FI84352B

FI84352B - Foerfarande foer framstaellning av eburnameninderivat.

Info

Publication number: FI84352B
Application number: FI861656A
Authority: FI
Inventors: Bela Stefko; Laszlo Szporny; Zsolt Szombathelyi; Egon Karpati; Bela Kiss; Katalin Csomor; Lilla Forgacs; Csaba Kuthi; Aniko Gere; Janos Kreidl; Gyoergy Visky; Laszlo Czibula; Kirjak Maria Farkas
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1985-04-19
Filing date: 1986-04-18
Publication date: 1991-08-15
Also published as: IL78534A0; DD244555A5; GR861026B; GB8609532D0; BE904619A; IT1189462B; GB2174092A; DK179886D0; AR242386A1; CS257791B2; CN1017429B; CH670449A5; IT8620135A0; IN163020B; FI861656A0; HU198207B; SE8601798L; YU60386A; NO861538L; PL149331B1

Description

84352

MENETELMÄ EBURNAMENIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI

Keksintö koskee uutta menetelmää osittain ennestään tunnettujen, yleisen kaavan (la) tai (ib) mukaisten optisesti aktiivisten eburnameniinijohdannaisten valmistamiseksi toil (Ia) (Ib) RO-CH2 Rl H- Rl joissa kaavoissa

Rl on Ci_4~alkyyliryhmä; ja R on vety, sekä näiden yhdisteiden rasemaattien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnönmukaisessa menetelmässä yleisen kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi ai) pelkistetään yleisen kaavan (IV) mukainen (**)

Rt jossa kaavassa

Rl on edellämääritelty ja R' on Ci_4-alkyyliryhmä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydri-dikompleksia, jolloin saadaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste 2 84352 (ΙΙ) RO-CH? (

Rl jossa kaavassa *1 on edellämääritelty ja R on vety ja mahdollisen asyloinnin tai alkyloinnin jälkeen tänä yhdiste tyydytetään katalyyttisesti hydraamalla, jolloin saadaan yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste, joka haluttaessa asy-loidaan tai alkyloidaan, kun R-j on edellämääritelty ja R on vety, tai a2) mahdollisen asyloinnin tai alkyloinnin jälkeen tyydytetään katalyyttisesti hydraamalla yleisen kaavan (II) mukainen apovinkaminoliyhdiste, jossa R., on edellämääritelty ja R on vety, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 on edellämääritelty ja R on vety, tai *1) tyydytetään katalyyttisesti hydraamalla yleisen kaavan (IV) mukainen trans-apovinkamiinihappoesteri, jossa R-j ja R· ovat edellämääriteltyjä, ja epimeroidaan näin saatu yleisen kaavan (lila) mukainen yhdiste R-ooc 4 i J ™ H Rl jossa kaavassa R1 ja r· ovat edellämääriteltyjä, ja pelkistetään näin saatu yleisen kaavan (Illb) mukainen yhdiste 3 84352 f mb) r'ooc* r, jossa R-j ja r· ovat edellämääriteltyjä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään kompleksimetallihydridiä, jolloin saadaan yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R' on edellämääritelty ja R on vety, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yhdiste, tai b2) tyydytetään yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R' ovat edellämääriteltyjä, katalyyttisesti hydraamalla, erotetaan näin saatu cis-epimeeriseos osiinsa jakokiteyt- yksellä, pelkistetään näin saatu yleisen kaavan cis-(IIIa) tai cis-(IIIb) mukainen yhdiste, kemiallisella pelkistimellä, mielellään metallihydridikompleksilla, kun on ensin haluttaessa epimeroitu yleisen kaavan (Ula) mukainen yhdiste, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan cis-(Ia) tai cis-(Ib) mukainen yhdiste, jossa R-j on edellämääritelty ja R on vety, jotta saadaan aikaan cis-ste-reoisomeerejä, jotka muodostavat kapeamman yleisten kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden joukon, tai b3) epimeroidaan yleisen kaavan (lila) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappoesteri, jossa R1 ja R. ovat edellämääriteltyjä, pelkistetään näin saatu yleisen kaavan (Illb) mukainen yhdiste, jossa R-j ja r· ovat edellämääriteltyjä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydridikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R^ on edellämääritelty ja R on vety, tai b4) pelkistetään yleisen kaavan (Illb) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappo, jossa R^ ja R. ovat edellämääriteltyjä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydri- 4 84352 dikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 on edel_ lamääritelty ja R on vety, tai c1) pelkistetään yleisen kaavan (lila) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappoesteri, jossa R-| ja R· ovat edellämääritelty-jä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metalli-hydridikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ia) mukainen tuote, jossa R-j on edellämääritelty ja R on vety, ja haluttaessa muunnetaan millä tahansa edelläkuvatulla menetelmällä a2), b1), b2), b3) , b4) tai cl) saatu yleisen kaavan (II), (lila), (Illb), (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen.

Yleisten kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden C- ja D-renkaiden liitos voi olla cis tai trans. C3;Sga sijaitsevan vetyatomin avaruusasema on cis suhteessa C.jg_sijaitsevaan R1-ryhmään, kun liitos on cis, kun taas se on trans, kun kyseessä on trans-liitos. C14;gsa 0i_eva vetyatomi ja -CH2-OR-ryhmä voivat olla joko aksiaalisia tai ekvatoriaalisia.

Kun yleisissä kaavoissa ryhmät R-j ja R. edustavat C1-4-alkyy-liryhmiä, tulevat kyseeseen suora- tai haaraketjuiset alkyy-liryhmät, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyyli, mielellään metyyli tai etyyli; kun R on -6-alkyyli, se voi olla n-pentyyli tai n-heksyyli niiden lisäksi, jotka mainittiin ryhmän Ri yhteydessä; lisäksi R voi olla näiden ryhmien isoanalogi ja/tai haaraketjuinen analogi.

Kun R on ^2—6—alkenyyliryhmä, se voi olla näiden ryhmien tyy-dyttymätön analogi; ja asyylinä se voi olla alifaattinen asyyliryhmä, kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli tai hek-sanonyyli; tai aromaattinen asyyliryhmä, kuten benteoyyli tai naftoyyli; ja substituoituna asyyliryhmänä kyseessä voi olla asyyliryhmä, joka on substituoitu aromaattisesta renkaasta, 5 84352 kuten trimetoksibentsoyyli, 4-klooribentsoyyli tai 2-kloori-bentsoyyli.

Keksinnönmukaisella menetelmällä valmistetut yleisten kaavojen (II), (Ia) ja (Ib) mukaiset trans-johdannaiset ovat uusia yhdisteitä. Yleisten kaavojen trans-(Ia) ja trans-(Ib) mukaisia yhdisteitä edustavat yleiset kaavat (Ia1), (Ia"), (Ib') ja (Ib").

I (Ia*) νϊ I (ia’") RO—C^2 fii R0-CH2 ^ __\ 1 (la) (I») (goji

Hr Hr flb’) (Ib")

Yleisten kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti aktiivisia ja erityisesti niillä on perifeerises-ti vasodilatoiva vaikutus. Näin ollen keksintö koskee myös farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät yleisen kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisia yhdisteitä tai niiden terapeuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.

6 84352

Kaavan (II) mukaista cis-apovinkaminolia, jossa on etyyli ryhmänä R-j ja vety ryhmänä R, sekä vastaavia kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisia hydrattuja cis-dihydroapovinkaminoleja, joissa on etyyliryhmänä R^ ja ve-ty ryhmänä R2, näiden asyloituja johdannaisia ja näiden yhdisteiden valmistusta on ensimmäiseksi selostettu ranskalaisessa patenttijulkaisussa no.

2 035 784. Tuon julkaisun mukaan cis-apovinkaminoli valmistetaan pelkistämällä apovinkamiini litiumalumiinihydridillä tetrahydrofuraanissa ja sen jälkeen asyloimalla näin saatu alkoholi sopivalla asylointiaineella. Cis-dihydroapovinkami-noli saadaan cis-vinkaminolista H. Plat et al:n menetelmällä (Bull.Soc.Chim. 1965. 2497) siten, että cis-vinkaminolla kuumennetaan etikkahapossa 100°C:ssa 4 tuntia ja saatu aldehydi-johdannainen pelkistetään alkalimetallihydridikompleksilla. Tämä pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä natriumboorihyd-ridiä alkoholissa, kuten etanolissa tai metanolissa, ja se kestää useita tunteja. Näin saatu cis-dihydroapovinkaminoli on epimeerien seos, jotka epimeerit voidaan erottaa toisistaan pylväskromatografisesti. Erottamisen jälkeen yksittäiset epimeerit asyloidaan sopivalla asylointiaineella, kuten etik-kahappoanhydridillä. Kyseisen menetelmän mukaan voidaan epimeerien seos myös asyloida ja asyloituneiden epimeerien seos erottaa osiinsa pylväkromatografisesti.

Mainitun ranskalaisen patenttijulkaisun mukaan cis-apovinkaminoli- ja cis-dihydroapovinkaminolijohdanniset vaikuttavat yleisesti ottaen verenkiertoon ja keskushermostoon, mutta näitä väitteitä ei tueta farmakoligisilla tuloksilla.

Mainitussa ranskalaisessa patenttijulkaisussa käytetty lähtöaine on cis-vinkaminoli, joka voidaan valmistaa cis-vinkamii-nista vain hyvin vaikeasti. Cis-vinkaminolista lähtevä reaktio ei ole stereoselektiivinen; näin ollen muodostuneet epimeerit täytyy erottaa toisistaan pylväskromatografisesti, mikä on työlästä teollisia tarkoituksia ajatellen.

7 84352

Yleisten kaavojen (lila) ja (Illb) mukaiset yhdisteet ovat uusia. Raseemisia trans-14,15-dihydroeburnameniinijohdannaisia, jotka valmistetaan pelkistämällä vastaavat 3,4-dehydro-eburnameniinijohdannaiset, on selostettu unkarilaisessa patenttijulkaisussa no. 171 163. C14;ssa 0ievien ryhmien konfiguraatiota ei mainita tuossa julkaisussa, mutta tuon reaktion luonteesta johtuen voi muodostua vain yksi trans-johdannaisen rasemaatti.

Yleisten kaavojen (lila) ja (Illb) mukaiset uudet yhdisteet ovat toisaalta arvokkaita välituotteita keksinnönmukaisessa ^1)-menetelmässä ja toisaalta niitä voidaan käyttää lähtöaineina muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden valmistuksessa .

Päinvastoin kuin edelläkuvatuissa, ennestään tunnetuissa menetelmissä, on nyt havaittu, että ennestään tunnetut cis-ste-reoisomeerit ja 'uudet trans-stereoisomeerit voidaan valmistaa yleisen kaavan (IV) mukaisista apovinkamiinihappoesterijohdannaisesta hyvällä saannolla käyttämällä keksinnönmukaisia menetelmiä ja jopa stereoselektiivisesti, kun kyseessä ovat yleisten kaavojen (lila), (Illb), (Ia) ja (Ib) mukaiset yhdisteet, joissa on epimeerinen keskus. Vielä eräs etu ilmenee siinä seikassa, että yleisen kaavan (lila) mukainen välituotteena saatu apovinkamiinihappo voidaan epimeroidä täysin toiseksi diastereomeeriksi, joka tekee mahdolliseksi valmistaa yleisen kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisia epimeerejä puhtaina hyvällä saannolla vain pelkkää kiteytystä käyttäen.

Yleisen kaavan (IV) mukaisten apovinkamiinihappoesterijohdannaisten, joissa Ri ja R. tarkoittavat C1-4-alkyyliryhmiä, valmistuspa on selostettu Unkarissa virastoon jättämässämme patenttihakemusjulkaisussa no. 1753/81. Tuon patenttihakemus-julkaisun mukaan nämä yhdisteet saadaan aikaan käsittelemällä hydroksi-imino-oktahydroindolo/2,3-a/kinolitsiinijohdannainen väkevällä mineraalihapolla tai orgaanisella alifaattisella 8 84352 aromaattisella sulfonihapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa.

Uusilla optisesti aktiivisilla yleisten kavojen (Ia) ja (Ib) mukaisilla trans-stereoisomeereilla (valmistettu millä tahansa tämän keksinnön mukaisella menetelmällä) on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia ja eritysesti niillä on perifeerisestä vasodilatorva vaikutus.

Aineiden vasodilatoivaa vaikutusta tutkittiin nukutetuilla koirilla. Hellige-tyyppisen elektromagneettisen virtausmittarin päät sijoitettiin eläinten reisivaltimoon ja sisäiseen päävaltimoon ja veren virtaus suonen läpi mitattiin. Keskimääräinen valtimopaine mitattiin Statham-muuntimella, joka oli liitetty valtimoon tuotuun polyeteenikanyyliin. Sydämen lyöntitiheys mitattiin sykintäkomponentista käyttämällä frek-venssilaskinta. Kaikki määritetyt arvot rekisteröitiin jatkuvasti monikanavapolygrafilla.

Jokaisen yhdisteen vaikutuksia tutkittiin useilla eläimillä. Yhdisteet annettiin laskimonsisäisesti (i.v.) ja peruslähtö-arvot ja maksimaaliset muutokset arvioitiin.

Tutkituista verenkiertoparametreista eivät uudet trans-johdannaiset vaikuttaneet käytettyinä annoksina sydämen lyönti-tiheyteen eivätkä päävaltimon (keskus) verenkiertoon. Erityisen huomattava vaikutus havaittiin veren virtauksen lisääntymisenä reisivaltimoissa (uloin). Vertailumielessä tutkittiin myös pentoksifylliinin (TrentalR) vaikutusta, jolla yhdisteellä on erilainen kemiallinen rakenne, ja jota on käyteytty menestyksekkäästi ääreisverisuonten laajentajana hoitotarkoi-tuksessa. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1.

9 84352 C · in VC cm O O m O cn <0 n -H - « - C X B O -- CM ------ 3 P - ^ P 3 0

P X P

v -h «

C <0 V

C > X

<0 — <*> -H - v so n P so <n in m r-~ + to + -- 1-- -- *- « + + + + m Ή

:(0 I I

to I 3 Ή •HP 3 :(0 W H -r-i C > o c c

-H V V

-η a c c to

X :«β -Η -Η -H

W >—I »H fl tti —<0 td r- cm m -r

<-( C -Η Λ P

V C m ro cm -r so m to C -H td in tn m O -— cn

to O ·— to C -- τη 3 :<0 X n V

Sn p i0 o v

— :t0 X +> X

-H :<0

P

ή n

<0 3 C

> <0 V I

-H O M (0 to p « +5 >h-h-h>C tn m O -r v > (0 ---

OPC Ο Γ o -- CM CM

bti Ct0Ct0 m v m -r -r m k C v > v +) v p td c n

►J v «10 a -H

5 to > P W «

·< X

H S

5 P :<0

•H CP

> « :i0 P :(0 C Cg « *h 3 v -r cm ao oo in

p =(0 X

« f—I 3 > b) ·—( n 3 +> 3 to O'

X O M

•H c -- o o o -- o o <0 CO* - - > --- > << T- -— o -— -- c « Ό

•H

« I -H I -H I -H I -H

+> in I e m i C m i c vie

n ·* ·Η -H -— -Η Ή -Η -H -— Ή -H

-h - to -H - n -H - n -h - n -h •o v x c v x c v x e v x c

US 0-0« -- o « *- o « «- O « -H

>- - p g I p g I p g - p g e we eo 3« mo 3 e0*aS h e v>-aao-r>,ar-v>-,c— v>,c: —. -h « »-X! H-- -- +3 P T- r £ Ρ» *-£ Cn -Η ·*-> -'3 -13 >13 > I 3 *—( 3 βι + Λ·Η mvjQ-H o*r jB'H o*r JS-h >.

P so »- « X SO -- « X SO -- « X SO -- « X «Ρ

P »-IIX--IIX--IIX--IIX -H

Η « > Ο ·Η P - ο -Η P - O H p - O *H P n x p e ph ti e ph u in ρ p « w p —1 « x

3 .s ?Ufc.S 7^5:.5 7¾ £-5 71,5:.5 S

*-· *0 — jC P to — .C P to — jC P n — CP n a X l-HVM + -H « W + -H « M I -H « W « ►* ^ *σ >— ^*d·— — *o >~ — *o i — cu 10 84352

Taulukossa esitetyistä tuloksista ilmenee selvästi, että keksinnönmukaisten yhdisteiden perifeerisestä vasodilatoiva vaikutus ylittää oleellisesti pentoksifylliinin vaikutuksen, joka tunnetaan edullisena vasodilatoivana yhdisteenä.

Vaikutuksen kestoaika-arvot ovat hyvin merkittäviä: esimerkin 3 mukaisella yhdisteellä on samana annoksena annettuina 10 kertaa pitempi vaikutusaika kuin pentoksifylliinillä. Pentok-sifylliiniin verrattuna havaittiin 154\ kohoaminen veren virtauksessa käytettäessä 10 kertaa pienempää annosta kuin pen-toksifylliiniä vaikutusalan ollessa sama.

Seuraavassa keksintöä kuvataan yksityiskohtaisesti.

Menetelmässä a^j yleisen kaavan (IV) mukainen apovinkamiini-happo pelkistetään käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydridikompleksia. Tämä reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, etyy-lieetterissä, di-isopropyylieetterissä, etyleeniglykolidime-tyylieetterissä, mutta mielellään tetrahydrofuraanissa lämpötila-alueella -70°C - +20eC, mielellään -18°C ja +20*C välillä. Haluttaessa näin saatu yleisen kaavan (II) mukainen apo-vinkaminoli asyloidaan tai alkyloidaan ja/tai tyydytetään ka-talyyttisesti hydraamalla. Hydrauskatalyyteinä voidaan käyttää metalleja, kuten palladiumia, platinaa sekä näiden oksideja. Katalyyttinen hydraus voidaan myös suorittaa käyttämällä sellaisia katalyyttejä, jotka on saostettu kantaja-aineen, kuten aktiivihiilen, piidioksidin tai alumiinioksidin, pintaan. Mielellään käytetään platina(4)oksidia ja hydraus suoritetaan alkoholia, mielellään metanolia, etanolia tai vesipitoista alkoholia sisältävässä väliaineessa, mielellään voimakkaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten suolahapon, etikkahapon tai propionihapon, läsnäollessa 20°C ja 60°C välillä olevassa lämpötilassa, mielellään huoneenlämpötilassa. Voidaan käyttää 1-10 ilmakehän painetta.

11 84352

Kun suoritetaan katalyyttinen hydraus, saadaan yleisen kaavan (Ia) mukainen hydiste, joka sisältää aksiaalisen vetyatomin ja ekvatoriaalisen -CH2_0R_ryhmän asemassa C14. Reaktion tuloksena saadaan myös 2 - 3\ epimeeriä, jota kuitenkaan ei käytännöllisesti katsoen lainkaan voida havaita, kun reaktio-seos on jatkokäsitelty esim. uudelleenkiteyttämällä. Kun katalyyttisessä hydrauksessa käytetään lähtöaineena apovinkami-nolia, voidaan saatu yleisen kaavan (Ia) mukaisen dihydroapo-vinkarainolijohdannainen haluttaessa asyloida tai alkyloida.

Yleisen kaavan (II) mukaiset apovinkaminolijohdannaiset, joissa on vetyatomi ryhmänä R, sekä yleisen kaavan (Ia) mukaiset dihydroapovinkaminolijohdannaiset, joissa on vetyatomi ryhmänä R, voidaan asyloida tunnetulla tavalla käyttämällä sopivaa asylointiainetta. Kun asylointiaineena käytetään asyylikloridia, esim. bentsoyylikloridia, asylointi suoritetaan asyyliklorideilla suoritetuissa asylointireaktioissa tavallisesti käytetyissä liuottimissa, kuten klooratuissa hiilivedyissä, esim. kloroformissa, dikloorietaanissa, tai aromaattisissa hiilivedyissä, esim. bentseenissä tai tolueenis-sa, mahdollisesti haponsitoja-aineen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan käytetyn liuottimen kiehumispisteessä.

Kun asylointiaineena käytetään happoanhydridiä, esim. etikka-happo- tai propionihappoanhydridiä, suoritetaan asylointi käyttämällä anhydridiä ylimäärin tai liuottimen läsnäollessa lisäämällä sopiva määrä asyloinnissa käytettävää happoanhydridiä. Tässä tapauksessa voidaan käyttää samoja liuottimia, joita tavallisesti käytetään happoklorideilla tapahtuvassa asyloinnissa. Samoin kuin asyyliklorideilla tapahtuvassa asyloinnissa, suoritetaan myös tämä reaktio happoahydridin tai anhydridi-liuotinseoksen kiehumispisteessä.

Alkylointi suoritetaan aproottisessa polaarisessa tai aproot- tisessa ei-polaarisessa liuottimessa, mielellään tetrahydro- 12 84352 furaanissa tai tolueenissa huoneenlämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, mielellään seoksen kiehumispisteessä. Alkylointi suoritetaan käyttämällä alkyylohalogenideja, esim.etyylibromidia tai allyylibromidia, sillä tavalla, että ennen alkylointiaineen lisäämistä apo-vinkaminoli- tai dihydroapovinkaminolijohdannainen muunnetaan tunnetulla tavalla alkoksidiksi in situ käyttämällä alkalime-tallihydridiä, kuten natriumhydridiä. Tämä muuntaminen suoritetaan huoneenlämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa, mielellään seoksen kiehumispisteessä, ja sen jälkeen voidaan aloittaa alkylointi.

Haluttaessa voidaan menetelmällä a1} saadut yleisen kaavan (II) tai (Ia) mukaiset yhdisteet muuntaa happoadditiosuoloik-seen.

Menetelmä &2) on osa menetelmästä a1) niin, että siinä lähdetään yleisen kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä ja seuraavat vaiheet ovat samat kuin menetelmässä a-j)

Menetelmässä b^j yleisen kaavan (IV) mukainen apovinkamiini-hapon esteri tyydytetään katalyyttisellä hydrauksella. Tämä hydraus on edullista suorittaa käyttämällä palladium-hiiltä (5 - 10\) katalyytinä alkoholiliuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa, ja alkuainevetyä tai mitä tahansa muuta vety-lähdettä, mielellään muurahaishappoa. Sopiva hydrauslämpötila on huoneenlämpötilan ja 60°C välillä, mutta noin 40°C on edullinen. Tämän menetelmän suuri etu on siinä, että kineettisestä ohjatuissa olosuhteissa muodostuu yhtä dihydroapovin-kamiinihappojohdannaista eli yleisen kaavan (lila) mukaista yhdistettä, joka sisältää aksiaalisen alkoksikarbonyyliryh-män. Yleisen kaavan (lila) mukainen yhdiste voidaan kvantitatiivisesti epimerisoida tunnetulla tavalla yleisen kaavan (Illb) mukaiseksi dihydroapovinkamiinihappoesteriksi, joka sisältää ekvatoriaalisen alkoksikarbonyyliryhmän, jolloin epimerisointi suoritetaan alkoholiväliaineessa, mielellään 13 84352 ryhmän R' merkitystä vastaavassa alkoholissa, käyttämällä katalyyttistä määrää emäksistä katalyyttiä, kuten litium-, natrium- tai kaliumalkoksidia. Yleisten kaavojen (lila) ja (Illb) mukaiset yhdisteet voidaa eristää sellaisinaan tai haluttaessa happoadditiosuoloikseen muunnettuina. Sen lisäksi, että näitä yhdisteitä käytetään tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, ne voivat olla hyödyllisiä välituotteita muiden terapeuttisesti hyödyllisten lääkkeiden valmistuksessa .

Yleisen kaavan (Ib) mukaiset dihydroapovinkaminolijohdannaiset, joissa on aksiaalinen hydroksimetyyliryhmä, saadaan pelkistämällä yleisen kaavan (Illb) mukainen yhdiste metallihyd-ridikompleksilla, mielellään alumiinihydridillä, aproottises-sa polaarisessa liuottimessa, mielellään tetrahydrofuraanissa . Tämä pelkistyminen etenee inversiolla. Tämä muuntaminen suoritetaan samoin kuin yleisen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistus käyttämällä menetelmää a-| j Yleisen kaavan (Ib) mukaiset dihydroapovinkaminolijohdannaiset voidaan asy-loida tai alkyloida samoin kuin menetelmässä a^ ja/tai muuntaa happoadditiosuoloikseen.

Menetelmässä b2) lähtöaineena käytetty yleisen kaavan (IV) mukainen cis-apovinkamiinihappoesteri tyydytetään katalyyttisella hydrauksella samoin kuin menetelmässä b^ j Kumpaakin c14-epimeeristä cis-dihydroapovinkamiinihappoesteriä muodostuu rinnakkain tässä reaktiossa. Nämä epimeerit voidaan erottaa toisistaan fraktionaalisella kiteytyksellä. "A"-epimeerit, jotka vastaavat yleistä kaavaa (Illb), voidaan helposti kiteyttää ryhmää R' vastaavasta alkoholista. "B"-epimeerit, jotka vastaavat yleistä kaavaa (lila), voidaan saada haihduttamalla emäliuokset ja niiden puhdistus on helppo suorittaa esim. uudelleenkiteyttämällä di-isopropyylieetteristä. *B"-epimeeriset dihydroapovinkamiinihappoesterijohdannaiset voidaan epimerisoida vastaaviksi "A"-epimeereiksi käyttämällä menetelmää b-j) 14 84352

Cis-apovink&miinihappoesterit voidaan muuntaa menetelmällä b1) cis-dihydroapovinkaminoleiksi, jotka sisältyvät yleisten kaavojen (Ia) ja (Ib) kattamaan alaan. Havaittiin, että myös tämä reaktio eteni inversiolla. Nimittäin cis-dihydroapovin-kaminoli, joka sisältää aksiaalisen hydroksimetyyliryhmän, saadaan "A^epimeerisestä dihydroapovinkamiinihappoesteristä, jossa alkoksikarbonyyliryhmä on ekvatoriaalinen, kun taas cis-dihydroapovinkaminoli, joka sisältää ekvatoriaalisen hydroksimetyyliryhmän, syntyy ,,B"-epimeeristä, joka sisältää aksiaalisen alkoksikarbonyyliryhmän.

Haluttaessa voidaan menetelmällä b2) saadut cis-dihydroapo-vinkamiiniesterijohdannaiset eristää menetelmän b·^ mukaisesti tai ne voidaan muuntaa happoadditiosuoloikseen. Samoin voidaan edellämainituista yhdisteistä saadut cis-dihydroapovinkaminoli johdannaiset haluttaessa asyloida tai alkyloida menetelmän b^ mukaisesti tai muuntaa happoadditiosuoloikseen.

Menetelmässä c-j) yleisen kaavan (lila) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappoesteri, joka sisältää aksiaalisen alkoksikarbonyyliryhmän, pelkistetään metallihydridikompleksilla, mielellään litiumalumiinihydridillä, aproottisessa polaarisessa liuottimessa, mielellään tetrahydrofuraanissa niin, että inversion kautta syntyy yleisen kaavan (Ia) mukainen dihydro-apovinkaminolijohdannainen, joka sisältää ekvatoriaalisen hydroksimetyyliryhmän. Tämä viimeksimainittu yhdiste voidaan asyloida tai alkyloida ja/tai muuntaa happoadditiosuolaksi. Pelkistys, asylointi ja alkylointi voidaan suorittaa edellä-mainitulla menetelmällä a<j j

Yleisen kaavan (II), (Ula), (Illb), (Ia) ja (Ib) mukaiset yhdisteet, jotka on saatu keksinnönmukaisilla menetelmillä a1), b1) ja c1) voidaan erottaa suodattamalla pois katalyytti tai mikä tahansa kemiallisen pelkistimen jäännös reaktioseok- sesta, haihduttamalla näin saatu liuos, sekoittamalla jäännös 15 84352 veteensekoittumattomaan liuottimeen, kuten dikloorimetaaniin, kloroformiin, dikloorietaaniin, bentseeniin tai tolueeniin, ja tekemällä seos sen jälkeen alkaliseksi lisäämällä 5\:sta natriumkarbonaattiliuosta, erottamalla, pesemällä vedellä ja lopuksi haihduttamalla kuiviin. Haihdutusjäännöksenä saatu epäpuhdas tuote voidaan haluttaessa puhdistaa uudelleenko teyttämällä.

Yleisen kaavan (II), (lila), (Illb), (Ia) tai (Ib) mukaiset yhdisteet, jotka on saatu millä tahansa keksinnönmukaisella menetelmällä ai)f b1), b2) tai d), voidaan haluttaessa muuntaa happoadditiosuoloikseen. Nämä suolat voidaan muodostaa inertissä liuottimessa, kuten alifaattisessa C-j-6-alkoholis-sa, tai aproottisessa polaarisessa liuottimessa, kuten eetterissä tai asetonissa, liuottamalla yleisen kaavan (II), (lila), (Illb), (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste johonkin edellämainittuun liuottimeen ja lisäämällä haluttua happoa tai tämän hapon liuosta tähän liuokseen niin, että seoksen pH tulee hieman happamaksi. Tämän jälkeen saostunut happoaddi-tiosuola erotetaan reaktioseoksesta millä tahansa sopivalla menetelmällä, esim. suodattamalla.

Yleisen kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset aktiiviset aineet voidaan sisällyttää farmaseuttisiin seoksiin sekoittamalla niihin tavallisia myrkkyvaikutuksettomia, inerttejä, kiinteitä tai nestemäisiä kantaja-aineita ja/tai apuaineita, joita tavallisesti käytetään enteraaliseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvissa seoksissa. Sopivia kantaja-aineita ovat esim. vesi, liivate, laktoosi, tärkkelys, pektiini, magnesi-umasetaatti, steariinihappo, talkki ja kasviöljyt, kuten maapähkinäöljy tai oliiviöljy tms. Vaikuttava aine voidaan formuloida tavallisiksi farmaseuttisiksi seoksiksi, erityisesti kiinteisiin annosmuotoihin, kuten pyöreiksi tai kulmikkaiksi tableteiksi, drageiksi, kapseleiksi, kuten liivatekapseleik-si, pillereiksi, peräpuikoiksi tms. Kiinteän aineen määrä voi vaihdella laajoissa rajoissa ja se on mielellään noin 25 mg - 1 g. Seokset voivat haluttaessa sisältää tavallisia farma seuttisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, stabilointi aineita, kostutusaineita, emulgointiaineita tms.

16 84352

Farmaseuttiset valmisteet tehdään tavallisilla menetelmillä, joissa käytetään esim. seulontaa, sekoitusta, rakeistusta ja puristusta. Seoksille voidaan myös suorittaa muita farmaseuttisessa teollisuudessa tavallisesti käytettyjä toimenpiteitä (esim. sterilointi).

Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä .

ESIMERKKI 1 (-)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburname-niinin valmistus (kaavan (lila) mukainen yhdiste) 47 g (+)-3S,16R-14-metoksikarbonyyli-eburnameniiniä suspen-doidaan 380 ml:aan metanolia, huuhdellaan typellä ja lisätään suspensio, jossa on 12 g 10\:sta palladium-hiiltä katalyyttinä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Näin saatuun suspensioon lisätään 25 ml muurahaishappoa huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitetaan 50°C:ssa typen alla 90 minuuttia. Saatuun seokseen lisätään 300 ml vettä, katalyytti suodatetaan pois ja pestään kaikkiaan 100 ml :11a metanolin 50\ vesiliuosta, kahdessa erässä. Suodoksesta tislataan alipaineessa pois 300 ml ja jäännökseen lisätään voimakkaasti sekoittaen tipoittain ammoniakin vesiliuosta, kunnes pH saavuttaa arvon 9. Sakka suodatetaan, pestään edellä ja sen jälkeen tislatulla vedellä neutraaliksi ja kuivataan, jolloin saadaan 47 g epäpuhdasta tuotetta, jota kiehutetaan 100 ml:ssa metanolia ja kiteet suodatetaan talteen 0*C:ssa, jolloin saadaan otsikon tuote 42,5 g:n saannolla (89,9\), sp. : 217-218eC, [®<]d20“-178,4e (c«1,0, kloroformi); 17 84352 MS m/e: M+ 338, 337, 309 ,279, 249 1H-NMR(CDC13/tms). o,63 t (3H) CH3 Et; 2,82 s (1H) H-3; 3,68 s (3H) CH3/COOCH3. 4,07 <j (1H) H-14 e; 6,93 m (1H) H-12; 7,09 m (2H) H-10,11; 7,48 ppm, m (1H) H-9.

13C-NMR (CDC13/tms): c-2 132,1; C-3 67,8; C-5 53,0; C-6 35,5; C-7 105,8; C-8 128,0; C-9 119,3; C-10 120,5; C-11 118,1; C-12 109,8; C-13 137,0; C-14 53,8; C-15 32,1; C-16 35,3; C-17 21,14; C-18 21,14; C-19 56,1; C-20 18,5; C-21 6,8; CH30 52,0; CO 171,7.

ESIMERKKI 2 (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburname-niinin valmistus (kaavan (Illb) mukainen yhdiste) 1 g (-)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburna-meniinia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) liuotetaan liuokseen, jossa on 0,1 g natriumia absoluuttisessa metanolissa (50 ml), ja palautetaan 2 tuntia, ja sen jälkeen tislataan pois alipaineessa 25 ml metanolia ja jäännökseen lisätään 0,5 ml etikkahappoa. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 50 ml kloroformia ja 15 ml vettä ja saadun seoksen pH säädetään arvoon 9 lisäämällä väkevää ammoniakin vesiliuosta samalla sekoittaen. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatuksen jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseksi saatua vaaleankeltaista öljyä keitetään 4 ml:n kanssa di-isopropyylieetteriä, saostuneet kiteet suodatetaan pois 0°C:ssa ja pestään 0,5 ml :11a kylmää di-isopropyylieetteriä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä 0,8 g (80\) , sp.: 113-115eC, [o(]D20»+71,7° (c-1,0, kloroformi); MS m/e: M+ 338, 337, 323, 309, 279, 249 1H-NMR(CDC13/TMS). o,78 t (3H) CH3/Et; 3,02 s (1H) H-3; 3,83 s (3H) CH300C. 4>65 dd (1H) „_14 ax . 1Q2 B (1H) H_12.

7,13 m (2H) H-10,11; 7,45 ppm, m (1H) H-9 18 84 352 13C-NMR (CDC13/tMS): C-2 133,6; C-3 67,2; C-5 52,7; C-6 36,2; C-7 106,7; C-8 128,6; C-9 119,8; C-10 121,0; C-11 118,3; C-12 109,5; C-13 137,4; C-14 54,2; C-15 31,9; C-16 36,0; C-17 21,6; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 18,9; C-21 7,1; CH30 52,44; CO 172,6.

ESIMERKKI 3 ( — ) — 3 S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valaistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste)

Liuos, jossa oli 36,5 g (— ) — 3Sr14S-14,15-dihydro-14-metoksi-karbonyyli-eburnameniinia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) 700 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, jäähdytettiin typen alla -30°C:een ja lisättiin 6 g iitiumalumiinihyd-ridiä. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 0°C:een 15 minuutissa ja sen jälkeen 15 minuutissa 20eC:een. Seosta sekoitettiin vielä 1 tunti ja sen jälkeen lisättiin tipoittain ensin 10 ml etanolia ja sitten 10 ml vettä. Sakka suodatettiin pois huoneenlämpötilassa ja pestiin kolme kertaa kloroformilla, jota käytettiin kaikkiaan 300 ml, sillä tavoin, että sakka suspen-doitiin kiehuvaan kloroformiin. Ensimmäinen tetrahydrofuraanin sisältävä suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja yhdistetyt kloroformipesuliuokset lisättiin tähän jäännökseen ja saatu seos uutettiin 50 ml :11a kyllästettyä natriumklori-diliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännöstä keitettiin etanolin (60 ml) kanssa, saostuneet kiteet suodatettiin pois 0*C:ssa ja pestiin 10 ml:11a kylmää etanolia, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 30,8 g (92\), sp.: 208-209eC, [ο<]ο20*=-132,1e (c*1,0, kloroformi); MS m/e: M+ 310, 309, 281, 279, 249 1H-NMR(CDC13/TMS). o,84 t (3H) CH3/Et; 2,9 s (1H) H-3; 3,55 t (1H) H-14 ax.; 4,42 m (2H) CH2_0H; 7,05 m (2H) H-10,11; 7,35 (1H) H-12; 7,45 ppm m (1H) H-9 19 84352 13C-NMR (CDCI3/TMS): C-2 133,0; C-3 68,2; C-5 54,3; C-6 32,8; C-7 105,1; C-8 128,4; C-9 119,0; C-10 120,0; C-11 118,1; C-12 110,9; C-13 136,0; C-14 53,8; C-15 32,8; C-16 35,3; C-17 21,0; C-18 21,0; C-19 56,2; C-20 20,0; C-21 7,0; 7,0; CH20h 63,2.

ESIMERKKI 4 (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ib) mukainen yhdiste)

Liuos, jossa on 0,4 g (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-metok-sikarbonyyli-eburnameniinia 15 ml:ssa absoluuttista tetrahyd-rofuraania, jäähdytetään -30°C:een ja lisätään typen alla 0,1 g litiumalumiinihydridiä. Reaktioseoksen annetaan lämmetä 20°C:een, saatua seosta sekoitetaan 1 tunti 20°C:ssa ja sen jälkeen lisätään 1 ml metanolia ja 0,5 ml vettä. Sakka suodatetaan ja pestään kaikkiaan 40 ml :11a kiehuvaa kloroformia, kahdessa erässä. Tetrahydrofuraanin sisältävä suodos haihdutetaan alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi, yhdistetyt kloroformipesuliuokset lisätään ja saatu seos uutetaan 10 ml :11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa, öljymäistä jäännöstä keitetään 2 ml:n kanssa di-isopropyylieetteriä, saostuneet kiteet suodatetaan pois 0°C:ssa ja kuivataan, jolloin saadaan 0,31 g (84,5\) otsikon yhdistettä, sp.: 165-167eC, [^<]D20=+26,9° (c=1,0, kloroformi); 1H-MMR(CDC13/tms). o,74 t (3H) CH3/Et; 2,95 (1H) H-3; 3,8 d (1H) H-14 e; 4,3 m (2H) CH20H; 7,12 m (2H) H-10,11; 7,38 m (1H) H-12; 7,48 ppm m (1H) H-9.

13C-NMR (CDC13/TMS): c_2 135,1; C-3 67,2; C-5 52,6; C-6 35,5; C-7 106,1; C-8 128,5; C-9 119,3; C-10 120,5; C-11 118,3; C-12 110,0; C-13 136,8; C-14 52,7; C-15 32,3; C-16 35,1; C-17 21,7; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 19,3; C-21 7,3; CH20H 64,6.

20 84352 ESIMERKKI 5 (—)—3S,16R-14-hydroksimetyyli-eburnameniinin valmistus (kaavan (II) mukainen yhdiste)

Liuos, jossa on 18 g (+)-3S,16R-14-metoksikarbonyyli-eburna-meniinia 500 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, jäähdytetään typen alla -50eC:een ja lisätään 5 g litiumalumiini-hydridiä. Seoksen annetaan lämmetä 30 minuutissa 0°C:een ja sen jälkeen seokseen lisätään 20°C:ssa tipoittain 10 ml etanolia ja 10 ml vettä. Sakka suodatetaan pois 30eC:ssa ja pestään 100 ml :11a kuumaa tetrahydrofuraania. Tetrahydrofuraani-liuosta ravistellaan 100 ml:n kanssa kyllästettyä natriumklo-ridiliuosta, saostunut natriumkloridi suodatetaan pois, faasit erotetaan ja tetrahydrofuraanifaasi haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännöstä keitetään 20 ml:n kanssa etanolia, kiteinen sakka suodatetaan pois 0°C:ssa ja pestään 5 ml :11a kylmää etanoliai jolloin saadaan 14,85 g (90\) otsikon yhdistettä, sp.: 156-157eC, [o<]D20=-108,3° (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 6 (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) 0,05 g 80\:sta platinat4)oksidikatalyyttiä lisätään liuokseen, jossa on 0,5 g (-)-3S,16R-14-hydroksimetyyli-eburname-niinia (valmistettu esimerkin 5 mukaisesti) metanolin (20 ml) ja jääetikan (5 ml) seoksessa. Reaktioseosta sekoitetaan autoklaavissa 5-6 ilmakehän paineessa huoneenlämpötilassa, kunnes vedyn absorboituminen lakkaa (2 tuntia). Systeemi huuhdellaan typellä ja katalyytti suodatetaan pois. Saatu liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä ja tehdään alkaliseksi (pH 9) lisäämällä väkevää ammoniakin vesiliuosta samalla sekoittaen. Amorfinen sakka suodatetaan, kuivataan ja keitetään 2 ml:n kanssa etanolia. Kiteinen 21 84352 sakka suodatetaan pois 0*C:ssa ja pestään pienellä tilavuudella kylaää etanolia, jolloin saadaan 0,4 9 (80\) otsikon yhdistettä, sp.: 208-209eC, [<*]D20=-133,0° (c=1,0, kloroformi ).

Otsikon yhdisteen spektroskooppiset ominaisuudet ovat samat kuin esimerkin 3 mukaisella yhdisteellä.

ESIMERKKI 7 (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-asetoksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) 5 ml etikkahappoanhydridiä lisätään suspensioon, jossa on 1,0 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburna-meniinia (valmistettu esimerkin 2 mukaisesti) 20 ml.ssa kloroformia, ja saatua suspensiota palautetaan 2 tuntia. Sitten seos haihdutetaan öljyksi alipaineessa, jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä ja saatu liuos tehdään emäksiseksi (pH 9) lisäämällä ammoniakin vesiliuosta samalla sekoittaen. Seosta sekoitetaan 1 tunti, amorfinen sakka suodatetaan pois, pestään tislatulla vedellä neutraaliksi ja kuivataan, jolloin saadaan 1,0 9 tuotetta, joka uudelleenkiteytetään 4 tilavuudesta di-isopropyylieetteriä jotta saadaan otsikossa mainittua yhdistettä 0,9 g:n saantona (79,2 \), sp.: 153-154eC, C°Od20=-68,5° (c«1,0, kloroformi); MS m/e: M+ 352, 351, 323, 309, 293, 279, 263, 249.

ESIMERKKI 8 (-)-3S,16R,14R 14,15-dihydro-14-allyylioksimetyyli-eburname-niinin (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) valmistaminen 0,5 g 80 %:sta natriumhydridiä lisätään liuokseen, jossa on 1,55 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksi-metyyli-ebur-nameniinia (valmistettu kuten esimerkissä 3 on esitetty) 30 22 84352 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, seosta keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan ja kun on lisätty 0,7 ml tuoreesti tislattua allyylibromidia, sitä keitetään vielä toiset kaksi tuntia palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen kun on lisätty 2 ml metanolia, seos haihdutetaan kuivaksi alipaineessa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan kloroformia, pestään 10 ml:llä kyllästettyä, nestemäistä natriumkloridiliuosta, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatti-anhydridillä, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. Kun öljymäistä jäännöstä ja 3 ml metanolia on keitetty ja jäähdytetty 0°C:een, sakka suodatetaan erikseen ja saadaan otsikossa mainittua yhdistettä 1.5 g:n saantona (85,7 \) , sp. 115-117°C, |>Jd20=-1 26,2 o (c=1,0 kloroformi).

ESIMERKKI 9 (+)-3S, 16R, 14P.-14,15-dihydro-14-bentsoyylioksimetyyli-eburna-meniinidihydrokloridin valmistus (kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen hydrokloridin valmistus) 5.5 ml bentsoyylikloridia ja 6 ml trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 8,2 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnameniinia 150 ml:ssa absoluuttista bent-seeniä. Liuosta palautetaan typen alla 3 tuntia ja sen jälkeen lisätään huoneenlämpötilassa iOO ml vettä ja 40 ml 10\:sta natriumvetykarbonaattiliuosta. Seos suodatetaan Celi-ten läpi, erotetaan ja bentseenikerros pestään 30 ml :11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen bentseeniliu-osta sekoitetaan aktiivihiilen (0,5 g) kanssa huoneenlämpö-tilassa 1 tunti, sen jälkeen suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. öljymäinen jäännös liuotetaan 50 ml:aan eetteriä ja saatu liuos tehdään happamaksi (pH 5) lisäämällä isopropa-noliin liuotettua kloorivetyä. Sakka suodatetaan, pestään 15 ml:11a asetonia ja kuivataan, jolloin saadaan 9,8 g (82\) otsikon mukaista hydrokloridisuolaa, sp.: 262-265*C, [°Οβ20*»+29,9° (c«1,0, metanoli).

23 84352 ESIMERKKI 10 (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-trimetoksibentsoyyli-eburna-meniinin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) 10 g trimetoksibentsoyylikloridia ja 7 ml trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 7 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihyd-ro-14-hydroksimetyyli-eburnameniinia liuotettuna 120 ml:aan absoluuttista bentseeniä. Liuosta palautetaan 3 tuntia ja sen jälkeen lisätään 100 ml vettä ja 15 ml 10\:sta natriumvety-karbonaattiliuosta ja saatu seos suodatetaan Celiten läpi. Erotuksen jälkeen bentseenikerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytetään 20 ml-.sta di-isopropyylieetteriä, kiteinen sakka suodatetaan pois, pestään 5 ml:11a kylmää di-isopropyylieetteriä ja kuivataan, jolloin saadaan 7,7 g otsikon yhdistettä (67,6\), sp.: 140-141°C, OOd20=+18,2° (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 11 (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-asetoksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (kaavan Ib) mukainen yhdiste) 3 ml etikkahappoanhydridiä lisätään liuokseen, jossa on 0,5 g (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nia (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti) 20 ml:ssa kloroformia, ja saatua liuosta palautetaan 2 tuntia. Sen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan dikloo-rimetaania ja lisätään 20 ml vettä ja 2 ml 10\:sta natrium-vetykarbonaattiliuosta. Ravistelun jälkeen faasit erotetaan ja orgaaninen liuos haihdutetaan alipaineessa, öljymäinen jäännös uudelleenkiteytetään 2 mlrsta di-isopropyylieetteriä ja sakka pestään pienellä tilavuudella kylmää di-isopropyylieetteriä, jolloin saadaan 0,4 g otsikon yhdistettä, sp.: 85-87eC, Co0d2O«*+25,7* (c=1, kloroformi) f MS m/e: M+ 352, 351, 323, 309, 279, 249 ESIMERKKI 12 24 84352 (- > -3Sf 16R-14-trimetok8ibentsoyyli-oksimetyyli-eburnameniinin valmistus (kaavan (II) mukainen yhdiste) 6,8 g trimetoksibentsoyylikloridia ja 5 ml trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 6 g (-)-3S,16R-14-hydroksimetyy-li-eburnameniinia (valmistettu esimerkissä 5) 100 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Liuosta palautetaan 3 tuntia, lisätään 100 ml vettä ja 10 ml 10\:sta natriumvetykarbonaattiliu-osta ja seos suodatetaan Celiten läpi. Faasit erotetaan, orgaaninen liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Kun jäännös uudelleen-kiteytetään 20 ml:sta di-isopropyylieetteriä, saadaan 5,6 g (68,5%) otsikon yhdistettä, sp . : 114—115°C, [o<]D20=-45,4* (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 13 (-)-3S,16R-14-bentsoyylioksimetyyli-eburnameniinin valmistus (kaavan (II) mukainen yhdiste) 4 ml bentsoyylikloridia ja 5 ml trimetyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 6 g (-)-3S,16R-14-hydroksimetyyli-eburna-meniinia (valmistettu esimerkin 5 mukaisesti) 100 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Liuosta palautetaan 3 tuntia ja sen jälkeen lisätään 100 ml vettä ja 15 ml 10\:sta natriumvety-karbonaattiliuosta. Ravistelun jälkeen seos suodatetaan Celiten läpi, erotetaan ja bentseenifaasi kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen liuos haihdutetaan alipaineessa. Kun öljymäinen jäännös uudelleenkotäytetään 12 ml:sta di-isopropyylieetteriä, saatu sakka suodatetaan jäähdytyksen jälkeen ja pestään 2 ml:11a kylmää di-isopropyylieetteriä, saadaan 7,2 g (89,2%) otsikon tuotetta, sp.: 113-114*C, [<*]d20*-97,2° (c*1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 14 25 84352 (+)-3R,16S, -14,15-dihydro-14-etoksikarbonyylieburnameniinin valmistus (kaavan (lila) mukainen yhdiste)

Liuos, jossa on 8 g (-)-3S,16S-14-etoksikarbonyyli-eburname-niinia 70 ml:ssa etanolia, huuhdellaan typellä ja sen jälkeen lisätään suspensio, jossa on 2 g 10%:sta palladium-hiiltä 8 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen lisätään 4 ml muurahaishappoa ja saatua seosta sekoitetaan 40°C:Ssa 3 tuntia. Katalyytti suodatetaan pois 40°C:ssa ja katalyytille saostunut aine pestään 60-70°C:ssa käyttämällä pesuliuoksena kahdessa erässä kaikkiaan 200 ml etanolia, jossa on 15% vettä. Suodos haihdutetaan kolmannekseen alkuperäisestä tilavuudestaan alipaineessa ja jäännökseen lisätään 70 ml dikloorime-taania ja 100 ml vettä ja saatu seos tehdään emäksiseksi (pH

9) lisäämällä ammoniakin vesiliuosta samalla voimakkaasti sekoittaen. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros uutetaan 20 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetty orgaaninen faasi kuvataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöstä keitetään etanolin (10 ml) kanssa, jäähdytetään 0°C:een ja sakka suodatetaan, jolloin saadaan 7 g (87,5%) otsikon tuotetta, sp.: 172-173°C, [«<]d20=+175,5e (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 15 (-)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-14-etoksikarbonyyli-eburnamenii-nihydrokloridin valmistus (kaavan (Illb) mukainen yhdiste)

Lisätään 0,1 g kalium-tert.-butoksidia liuokseen, jossa on 1«5 g (+)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-etoksikarbonyyli-ebur-nameniinia (valmistettu esimerkin 14 mukaisesti) 20 ml:ssa absoluuttista etanolia, saatua seosta palautetaan 2 tuntia ja sen jälkeen tehdään happamaksi (pH 6) lisäämällä etikkahap-poa. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 30 ml:aan dikloorimetaania ja uutetaan 10 ml:11a 2\:sta natxiumvetykar- 26 84352 bonaattiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa, öljymäinen jäännös liuotetaan 3 ml:aan etanolia ja lisätään kloorivedyn etanoliliuosta, kunnes saavutetaan pH-arvo 2-3. Sen jälkeen seos jäähdytetään 0°C:een, sakka suodatetaan pois ja pestään pienellä tilavuudella kylmää etanolia, jolloin saadaan 1,0 g otsikon hydrokloridia, sp. : 239-241eC, EpC3[)20=-80,4° .

ESIMERKKI 16 (+)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburname-niinin valmistus (kaavan (lila) mukainen yhdiste)

Kun noudatetaan esimerkin 1 mukaista menetelmää, mutta käytetään lähtöaineena (-)-3R,16S-14-metoksikarbonyyli-eburname-niinia, saadaan 43,2 g (92,5\) otsikon yhdistettä, sp.: 219-221°C, [^[)20=+181,5e (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 17 (+)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (lila) mukainen yhdiste)

Noudatetaan esimerkin 3 mukaista menetelmää, mutta lähtöaineena käytetään 3,65 g (+)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-metok-sikarbonyyli-eburnameniinia (valmistettu esimerkissä 16). (Tietysti liuottimien ja reagoivien aineiden määrät suhteutetaan.) Näin saadaan 3,2 g (95,6\) otsikon yhdistettä, sp.: 204-205°C, [iX]Q20=+132,4° (c-1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 18 (-)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ib) mukainen yhdiste) 27 84352 10 ml vettä lisätään suspensioon, jossa on 5 g (-)-3R,16S,14R -14,15-dihydro-14-etoksikarbonyyli-eburnameniinihydrokloridia (valmistettu esimerkin 15 mukaisesti) 50 ml:ssa bentseeniä, seos tehdään emäksiseksi (pH 9) lisäämällä väkevää ammoniakin vesiliuosta samalla sekoittaen. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, kuivatusaine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Öljymäinen jäännös liuotetaan 80 ml .-aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja -30°C:ssa lisätään 0,8 g litiumalumiinihydridiä. Sen jälkeen seoksen annetaan hitaasti lämmetä 20°C:een ja sekoitetaan 20eC:ssa vielä 1 tunti. Seokseen lisätään 4 ml »etanolia ja 1 ml vettä, sakka suodatetaan ja pestään kahdella erällä kuumaa tetrahydrofuraania kokonaismäärän ollessa 50 ml. Tetrahydrof uraanisuodokset yhdistetään ja uutetaan 20 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Saostunut suola suodatetaan pois ja erottamisen jälkeen tetrahydrofuraaniliuos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan kuumaa di-isopropyyli-eetteriä, suodatetaan Celiten läpi, suodos jäähdytetään -5°C:een ja sakka suodatetaan, jolloin saadaan 2,87 g (72\) otsikon yhdistettä, sp. : 169-171eC, [°Od20=-24,3° (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 19 (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-propionyylioksimetyyli-ebur-nameniinin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste)

Lisätään 5 ml propionihapoanhydridiä 1 g:aan (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnameniinia (valmistettu esimerkin 3 mukaisesti), saatua seosta kuumennetaan 90 minuuttia 100°C:ssa samalla sekoittaen ja sen jälkeen lisätään 20 ml di-isopropyylieetteriä ja kloorivedyn isopropanoliliu-osta kunnes pH saavuttaa arvon 1. Otsikon yhdisteen saostunut hydrokloridi suodatetaan pois ja pestään 5 ml :11a di-isopropyylieetteriä, jolloin saadaan 1,5 g suolaa. Tämä suola liuo- 28 84352 tetaan 25 ml:aan kloroformia, ravistellaan perusteellisesti 5\:sen natriumvetykarbonaattiliuoksen (10 ml) kanssa ja klo-roformiliuos kuivataan ja haihdutetaan. Kun jäännös uudel-leenkiteytetään 3 ml:sta n-heksaania, saadaan 0,8 g otsikon yhdistettä, sp.: 81°C, [^]D20=-63,2° (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 20 3S,16S-14,15-dihydro-14-etoksikarbonyyli-eburnameniinin "A"-ja *B"-epimeerin valmistus

Liuokseen, jossa oli 50 g (+)-3S,16S-14-etoksikarbonyyli-eburnameniinia 375 ml:ssa etanolia, lisättiin ensin suspensio, jossa oli 10 g 10\:sta palladium-hiilikatalyyttiä 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja sen jälkeen tipoittain samalla sekoittaen 25 ml muurahaishappoa. Saatua seosta sekoitettiin 4 tuntia 40®C:ssa, sen jälkeen katalyytti suodatettiin pois 40°C:ssa ja pestiin kahdessa erässä kaikkiaan 150 ml :11a etanolin 50\ vesiliuosta 60°C:ssa. Yhdistetty suodos haihdutettiin 200 ml:aan alipaineessa ja sen jälkeen lisättiin 300 ml dikloorimetaania ja 200 ml vettä ja saatu seos tehtiin emäksiseksi (pH 9) lisäämällä väkevää ammoniumhydroksidin vesi-liuosta samalla sekoittaen. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin 50 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin.

a) “A"-epimeerin erottaminen: (+)-3S,16S,14R-14,15-dihydro- 14-etoksikarbonyyli-eburnameniini (kaavan (Illb) mukainen yhdiste)

Haihdutusjäännökseen lisättiin 100 ml etanolia ja sen jälkeen sekoitettiin 2 tuntia 15°C:ssa. Kun kiteinen sakka suodatettiin pois ja pestiin kahdesti 5 ml:11a kylmää etanolia, saatiin 21,5 g "A"-epimeeriä, sp. : 151-154eC, [<Od20>m-1 11, 1* (c*1,O, kloroformi).

29 84 352 b) "B"-epimeerin erottaminen: (-)-3S,16S,14S-14,15-dihydro- 14-etoksikarbonyyli-eburnameniinin erottaminen (kaavan (Ilia) mukainen yhdiste) 150 ml tislattua vettä lisätään tipoittain edellä kohdassa a) saatuun emäliuokseen huoneenlämpötilassa samalla sekoittaen. Liuos muuttuu maitomaiseksi ja kiteytyminen alkaa pian. Seosta sekoitetaan -5eC:ssa 2 tuntia. Kiteinen sakka suodatetaan ja pestään kahdesti 5 ml:11a etanolin 50% vesiliuosta OeC:ssa, jolloin saadaan 26,2 g epäpuhdasta "B"-epimeeriä, sp. : 88-90°C, [p<]q20=-89,9 ° (c=1 , kloroformi).

Kun epäpuhdas tuote uudelleenkiteytetään 50 ml:sta di-isopro-pyylieetteriä, saadaan 20,4 g puhdasta "B"-epimeeriä, sp.: 91-92°C, [«]D20=-102,8° (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 21 (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) 4,75 g litiumalumiinihydridiä lisätään pienissä erissä -30eC:ssa typen alla liuokseen, jossa on 17,7 g esimerkissä 20 a) valmistettua yhdistettä 475 ml:ssa absoluuttista tetra-hydrofuraania, ja saadun seoksen annetaan lämmetä 0°C:een samalla kun sekoitetaan 1 tunti. Tähän liuokseen lisätään ensin 10 ml etanolia ja sitten 10 ml vettä ja samalla lämpötila pidetään 20*C:ssa. Sakka suodatetaan ja pestään kaikkiaan 150 ml :11a kuumaa tetrahydrofuraania 3 erässä. Yhdistetty tetrahydrofuraaniliuos pestään 150 ml:11a kyllästettyä natri-umkloridiliuosta, suodatetaan Celiten (2 g) läpi ja orgaaninen faasi erotetaan varovasti 10*C:ssa. Liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännöstä keitetään etanolin (12 ml) kanssa ja jäähdytetään 0*C:een. Sakka suodatetaan pois ja pestään 4 ml:11a kylmää etanolia, jolloin saadaat^ 14,5 g (92\) otsikon yhdistettä, sp. : 168-169*C, C°<]d20»+64,2* (c=1,0, kloroformi).

30 8 4352 ESIMERKKI 22 (~)-3S, 16S, 14R-14, 1 5-dihydro-1 4-hydroksiraetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) 5 g litiumalumiinihydridiä lisätään pienissä erissä typen alla -30°C:ssa liuokseen, jossa on 20 g esimerkissä 20 b) valmistettua yhdistettä 500 mlrssa absoluuttista tetrahydro-furaania, ja saadun seoksen annetaan lämmetä 0°C:een sekoittamalla samalla 1 tunti. Tähän liuokseen lisätään ensin 10 ml etanolia ja sen jälkeen 10 ml vettä ja samalla lämpötila pidetään 20°C:ssa. Sakka suodatetaan ja pestään kaikkiaan 150 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, suodatetaan Celi-ten (2 g) läpi ja orgaaninen faasi erotetaan varovasti. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännöstä keitetään etanolin (15 ml) kanssa ja jäähdytetään 0°C:een. Sakka suodatetaan ja pestään 5 ml:11a kylmää etanolia, jolloin saadaan 16 g (90t) otsikon yhdistettä, sp.: 191-193°C, [c<]D20=-65,5® (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 23 3R,16R-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburnameniinin "A"- ja "B*-epimeerin valmistus

Suspensioon, joka sisältää 4 g (-)-3S,16S-14-etoksikarbonyy-li-eburnameniinia 35 ml:ssa metanolia, lisätään ensin suspensio, jossa on 1,2 g 10\:sta palladium-hiilikatalyyttiä 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja sen jälkeen tipoittain 3 ml muurahaishappoa. Seosta sekoitetaan 90 minuuttia 50°C:ssa ja sen jälkeen katalyytti suodatetaan pois ja pestään kahdessa erässä kaikkiaan 20 ml:11a metanolin 50\ vesiliuosta 40°C:ssa. Yhdistetty suodos haihdutetaan 20 ml:ksi alipaineessa, jäännökseen lisätään 25 ml kloroformia ja 20 ml vettä ja seos tehdään emäksiseksi (pH 9) lisäämällä väkevää ammoniakin vesiliuosta samalla sekoittaen. Erottamisen jälkeen vesifaasi uutetaan 20 ml :11a kloroformia, kloroformifaasit yhdistetään, kuivataan, kuivatusaine suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin.

31 84352 a) (-)-3R,16R,14R-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburna-meniinin eli “A“-epimeerin erottaminen (kaavan (Illb) mukainen yhdiste)

Edellä saatua haihdutusjäännöstä keitetään metanolin (6,5 ml) kanssa ja sen jälkeen liuos jäähdytetään 10°C:een, kiteinen sakka suodatetaan pois ja pestään pienellä tilavuudella kylmää metanolia, jolloin saadaan 1,2 g "A"-epimeeriä, sp.: 157-159eC, [o<Jd20=-1 13,2° (c=1,0, kloroformi).

b) (+)-3R,16R,14S-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburna-meniinin eli “B"-epimeerin valmistus (kaavan (lila) mukainen yhdiste)

Edellä kohdassa a) saatu emäliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä keitetään di-isopropyylieetterin (5 ml) kanssa, seos jäähdytetään 0°C:een ja sitä pidetään tässä lämpötilassa 4 tuntia. Kiteinen sakka suodatetaan pois ja pestään pienellä tilavuudella kylmää di-isopropyylieetteriä, jolloin saadaan 2 g "B"-epimeeriä, sp.: 69-71eC, [K]D20=+10e,4e (c=1,0, kloroformi) .

ESIMERKKI 24 (-)-3R,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ib) mukainen yhdiste) 0,24 g litiumalumiinihydridiä lisätään pienissä erissä typen alla -10°C:ssa liuokseen, jossa on 1 g esimerkissä 23 a) valmistettua yhdistettä 30 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraa-nia. Tunnin kuluttua lisätään 1 ml etanolia ja 1,0 ml vettä ja samalla pidetään lämpötila 20°C:ssa. Sakka suodatetaan ja 32 84 352 pestään kaikkiaan 40 ml :11a kloroformia 2 erässä. Suodos yhdistetään pesuliuokseen ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan kloroformia ja uutetaan 10 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännöstä keitetään etanolin (2 ml) kanssa ja jäähdytetään 0°C:een. Kiteinen sakka suodatetaan ja pestään pienellä tilavuudella kylmää etanolia, jolloin saadaan 0,7 g (76\) otsikon yhdistettä, sp.: 164-167°C, [<>Οο20=-60, 1 ° (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 25 (+)-3R,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste)

Kun 1 g esimerkissä 23 b) saatua tuotetta käsitellään esimerkin 24 mukaisesti, saadaan 0,72 g (79\) otsikon yhdistettä, sp.: 190-192eC, [^3^20=+60,0° (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 26 (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-bentsoyylioksimetyyli-eburna-meniinin valmistus (kaavan (Ib) mukainen cis-yhdiste) 2 g bentsoyylikloridia ja 3 ml absoluuttista trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 4 g (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro- 14-hydroksimetyyli-eburnameniinia 70 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Seosta palautetaan 2 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Lisätään 100 ml vettä ja natriumkarbonaattia ja seosta sekoitetaan, kunnes pH-arvo vakioituu arvoon 8,5. Lisätään 1 g Celiteä, seos suodatetaan, suodos erotetaan ja bentseeniliuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Kun öljymäinen jäännös uudelleenkiteytetään di-isopropyylieetteristä aktiivihiililisäyksen kanssa, saadaan 4,8 g (89,8\) otsikon yhdistettä, sp. t 75-77*C, [**3ο20«+9,9° (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 27 33 84352 (+)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-bentsoyylioksimetyyli-eburna-meniinin valmistus (kaavan (Ia) mukainen cis-yhdiste) 5 g bentsoyylikloridia ja 4,5 ml absoluuttista trietyyliamii-nia lisätään liuokseen, jossa on 7,25 g (-)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnameniinia 100 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Seosta palautetaan 2,5 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Lisätään 100 ml vettä ja natriumvetykarbonaattia samalla sekoittaen, jotta saavutetaan pH-arvo 8,5. Sekoitetaan 30 minuuttia ja sen jälkeen bentseenikerros erotetaan ja uutetaan 50 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan ja kirkastetaan lisäämällä aktiivihiiltä ja Brockman II alumiinioksidia. Liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Kun jäännös uudelleenkoteytetään di-isopropyylieetteristä, saadaan 5,8 g (60\} otsikon yhdistettä, sp.: 101-103eC, [i*J[)20=+33,3® (c**1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 28 (—)—3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-trimetoksibentsdyyli-oksi-metyyli-eburnameniinihydrokloridin valmistus (kaavan (Ib) mukaisen cis-yhdisteen hydrokloridi) 6,8 g trimetoksibentsoyylikloridia ja 4,5 ml absoluuttista trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 6 g ( + )-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnameniinia 100 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Seosta palautetaan 3 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Lisätään 100 ml vettä ja sen jälkeen samalla sekoittaen natriumvetykarbonaattia, jotta pH-arvoksi saadaan 8,5. Seos suodatetaan Celiten (1 g) läpi, bentseenifaasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. (Kun emäs uudelleenkiteytetään di-isopropyylieetteristä, saadaan huono saanto, sp.: 156-158eC, 34 84352 [‘-<]β20«=-1,6° (c=1,0, kloroformi).) öljymäinen jäännös liuotetaan 150 ml:aan eetteriä ja tehdään happamaksi (pH 2) lisäämällä kloorivedyn isopropanoliliuosta. Sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 8,7 g (84,7\) otsikon hydrokloridia, sp.: 99-101°C (hajoaa), [<<]t)20=-13,4° (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 29 (+)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-trimetoksibentsoyyli-oksi-metyyli-eburnameniinihydrokloridin valmistus (kaavan (Ia) mukaisen cis-yhdisteen hydrokloridi)

Kun noudatetaan esimerkin 28 mukaista menetelmää, mutta käytetään 6 g (-)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnameniinia lähtöaineena, saadaan 8,05 g (76,7\) otsikon hydrokloridia, sp.: 110-115°C (hajoaa), [^020=+32,2° (c=1,0, kloroformi).

ESIMERKKI 30

Raseemisen trans -14,15-dihydro-14fl-raetoksikarbonyyli-ebur-nameniinin valmistus (kaavan (lila) mukainen yhdiste)

Noudatettiin esimerkin 1 mukaista menetelmää, mutta käytettiin lähtöaineena 4,7 g raseemista trans-14-metoksikarbonyy-li-eburnameniinia. Liuottimen ja muiden reagenssien määrät tietysti suhteutettiin lähtöaineena käytetyn eburnameniini-johdannaisen määrään. Otsikon yhdistettä saatiin 4,4 g (93\), sp.: 182-184°C.

ESIMERKKI 31

Raseemisen trans-14,15-dihydro-14^-metoksikarbonyyli-eburna-meniinin valmistus (kaavan (Illb) mukainen yhdiste)

Claims

35 84352 Kun noudatetaan esimerkin 2 mukaista menetelmää, mutta lähtöaineena käytetään 1 g esimerkin 30 mukaisesti valmistettua yhdistettä, saadaan 0,83 g (83\) otsikon yhdistettä, sp.: 117-118°C. ESIMERKKI 32 Raseemisen trans-14,15-dihydro-14^-hydroksimetyyli-eburname-niinin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) Kun noudatetaan esimerkin 4 mukaista menetelmää, mutta käytetään lähtöaineena 0,4 g esimerkin 30 mukaisesti valmistettua yhdistettä, saadaan 0,34 g (92,7\) otsikon yhdistettä, sp.: 198-200°C. ESIMERKKI 33 Raseemisen trans-14,15-dihydro-14fi-hydroksimetyyli-eburname-niinin valmistus (kaavan (Ib) mukainen yhdiste) Kun noudatetaan esimerkin 4 mukaista menetelmää, mutta käytetään lähtöaineena 4,4 g esimerkin 31 mukaisesti valmistettua yhdistettä, saadaan 0,33 g (89\) otsikon yhdistettä, sp.: 152-155eC.

1. Menetelmä yleisen kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten raseemis-ten ja optisesti aktiivisten eburnameniinijohdannaisten cis-ja trans-stereoisomeerien valmistamiseksi 36 84 352 * (Ia) R0-CH2 Rj R0-CHS^P H Rl jossa kaavassa Rl on Ci_4-alkyyliryhmä; ja R on vety, ja näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että al) pelkistetään yleisen kaavan (IV) mukainen apovinkamiini-happoesteri (iv) rOoc'^'X''·^ Rt jossa kaavassa Rl on edellämääritelty ja R' on Ci_4-alkyyliryhmä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydridikomplek-sia, jolloin saadaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste 37 84352 (Srfil k'^^N-'A4/Nv', (U) RO-CH? ( Rl jossa kaavassa on edellämääritelty ja R on vety, ja mahdollisen asyloinnin tai alkyloinnin jälkeen tämä yhdiste tyydytetään katalyyttisesti hydraamalla, jolloin saadaan yleisen kaavan (la) mukainen yhdiste, joka haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan, kun R^ on edellämääritelty ja R on vety, tai a2) mahdollisen asyloinnin tai alkyloinnin jälkeen tyydytetään katalyyttisesti hydraamalla yleisen kaavan (II) mukainen apovinkaminolijohdannainen, jossa R^ on edellämääritelty ja R on vety, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa Ri on edellämääritelty ja R on vety, tai bi) tyydytetään katalyyttisesti hydraamalla yleisen kaavan (IV) mukainen trans-apovinkamiinihappoesteri, jossa Rj ja R' ovat edellämääriteltyjä, ja sen jälkeen epimeroidaan näin saatu yleisen kaavan (lila) mukainen yhdiste R00C*i J (Ula) H Ri jossa kaavassa R^ ja R' ovat edellämääriteltyjä, ja pelkistetään näin eaatu yleisen kaavan (Illb) mukainen yhdiste (Illb) R1 OOC* R) 38 84352 « jossa Ri ja R' ovat edellämääriteltyjä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydridikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa Ri on edellamääritelty ja R on vety, tai b2) tyydytetään yleisen kaavan (IV) mukainen cis-apovinkamii-nihappoesteri, jossa R^ ja R' ovat edellämääriteltyja, erotetaan näin saatu cis-ep.imeeriseos osiinsa jakokiteytyksellä, pelkistetään näin saatu yleisen kaavan cis-(llla) tai cis-(illb) mukainen tuote kemiallisella pelkistimellä, mielellään metallihydridikompleksilla, kun on ensin haluttaessa epimeri-soitu yleisen kaavan (lila) mukainen yhdiste, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan cis-(Ia) tai cis-(lb) mukainen yhdiste, jossa Ri on edellämääritelty ja R on vety, jotta saadaan aikaan cis-isomeerejä, jotka muodostavat kapeamman yleisten kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden joukon, tai b3) epimeroidaan yleisen kaavan (lila) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappoesteri, jossa Ri ja R' ovat edellämääritelty-jä, pelkistetään näin saatu yleisen kaavan (illb) mukainen yhdiste, jossa ja R' ovat edellämääriteltyjä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään» metallihydridikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa Ri on edellämääritelty ja R on vety, tai b4) pelkistetään yleisen kaavan (Illb) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappoesteri, jossa Ri ja R' ovat edellämääritelty-jä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydridikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R^ on edellämääritelty ja R on vety, tai c^) pelkistetään yleisen kaavan (Ula) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappoesteri, jossa Rj ja R' ovat edellämääritelty-jä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydridikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa Rj on edellämääritelty ja R on vety, 39 84352 4 ja haluttaessa muunnetaan millä tahansa edelläkuvatulla menetelmällä a^), a2 ) / ) , b2 ) / ) < b4 ) tai C1) saatu yleisen kaavan (II), (lila), (illb), (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 menetelmän a^) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttinen hydraus suoritetaan käyttämällä katalyyttinä platina(IV)oksidia

3. Patenttivaatimuksen 1 menetelmän b^) tai b2) mukainen menetelmä, tunnettu siitä että suoritetaan katalyyttinen hydraus muurahaishapon läsnäollessa käyttämällä katalyyttinä palladium-hiiltä.

4. Yleisen kaavan (lila) mukainen trans-yhdiste r'ooc J. 1 J . * iT jossa kaavassa R^ ja R' tarkoittavat kumpikin Ci_4-alkyyli-ryhmää.

5. Yleisen kaavan (Illb) mukainen trans-yhdiste (ÖQ0 (Illb) r'ooc^ r, jossa kaavassa Ri ja R' tarkoittavat kumpikin Ci_4-alkyyli-ryhmää. 40 8 4 352 4