HU198207B

HU198207B - Process for production of derivatives of eburnamenin and medical compositions containing them

Info

Publication number: HU198207B
Application number: HU851516A
Authority: HU
Inventors: Janos Kreidl; Gyorgy Visky; Laszlo Czibula; Bela Stefko; Jenoene Farkas; Zsolt Szombathelyi; Egon Karpati; Katalin Csomos; Laszlo Szporny; Lilla Forgach; Csaba Kulhi; Aniko Gere; Bela Kiss
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1985-04-19
Filing date: 1985-04-19
Publication date: 1989-08-28
Also published as: IL78534A0; DD244555A5; GR861026B; GB8609532D0; BE904619A; IT1189462B; GB2174092A; DK179886D0; AR242386A1; CS257791B2; CN1017429B; CH670449A5; IT8620135A0; IN163020B; FI861656A0; SE8601798L; YU60386A; NO861538L; PL149331B1; SU1443801A3

Description

A találmány tárgya új eljárás az (la) vagy (Ib) általnos képletű racém és optikailag aktív eburnamenin származékok cisz és transz sztereoizomerjeinek - amelyek közül újak a racém és optikailag aktiv transz származékok

- ahol

Rí jelentése etil-csoport,

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos •alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoport, 2-5 szénatomos alkanoil-csoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport lehet valamint savaddíciós sóinak előállítására oly módon, hogy

a) valamilyen (IV) általános képletű racém vagy optikailag aktív transz apovinkaminsav észtert - ahol Rí jelentése a fenti, R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport valamilyen komplex fémhidriddel redukálunk, és a kapott (II) általános képletű vegyületet

- ahol Rí jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom - kívánt esetben acilezés vagy alkilezés után katalitikus hidrogénezéssel telítjük, és a kapott olyan (la) általános képletű racém vagy optikailag aktív transz vegyületet - ahol Rí jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom - kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, vagy

b) valamilyen (IV) általános képletű racém cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz apovinkaminsav észtert ahol Rí és R' jelentése a fenti - katalitikus hidrogénezéssel telítünk, és a kapott (Illa) általános képletű vegyületet - ahol Rí és R’ jelentése a fenti - epimerizáljuk, és a kapott (Illb) általános képletű vegyületet - ahol Rí és R’ jelentése a fenti - valamilyen komplex fémhidriddel redukáljuk, és a kapott (Ib) általános képletű racém cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz vegyületet

- ahol Rí jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom - kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük,

c) valamilyen (Illa) általános képletű racém cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz dihidro-apovinkaminsav észtert - ahol Rí és R’ jelentése a fenti valamilyen kémiai redukálószerrel, előnyösen komplex fémhidriddel redukálunk, és a kapott (la) általános képletű racém cisz vagy transz vagy optikailag aktiv cisz vagy transz vegyületet - ahol Rí jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom - kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, vagy

d) az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső cisz sztereoizomerek előállítása esetén valamilyen (IV) általános képletű racém vagy optikailag aktiv cisz apovinkaminsav-észtert - ahol Rí és R’ jelentése a fenti - katalitikus hidrogénezéssel telítünk, és a kapott cisz epimerelegyet frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, és a kapott cisz (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületet - kívánt esetben a (Illa) általános képletű vegyület epimerizálása után - valamilyen kémiai redukálószerrel, előnyösen komplex fémhidriddel redukáljuk, és a kapott racém vagy optikailag aktív cisz (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet - ahol Rí és R jelentése a fenti - kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, és a kapott (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sókká alakítjuk.

A találmány kiterjed az olyan a, vagy b, eljárásra is, melynél az eljárás közbenső termékeként nyerhető (II), (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületekből indulunk ki és a végtermékig még hátralevő eljárási lépéseket folytatjuk le.

Az (la) és (1b) általános képletű vegyületekben a C/D gyűrűk kapcsolata cisz és transz lehet. A vegyületek 3-as szénatomján levő hidrogénatom és a 16-os szénatom Ri-csoportja egymáshoz viszonyítva cisz gyűrűkapcsolat esetén cisz, transz gyűrűkapcsolat esetén transz térállású lehet. A 14-es szénatomon lévő hidrogénatom és RO-CH2csoport axiális vagy ekvatoriális térállású lehet,

A 3-as szénatomon lévő hidrogénatom és a 16-os szénatomon lévő Ri-csoport egymáshoz viszonyított cisz és transz térállását a példákban az abszolút konfiguráció megjelölésével jelöljük: így cisz vegyületek a 3S, 6S és 3R, 16R jelölésű vegyületek, míg transz vegyületek a 3S, 16R és 3R, 16S jelölésű vegyületek. A 3-as és 16-os szénatomok konfigurációjában a reakciók alatt nem történik változás: ha transz vegyületből indulunk ki, transz ha ciszből, cisz végtermék keletkezik.

A molekulák optikai aktivitása annak következménye, hogy a 3-as és 16-os szénatomok királis centrumok. A racém vegyületek a kél optikailag aktív antipód 1:1 arányú keverékét jelentik. Optikailag aktiv vegyületből kiindulva optikailag aktív, racém vegyületből kiindulva racém célvegyületet kapunk.

Az általános képletekben R és R’ 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, mégpedig metil-, etil-, n-propil, i-propil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat, előnyösen metil- vagy etil-csoportot jelenthet;

R R-5 szénatomos alkenil-csoportként a megfelelő alkil-csoportok telítetlen analógjait jelenti.

A találmány szerinti eljárásokkal előállított (II), (la) és (Ib) általános képletű vegyületek közül újak a transz származékok. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktívak, főként perifériás értágító hatást mutatnak. Ezért a találmány kiterjed az (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.

HU 198207 Β

A (II) általános képletű vegyületben Rí helyén etil-csoportot, R helyén hidrogénatomot tartalmazó cisz apovinkaminolt, valamint az (la) és (lb) általános képletű vegyületekben Rí helyén etil-csoportot, R helyén hidrogénatomot tartalmazó cisz dihidro-apovinkaminolt, továbbá ezek acilezett származékait és előállításukat a 2 035 784 számú francia szabadalmi leírás ismerteti először. Az itt leírtak szerint a cisz apovinkaminolt cisz apovinkaminból állítják elő tetrahidrofurános közegben, lítium-alumínium-hidriddel, majd az így kapott alkoholt acilezik megfelelő acilezőszerrel. A cisz dihidro-apovinkaminolt a M. Piát., és társai által leírt (Bull. Soc. Chim. 1955, p. 2497) cisz vinkaminolból állítják elő oly módon, hogy a cisz vinkaminoll ecetsavban főzik 4 órán át, 100 “C hőmérsékleten, és a termékként elkülönített aldehid-származékot komplex alkáll-fémhidriddel reagáltatják; vagy alkoholos közegben, nevezetesen etil- vagy metilalkoholban nátrium-borohidriddel, vagy tetrahidrofuránban lítium-alumínium-hidriddel, több órás reakcióidővel. Az így előállított cisz dihidro-apovirikaminol epimerek elegye, amelyeket oszlopkromatográfiás módszerrel választanak el egymástól. Az elválasztott epimereket azután külön-külön acilezik meegfeleló acilezőszerrel, így például ecetsavanhidriddel. Eljárásuk szerint az epimerelegyet is acilezhetik, és az acilezett epinierek elegyét választják szét oszlopkromatográfiás módszerrel.

A cisz apovinkaminol, illetve cisz dihidro-apovinkaminol származékokat a francia szabadalmi leírás nagyon általánosan, mint a keringési rendszerre és a központi idegrendszerre ható vegyületeket írja le, megállapításait azonban nem támasztja alá farmakológiai adatokkal.

A francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárás a cisz vinkaminból nehézkesen előállítható cisz vinkaininol alapanyagból indul ki. A cisz vinkaminolból kiinduló reakció nem sztereoszelektív, a képződött epimereket az iparban nehézkesen alkalmazható oszlopkromatografálással választják el egymástól. A leírásban kitermelési %-okat nem adnak meg. Utánaszámolva a 2. példa adatainak, kitűnt, hogy a racém nyers terméket 81,25%-os kitermeléssel kapják meg, amelyből bonyolult oszlopkromatográfiás tisztítással 4,5% kitermeléssel kapják az oC konfigurációjú izomert és 15,5% kitermeléssel a ü konfigurációjú izomert. Ezekkel az eredményekkel szembeállítva az eljárásunk szerinti eredményeket (3. és 4. példa: transz célvegyületek, 26. és 27. példa: cisz célvegyületek), jól látható, hogy eljárásunk kitermelés szempontjából is sokkal hatásosabb.

A ((Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek újak. A 171 163 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetik a racém transz 14,15-dihidro-eburnamenin származékokat, amelyeket a megfelelő 3,4-dehidro-eburname4 nin származékokból redukcióval állítanak elő.

A leírás nem tesz említést a 14-es szénatomon lévő csoportok konfigurációjáról, de a reakció természetéből adódóan csak a transz származék egyik racemátja képződhet.

Az új (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek amellett, hogy értékes intermedierek a találmány szerinti bi) eljárásban, kiindulási anyagok lehetnek egyéb farmakológiailag hatásos vegyületek előállításánál is.

A fent leírtakkal szemben azt találtuk, hogy az ismert cisz és az új transz sztereo- * izomerek előállítását a (IV) általános képletű apovínkaminsav-észter származékokból kiindulva a találmány szerinti eljárásokkal jó ki- » tei ineléssel, az epimer centrumot tartalmazó (Illa), (Illb), (la) és (lb) általános képletű vegyületek esetén ezenfelül még sztereoszelel· tiven valósítjuk meg. További előnyt jelent az, hogy a (Illa) általános képletű dihidro-apovinkaminsav-észter intermedier teljesen epimerizálható a másik diasztereomerré, és ez lehetővé teszi, hogy az (la) vagy (lb) általános képletű epimerek bármelyikét tisztán, igen jó kitermeléssel, egyszerű kristályosítási művelettel állítsuk eló.

A (IV) általános képletű - ahol Rí és R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - kiindulási apovinkann'nsav-észter származékok előállítását a 186.891 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. E szerint valamilyen hí iroxiiniino-ok tahid ro-indolo[2,3-a]kinolizin származékból, közömbös szerves oldószerben, tömény ásványi savval vagy valamilyen szerves alifás vagy aromás szulfonsavval történő kezeléssel állítjuk elő a vegyületeket.

A találmány szerinti eljárásokkal előállított (la) és í(Ib) általános képletű új optikailag aktív transz sztereoizomerek értékes gyógyhatással, főként periféirás értágitó hatással rendelkeznek. A vegyületek értágító hidasát, altatott kutyákon vizsgáltuk. Az állatok artéria femorálisára és artéria carotis internájára Hellige gyártmányú elektromágneses áramlásmérő fejeket helyeztünk, és mértük az érpályán átfolyó vérmennyiséget. Az artériába bevezetett polietilén kanülhöz csatlakoztatott. Statham nyomásérzékeló segítségével mértük az artériás középnyomást. A vérnyomás pulzatórikus komponenséből frekvenciaszámlálóval mértük a percenkénti pulzusszámot. Az összes mért értéket sokcsator- , nás poligráfon folyamatosan regisztráltuk. ~

Egy-egy vegyület hatását több állaton vizsgáltuk meg. Az anyagok intravénás (i.v.) alkalmazása esetén a kiindulási alapértékeket és a maximális változást értékeltük.

A vizsgált új transz származékok az alkalmazott dózisban a vizsgált keringési paraméterek közül a pulzusszámot és a carotis (centrális) véráramlást nem befolyásolták.

Különösen kiemelkedő hatást az artéria femorális (végtagi artéria) véráramlásának fokozásában találtunk. Összehasonlításul megvizsgáltuk az eltérő kémiai szerkezetű, de a

HU 198207 Β gyógyászatban végtagi értágítóként eredményesen alkalmazott pentoxifillin (Trental) hatását is. A kapott adatokat az 1. táblázatban tüntettük fel.

1. táblázat

A vizsgált vegyületek hatása az artéria femorális véráramlására i.v. beadás mellett

vegyület	dózis mg/kg	állatok száma	véráramlás (az érpályán átfolyó vérmennyiség) ml/perc		hatáhatás- -tartam perc
beadás	előtt maximális változás beadás után	%
(-)-3R,16S,14S-14,
15-dihidro-14-hidr-
oximetil-eburname-
nin (18. példa)	1.0	4	5C.5	53.7	+6.3	0.25
(+)-3R,16S,14R-14,
15-dihidro-14-hidi·-
oximetil-eburname-
nin (17. példa)	1.0	4	47.5	53.2	+ 12	1.0
(+)-3S,16R,14S-14,
15-dihidro-14-hidr-
oxi-nietil-eburname-
nin (4. példa)	1.0	2	300	52.5	+75	2.0
(-)-3S,16R,14R-14,
15-dihidro-14-hidr-
oxi-metil-eburnanie-
nin	0.1	8	41	104	+ 154	1.5
(3. példa)	1.0	8	42	116	+ 176	11.0
pentoxifillin	1.0	5	32.4	33.4	+3.1	1.8

A táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárásokkal előállított vegyületek perifériás értágító hatása lényegesen felülmúlja az ismert perifériás értágitó pentoxifillin hatását.

A táblázatban látható hatástartam értékek nagyon figyelemreméltóak: a 3. példában leírtak szerint előállított vegyület azonos dózisban tízszer olyan hosszú ideig hatásos, mint a pentoxifillin. Ez a vegyület a pentoxifillinnel összehasonlítva még tízszer kisebb dózisban is 154%-os véráramlás fokozó hatást mutat azonos hatástartam mellett.

A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.

Az ax) eljárásban valamilyen (IV) általános képletű racém vagy optikailag aktív transz apovinkaminsav-észterből kiindulva, azt valamilyen komplex fémhidriddel, mint amilyen a litiuw-alumínium-hidrid, redukáljuk. A redukciót valamilyen dipoláris-aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, diizopropil-éterben, etilénglikol- dimetiléterben, előnyösen tetrahidrofurár bán hajtjuk végre, -70° és +20 °C, előnyösen -18° és +20 °C közti hőmérsékleten. A kapott (II) általános képletű apovinkami45 nőit kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük és/vagy katalitikus hidrogénezéssel telitjük. Hidrogénező katalizátorként fémeket, mint amilyen a palládium, platina, valamint ezek oxidjai, használhatunk. A katalitikus hidrogé50 nézést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó, így például csontszén, szilícium-dioxid, aluminium-oxid felületére csaptak le. A reakcióban előnyösen platina(IV)oxid katalizá55 tort használunk, a hidrogénezést valamilyen alkoholos, előnyösen metilalkoholos vagy etilalkc holos vagy alkoholos-vizes közegben, előnyösen valamilyen szervetlen sav vagy erős szerves sav, igy például sósav, ecetsav, propiorxsav jelenlétében végezzük, 20-60 °C, előnyösen szobahőmérsékleten, az alkalmazott nyomás atmoszferikus nyomástól 10 atmoszféráig terjedhet.

A katalitikus hidrogénezés végén a 1465 -es helyen axiális térállásu hidrogénatomot 5

HU 198207 Β és ekvatoriális térallású RO-CHz-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet kapunk. A reakcióban kb. 2-3% epimert is kapunk, amely azonban a reakcióelegy feldolgozása, például átkristályosítás után már gyakorlatilag nem mutatható ki. Ha a katalitikus hidrogénezést apovinkaminol származékból kiindulva végeztük, a kapott (la) általános képletű dihidro-apovinkaminol származékot kívánt esetben acilezhetjük vagy alkilezhetjük.

A (II) általános képletű, R helyén hidrogénatomot tartalmazó apovinkaminol, és az (la) általános képletű R helyén hidrogénatomot tartalmazó dihidro-apovinkaminol származékok acilezését ismert módon, valamilyen alkalmasan megválasztott acilezőszerrel végezzük. Ha valamilyen savkloridot, például benzoil-kloridot használunk acilezőszerként, az acilezést a savkloridokkal végzett acilezésnél szokásosan használt valamilyen oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, igy kloroformban, diklóretánban, vagy aromás szénhidrogénben, igy benzolban, toluolban hajtjuk végre, adott esetben savmegkötőszer, így például trietil-amin jelenlétében, az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén hajtjuk végre.

Ha savanhidridet, például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet használunk acilezésre, az acilezést végezhetjük az anhidrid feleslegében, de végezhetjük oldószerben is, a megfelelő mennyiségű acilező savanhidrid hozzáadásával. Oldószerként ilyenkor a savkloridokkal végzett acilezésnél szokásosan használt oldószereket használhatjuk. Az acilezést ilyenkor is a savanhidrid, illetve oldószer-savanhidrid elegy forráshőmérsékletén végezzük.

Az alkilezést valamilyen dipoláris-aprotikus vagy aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy toluolban szobahőfok és az alkalmazott oldószer forráshömérséklete közti hőmérsékleten, előnyösen forráshőmérsékletén alkil-halogenidekkel, így például etil-bromiddal, allil-bromiddal hajtjuk végre úgy, hogy az alilezőszer hozzáadása előtt a reakcióelegyben az apovinkaminol, illetve dihidro-apovinkaminol származékot ismert módon valamilyen alkálifém-hidriddel, például nátriumhidriddel alkoholáttá alakítjuk szobahőmérséklet és az alkalmazandó oldószer forráshőmérséklete közti hőmérsékleten, előnyösen forráshőmérsékleten, és ezután végezzük az alkilezést.

Az ai) reakcióban kapott (II, vagy (la, általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sókká alakíthatjuk.

A bi) eljárásban valamilyen racém cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz (IV) általános képletű apovinkaminsav-észterból kiindulva, azt katalitikus hidrogénezéssel telítjük. A katalitikus hidrogénezést előnyösen 5-10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, valamilyen al6 koholos, például metilalkoholos vagy etilalkoholos közegben, elemi hidrogén vagy más hidrogénforrás, előnyösen hangyasav segítségével végezhetjük, szobahöfok és 60 °C közti hőmérséklet, előnyösen körülbelül 40 °C hőmérsékleten. Az eljárás nagy előnye, hogy ekkor csak egyetlen epimer dihidro-apoviukaniinsav származék képződik, mégpedig a kinetikusán kontrollált körülmények között képződő axiális alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyület. A (ITIa) általános képletü vegyületet ismert módén, valamilyen alkoholos, előnyösen az R* csoport jelentésének megfelelő alkoholos, közegben, bázikus katalizátor, előnyösen valamilyen alkáli-fém-alkoholát, így, lítium-, nátrium- vagy kálium-alkoholát.. katalitikus mennyiségével kvantitative epimerizálhatjuk a (Illb) általános képletű ekvatoriális alkoxi-1· arbonil-csoportot tartalmazó dihidro-apovinkamínsav észterré. A (Illa, és (Illb) általános képletű vegyületeket kinyerhetjük, vagy kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ezek a vegyületek a találmány szerinti eljárásban leírtakon kívül értékes intermedierek lehetnek más gyógyhatású vegyületek előállításánál is.

A (Illb) általános képletű vegyületet valamilyen komplex fémhidriddel, előnyösen litium-aluminium-hidriddel, valamilyen dipoláris-aprotikus oldószeres, előnyösen tetrahidrofurános közegben redukálva inverzió lejátszódása közben megkapjuk az axiális térállású hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű dihidro-apovinkaminol származékot. A reakcióban ugyanúgy járunk el, mint az ai) eljárás során a (II) általános képletű vegyület előállításánál. Az (Ib) általános képletű dihidro-apovinkaminol származékokat az hí) eljárás során a (II) általános képletű vegyület előállításánál. Az (Ib) általános képletű dihidro-apovinkaminol származékokat az ai, eljárásnál leírt módon acilezhetjük vagy alkilezhetjük és/vagy savaddíciós sókat képezhetünk belőlük.

A bz) eljárásban valamilyen racém vagy optikailag akLiv cisz (IV) általános képletű apovinkaniinsav-észterből indulunk ki és azt a bi) eljárásban ‘ leírtak szerint katalitikus hidrogénezéssel telítjük; a reakcióban egyidejűleg a két cisz dihidro-apovinkaminsav-észter keletkezik, amelyek egymásnak a 14-es szénatomon epimerjei. Az epimereket szelektív frakcionált kristályosítással választhatjuk széL. A (Illb) általános képletnek megfelelő .A' epimerek jól kristályosodnak az R’ csoportnak megfelelő alkoholból. Az anyalúgból bepárlással nyerhető, a (Illb) általános képletnek megfelelő .B epimerek pedig jól tisztíthatók, például diizopropil-éterből való kristályosítással. A ,B‘ epimer dihidro-apovinkaminsav-észter származékok a bi) eljárásban leírt módon .A epimerré epimerizálhatók.

A cisz dihidro-apovinkaminsav-észterek átalakítását az (la) és (Ib) általános képleLű vegyületek körébe eső cisz dihidro-apovinkaminokká a bi) eljárásban leírtak szerint valósíthatjuk meg. Itt is azt tapasztaltuk, hogy a reakció inverzió lejátszódása közben megy végbe: nevezetesen, az .A ‘ epimer dihidro-apovinkaminsav-észterből, ahol az alkoxi-karbonil-csoport térállása ekvatoriális, axiális térállású hidroxi-metil-csoportot tartalmazó cisz dihidro-apovinkaminolt nyerünk, a ,B epimerből pedig, ahol az alkoxi-karbonil-csoport térállása axiális, ekvatoriális térállású hidroxi-metil-csoportot tartalmazó cisz dihidro-apovinkaminolt kapunk.

A b2) eljárás szerint kapott cisz dihidro-apovinkaminsav-észter származékokat kívánt esetben a bi) eljárásban leírtak szerint kinyerhetjük, vagy savaddíciós sókká alakíthatjuk. Hasonló módon, a belőlük kapott cisz dihidro-apovinkaminol származékokat is kivánt esetben acilezhetjük vagy alkilezhetjük, mindenben a bi) eljárásban leírtak szerint eljárva, vagy kivánt esetben savaddiciós sókká alakíthatjuk őket.

A c) eljárásban valamilyen racém cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz (Illa) általános képletü, axiális alkoxi-karbonil csoportot tartalmazó dihidro-apovinkaminsav-észtert valamilyen komplex fémhidriddel, előnyösen litium-aluminium-hidriddel, valamilyen dipoláros aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban redukálunk, ekkor inverzió lejátszódása közben az ekvatoriális hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (la) általános képletü dihidro-apovinkaminol származékhoz jutunk. Ezt acilezhetjük, vagy alkilezhetjük és/vagy savaddiciós sóvá alakíthatjuk. A redukciót, az acilezést és alkilezést az ai, eljárásban leírt módon végezhetjük el.

A találmány szerinti ai), bi) és ci) eljárásokkal kapott (II), (Illa), (Illb), (la) és (Ib) általános képletü vegyületek kinyerését úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyből a katalizátort vagy a kémiai redukálószer maradványait kiszűrjük, és az így kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például diklór-metán, kloroform, diklór-etán, benzol, touol elkeverjük, kívánt esetben lúgositjuk, előnyösen 5%-os nátrium-karbonát oldattal, elválasztjuk, majd vízzel mossuk, végül szárítás után bepároljuk. A bepárlási maradékként nyert nyers terméket kivánt esetben átkristályosítással tisztítjuk.

A találmány szerinti ai), bi) és ci) eljárások bármelyik reakciólépésében nyert (II), (Illa), (Illb), (la) és (Ib) általános képletü vegyületeket kívánt esetben savaddiciós sókká alakíthatjuk. A savaddiciós sóképzést valamilyen közömbös oldószerben, például valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, vagy valamilyen dipoláris aprotikus oldószerben, mint amilyen az éter, aceton végezhetjük úgy, hogy a (II), (Illa), (Illb), (la) vagy (Ib) általános képletü vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá nem válik. Ezután a kivált savaddiciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük.

Az (la) vagy (Ib) általános képletü hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földiniogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, igy különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, igy zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítószereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például - szilárd készítmények esetében - a komponensek szitálásával, keverésével, gran Hálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.

A találmány közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

példa (-)-3S, 16R,14S-14,15- dih idro-14-metoxikarboniTeburnamenin (Illa) g (+)-3S,16R-14-metoxikarbonil-eburnamenint 380 ml inetilalkoholban szuszpendálunk, nitrogénnnel öblítünk és 12 g 10%-os csontszenes palládium 50 ml dimetilformamidban készült szuszpenzióját hozzáöntjük. Szobahőmérsékleten 25 ml hangyasavat adunk a szuszpenzióhoz és 50 °C-on másfél órát keverjük nitrogén atmoszférában. Az oldathoz ezután 300 ml vizet adunk és kiszűrjük a katalizátort. A katalizátort két részletben összesen 100 ml 50%-os vizes metanollal mossuk. Az oldatról csökkentett nyomáson 300 ml -L ledesztillálunk és a maradékhoz intenzív keverés közben vizes ammóniát csurgatunk fH 9 értékig. A kivált anyagot szűrjük, vízzel, majd desztillált vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk.

Tömege: 47 g

-711

HU 198207 Β

A kapott nyers terméket 100 ml nietilalkoholban megforraljuk és 0 °C-on szűrjük a kristályokat. A cim szerinti vegyület súlya:

42,5 g (89,9%).

Olvadáspont: 217-218 °C 5 [oC]n²⁰ = -178,4° (c=l, CHCb)

MS m/e: M‘ 338, 337, 309, 279, 249 ¹H-NMR (CDCb/TMS): 0,63 t (3H) CHa/Et;

2,82 s (IH) H—3; 3,68 s (3H) CHa/CO 10 OCH3; 4,87 d (IH) H-14 e; 6,93 m (IH) H-12; 7,09 m (2H) H-10,11; 7,48 ppm, m (IH) H-9.

¹³C-NMR (CDCb/TMS: C-2 132,1; C-3 67,8; 15

C-5 53,0; C-6 35,5; C-7 105,8; C-8 128,0; C-9 119,3; C-10 120,5; C-ll 118,1; C-12 109,8; C-13 137,0; C-14 53,8; C-15 32,1; C-16 35,3; C-17 21,

14; C-18 21,14; C-19 56,1; C-20 18,5; 20 C-21 6,8: CHaO 52,0; CO 171,7;

2. példa (+)-3S, 16R,14R-14,15-dihidro-14-metoxikai-bo- 25 nil-eburnamenin (Illb) g, az 1. példában leírtak szerint elkészített (-)-3S, 16R,14S-14,15-dihidro-14-metoxi-karbonil-eburnamenint 0,1 g fém nátrium 50 ml abszolút metilalkoholban készült olda- 30 tában oldunk és két órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. Ezután vákuumban 25 ml inetilalkoholt ledesztillálunk és 0,5 ml ecetsavat adunk hozzá. Szárazra pároljuk, ml kloroform és 15 ml viz elegyét adjuk 35 hozzá és keverés közben koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldattal pH 9 értékre lúgositunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldatot szűrés után szárazra pároljuk. A ^0 kapott halványsárga színű olajat 4 ml diizopropil-éterrel megforraljuk, 0 °C-on szűrjük a kivált kristályokat, 0,5 ml hideg diizopropil-éterrel fedve mossuk. A cím szerinti vegyület tömege: 0,8 g (80%). ^5

Olvadáspont: 113-115 °C [cCb²⁰ = +71,7° (c=l, CHCb)

MS m/e: M⁺ 338, 337, 323, 309, 279, 249 ⁴H-NMR (CDCla/TMS): 0,78 t (3H) CHa/Et;

3,02 s (IH) H-3; 3,83 s (3H) CHa 00C; 4,65 d,d (IH) H-14 ax.; 7,02 m (IH) H-12; 7,13 ni (2H) H-10,11; 7,45 ppm, m (IH) H-9 ¹³C-NMR (CDCb/TMS): C-2 133,6; C-3 67,2;

C-5 52,7; C-6 36,2; C-7 106,7; C-8 128,6; C-9 119,8; C-10 121,0; C-ll 118,3; C-12 109,5; C-13 137,4; C-14 54,2; C-15 31,9; C-16 36,0; C-17 ⁶⁰

21,6; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20

18,9; C-21 7,1; CH3O 52,44; CO

172,6;

3. példa (-)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-14-hidroximetileburnamenin (la)

36,5 g az 1. /íéldában leírtak szerint előállított (-)-3S,16R,14S-14,15-dihidro-14-metoxikarbonil-eburnamenint 700 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, nitrogén atmoszférában -30 °C-ra hűtjük az elegyet és 6 g lítium-alumlnium-hidrídet adunk hozzá. 15 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni a reakcióelegy hőmérsékletét, majd innen 20 °C-ra ismét 15 perc alatt. 20 °C-on további 1 ói'át keverjük a reakcióelegyet. Ekkor cseppenként 10 ml etil-alkoholt, majd 10 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Szobahőmérsékleten szűrjük a kivált csapadékot, amelyet három részletben, összesen 300 ml forrásban lévő kloroformmal szuszpendálva mosunk. Az első, tetrahldrofurános szűrletet vákuumban olajig pároljuk, majd hozzáadjuk az egyesített kloroformos mosóoldatokat és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 60 ml etanollal megforraljuk, 0 °C-on szűrünk, a kristályokat 10 ml hideg etanollal fedve mossuk.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 30,8 g (92%).

Olvadáspont: 208-209 °C.

Rio²⁰ = -132,1° (c = 1, CHCb).

MS m/e: 310, 309, 281, 279, 249 ^JH-NMR (CDCb/TMS): 0,84 t (3H) CH3/Et;

2,9 s (IH) H-3; 3,55 t (IH) H-14 ax.; 4,42 m (2H) CHz-Ofl; 7,05 m (2H) H10,11; 7,35 (IH) H-12; 7,45 ppm m (IH) H-9 «C-NMR (CDCb/TMS): C-2 133,0; C-3 68,2;

C-5 54,3; C-6 32,8; C-7 105,1; C-8 128,4; C-9 119,0; C-10, 120,0; C-ll

118,1; C-12 110,8; C-13 136,0; C-14

53,8; C-15 32,8; C-16 35,3; C-17

21,0; C-18 21,0; C-19 56,2; C-20

20,0; C-21 7,0; CHzOH 63,2.

4. példa (-tj-3S, 1 fíR, 14 S-l 4,15-dihidro-14-hidroximetil-eburnamenin (lb)

0,4 g, (+)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-14-metoxikarbonil-eburnamenint 15 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, -30 °C-ra hűtjük és 0,1 g lítium-alumlnium-hidridet adunk hozzá nitrogén atmoszférában. 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni a reakcióelegy hőmérsékletét és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 ml metilalkoholt és 0,5 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. A kivált csapadékot szűrjük, két részletben, összesen 4C ml forró kloroformmal mossuk. A tetrahidrcfurános szűrletet vákuumban bepároljuk,

-813

HU 198207 3 amíg olajszerű anyagot kapunk, hozzáadjuk az egyesített kloroformos mosóoldatot, 10 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot 2 ml diizopropil-éterrel felforraljuk, 0 °C-on szűrjük, a kivált kristályokat szárítjuk.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 0,31 g (84,5%).

Olvadáspont: 165-167 °C.

[«Jó²⁰ = +26,9° (c = 1, CHCb).

MS m/e: M⁴ 310, 309, 281, 279, 249 ¹H-NMR (CDCb/TMS): 0,74 t (3H) CHa/Et;

2,95 (IH) H-3; 3,8 d (IH) H-14 e;

4,3 m (2H) CHzOH; 7,12 m (2H) H-10,11; 7,38 m (IH) H-12 7,48 ppm
m (IH) H-9.
(CDCb/TMS):	C-2 135,1;	C-3	67,2;
C-5 52,6; C	:-6 35,5; C-7	106,1;	C-8
128,5; C-9	119,3; C-10	120,5;	C-ll
118,3; C-12	110,0; C-13	136,8;	C-14
52,7; C-15	32,3; C-16	35,1;	C-17
21,7; C-18	21,5; C-19	55,8;	C-20

19,3; C-21 7,3; CHzOH 64,6.

5. példa (-)-3S,16R-14-hidroximetil-eburnanienin (IT) g (+)-3S,16R-14-metoxikarbonil-eburnamenint 500 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, -50 °C-ra hűtjük nitrogén atmoszférában, majd 5 g litium-aluminium-hidridet adunk hozzá és fél óra alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni a reakcióelegy hőmérsékletét. Ezután 20 °C-on 10 ml etilalkoholt és 10 ml vizet adagolunk az elegyhez. 30 °C-on kiszűrjük a kivált csapadékot, majd 100 ml forró tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahidrofurános oldatot 100 ml telített nátrium-kloriddal összerázzuk, szűrjük a kivált nátrium-kloridot, elválasztjuk, majd a tetrahidrofurános oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 20 ml etanollal meg— forraljuk, 0 °C-on szűrjük a kivált kristályokat és 5 ml hideg etanollal fedve mossuk.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 14,85 g (90%).

Olvadáspot: 156-157 °C.

foClo²⁰ = -108,3° (c = 1, CHCb).

6. példa (~ )~3S,16R, 14R-14,15- dihidro- 14-hidroximetil-eburna/nenin (la)

0,5 g az 5. példában leírtak szerint előállított (-)-3S,16R-14-hidroximetil-eburnamenint 20 ml metilalkohol és 5 ml jégecet elegyében oldunk, 0,05 g (80%-os) platina(IV)-oxid katalizátort adunk hozzá és autoklávban szobahőmérsékleten 5-6 atm nyomáson két órán át a hidrogén felvételéig keverjük. Ezután nitrogénnel öblítjük a rendszert és kiszűrjük a katalizátort. A kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml vizben oldjuk és keverés közben koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldattal pH 9 értékre lúgositunk. A kivált amorf anyagot kiszűrjük, szárítjuk és 2 ml etanollal forraljuk. 0 °C-on szűrünk, kevés hideg etanollal mossuk a kristályokat. A kapott cím szerinti vegyület tömege: 0,4 g (80%).

Olvadáspont: 208-209 °C.

[cíJd²⁰ = -133,0° (c=l, CHCb).

A spektroszkópiai adatok a 3. példában leírtakkal megegyeznek.

példa (-)-3S, 16R, 14R-14,15-dihidro-14-acetoximetil-eburnamenin (la)

1,0 g, a 3. példában leírtak szerint előé'ditott (-)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-14-hidroxinietil-eburnamenint 20 ml kloroformban szuszpendálunk, 5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és két órán át forraljuk viszafolyató hűtő alatt. Ezután vákuumban olajig pároljuk az elegyet, a maradékot 50 ml vízben oldjuk és keverés közben pH = 9 értékre lúgositunk vizes ammónium-hidroxid oldattal. Az elegyet. 1 órán át keverjük, a kivált amorf anyagot szűrjük, desztillált vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk.

Súlya: 1,0 g.

A terméket négyszeres diizopropil-éterből átkristályositjuk.

A kapott cim szerinti vegyület tömege: 0,9 g (79,2%).

Clvadáspont: 153-154 °C.

[<]d²⁰ = -68,5° (c=l, CHCb).

MS m/e: M* 352, 351, 323, 309, 293, 279, 263, 249.

8. példa (-)-3S, 1 Cili, 14R-14,15- dihidro-14-alliloxúnetil- eburnamenin (la)

1,55 g, a 3. példában leírtak szerint előállított (-)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-14-hidroximetil-eburnamenint 30 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, 0,15 g- .80%-os nátrium-hidridet adunk hozzá, egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd C,7 ml frissen desztillált allil-bromidot adunk hozzá és további két órán ét forraljuk viszE.zafolyató hűtő alatt. Ezután 2 ml metilalkoholt adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml kloroformban oldjuk és 10 ml telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk és a kapott olajat 3 ml metanolban megforraljuk, majd 0 °C-on szűrjük.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 1,5 g (85,7%).

Olvadáspont: 115-117 °C.

[oC]d²⁰ = -126,2° (c = 1, CHCb).

-915

HU 198207 Β

9. példa (+)-3S, 16R.14R-14,15-dihidro-14-benzoiloximetil-eburnamenin hidroklorid (Ια HCI)

8,2 g a 3. példában leírtak szerint előállított (-)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-14~hidroxiraetil-eburnamenint 150 ml abszolút benzolban oldunk, 5,5 ml benzoilkloridot és 6 ml trietilamint adunk hozzá. 3 órán át nitrogén atmoszférában forraljuk visszafolyató hűtő alatt, ezután szobahőmérsékleten 100 ml vizet és 40 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. Az elegyet celiten szűrjük, majd elválasztjuk és a benzolos fázist 30 ml telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrt benzolos oldatot szobahőmérsékleten 0,5 g aktív szénnel keverjük egy órán át, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 50 ml éterben oldjuk, sósavas izopropanollal pH = 5 értékre savanyítunk, a kivált cím szerinti vegyületet szűrjük, 15 ml acetonnal fedve mossuk, szárítjuk.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 9,8 g (82%).

Olvadáspont: 262-265 °C.

ftZÍD²⁰ = +29,9° (c = 1, CíbOH).

10. példa (+)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-l 4-Lrintetoxi-benzoiloximetil-eburnamenin (Τα) g, a 3. példában leírt, módon előállított (-)-3S,16R,]4,R-14,15-dihidro-14-hidroximetil-eburnamenint 120 ml abszolút benzolban oldunk, 10 g trimetoxi-benzoesavkloridot és 7 ml trietilamint adunk hozzá. 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután szobahőmérsékleten 100 ml vizet és 15 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá, az elegyet celiten szűrjük. Elválasztás után a benzolos fázist vízementes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diizopropil-éterból kristályosítjuk, a kivált cim szerinti vegyületet szűrjük, 5 ml hideg diizopropiléterrel mossuk, szárítjuk.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 7,7 g (67,6%).

Olvadáspont: 140-141 °C [oC]d^m = +18,2° (c =1, CHCb).

11. példa (+)-3S,16R,14S-14,15-dihidro~14~acetoximetil·-eburnamenin (Ib)

0,5 g, a 4. példában leírtak szerint előállított (+)-3S,16R,14S-14,15-dihidro-14-hidroximetil-ehurnamenint 20 ml kloroformban oldunk, 3 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és két órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, 20 ml vizet és 2 ml vizet és 2 ml 10%-os natrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. 10

Összerázás után elválasztjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 2 ml diizoprcpil-élerböl kristályosítjuk. A kivált cím szerinti vegyületet szűrjük, kevés hideg dii— zopropil-éterrel mossuk.

A kapott cim szerinti vegyület tömege: 0,4 g. Olvadáspont: 85-87 °C.

Mu²⁰ = +25,7° (c = 1, CHCb).

MS m/e: M’ 352, 351, 323, 309, 279, 249.

12. példa (-)-3S,l6R-14-3,4,5-(trimetoxi-benzoiloximetn)-eburnamenin (II) g, az 5. példában leírtak szerint előállított (-)-33,16R-14-hidroximetil-eburnamenint 100 ml abszolüL benzolban oldunk, 6,8 g 3,4,5-trinietoxi-benzoesavkloridot és 5 ml trietilamint adunk hozzá. 3 órán ét forraljuk visszafolyató hűtő alatt, 100 ml vizet és 10 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. Az elegyet celittel szűrjük, elválasztás után vízmentes magnézium-szulfát felett vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diizopropil-éterból kristályosítjuk.

A kapott cim szerinti vegyület tömege: 5,6 g (68,5%).

Olvadáspont: 114-115 °C.

[p ]d²⁰ = -45,4° (c = 1, CHCb).

13. példa (- )-3S,lfíIi-14-benzoiloximetil-eburnamenin (II) g, az 5. példában leírtak szerint előállított (-)-3S,16R-14-hidroxímetil-eburnamenint 100 ml abszolút benzolban oldunk, 4 ml benzoil-kloridot és 5 ml trimetilaraint adunk hozzá. 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékleten 100 ml vizet és 15 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. Összerázzuk, majd celiten szűrjük az elegyet, elválasztjuk, és a benzolos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 12 ml diizopropil-éterból kristályosítjuk, szűrjük, 2 ml hideg diizopropil-éterrel mossuk.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 7,2 g (89,2%).

Olvadáspont: 113-114 °C

Mn²⁰ = -97,2° (c = 1, CHCb)

14. példa (+)-3l}, 16S, 14S-14,15-dihidro-l 4-etoxikarbonil- eburnamenin (Illa) θ £ (-)-3R,16S-14-etoxikarbonil-eburnamenint 70 ml etilalkoholban szuszpendálunk, ritrogénnel öblítjük és 2g 10%-os csontszeres palládium 8 ml dimetilformamidban készült szuszpenzióját adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten 4 ml hangyasavat adunk a kevei ékhez és 40 °C-on három órán át keverjük. Ezen a hőmérsékleten szűrjük a katalizátort

-1017

HU 198207 Β és a., katalizátorra kivált anyagot két részletben, összesen 200 ml 15%-os vizet tartalmazó 60-70 °C-os etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban harmadára pároljuk, a maradékhoz 70 ml diklórmetánt és 100 ml vizet adunk, majd erőteljes keverés mellett vizes ammónium-hidroxid oldattal pH = 9-re lúgositunk. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, a vizes fázist 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml etanollal forraljuk és 0 °C-on szűrjük a cím szerinti vegyületet.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 7 g (87,5%).

Olvadáspont: 172-173 °C.

[cCJd²⁰ = +175,5° (c - 1, CHCb).

15. példa (-)-3R,16S,14R-14,15-dihidro-14-etoxikarbonil-eburnamenin hidroklorid (Illb HCl)

1,5 g, a 14. példában leírtak szerint előállított (+)-3R,16S,14S-14,15-dihidro-14-etoxikarbonil-eburnamenint 20 in! abszolút etanolban oldunk és 0,1 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá. Két órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd pH = 6 értékig ecetsavval megsavanyitjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk és 10 ml 2%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát, felett szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A kapott olajat 3 ml etanolban oldjuk és sósavas etanolt adunk hozzá pH 2-3 érték eléréséig. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, a kivált cím szerinti vegyületet szűrjük, kevés hideg etanollal fedve mossuk.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 1,0 g. Olvadáspont: 239-241 °C.

[oC]d²⁰ -80,4°.

16. példa (+)-3R,16S,14S-14,15-dihidro-14-metoxikavbonil-eburnamenin (Illa)

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként (-)-3R,16S-14-metoxikarbonil-eburnamenint alkalmazunk.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 43,2 g (91,5%).

Olvadáspont: 219-221 °C.

[oC]d²⁰ = +181,5° (c = 1, CHCb).

17. példa (+)-3R,16S,14R~14,15-dihidro-14-hidroxitnetil-eburnamenin (la)

3,65 g a 16. példában leírtak szerint előállított (+)-3R,16S,14S-14,15-dihidro-14-metoxikarbonil-eburnameninből kiindulva, mindenben a 3. példában leírtak szerint járunk el. Az oldószerek és reagensek mennyisége természetesen a beméréseknek megfelelően arányosan kisebb.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 3,2 g (95,6%).

Olvadáspont: 204-205 °C.

[iOb²⁰ = +132,4° (c = 1, CHCb).

13. példa (-)-3R,16S,14S-14,15-dihidro-14-hidroximetil-zburnamenin (Ib) g, a 15. példában leírtak szerint előá Ütött (-)-3R,16S,14R-14,15-dihidro-14-etoxikarbonil-eburnamenin hidrokloridot 50 ml benzolban szuszpendálunk, 10 ml vizet adunk házzá és intenzív keverés mellett koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldattal pH = 9 értékre lúgosítunk. Ezután elválasztjuk a szerves fázist, amelyet vízmentes magnézium-szulfát felett szárítunk, a száritószertől szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott olajat 83 ml abszolút -tetrahidrofuránban oldjuk és -30 °C-ou 0,7 g litium-alumínium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk lassan 20 °C-ra felmelegedni, majd ezen a hőfokon tovább 1 órát keverünk. Az elegyhez ml metanolt és 1 ml vizet adunk, a kivált csapadékot szűrjük, és két részletben összesen 50 ml meleg tetrahidrofuránnal mossuk. A kapott tetrahldrofurános szűrletet egyesitjik, 20 ml telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk. A kivált sót szűrjük és elválasztás után a tetrahldrofurános oldatot bepároljuk. A kapott terméket 5 ml diizopropil éterben forrón oldjuk, celittel szűrjük, a szűrletet -5 °C-on szűrjük.

A kapott cim szerinti vegyület tömege: 2,87 g (72%).

Olvadáspont: 169-171 °C.

[,<]_u20 = -24,3° (c = 1, CHCh).

19. példa (-)-3S, 16R.14R-14,15-dihidro-14-propioniloximeLil-eburnanicnin (la) g a 3. példában leírtak szerint előállított (-)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-14-hidroxin etil-eburnameninhez 5 ml propionsavanhidridet adunk, keverés közben 1,5 órán át 130 °C-on tartjuk. Az oldathoz 20 ml diizopropilétert adunk, majd sósavas izopropanollal pH = 1 értékre savanyítunk. A kivált c'm szerinti vegyület hidrokloridját szűrjük, ml diizopropil-éterrel fedve mossuk, súlya: 1,5 g. Az így nyert sót 25 ml kloroformban oldjuk és 10 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal jól összerázzuk, a kloroformos oldatot szárítjuk, bepároijuk. A maradékot 3 ml n-hexánból kristályosítjuk.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 0,8 g. Olvadáspont: 81 °C.

[íOd²⁰ = -63,2° (c = 1, CHCb)

-1119

HU 198207 Β

20. példa

3S,lBS-14,15-dihidro-14-etoxik:ifbnnil-ebnrnamenin .A' és .B’ epimer g (+)-3S,16S-14-etoxikarbonil-eburna- 5 menint 375 ml etilalkoholban szuszpendálunk, g 10%-os csontszenes palládium 40 ml diinetilformamidban készült szuszpenzióját adjuk hozzá és keverés közben még 25 ml hangyasavat adunk hozzá. Az elegyet ezután 10 négy órán át 40 °C-on keverjük, majd ezen a hómérsékleten szűrjük a katalizátort és két részletben, összesen 150 ml 50%-os, °C-os vizess etilalkohollal mossuk. A kapott szűrletet csökkentett nyomáson 200 ml- 15 -re bepároljuk, 300 ml diklórinetánt és 200 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet keverés közben koncentrált vizes ammóniával pH = 9 értékre lúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól és a vizes fázist 20 még 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárazra pároljuk.

a. ) .A· epimer: (+)-3S,16S,14R-14,15-dihidro-14-etoxikarbonil-eburnamenin (Illb) 25 kinyerése

A bepárlási maradékhoz 100 ml etilalkoholt adunk és 15 °C-on két órán át keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, kétszer 5 ml hideg etanollal fedve mossuk. 30

A kapott cím szerinti termék tömege: 21,5 g. Olvadáspont: 151-154 °C.

[üC]d²⁰ = +111,1° (c = 1, CHCb).

b. ) .0' epimer: (-)-3S,16S,14S-14,15-di- 35 hidro-14-etoxikarbonil-eburnamenin (Illa) kinyerése

Az a.) pontban nyert anyalúghoz szobahőmérsékleten keverés közben 150 ml desztillált vizet adagolunk. Az oldat tejszerű 40 lesz, melyből hamarosan kristálykiválás indul meg. Ezután -5 °C-on keverjük két órán át.

A kivált kristályokat szűrjük és kétszer 5 ml 0 °C-os 50%-os vizes etanollal fedve mossuk. A nyert nyers cím szerinti termék 45 súlya: 26,2 g.

Olvadáspont: 88-90 °C.

[cCJd²⁰ = -89,9° (c = 1, CHCb).

Az így nyert nyers terméket 50 ml diizopropil-éterből átkristáiyosítjuk. 50

A kapott cím szerinti termék tömege: 20,4 g. Olvadáspont: 91-92 °C.

[oC]d^m = -102,8° (c = 1, CHCb).

21. példa· 55 (+)-3S,16S,14S,14,15-dihidro-14-hidroximetil-eburnamenin (Ib)

17,7 g, a 20. példa a.) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 475 ml abszolút ⁶⁰tetrahidrofuránban oldunk. -30 °C-on 4,75 g lítium-alumínium-hidridet az oldathoz adunk nitrogén atmoszférában és egy óra alatt 0 °C-ra felengedjük keverés közben a reakcióelegy hőmérsékletét. 20 °C-on 10 ml etil- ⁶⁵ alkoholt, majd 10 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, amelyet három részletben, összesen 150 ml forró tetrahidrofuránnal mosunk. Az egyesített tetrahidrofurános oldatokat 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, 2 g celittel szűrjük és a szerves fázist gondosan elválasztjuk 10 °C-on. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 12 ml etanollal forraljuk és 0 °C-on szűrjük, 4 ml hideg etanollal mossuk.

A kapott cím szerinti termék tömege: 14,5 g (92%).

Olvadáspont: 168-169 °C.

[cGu²⁰ = +64,2° (c = 1, CHCb).

22. példa (- )-3S, 1CS.14R-14,15-dibidro-14-hidroximetil-cburnamenin (la) g, a 20, példa b.) pontjában leírt módon előállított vegyületet 500 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk. -30 °C-on 5 g litium-aluniínium-hidridet adunk hozzá. Egy óra alatt 0 °C-ra engedjük fel a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben. 20 °C-on 10 ml etilalkoholt és 10 ml vizet adunk hozzá, a kivált csapadékot szűrjük, amelyet három részletben, összesen 150 ml forró tetrahidrofuránnal mosunk. Az egyesített tetrahidrofurános oldatot 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, 2 g celittel szűrjük és gondosan elválasztjuk. A szerves fázist csökkentett nyoniáson szárazra pároljuk, a maradékot 15 ml etanollal forraljuk és 0 °C-on szűrjük, 5 ml hideg etanollal fedve mossuk.

A kapott cim szerinti vegyület tömege: 16 g (90%).

Olvadáspont: 191-193 °C.

[□Gd²⁰ = -65,5° (c = 1, CHCb).

2.3. példa

3R, 16R-14,15-dihidro- 14-metoxikarbonil-eburnamenin .A és „B epimer g (-)-3S,16S-14-etoxikarbonil-eburnamenint 35 ml metilalkoholban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,2 g 10%-os csontszenes palládium 5 ml dimetilformamidban' készült szuszpenzióját és keverés közben 3 ml hangyasavat. Az elegyet 50 °C-on keverjük másfél órán át. Ezután kiszűrjük a katalizátort, amelyet két részletben, összesen 20 ml 40 °C-os, 50%-os vizes metanollal mosunk. A szürletet csökkentett nyomáson 20 ml-re pároljuk, 25 ml-re kloroformot és 20 ml vizet adunk hozzá, majd keverés közben koncentrált vizes ammóniával pH - 9 értékre lúgosítunk. Elválasztás után a vizes fázist 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

-1221

HU 198207 Β

a. ) .A' epimer: (-)-3R,16R,14R-14,15-dihidro-14-metoxikarbonil-eburnamenin (Illb) kinyerése

A fentiek szerint kapott bepárlási maradékot 6,5 ml metilalkoholban forraljuk, 10 °C-ra hűtjük és a kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg metanollal fedve mossuk.

A kapott cim szerinti vegyület tömege: 1,2 g. Olvadáspont: 157-159 °C.

(oUd²⁰ = -113,2° (c = 1, CHCb).

b. ) ,B epimer: (+)-3R,16R,14S-14,15-dihidro-14-metoxikarbonil-eburnamenin (Illa) kinyerése

Az a.) pontban kapott analógot szárazra pároljuk -és 5 ml diizopropiléterrel forraljuk, °C-on hűtjük és 4 órán át kristályosítjuk.

A kristályokat szűrjük és kevés hideg diizopropil-éterrel mossuk.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 2 g. Olvadáspont: 69-71 °C.

[oCJd²⁰ = +108,4° (c = 1, CHCb).

24. példa (-)-3R,16R, 14S-14,15-dihidro-14-hidroximet.il-eburnamenin (Ib) g, a 23. példa a.) pontjában leírtak szerint előállított terméket 30 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, és 0,24 g lítium— -aluminium-hidridet adunk hozzá -10 °C-on. Egy óra múlva 20 °C-ori 1 ml etilalkoholt, majd 1,0 ml vizet adunk az elegyhez. A kivált csapadékot szűrjük, amelyet két részletben, összesen 40 ml kloroformmal mosunk. A szűrletet és a mosó kloroformot egyesítjük, szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml kloroformban oldjuk és 10 ml telített nátrium-kloriddal extraháljuk. Elválasztás után a szerves fázist vizmenLes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml etanollal forraljuk, a kristályokat 0 °C-on szűrjük és kevés hideg etanollal fedve mossuk.

A kapott cim szerinti vegyület tömege: 0,7 g (76%).

Olvadáspont: 164-167 °C.

[oC]_D ²⁰ = -60,1° (c = 1, CHCb).

25. példa (+)-3R,16R, 14 R-14,15-dihidro-14-hid roxiniétil-eburnamenin (la) g, a 23. példa b.) pontjában leírt terméket a 24. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

A nyert cím szerinti termék tömege: 0,72 g (79%).

Olvadáspont: 190-192 °C.

[oC]d²⁰ = +60,0° (c = 1, CHCb).

26. példa f+ )-3S, 168, 14S-14.15-dihidro-14-benzoilo> imetil-eburnamenin (cisz Ib) g (+)-3S,16S,14S,-14,15-dihidro-14-hidroximetil-eburnamenint 70 ml abszolút benzolban oldunk, 2 g benzoil-kloridot és 3 ml abszolút trietilamint adunk hozzá, majd két órán át forraljuk visszafolyató hűtó alatt. Ezután szobahőmérsékleten 100 ml vízzel keverjük és nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadással pH = 8,5 értéken a pH állandóságig keverjük. Az elegyhez ezután 1 g celitet adunk és megszűrjük. A szűrletet elválasztjuk, a benzolos oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a kapott olajat aktívszenes derítéssel diizopropil-éterből kristályos'tjuk.

A kapott cim szerinti vegyület tömege: 4,8 g (89,8%).

Olvadáspont: 75-77 °C.

(,<]d²® = +9,9° (c = 1, CHCb).

27. példa (+)-3S,l 6S,14R-l4,15-dihidro-14-benzoiloximetil-eburnamenin (cisz la)

7,25 g (-)-3S,16S,14R-14,15-dihidro-14-hidroximetil-eburnamenint 100 ml abszolút benzolban oldunk, 5 g benzoilkloridot és

4,5 ml trietilamint adunk hozzá, majd két és fél órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Fzután szobahőfokon 100 ml vizet adunk hozzá, majd pH = 8,5 értéken keverjük nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával. Fél cra keverés után a benzolos fázist elválasztjuk a vizes fázistól, a benzolos fázist 50 ml telített, nát.rium-kloriddal extraháljuk. Szárítjuk, aktív szénnel, és Brockmann TI alumínii m-oxid hozzáadásával derítjük, szűrjük és tsökkenl.ett nyomáson szárazra pároljuk. A naradékot. diizopropil-éterből kristályosítjuk. A kapott cim szerinti vegyület tömege: 5,8 g (60%).

Olvadáspont: 101-103 °C, [uf.]o²⁰ = +33,3° (c = 1, CHCb).

28. példa (-)-3S,16S,14S-14,15-dihidro-14-(3,4,5-trimetoxi-oximetil)-eburnamenin hidroklorid (cisz H>) g (+)-3S,16S,14S-14,15-dihidro-14-hidroximetil-aburnamenint 100 ml abszolút benzolban oldunk, 6,8 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesavkloridot és 4,5 ml trietilamint adunk hozzá, majd három órán át forraljuk visszatólyató hűtő alatt. 100 ml vizet adunk hozzá szobahőmérsékleten, majd nátrium-hídrogénkarbonáttal pH - 8,5-re lúgosítunk, keverés közben. 1 g celittel szűrjük az elegyet, majd elválasztjuk a vizes fázist a benzolos fázistól. A benzolos fázist szárítjuk, bepároljuk. 'A bázis igen rossz hatásfokkal diizopropil-éterből kristályosítható. Olvadáspont:

-1323

HU 198207 F.

156-158 °C, [aV = -1,6° (c = 1, CHCb)]. A maradék olajat 150 ml éterben oldjuk és sósavas izopropil-alkohollal pH = 2 értékre savanyítunk. A kivált clni szerinLi vegyületet szűrjük, éterrel mossuk.

A kapott cim szerinti vegyület tömege: 8,7 (84,7%).

Olvadáspont: 99-101 °C (bomlik).

[cCJb²⁰ = -13,4° (c = 1, CHCb).

29. példa (+)-3S, 16S, 1411-14,15-dihidro-l4-(3,4,5-trimetoxibenzoil-oximetilj-eburnamenin hidroklorid (cisz la)

Mindenben a 28. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 6 g (-)-3S,16S.14R-14,15-dihldro-14-hidroxiiHel.il-eburnamenint használunk.

A kapott cím szerinti termék tömege: 8,05 g (76,7%).

Olvadáspont: 110-115 °C (bomlik).

[Ε]ι>²⁰ = +32,2° (c = 1, CHCb).

30. példa

Racém transz 14,15-dihidro-143-metoxikaPhonil-eburnamenin (lila)

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 4,7 g racém transz ]4-metoxil<arbonil-eburnameninből indulunk ki és természetesen a bemérésnek megfelelően a többi reagens, illetve oldószer is arányosan kisebb.

A kapott cím szerinti vegyük;!, tömeg: 4,4 g (93%).

Olvadáspont: 182-184 °C.

31. példa

Racém transz 14,15-dihidro-14a'-metoxikarbonil-eburnamenin (TTIb)

A 2. példában leírtak szerint járunk el, de 1 g, a 30. példában leírtak szerint kapott vegyületből indulunk ki.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 0,83 g (83%).

Olvadáspont: 117-118 °C.

32. példa

Racém transz 14,15-dihidro-14d'-hidroximetil-eburnamenin (Ια)

A 4. példában leírtak szerint, járunk el, de 0,4 g, a 30. példában leírtak szerint kapott vegyületből indulunk ki.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 0,34 g (92,7%).

Olvadáspont: 198-200 °G.

33. példa

Racém transz 14,15-dihidro-14£-hidroximetil-eburnamenin (ib)

A 4. példában leírtak szerint, járunk el, de 0,4 g, a 31. példában leírtak szerint, ka14 polt vegyületből indulunk ki.

A kapott cím szerinti vegyület tömege: 0,33 g (89,:%).

Olvadáspont: 152-155 °C.

34. példa (~)3S, 168,14R-14-15-dibidro-14-etoxikarbonil-cburnamenin (IITb) előállítása

0,1 g Fém nátriumot 20 ml abszolutizált etilalkoholban oldunk. Az oldathoz Iga 20. példa b.) pontjában leírt (-)-3S,16S,14Sl-bl5-dihidro-14-etoxikarbonil-eburnamenint adunk és a nedvesség kizárása mellett két órán át. refluxol tatunk. A reakció végén az elegyhez 0,5 ml jégecetet adunk és oldószermentesre pároljuk. A kapott maradékhoz 15 ml vizet., 50 ml kloroformot és pH 9 értékig koncentrált, vizes ammónia oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. A kapott szürletet oldószermentesre pároljuk és 5 ml etilalkoholból kristályosítjuk. A kivált cim szerinti termék tömege: 0,85 g.

Fizikai paraméterei mindenben megegyezőnek a 20. példa a.) pontjában leírt vegyülettel.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (la) vagy (Ib) általános képletű racém és optikailag aktív eburnamenin származékok cisz és transz sztereo-izoiner jeinek ahol

Ri jelentése etil-csoport,

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoport, 2-5 szénatomos alkanoil-csoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport lehet. valamint savad dicicós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) valamilyen (IV) általános képletű racém vagy optikailag aktív transz apovinkaminsav-észtei'l - ahol Ri jelentése a tárgyi körben megadott, R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport. - valamilyen komplex fémhidriddel redukálunk, és a kapott (Π) általános képletű vegyületet - ahol Ri jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom - kívánt esetben acilezés vagy alkilezés után - katalitikus hidrogénezéssel telítjük, és a kapott olyan (Ta) általános képletű racém vagy optikailag aktív transz vegyületet - ahol Ri jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése hidrogénatom - kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, vagy a2) valamilyen (II) általános képletű racém vagy optikailag aktiv transz apovinkaminol származékot - ahol Ri jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom - kívánt esetben acilezés vagy elkilezés után - katalitikus hidrogénezéssel telítünk és a kapott olyan (la) általános képletű racém vagy optikailag aktív transz vegyületet - ahol Ri

-1425 jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése hidrogénatom - kivánt esetben acilezzük vugy alkilezzük, vagy bi) valamilyen racém cisz vagy transz, vagy optikailag aktiv cisz vagy transz (IV) általános képletü apovinkaminsav-észtert ahol

Ri jelentése a tárgyi körben megadott, R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport katalitikus hidrogénezéssel telítünk, és a kapott (Illa) általános képletü vegyületet - ahol Ri cs R’ jelentése a fenti epimerizáljuk, és a kapott (Illb) altalános képletü vegyületet - ahol Ri és R’ jelentése a fenti - valamilyen komplex fémhidriddel redukáljuk, és a kapott (Ib) általános képletü racém cisz vagy transz, vagy optikailag aktiv cisz vagy transz vegyületet - ahol Ri jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése hidrogénatom - kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, vagy bz) valamilyen (Illa) általános képletü racém cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz dihídro-apovinknminsav-észtert - ahol Ri és R’ jelentése u fenti epimerízálunk, és a kapott (ITTb) általános képletü vegyületet - ahol Ri és R’ jelentése a fenti - valamilyen komplex fémhidriddel redukáljuk, és a kapott (Ib) általános képletü racém cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz vegyületet - ahol Ri jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentésihidrogénatom - kívánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, vagy b₃) valamilyen (Illb) általános képletü cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz dihidro-apovinkaminsav-észtert

- ahol Ri és R’ jelentése a fenti - valamilyen komplex fémhidriddel redukálunk, és a kapott (Ib) általános képletü racém cisz vagy transz vagy optikailag aktiv cisz vagy transz vegyületet - ahol Ri jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése hidrogénatom - kivánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, vagy

c) valamilyen (Illa) általános képletü racém cisz vagy transz vagy optikailag aktív cisz vagy transz dihidro-apovinkaminsavésztert - ahol Ri és R’ jelentése a fenti valamilyen komplex fémhidriddel redukálunk, és a kapott (la) általános képletü vegyületet

- ahol Ri jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom - kivánt esetben acilezzük, vagy alkilezzük, vagy

d) az (la) és (Ib) általános képletü vegyületek szükebb körébe eső cisz sztereoizomerek előállítása esetén valamilyen (IV) általános képletü racém vagy optikailag aktiv cisz apovinkaminsav-észtert - ahol Ri és R’ ji leütése a fenti - katalitikus hidrogénezi·'sscl telítünk, és a kapott cisz epimer5 elegyet frakciónál!, kristályosítással szétválasztjuk, és a kapott cisz (Illa) vagy (Illb) általános képletü vegyületet - kívánt esetben a (Illa) általános képletü vegyület epimerizálása után valamilyen komplex fémhidriddel

10 redukáljuk, és a kapott racém vagy optikailag aktív cisz (la) vagy (Ib) általános képiéin vegyületet - ahol Ri jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése hidrogénatom kvánt esetben acilezzük vagy alkilezzük, és

15 a kapott (la) vagy (Ib) általános képletü vegyületeket kivánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont ai) eljárása szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplex fémhid20 ridként lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont ai) vagy βϊ) eljárása szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hldrogénezést platina(IV)oxid ka25 talizátor jelenlétében végezzük.
4. Az 1. igénypont bi) vagy d) eljárása szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hldrogénezést csontszenes palládium katalizátor és hangyasav jelenlétében végezθθ zük.
5. Az 1. igénypont bi, vagy bí) eljárása szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az epimerizálást nátrium-alkoholát jelenlétében végezzük.

θ5
6. Az 1. igénypont bi), bz), baj vagy d) eljárása szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplex fémhidridként litium-alumlnium-hidridet alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont d) eljárása szerinti el4θ járás, azzal jellemezve, hogy a frakcionált

1 ristályosítást metil- vagy etilalkoholból, riajd diizopropil-éterböl végezzük.
8. Az 1. igénypont c) eljárása szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplex fémhidridként lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk.
9. Eljárás hatóanyagként az (la) vagy (Ib) általános képletü racém vagy optikailag aktiv transz vegyületeket - ahol Ri és R jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8 igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszeriparban szokásos

55 hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.