1H, amelacyjny H/ 6=3,92 /S, 2H, benzyl — CH*/ 5=6,83-7,62/m, 9H, aroma¬ tyczny H/ 5 = 10,60 /S, 1H, indol — NH/ 15 20 25 30 40 55 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, racemicznych lub optycznie czynnych 1,1-dwupodstawionych osmiowodoroindoloi[2,3-a] chinolizyn o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, A oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe aral- kilowa o 7—16 atomach wegla, w których czesc alkilowa nie jest rozgaleziona w pozycji 1 lub grupe acylowa pochodzaca od alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego, a B ozna¬ cza atom wodoru albo A i B tworza razem ewen¬ tualnie podstawiona grupe alkilidenowa o 2—8 atomach wegla lub grupe aralkilidenowa o 7—18 atomach wegla, w których czesc alkilowa nie jest rozgaleziona w pozycji 1 i ich dopuszczalnych far¬ maceutycznie soli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tym, ze l-/3-aminopropylO(/-osmiowodoroindolo i[2,3-a] chinolizyne o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R'-CO-X lub ze zwiazkiem o ogólnym wzorze /R'-CO/20, w których to wzorach R' oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, arylowa lub aralkilowa, w której liczba atomów wegla odpowiada liczbie tych ato¬ mów w produkcie po odszczepieniu grupy — CO, a X oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe hydroksylowa i/albo w razie potrzeby redukuje sie otrzymana pochodna acyloaminowa albo aldimi- nowa, przeksztalca otrzymana 1,1-dwupodstawiona TO osmiowodoroindolo|[2,3-a] chinolizyne o ogólnym wzorze 1 w dopuszczalna farmaceutycznie sól ad¬ dycyjna z kwasem i/lub rozdziela sie otrzymana sól na izomery optyczne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 w przypadku gdy X we wzorze ogólnym R'-CO-X1 IG 080 11 oznacza atom chlorowca albo wodoru, a R' ma znaczenie podane w zastrz. 1 reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku gdy X we wzorze ogólnym R'-CO-X oznacza grupe hydroksylowa a R' ma znaczenie podane w zastrz. 1 reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci srodka kondensujacego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1, A oznacza grupe acylowa pochodzaca od alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego, a B oznacza atom wodoru, 10 12 redukuje sie w obecnosci chemicznego srodka re¬ dukujacego. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako chemiczny srodek redukujacy stosuje sie kompleksowy wodorek metalu. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1, A i B tworza razem grupe alkilidenowa o 2—8 atomach wegla lub grupe aralkilidenowa o 7—18 atomach wegla, redukuje sie chemicznym srodkiem redukujacym lub akty¬ wowanym katalitycznie wodorem.X N-CH2-CH2-CH2 WZ0R 1 H2N — CW2-CW2-CN2 WZCSR 2 Bltk 491/82 85 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, racemicznych lub optycznie czynnych 1,1-dwupodstawionych osmiowodoroindoloi[2,3-a] chinolizyn o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, A oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe aral- kilowa o 7—16 atomach wegla, w których czesc alkilowa nie jest rozgaleziona w pozycji 1 lub grupe acylowa pochodzaca od alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego, a B ozna¬ cza atom wodoru albo A i B tworza razem ewen¬ tualnie podstawiona grupe alkilidenowa o 2—8 atomach wegla lub grupe aralkilidenowa o 7—18 atomach wegla, w których czesc alkilowa nie jest rozgaleziona w pozycji 1 i ich dopuszczalnych far¬ maceutycznie soli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tym, ze l-/3-aminopropylO(/-osmiowodoroindolo i[2,3-a] chinolizyne o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R'-CO-X lub ze zwiazkiem o ogólnym wzorze /R'-CO/20, w których to wzorach R' oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, arylowa lub aralkilowa, w której liczba atomów wegla odpowiada liczbie tych ato¬ mów w produkcie po odszczepieniu grupy — CO, a X oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe hydroksylowa i/albo w razie potrzeby redukuje sie otrzymana pochodna acyloaminowa albo aldimi- nowa, przeksztalca otrzymana 1,1-dwupodstawiona TO osmiowodoroindolo|[2,3-a] chinolizyne o ogólnym wzorze 1 w dopuszczalna farmaceutycznie sól ad¬ dycyjna z kwasem i/lub rozdziela sie otrzymana sól na izomery optyczne.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 w przypadku gdy X we wzorze ogólnym R'-CO-X1 IG 080 11 oznacza atom chlorowca albo wodoru, a R' ma znaczenie podane w zastrz. 1 reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku gdy X we wzorze ogólnym R'-CO-X oznacza grupe hydroksylowa a R' ma znaczenie podane w zastrz. 1 reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci srodka kondensujacego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1, A oznacza grupe acylowa pochodzaca od alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego, a B oznacza atom wodoru, 10 12 redukuje sie w obecnosci chemicznego srodka re¬ dukujacego.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako chemiczny srodek redukujacy stosuje sie kompleksowy wodorek metalu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1, A i B tworza razem grupe alkilidenowa o 2—8 atomach wegla lub grupe aralkilidenowa o 7—18 atomach wegla, redukuje sie chemicznym srodkiem redukujacym lub akty¬ wowanym katalitycznie wodorem. X N-CH2-CH2-CH2 WZ0R 1 H2N — CW2-CW2-CN2 WZCSR 2 Bltk 491/82 85 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL PL