FI84352C - Foerfarande foer framstaellning av eburnameninderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av eburnameninderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84352C FI84352C FI861656A FI861656A FI84352C FI 84352 C FI84352 C FI 84352C FI 861656 A FI861656 A FI 861656A FI 861656 A FI861656 A FI 861656A FI 84352 C FI84352 C FI 84352C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- defined above
- hydrogen
- cis
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 135
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 11
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- VKTOXAGUZWAECL-RBUKOAKNSA-N eburnamenine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@@]4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims description 4
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 claims description 2
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 hexanonyl Chemical group 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 4
- GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1OC GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZDNDGXASTWERN-TZIWHRDSSA-N (+)-3S,16R-14-methoxycarbonyl-eburnamenine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-TZIWHRDSSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PSMSFIJDXQDYTQ-UHFFFAOYSA-N N-(3,4,6,7,7a,7b-hexahydro-2H-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ylidene)hydroxylamine Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C(=NO)CCCN4CCC3C21 PSMSFIJDXQDYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N apovincaminic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(O)=O)N5C2=C1 ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- VKTOXAGUZWAECL-OALUTQOASA-N eburnamenine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@]4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011555 saturated liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VKTOXAGUZWAECL-UHFFFAOYSA-N trans-eburnamenine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-DQVLVPHSSA-N vincachron Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C[C@@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-DQVLVPHSSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
84352
MENETELMÄ EBURNAMENIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Keksintö koskee uutta menetelmää osittain ennestään tunnettujen, yleisen kaavan (la) tai (ib) mukaisten optisesti aktiivisten eburnameniinijohdannaisten valmistamiseksi toil (Ia) (Ib) RO-CH2 Rl H- Rl joissa kaavoissa
Rl on Ci_4~alkyyliryhmä; ja R on vety, sekä näiden yhdisteiden rasemaattien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnönmukaisessa menetelmässä yleisen kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi ai) pelkistetään yleisen kaavan (IV) mukainen (**)
Rt jossa kaavassa
Rl on edellämääritelty ja R' on Ci_4-alkyyliryhmä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydri-dikompleksia, jolloin saadaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste 2 84352 (ΙΙ) RO-CH? (
Rl jossa kaavassa *1 on edellämääritelty ja R on vety ja mahdollisen asyloinnin tai alkyloinnin jälkeen tänä yhdiste tyydytetään katalyyttisesti hydraamalla, jolloin saadaan yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste, joka haluttaessa asy-loidaan tai alkyloidaan, kun R-j on edellämääritelty ja R on vety, tai a2) mahdollisen asyloinnin tai alkyloinnin jälkeen tyydytetään katalyyttisesti hydraamalla yleisen kaavan (II) mukainen apovinkaminoliyhdiste, jossa R., on edellämääritelty ja R on vety, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 on edellämääritelty ja R on vety, tai *1) tyydytetään katalyyttisesti hydraamalla yleisen kaavan (IV) mukainen trans-apovinkamiinihappoesteri, jossa R-j ja R· ovat edellämääriteltyjä, ja epimeroidaan näin saatu yleisen kaavan (lila) mukainen yhdiste R-ooc 4 i J ™ H Rl jossa kaavassa R1 ja r· ovat edellämääriteltyjä, ja pelkistetään näin saatu yleisen kaavan (Illb) mukainen yhdiste 3 84352 f mb) r'ooc* r, jossa R-j ja r· ovat edellämääriteltyjä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään kompleksimetallihydridiä, jolloin saadaan yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R' on edellämääritelty ja R on vety, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yhdiste, tai b2) tyydytetään yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R' ovat edellämääriteltyjä, katalyyttisesti hydraamalla, erotetaan näin saatu cis-epimeeriseos osiinsa jakokiteyt- yksellä, pelkistetään näin saatu yleisen kaavan cis-(IIIa) tai cis-(IIIb) mukainen yhdiste, kemiallisella pelkistimellä, mielellään metallihydridikompleksilla, kun on ensin haluttaessa epimeroitu yleisen kaavan (Ula) mukainen yhdiste, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan cis-(Ia) tai cis-(Ib) mukainen yhdiste, jossa R-j on edellämääritelty ja R on vety, jotta saadaan aikaan cis-ste-reoisomeerejä, jotka muodostavat kapeamman yleisten kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden joukon, tai b3) epimeroidaan yleisen kaavan (lila) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappoesteri, jossa R1 ja R. ovat edellämääriteltyjä, pelkistetään näin saatu yleisen kaavan (Illb) mukainen yhdiste, jossa R-j ja r· ovat edellämääriteltyjä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydridikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R^ on edellämääritelty ja R on vety, tai b4) pelkistetään yleisen kaavan (Illb) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappo, jossa R^ ja R. ovat edellämääriteltyjä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydri- 4 84352 dikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 on edel_ lamääritelty ja R on vety, tai c1) pelkistetään yleisen kaavan (lila) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappoesteri, jossa R-| ja R· ovat edellämääritelty-jä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metalli-hydridikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ia) mukainen tuote, jossa R-j on edellämääritelty ja R on vety, ja haluttaessa muunnetaan millä tahansa edelläkuvatulla menetelmällä a2), b1), b2), b3) , b4) tai cl) saatu yleisen kaavan (II), (lila), (Illb), (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen.
Yleisten kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden C- ja D-renkaiden liitos voi olla cis tai trans. C3;Sga sijaitsevan vetyatomin avaruusasema on cis suhteessa C.jg_sijaitsevaan R1-ryhmään, kun liitos on cis, kun taas se on trans, kun kyseessä on trans-liitos. C14;gsa 0i_eva vetyatomi ja -CH2-OR-ryhmä voivat olla joko aksiaalisia tai ekvatoriaalisia.
Kun yleisissä kaavoissa ryhmät R-j ja R. edustavat C1-4-alkyy-liryhmiä, tulevat kyseeseen suora- tai haaraketjuiset alkyy-liryhmät, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyyli, mielellään metyyli tai etyyli; kun R on -6-alkyyli, se voi olla n-pentyyli tai n-heksyyli niiden lisäksi, jotka mainittiin ryhmän Ri yhteydessä; lisäksi R voi olla näiden ryhmien isoanalogi ja/tai haaraketjuinen analogi.
Kun R on ^2—6—alkenyyliryhmä, se voi olla näiden ryhmien tyy-dyttymätön analogi; ja asyylinä se voi olla alifaattinen asyyliryhmä, kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli tai hek-sanonyyli; tai aromaattinen asyyliryhmä, kuten benteoyyli tai naftoyyli; ja substituoituna asyyliryhmänä kyseessä voi olla asyyliryhmä, joka on substituoitu aromaattisesta renkaasta, 5 84352 kuten trimetoksibentsoyyli, 4-klooribentsoyyli tai 2-kloori-bentsoyyli.
Keksinnönmukaisella menetelmällä valmistetut yleisten kaavojen (II), (Ia) ja (Ib) mukaiset trans-johdannaiset ovat uusia yhdisteitä. Yleisten kaavojen trans-(Ia) ja trans-(Ib) mukaisia yhdisteitä edustavat yleiset kaavat (Ia1), (Ia"), (Ib') ja (Ib").
I (Ia*) νϊ I (ia’") RO—C^2 fii R0-CH2 ^ __\ 1 (la) (I») (goji
Hr Hr flb’) (Ib")
Yleisten kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti aktiivisia ja erityisesti niillä on perifeerises-ti vasodilatoiva vaikutus. Näin ollen keksintö koskee myös farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät yleisen kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisia yhdisteitä tai niiden terapeuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
6 84352
Kaavan (II) mukaista cis-apovinkaminolia, jossa on etyyli ryhmänä R-j ja vety ryhmänä R, sekä vastaavia kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisia hydrattuja cis-dihydroapovinkaminoleja, joissa on etyyliryhmänä R^ ja ve-ty ryhmänä R2, näiden asyloituja johdannaisia ja näiden yhdisteiden valmistusta on ensimmäiseksi selostettu ranskalaisessa patenttijulkaisussa no.
2 035 784. Tuon julkaisun mukaan cis-apovinkaminoli valmistetaan pelkistämällä apovinkamiini litiumalumiinihydridillä tetrahydrofuraanissa ja sen jälkeen asyloimalla näin saatu alkoholi sopivalla asylointiaineella. Cis-dihydroapovinkami-noli saadaan cis-vinkaminolista H. Plat et al:n menetelmällä (Bull.Soc.Chim. 1965. 2497) siten, että cis-vinkaminolla kuumennetaan etikkahapossa 100°C:ssa 4 tuntia ja saatu aldehydi-johdannainen pelkistetään alkalimetallihydridikompleksilla. Tämä pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä natriumboorihyd-ridiä alkoholissa, kuten etanolissa tai metanolissa, ja se kestää useita tunteja. Näin saatu cis-dihydroapovinkaminoli on epimeerien seos, jotka epimeerit voidaan erottaa toisistaan pylväskromatografisesti. Erottamisen jälkeen yksittäiset epimeerit asyloidaan sopivalla asylointiaineella, kuten etik-kahappoanhydridillä. Kyseisen menetelmän mukaan voidaan epimeerien seos myös asyloida ja asyloituneiden epimeerien seos erottaa osiinsa pylväkromatografisesti.
Mainitun ranskalaisen patenttijulkaisun mukaan cis-apovinkaminoli- ja cis-dihydroapovinkaminolijohdanniset vaikuttavat yleisesti ottaen verenkiertoon ja keskushermostoon, mutta näitä väitteitä ei tueta farmakoligisilla tuloksilla.
Mainitussa ranskalaisessa patenttijulkaisussa käytetty lähtöaine on cis-vinkaminoli, joka voidaan valmistaa cis-vinkamii-nista vain hyvin vaikeasti. Cis-vinkaminolista lähtevä reaktio ei ole stereoselektiivinen; näin ollen muodostuneet epimeerit täytyy erottaa toisistaan pylväskromatografisesti, mikä on työlästä teollisia tarkoituksia ajatellen.
7 84352
Yleisten kaavojen (lila) ja (Illb) mukaiset yhdisteet ovat uusia. Raseemisia trans-14,15-dihydroeburnameniinijohdannaisia, jotka valmistetaan pelkistämällä vastaavat 3,4-dehydro-eburnameniinijohdannaiset, on selostettu unkarilaisessa patenttijulkaisussa no. 171 163. C14;ssa 0ievien ryhmien konfiguraatiota ei mainita tuossa julkaisussa, mutta tuon reaktion luonteesta johtuen voi muodostua vain yksi trans-johdannaisen rasemaatti.
Yleisten kaavojen (lila) ja (Illb) mukaiset uudet yhdisteet ovat toisaalta arvokkaita välituotteita keksinnönmukaisessa ^1)-menetelmässä ja toisaalta niitä voidaan käyttää lähtöaineina muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden valmistuksessa .
Päinvastoin kuin edelläkuvatuissa, ennestään tunnetuissa menetelmissä, on nyt havaittu, että ennestään tunnetut cis-ste-reoisomeerit ja 'uudet trans-stereoisomeerit voidaan valmistaa yleisen kaavan (IV) mukaisista apovinkamiinihappoesterijohdannaisesta hyvällä saannolla käyttämällä keksinnönmukaisia menetelmiä ja jopa stereoselektiivisesti, kun kyseessä ovat yleisten kaavojen (lila), (Illb), (Ia) ja (Ib) mukaiset yhdisteet, joissa on epimeerinen keskus. Vielä eräs etu ilmenee siinä seikassa, että yleisen kaavan (lila) mukainen välituotteena saatu apovinkamiinihappo voidaan epimeroidä täysin toiseksi diastereomeeriksi, joka tekee mahdolliseksi valmistaa yleisen kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisia epimeerejä puhtaina hyvällä saannolla vain pelkkää kiteytystä käyttäen.
Yleisen kaavan (IV) mukaisten apovinkamiinihappoesterijohdannaisten, joissa Ri ja R. tarkoittavat C1-4-alkyyliryhmiä, valmistuspa on selostettu Unkarissa virastoon jättämässämme patenttihakemusjulkaisussa no. 1753/81. Tuon patenttihakemus-julkaisun mukaan nämä yhdisteet saadaan aikaan käsittelemällä hydroksi-imino-oktahydroindolo/2,3-a/kinolitsiinijohdannainen väkevällä mineraalihapolla tai orgaanisella alifaattisella 8 84352 aromaattisella sulfonihapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa.
Uusilla optisesti aktiivisilla yleisten kavojen (Ia) ja (Ib) mukaisilla trans-stereoisomeereilla (valmistettu millä tahansa tämän keksinnön mukaisella menetelmällä) on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia ja eritysesti niillä on perifeerisestä vasodilatorva vaikutus.
Aineiden vasodilatoivaa vaikutusta tutkittiin nukutetuilla koirilla. Hellige-tyyppisen elektromagneettisen virtausmittarin päät sijoitettiin eläinten reisivaltimoon ja sisäiseen päävaltimoon ja veren virtaus suonen läpi mitattiin. Keskimääräinen valtimopaine mitattiin Statham-muuntimella, joka oli liitetty valtimoon tuotuun polyeteenikanyyliin. Sydämen lyöntitiheys mitattiin sykintäkomponentista käyttämällä frek-venssilaskinta. Kaikki määritetyt arvot rekisteröitiin jatkuvasti monikanavapolygrafilla.
Jokaisen yhdisteen vaikutuksia tutkittiin useilla eläimillä. Yhdisteet annettiin laskimonsisäisesti (i.v.) ja peruslähtö-arvot ja maksimaaliset muutokset arvioitiin.
Tutkituista verenkiertoparametreista eivät uudet trans-johdannaiset vaikuttaneet käytettyinä annoksina sydämen lyönti-tiheyteen eivätkä päävaltimon (keskus) verenkiertoon. Erityisen huomattava vaikutus havaittiin veren virtauksen lisääntymisenä reisivaltimoissa (uloin). Vertailumielessä tutkittiin myös pentoksifylliinin (TrentalR) vaikutusta, jolla yhdisteellä on erilainen kemiallinen rakenne, ja jota on käyteytty menestyksekkäästi ääreisverisuonten laajentajana hoitotarkoi-tuksessa. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1.
9 84352 C · in VC cm O O m O cn <0 n -H - « - C X B O -- CM ------ 3 P - ^ P 3 0
P X P
v -h «
C <0 V
C > X
<0 — <*> -H - v so n P so <n in m r-~ + to + -- 1-- -- *- « + + + + m Ή
:(0 I I
to I 3 Ή •HP 3 :(0 W H -r-i C > o c c
-H V V
-η a c c to
X :«β -Η -Η -H
W >—I »H fl tti —<0 td r- cm m -r
<-( C -Η Λ P
V C m ro cm -r so m to C -H td in tn m O -— cn
to O ·— to C -- τη 3 :<0 X n V
Sn p i0 o v
— :t0 X +> X
-H :<0
P
ή n
<0 3 C
> <0 V I
-H O M (0 to p « +5 >h-h-h>C tn m O -r v > (0 ---
OPC Ο Γ o -- CM CM
bti Ct0Ct0 m v m -r -r m k C v > v +) v p td c n
►J v «10 a -H
5 to > P W «
·< X
H S
5 P :<0
•H CP
> « :i0 P :(0 C Cg « *h 3 v -r cm ao oo in
p =(0 X
« f—I 3 > b) ·—( n 3 +> 3 to O'
X O M
•H c -- o o o -- o o <0 CO* - - > --- > << T- -— o -— -- c « Ό
•H
« I -H I -H I -H I -H
+> in I e m i C m i c vie
n ·* ·Η -H -— -Η Ή -Η -H -— Ή -H
-h - to -H - n -H - n -h - n -h •o v x c v x c v x e v x c
US 0-0« -- o « *- o « «- O « -H
>- - p g I p g I p g - p g e we eo 3« mo 3 e0*aS h e v>-aao-r>,ar-v>-,c— v>,c: —. -h « »-X! H-- -- +3 P T- r £ Ρ» *-£ Cn -Η ·*-> -'3 -13 >13 > I 3 *—( 3 βι + Λ·Η mvjQ-H o*r jB'H o*r JS-h >.
P so »- « X SO -- « X SO -- « X SO -- « X «Ρ
P »-IIX--IIX--IIX--IIX -H
Η « > Ο ·Η P - ο -Η P - O H p - O *H P n x p e ph ti e ph u in ρ p « w p —1 « x
3 .s ?Ufc.S 7^5:.5 7¾ £-5 71,5:.5 S
*-· *0 — jC P to — .C P to — jC P n — CP n a X l-HVM + -H « W + -H « M I -H « W « ►* ^ *σ >— ^*d·— — *o >~ — *o i — cu 10 84352
Taulukossa esitetyistä tuloksista ilmenee selvästi, että keksinnönmukaisten yhdisteiden perifeerisestä vasodilatoiva vaikutus ylittää oleellisesti pentoksifylliinin vaikutuksen, joka tunnetaan edullisena vasodilatoivana yhdisteenä.
Vaikutuksen kestoaika-arvot ovat hyvin merkittäviä: esimerkin 3 mukaisella yhdisteellä on samana annoksena annettuina 10 kertaa pitempi vaikutusaika kuin pentoksifylliinillä. Pentok-sifylliiniin verrattuna havaittiin 154\ kohoaminen veren virtauksessa käytettäessä 10 kertaa pienempää annosta kuin pen-toksifylliiniä vaikutusalan ollessa sama.
Seuraavassa keksintöä kuvataan yksityiskohtaisesti.
Menetelmässä a^j yleisen kaavan (IV) mukainen apovinkamiini-happo pelkistetään käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydridikompleksia. Tämä reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, etyy-lieetterissä, di-isopropyylieetterissä, etyleeniglykolidime-tyylieetterissä, mutta mielellään tetrahydrofuraanissa lämpötila-alueella -70°C - +20eC, mielellään -18°C ja +20*C välillä. Haluttaessa näin saatu yleisen kaavan (II) mukainen apo-vinkaminoli asyloidaan tai alkyloidaan ja/tai tyydytetään ka-talyyttisesti hydraamalla. Hydrauskatalyyteinä voidaan käyttää metalleja, kuten palladiumia, platinaa sekä näiden oksideja. Katalyyttinen hydraus voidaan myös suorittaa käyttämällä sellaisia katalyyttejä, jotka on saostettu kantaja-aineen, kuten aktiivihiilen, piidioksidin tai alumiinioksidin, pintaan. Mielellään käytetään platina(4)oksidia ja hydraus suoritetaan alkoholia, mielellään metanolia, etanolia tai vesipitoista alkoholia sisältävässä väliaineessa, mielellään voimakkaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten suolahapon, etikkahapon tai propionihapon, läsnäollessa 20°C ja 60°C välillä olevassa lämpötilassa, mielellään huoneenlämpötilassa. Voidaan käyttää 1-10 ilmakehän painetta.
11 84352
Kun suoritetaan katalyyttinen hydraus, saadaan yleisen kaavan (Ia) mukainen hydiste, joka sisältää aksiaalisen vetyatomin ja ekvatoriaalisen -CH2_0R_ryhmän asemassa C14. Reaktion tuloksena saadaan myös 2 - 3\ epimeeriä, jota kuitenkaan ei käytännöllisesti katsoen lainkaan voida havaita, kun reaktio-seos on jatkokäsitelty esim. uudelleenkiteyttämällä. Kun katalyyttisessä hydrauksessa käytetään lähtöaineena apovinkami-nolia, voidaan saatu yleisen kaavan (Ia) mukaisen dihydroapo-vinkarainolijohdannainen haluttaessa asyloida tai alkyloida.
Yleisen kaavan (II) mukaiset apovinkaminolijohdannaiset, joissa on vetyatomi ryhmänä R, sekä yleisen kaavan (Ia) mukaiset dihydroapovinkaminolijohdannaiset, joissa on vetyatomi ryhmänä R, voidaan asyloida tunnetulla tavalla käyttämällä sopivaa asylointiainetta. Kun asylointiaineena käytetään asyylikloridia, esim. bentsoyylikloridia, asylointi suoritetaan asyyliklorideilla suoritetuissa asylointireaktioissa tavallisesti käytetyissä liuottimissa, kuten klooratuissa hiilivedyissä, esim. kloroformissa, dikloorietaanissa, tai aromaattisissa hiilivedyissä, esim. bentseenissä tai tolueenis-sa, mahdollisesti haponsitoja-aineen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan käytetyn liuottimen kiehumispisteessä.
Kun asylointiaineena käytetään happoanhydridiä, esim. etikka-happo- tai propionihappoanhydridiä, suoritetaan asylointi käyttämällä anhydridiä ylimäärin tai liuottimen läsnäollessa lisäämällä sopiva määrä asyloinnissa käytettävää happoanhydridiä. Tässä tapauksessa voidaan käyttää samoja liuottimia, joita tavallisesti käytetään happoklorideilla tapahtuvassa asyloinnissa. Samoin kuin asyyliklorideilla tapahtuvassa asyloinnissa, suoritetaan myös tämä reaktio happoahydridin tai anhydridi-liuotinseoksen kiehumispisteessä.
Alkylointi suoritetaan aproottisessa polaarisessa tai aproot-tisessa ei-polaarisessa liuottimessa, mielellään tetrahydro- 12 84352 furaanissa tai tolueenissa huoneenlämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, mielellään seoksen kiehumispisteessä. Alkylointi suoritetaan käyttämällä alkyylohalogenideja, esim.etyylibromidia tai allyylibromidia, sillä tavalla, että ennen alkylointiaineen lisäämistä apo-vinkaminoli- tai dihydroapovinkaminolijohdannainen muunnetaan tunnetulla tavalla alkoksidiksi in situ käyttämällä alkalime-tallihydridiä, kuten natriumhydridiä. Tämä muuntaminen suoritetaan huoneenlämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa, mielellään seoksen kiehumispisteessä, ja sen jälkeen voidaan aloittaa alkylointi.
Haluttaessa voidaan menetelmällä a1} saadut yleisen kaavan (II) tai (Ia) mukaiset yhdisteet muuntaa happoadditiosuoloik-seen.
Menetelmä &2) on osa menetelmästä a1) niin, että siinä lähdetään yleisen kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä ja seuraavat vaiheet ovat samat kuin menetelmässä a-j)
Menetelmässä b^j yleisen kaavan (IV) mukainen apovinkamiini-hapon esteri tyydytetään katalyyttisellä hydrauksella. Tämä hydraus on edullista suorittaa käyttämällä palladium-hiiltä (5 - 10\) katalyytinä alkoholiliuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa, ja alkuainevetyä tai mitä tahansa muuta vety-lähdettä, mielellään muurahaishappoa. Sopiva hydrauslämpötila on huoneenlämpötilan ja 60°C välillä, mutta noin 40°C on edullinen. Tämän menetelmän suuri etu on siinä, että kineettisestä ohjatuissa olosuhteissa muodostuu yhtä dihydroapovin-kamiinihappojohdannaista eli yleisen kaavan (lila) mukaista yhdistettä, joka sisältää aksiaalisen alkoksikarbonyyliryh-män. Yleisen kaavan (lila) mukainen yhdiste voidaan kvantitatiivisesti epimerisoida tunnetulla tavalla yleisen kaavan (Illb) mukaiseksi dihydroapovinkamiinihappoesteriksi, joka sisältää ekvatoriaalisen alkoksikarbonyyliryhmän, jolloin epimerisointi suoritetaan alkoholiväliaineessa, mielellään 13 84352 ryhmän R' merkitystä vastaavassa alkoholissa, käyttämällä katalyyttistä määrää emäksistä katalyyttiä, kuten litium-, natrium- tai kaliumalkoksidia. Yleisten kaavojen (lila) ja (Illb) mukaiset yhdisteet voidaa eristää sellaisinaan tai haluttaessa happoadditiosuoloikseen muunnettuina. Sen lisäksi, että näitä yhdisteitä käytetään tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, ne voivat olla hyödyllisiä välituotteita muiden terapeuttisesti hyödyllisten lääkkeiden valmistuksessa .
Yleisen kaavan (Ib) mukaiset dihydroapovinkaminolijohdannaiset, joissa on aksiaalinen hydroksimetyyliryhmä, saadaan pelkistämällä yleisen kaavan (Illb) mukainen yhdiste metallihyd-ridikompleksilla, mielellään alumiinihydridillä, aproottises-sa polaarisessa liuottimessa, mielellään tetrahydrofuraanissa . Tämä pelkistyminen etenee inversiolla. Tämä muuntaminen suoritetaan samoin kuin yleisen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistus käyttämällä menetelmää a-| j Yleisen kaavan (Ib) mukaiset dihydroapovinkaminolijohdannaiset voidaan asy-loida tai alkyloida samoin kuin menetelmässä a^ ja/tai muuntaa happoadditiosuoloikseen.
Menetelmässä b2) lähtöaineena käytetty yleisen kaavan (IV) mukainen cis-apovinkamiinihappoesteri tyydytetään katalyyttisella hydrauksella samoin kuin menetelmässä b^ j Kumpaakin c14-epimeeristä cis-dihydroapovinkamiinihappoesteriä muodostuu rinnakkain tässä reaktiossa. Nämä epimeerit voidaan erottaa toisistaan fraktionaalisella kiteytyksellä. "A"-epimeerit, jotka vastaavat yleistä kaavaa (Illb), voidaan helposti kiteyttää ryhmää R' vastaavasta alkoholista. "B"-epimeerit, jotka vastaavat yleistä kaavaa (lila), voidaan saada haihduttamalla emäliuokset ja niiden puhdistus on helppo suorittaa esim. uudelleenkiteyttämällä di-isopropyylieetteristä. *B"-epimeeriset dihydroapovinkamiinihappoesterijohdannaiset voidaan epimerisoida vastaaviksi "A"-epimeereiksi käyttämällä menetelmää b-j) 14 84352
Cis-apovink&miinihappoesterit voidaan muuntaa menetelmällä b1) cis-dihydroapovinkaminoleiksi, jotka sisältyvät yleisten kaavojen (Ia) ja (Ib) kattamaan alaan. Havaittiin, että myös tämä reaktio eteni inversiolla. Nimittäin cis-dihydroapovin-kaminoli, joka sisältää aksiaalisen hydroksimetyyliryhmän, saadaan "A^epimeerisestä dihydroapovinkamiinihappoesteristä, jossa alkoksikarbonyyliryhmä on ekvatoriaalinen, kun taas cis-dihydroapovinkaminoli, joka sisältää ekvatoriaalisen hydroksimetyyliryhmän, syntyy ,,B"-epimeeristä, joka sisältää aksiaalisen alkoksikarbonyyliryhmän.
Haluttaessa voidaan menetelmällä b2) saadut cis-dihydroapo-vinkamiiniesterijohdannaiset eristää menetelmän b·^ mukaisesti tai ne voidaan muuntaa happoadditiosuoloikseen. Samoin voidaan edellämainituista yhdisteistä saadut cis-dihydroapovinkaminoli johdannaiset haluttaessa asyloida tai alkyloida menetelmän b^ mukaisesti tai muuntaa happoadditiosuoloikseen.
Menetelmässä c-j) yleisen kaavan (lila) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappoesteri, joka sisältää aksiaalisen alkoksikarbonyyliryhmän, pelkistetään metallihydridikompleksilla, mielellään litiumalumiinihydridillä, aproottisessa polaarisessa liuottimessa, mielellään tetrahydrofuraanissa niin, että inversion kautta syntyy yleisen kaavan (Ia) mukainen dihydro-apovinkaminolijohdannainen, joka sisältää ekvatoriaalisen hydroksimetyyliryhmän. Tämä viimeksimainittu yhdiste voidaan asyloida tai alkyloida ja/tai muuntaa happoadditiosuolaksi. Pelkistys, asylointi ja alkylointi voidaan suorittaa edellä-mainitulla menetelmällä a<j j
Yleisen kaavan (II), (Ula), (Illb), (Ia) ja (Ib) mukaiset yhdisteet, jotka on saatu keksinnönmukaisilla menetelmillä a1), b1) ja c1) voidaan erottaa suodattamalla pois katalyytti tai mikä tahansa kemiallisen pelkistimen jäännös reaktioseok- sesta, haihduttamalla näin saatu liuos, sekoittamalla jäännös 15 84352 veteensekoittumattomaan liuottimeen, kuten dikloorimetaaniin, kloroformiin, dikloorietaaniin, bentseeniin tai tolueeniin, ja tekemällä seos sen jälkeen alkaliseksi lisäämällä 5\:sta natriumkarbonaattiliuosta, erottamalla, pesemällä vedellä ja lopuksi haihduttamalla kuiviin. Haihdutusjäännöksenä saatu epäpuhdas tuote voidaan haluttaessa puhdistaa uudelleenko teyttämällä.
Yleisen kaavan (II), (lila), (Illb), (Ia) tai (Ib) mukaiset yhdisteet, jotka on saatu millä tahansa keksinnönmukaisella menetelmällä ai)f b1), b2) tai d), voidaan haluttaessa muuntaa happoadditiosuoloikseen. Nämä suolat voidaan muodostaa inertissä liuottimessa, kuten alifaattisessa C-j-6-alkoholis-sa, tai aproottisessa polaarisessa liuottimessa, kuten eetterissä tai asetonissa, liuottamalla yleisen kaavan (II), (lila), (Illb), (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste johonkin edellämainittuun liuottimeen ja lisäämällä haluttua happoa tai tämän hapon liuosta tähän liuokseen niin, että seoksen pH tulee hieman happamaksi. Tämän jälkeen saostunut happoaddi-tiosuola erotetaan reaktioseoksesta millä tahansa sopivalla menetelmällä, esim. suodattamalla.
Yleisen kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset aktiiviset aineet voidaan sisällyttää farmaseuttisiin seoksiin sekoittamalla niihin tavallisia myrkkyvaikutuksettomia, inerttejä, kiinteitä tai nestemäisiä kantaja-aineita ja/tai apuaineita, joita tavallisesti käytetään enteraaliseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvissa seoksissa. Sopivia kantaja-aineita ovat esim. vesi, liivate, laktoosi, tärkkelys, pektiini, magnesi-umasetaatti, steariinihappo, talkki ja kasviöljyt, kuten maapähkinäöljy tai oliiviöljy tms. Vaikuttava aine voidaan formuloida tavallisiksi farmaseuttisiksi seoksiksi, erityisesti kiinteisiin annosmuotoihin, kuten pyöreiksi tai kulmikkaiksi tableteiksi, drageiksi, kapseleiksi, kuten liivatekapseleik-si, pillereiksi, peräpuikoiksi tms. Kiinteän aineen määrä voi vaihdella laajoissa rajoissa ja se on mielellään noin 25 mg - 16 84352 1 g. Seokset voivat haluttaessa sisältää tavallisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita tms.
Farmaseuttiset valmisteet tehdään tavallisilla menetelmillä, joissa käytetään esim. seulontaa, sekoitusta, rakeistusta ja puristusta. Seoksille voidaan myös suorittaa muita farmaseuttisessa teollisuudessa tavallisesti käytettyjä toimenpiteitä (esim. sterilointi).
Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä .
ESIMERKKI 1 (-)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburname-niinin valmistus (kaavan (lila) mukainen yhdiste) 47 g (+)-3S,16R-14-metoksikarbonyyli-eburnameniiniä suspen-doidaan 380 ml:aan metanolia, huuhdellaan typellä ja lisätään suspensio, jossa on 12 g 10\:sta palladium-hiiltä katalyyttinä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Näin saatuun suspensioon lisätään 25 ml muurahaishappoa huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitetaan 50°C:ssa typen alla 90 minuuttia. Saatuun seokseen lisätään 300 ml vettä, katalyytti suodatetaan pois ja pestään kaikkiaan 100 ml :11a metanolin 50\ vesiliuosta, kahdessa erässä. Suodoksesta tislataan alipaineessa pois 300 ml ja jäännökseen lisätään voimakkaasti sekoittaen tipoittain ammoniakin vesiliuosta, kunnes pH saavuttaa arvon 9. Sakka suodatetaan, pestään edellä ja sen jälkeen tislatulla vedellä neutraaliksi ja kuivataan, jolloin saadaan 47 g epäpuhdasta tuotetta, jota kiehutetaan 100 ml:ssa metanolia ja kiteet suodatetaan talteen 0*C:ssa, jolloin saadaan otsikon tuote 42,5 g:n saannolla (89,9\), sp. : 217-218eC, [®<]d20“-178,4e (c«1,0, kloroformi); 17 84352 MS m/e: M+ 338, 337, 309 ,279, 249 1H-NMR(CDC13/tms). o,63 t (3H) CH3 Et; 2,82 s (1H) H-3; 3,68 s (3H) CH3/COOCH3. 4,07 <j (1H) H-14 e; 6,93 m (1H) H-12; 7,09 m (2H) H-10,11; 7,48 ppm, m (1H) H-9.
13C-NMR (CDC13/tms): c-2 132,1; C-3 67,8; C-5 53,0; C-6 35,5; C-7 105,8; C-8 128,0; C-9 119,3; C-10 120,5; C-11 118,1; C-12 109,8; C-13 137,0; C-14 53,8; C-15 32,1; C-16 35,3; C-17 21,14; C-18 21,14; C-19 56,1; C-20 18,5; C-21 6,8; CH30 52,0; CO 171,7.
ESIMERKKI 2 (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburname-niinin valmistus (kaavan (Illb) mukainen yhdiste) 1 g (-)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburna-meniinia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) liuotetaan liuokseen, jossa on 0,1 g natriumia absoluuttisessa metanolissa (50 ml), ja palautetaan 2 tuntia, ja sen jälkeen tislataan pois alipaineessa 25 ml metanolia ja jäännökseen lisätään 0,5 ml etikkahappoa. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 50 ml kloroformia ja 15 ml vettä ja saadun seoksen pH säädetään arvoon 9 lisäämällä väkevää ammoniakin vesiliuosta samalla sekoittaen. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatuksen jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseksi saatua vaaleankeltaista öljyä keitetään 4 ml:n kanssa di-isopropyylieetteriä, saostuneet kiteet suodatetaan pois 0°C:ssa ja pestään 0,5 ml :11a kylmää di-isopropyylieetteriä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä 0,8 g (80\) , sp.: 113-115eC, [o(]D20»+71,7° (c-1,0, kloroformi); MS m/e: M+ 338, 337, 323, 309, 279, 249 1H-NMR(CDC13/TMS). o,78 t (3H) CH3/Et; 3,02 s (1H) H-3; 3,83 s (3H) CH300C. 4>65 dd (1H) „_14 ax . 1Q2 B (1H) H_12.
7,13 m (2H) H-10,11; 7,45 ppm, m (1H) H-9 18 84 352 13C-NMR (CDC13/tMS): C-2 133,6; C-3 67,2; C-5 52,7; C-6 36,2; C-7 106,7; C-8 128,6; C-9 119,8; C-10 121,0; C-11 118,3; C-12 109,5; C-13 137,4; C-14 54,2; C-15 31,9; C-16 36,0; C-17 21,6; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 18,9; C-21 7,1; CH30 52,44; CO 172,6.
ESIMERKKI 3 ( — ) — 3 S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valaistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste)
Liuos, jossa oli 36,5 g (— ) — 3Sr14S-14,15-dihydro-14-metoksi-karbonyyli-eburnameniinia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) 700 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, jäähdytettiin typen alla -30°C:een ja lisättiin 6 g iitiumalumiinihyd-ridiä. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 0°C:een 15 minuutissa ja sen jälkeen 15 minuutissa 20eC:een. Seosta sekoitettiin vielä 1 tunti ja sen jälkeen lisättiin tipoittain ensin 10 ml etanolia ja sitten 10 ml vettä. Sakka suodatettiin pois huoneenlämpötilassa ja pestiin kolme kertaa kloroformilla, jota käytettiin kaikkiaan 300 ml, sillä tavoin, että sakka suspen-doitiin kiehuvaan kloroformiin. Ensimmäinen tetrahydrofuraanin sisältävä suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja yhdistetyt kloroformipesuliuokset lisättiin tähän jäännökseen ja saatu seos uutettiin 50 ml :11a kyllästettyä natriumklori-diliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännöstä keitettiin etanolin (60 ml) kanssa, saostuneet kiteet suodatettiin pois 0*C:ssa ja pestiin 10 ml:11a kylmää etanolia, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 30,8 g (92\), sp.: 208-209eC, [ο<]ο20*=-132,1e (c*1,0, kloroformi); MS m/e: M+ 310, 309, 281, 279, 249 1H-NMR(CDC13/TMS). o,84 t (3H) CH3/Et; 2,9 s (1H) H-3; 3,55 t (1H) H-14 ax.; 4,42 m (2H) CH2_0H; 7,05 m (2H) H-10,11; 7,35 (1H) H-12; 7,45 ppm m (1H) H-9 19 84352 13C-NMR (CDCI3/TMS): C-2 133,0; C-3 68,2; C-5 54,3; C-6 32,8; C-7 105,1; C-8 128,4; C-9 119,0; C-10 120,0; C-11 118,1; C-12 110,9; C-13 136,0; C-14 53,8; C-15 32,8; C-16 35,3; C-17 21,0; C-18 21,0; C-19 56,2; C-20 20,0; C-21 7,0; 7,0; CH20h 63,2.
ESIMERKKI 4 (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ib) mukainen yhdiste)
Liuos, jossa on 0,4 g (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-metok-sikarbonyyli-eburnameniinia 15 ml:ssa absoluuttista tetrahyd-rofuraania, jäähdytetään -30°C:een ja lisätään typen alla 0,1 g litiumalumiinihydridiä. Reaktioseoksen annetaan lämmetä 20°C:een, saatua seosta sekoitetaan 1 tunti 20°C:ssa ja sen jälkeen lisätään 1 ml metanolia ja 0,5 ml vettä. Sakka suodatetaan ja pestään kaikkiaan 40 ml :11a kiehuvaa kloroformia, kahdessa erässä. Tetrahydrofuraanin sisältävä suodos haihdutetaan alipaineessa öljymäiseksi jäännökseksi, yhdistetyt kloroformipesuliuokset lisätään ja saatu seos uutetaan 10 ml :11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa, öljymäistä jäännöstä keitetään 2 ml:n kanssa di-isopropyylieetteriä, saostuneet kiteet suodatetaan pois 0°C:ssa ja kuivataan, jolloin saadaan 0,31 g (84,5\) otsikon yhdistettä, sp.: 165-167eC, [^<]D20=+26,9° (c=1,0, kloroformi); 1H-MMR(CDC13/tms). o,74 t (3H) CH3/Et; 2,95 (1H) H-3; 3,8 d (1H) H-14 e; 4,3 m (2H) CH20H; 7,12 m (2H) H-10,11; 7,38 m (1H) H-12; 7,48 ppm m (1H) H-9.
13C-NMR (CDC13/TMS): c_2 135,1; C-3 67,2; C-5 52,6; C-6 35,5; C-7 106,1; C-8 128,5; C-9 119,3; C-10 120,5; C-11 118,3; C-12 110,0; C-13 136,8; C-14 52,7; C-15 32,3; C-16 35,1; C-17 21,7; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 19,3; C-21 7,3; CH20H 64,6.
20 84352 ESIMERKKI 5 (—)—3S,16R-14-hydroksimetyyli-eburnameniinin valmistus (kaavan (II) mukainen yhdiste)
Liuos, jossa on 18 g (+)-3S,16R-14-metoksikarbonyyli-eburna-meniinia 500 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, jäähdytetään typen alla -50eC:een ja lisätään 5 g litiumalumiini-hydridiä. Seoksen annetaan lämmetä 30 minuutissa 0°C:een ja sen jälkeen seokseen lisätään 20°C:ssa tipoittain 10 ml etanolia ja 10 ml vettä. Sakka suodatetaan pois 30eC:ssa ja pestään 100 ml :11a kuumaa tetrahydrofuraania. Tetrahydrofuraani-liuosta ravistellaan 100 ml:n kanssa kyllästettyä natriumklo-ridiliuosta, saostunut natriumkloridi suodatetaan pois, faasit erotetaan ja tetrahydrofuraanifaasi haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännöstä keitetään 20 ml:n kanssa etanolia, kiteinen sakka suodatetaan pois 0°C:ssa ja pestään 5 ml :11a kylmää etanoliai jolloin saadaan 14,85 g (90\) otsikon yhdistettä, sp.: 156-157eC, [o<]D20=-108,3° (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 6 (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) 0,05 g 80\:sta platinat4)oksidikatalyyttiä lisätään liuokseen, jossa on 0,5 g (-)-3S,16R-14-hydroksimetyyli-eburname-niinia (valmistettu esimerkin 5 mukaisesti) metanolin (20 ml) ja jääetikan (5 ml) seoksessa. Reaktioseosta sekoitetaan autoklaavissa 5-6 ilmakehän paineessa huoneenlämpötilassa, kunnes vedyn absorboituminen lakkaa (2 tuntia). Systeemi huuhdellaan typellä ja katalyytti suodatetaan pois. Saatu liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä ja tehdään alkaliseksi (pH 9) lisäämällä väkevää ammoniakin vesiliuosta samalla sekoittaen. Amorfinen sakka suodatetaan, kuivataan ja keitetään 2 ml:n kanssa etanolia. Kiteinen 21 84352 sakka suodatetaan pois 0*C:ssa ja pestään pienellä tilavuudella kylaää etanolia, jolloin saadaan 0,4 9 (80\) otsikon yhdistettä, sp.: 208-209eC, [<*]D20=-133,0° (c=1,0, kloroformi ).
Otsikon yhdisteen spektroskooppiset ominaisuudet ovat samat kuin esimerkin 3 mukaisella yhdisteellä.
ESIMERKKI 7 (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-asetoksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) 5 ml etikkahappoanhydridiä lisätään suspensioon, jossa on 1,0 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburna-meniinia (valmistettu esimerkin 2 mukaisesti) 20 ml.ssa kloroformia, ja saatua suspensiota palautetaan 2 tuntia. Sitten seos haihdutetaan öljyksi alipaineessa, jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä ja saatu liuos tehdään emäksiseksi (pH 9) lisäämällä ammoniakin vesiliuosta samalla sekoittaen. Seosta sekoitetaan 1 tunti, amorfinen sakka suodatetaan pois, pestään tislatulla vedellä neutraaliksi ja kuivataan, jolloin saadaan 1,0 9 tuotetta, joka uudelleenkiteytetään 4 tilavuudesta di-isopropyylieetteriä jotta saadaan otsikossa mainittua yhdistettä 0,9 g:n saantona (79,2 \), sp.: 153-154eC, C°Od20=-68,5° (c«1,0, kloroformi); MS m/e: M+ 352, 351, 323, 309, 293, 279, 263, 249.
ESIMERKKI 8 (-)-3S,16R,14R 14,15-dihydro-14-allyylioksimetyyli-eburname-niinin (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) valmistaminen 0,5 g 80 %:sta natriumhydridiä lisätään liuokseen, jossa on 1,55 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksi-metyyli-ebur-nameniinia (valmistettu kuten esimerkissä 3 on esitetty) 30 22 84352 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, seosta keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan ja kun on lisätty 0,7 ml tuoreesti tislattua allyylibromidia, sitä keitetään vielä toiset kaksi tuntia palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen kun on lisätty 2 ml metanolia, seos haihdutetaan kuivaksi alipaineessa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan kloroformia, pestään 10 ml:llä kyllästettyä, nestemäistä natriumkloridiliuosta, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatti-anhydridillä, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. Kun öljymäistä jäännöstä ja 3 ml metanolia on keitetty ja jäähdytetty 0°C:een, sakka suodatetaan erikseen ja saadaan otsikossa mainittua yhdistettä 1.5 g:n saantona (85,7 \) , sp. 115-117°C, |>Jd20=-1 26,2 o (c=1,0 kloroformi).
ESIMERKKI 9 (+)-3S, 16R, 14P.-14,15-dihydro-14-bentsoyylioksimetyyli-eburna-meniinidihydrokloridin valmistus (kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen hydrokloridin valmistus) 5.5 ml bentsoyylikloridia ja 6 ml trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 8,2 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnameniinia 150 ml:ssa absoluuttista bent-seeniä. Liuosta palautetaan typen alla 3 tuntia ja sen jälkeen lisätään huoneenlämpötilassa iOO ml vettä ja 40 ml 10\:sta natriumvetykarbonaattiliuosta. Seos suodatetaan Celi-ten läpi, erotetaan ja bentseenikerros pestään 30 ml :11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen bentseeniliu-osta sekoitetaan aktiivihiilen (0,5 g) kanssa huoneenlämpö-tilassa 1 tunti, sen jälkeen suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. öljymäinen jäännös liuotetaan 50 ml:aan eetteriä ja saatu liuos tehdään happamaksi (pH 5) lisäämällä isopropa-noliin liuotettua kloorivetyä. Sakka suodatetaan, pestään 15 ml:11a asetonia ja kuivataan, jolloin saadaan 9,8 g (82\) otsikon mukaista hydrokloridisuolaa, sp.: 262-265*C, [°Οβ20*»+29,9° (c«1,0, metanoli).
23 84352 ESIMERKKI 10 (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-trimetoksibentsoyyli-eburna-meniinin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) 10 g trimetoksibentsoyylikloridia ja 7 ml trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 7 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihyd-ro-14-hydroksimetyyli-eburnameniinia liuotettuna 120 ml:aan absoluuttista bentseeniä. Liuosta palautetaan 3 tuntia ja sen jälkeen lisätään 100 ml vettä ja 15 ml 10\:sta natriumvety-karbonaattiliuosta ja saatu seos suodatetaan Celiten läpi. Erotuksen jälkeen bentseenikerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytetään 20 ml-.sta di-isopropyylieetteriä, kiteinen sakka suodatetaan pois, pestään 5 ml:11a kylmää di-isopropyylieetteriä ja kuivataan, jolloin saadaan 7,7 g otsikon yhdistettä (67,6\), sp.: 140-141°C, OOd20=+18,2° (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 11 (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-asetoksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (kaavan Ib) mukainen yhdiste) 3 ml etikkahappoanhydridiä lisätään liuokseen, jossa on 0,5 g (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nia (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti) 20 ml:ssa kloroformia, ja saatua liuosta palautetaan 2 tuntia. Sen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan dikloo-rimetaania ja lisätään 20 ml vettä ja 2 ml 10\:sta natrium-vetykarbonaattiliuosta. Ravistelun jälkeen faasit erotetaan ja orgaaninen liuos haihdutetaan alipaineessa, öljymäinen jäännös uudelleenkiteytetään 2 mlrsta di-isopropyylieetteriä ja sakka pestään pienellä tilavuudella kylmää di-isopropyylieetteriä, jolloin saadaan 0,4 g otsikon yhdistettä, sp.: 85-87eC, Co0d2O«*+25,7* (c=1, kloroformi) f MS m/e: M+ 352, 351, 323, 309, 279, 249 ESIMERKKI 12 24 84352 (- > -3Sf 16R-14-trimetok8ibentsoyyli-oksimetyyli-eburnameniinin valmistus (kaavan (II) mukainen yhdiste) 6,8 g trimetoksibentsoyylikloridia ja 5 ml trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 6 g (-)-3S,16R-14-hydroksimetyy-li-eburnameniinia (valmistettu esimerkissä 5) 100 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Liuosta palautetaan 3 tuntia, lisätään 100 ml vettä ja 10 ml 10\:sta natriumvetykarbonaattiliu-osta ja seos suodatetaan Celiten läpi. Faasit erotetaan, orgaaninen liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Kun jäännös uudelleen-kiteytetään 20 ml:sta di-isopropyylieetteriä, saadaan 5,6 g (68,5%) otsikon yhdistettä, sp . : 114—115°C, [o<]D20=-45,4* (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 13 (-)-3S,16R-14-bentsoyylioksimetyyli-eburnameniinin valmistus (kaavan (II) mukainen yhdiste) 4 ml bentsoyylikloridia ja 5 ml trimetyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 6 g (-)-3S,16R-14-hydroksimetyyli-eburna-meniinia (valmistettu esimerkin 5 mukaisesti) 100 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Liuosta palautetaan 3 tuntia ja sen jälkeen lisätään 100 ml vettä ja 15 ml 10\:sta natriumvety-karbonaattiliuosta. Ravistelun jälkeen seos suodatetaan Celiten läpi, erotetaan ja bentseenifaasi kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen liuos haihdutetaan alipaineessa. Kun öljymäinen jäännös uudelleenkotäytetään 12 ml:sta di-isopropyylieetteriä, saatu sakka suodatetaan jäähdytyksen jälkeen ja pestään 2 ml:11a kylmää di-isopropyylieetteriä, saadaan 7,2 g (89,2%) otsikon tuotetta, sp.: 113-114*C, [<*]d20*-97,2° (c*1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 14 25 84352 (+)-3R,16S, -14,15-dihydro-14-etoksikarbonyylieburnameniinin valmistus (kaavan (lila) mukainen yhdiste)
Liuos, jossa on 8 g (-)-3S,16S-14-etoksikarbonyyli-eburname-niinia 70 ml:ssa etanolia, huuhdellaan typellä ja sen jälkeen lisätään suspensio, jossa on 2 g 10%:sta palladium-hiiltä 8 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen lisätään 4 ml muurahaishappoa ja saatua seosta sekoitetaan 40°C:Ssa 3 tuntia. Katalyytti suodatetaan pois 40°C:ssa ja katalyytille saostunut aine pestään 60-70°C:ssa käyttämällä pesuliuoksena kahdessa erässä kaikkiaan 200 ml etanolia, jossa on 15% vettä. Suodos haihdutetaan kolmannekseen alkuperäisestä tilavuudestaan alipaineessa ja jäännökseen lisätään 70 ml dikloorime-taania ja 100 ml vettä ja saatu seos tehdään emäksiseksi (pH
9) lisäämällä ammoniakin vesiliuosta samalla voimakkaasti sekoittaen. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros uutetaan 20 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetty orgaaninen faasi kuvataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöstä keitetään etanolin (10 ml) kanssa, jäähdytetään 0°C:een ja sakka suodatetaan, jolloin saadaan 7 g (87,5%) otsikon tuotetta, sp.: 172-173°C, [«<]d20=+175,5e (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 15 (-)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-14-etoksikarbonyyli-eburnamenii-nihydrokloridin valmistus (kaavan (Illb) mukainen yhdiste)
Lisätään 0,1 g kalium-tert.-butoksidia liuokseen, jossa on 1«5 g (+)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-etoksikarbonyyli-ebur-nameniinia (valmistettu esimerkin 14 mukaisesti) 20 ml:ssa absoluuttista etanolia, saatua seosta palautetaan 2 tuntia ja sen jälkeen tehdään happamaksi (pH 6) lisäämällä etikkahap-poa. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 30 ml:aan dikloorimetaania ja uutetaan 10 ml:11a 2\:sta natxiumvetykar- 26 84352 bonaattiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa, öljymäinen jäännös liuotetaan 3 ml:aan etanolia ja lisätään kloorivedyn etanoliliuosta, kunnes saavutetaan pH-arvo 2-3. Sen jälkeen seos jäähdytetään 0°C:een, sakka suodatetaan pois ja pestään pienellä tilavuudella kylmää etanolia, jolloin saadaan 1,0 g otsikon hydrokloridia, sp. : 239-241eC, EpC3[)20=-80,4° .
ESIMERKKI 16 (+)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburname-niinin valmistus (kaavan (lila) mukainen yhdiste)
Kun noudatetaan esimerkin 1 mukaista menetelmää, mutta käytetään lähtöaineena (-)-3R,16S-14-metoksikarbonyyli-eburname-niinia, saadaan 43,2 g (92,5\) otsikon yhdistettä, sp.: 219-221°C, [^[)20=+181,5e (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 17 (+)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (lila) mukainen yhdiste)
Noudatetaan esimerkin 3 mukaista menetelmää, mutta lähtöaineena käytetään 3,65 g (+)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-metok-sikarbonyyli-eburnameniinia (valmistettu esimerkissä 16). (Tietysti liuottimien ja reagoivien aineiden määrät suhteutetaan.) Näin saadaan 3,2 g (95,6\) otsikon yhdistettä, sp.: 204-205°C, [iX]Q20=+132,4° (c-1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 18 (-)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ib) mukainen yhdiste) 27 84352 10 ml vettä lisätään suspensioon, jossa on 5 g (-)-3R,16S,14R -14,15-dihydro-14-etoksikarbonyyli-eburnameniinihydrokloridia (valmistettu esimerkin 15 mukaisesti) 50 ml:ssa bentseeniä, seos tehdään emäksiseksi (pH 9) lisäämällä väkevää ammoniakin vesiliuosta samalla sekoittaen. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, kuivatusaine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Öljymäinen jäännös liuotetaan 80 ml .-aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja -30°C:ssa lisätään 0,8 g litiumalumiinihydridiä. Sen jälkeen seoksen annetaan hitaasti lämmetä 20°C:een ja sekoitetaan 20eC:ssa vielä 1 tunti. Seokseen lisätään 4 ml »etanolia ja 1 ml vettä, sakka suodatetaan ja pestään kahdella erällä kuumaa tetrahydrofuraania kokonaismäärän ollessa 50 ml. Tetrahydrof uraanisuodokset yhdistetään ja uutetaan 20 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Saostunut suola suodatetaan pois ja erottamisen jälkeen tetrahydrofuraaniliuos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan kuumaa di-isopropyyli-eetteriä, suodatetaan Celiten läpi, suodos jäähdytetään -5°C:een ja sakka suodatetaan, jolloin saadaan 2,87 g (72\) otsikon yhdistettä, sp. : 169-171eC, [°Od20=-24,3° (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 19 (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-propionyylioksimetyyli-ebur-nameniinin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste)
Lisätään 5 ml propionihapoanhydridiä 1 g:aan (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnameniinia (valmistettu esimerkin 3 mukaisesti), saatua seosta kuumennetaan 90 minuuttia 100°C:ssa samalla sekoittaen ja sen jälkeen lisätään 20 ml di-isopropyylieetteriä ja kloorivedyn isopropanoliliu-osta kunnes pH saavuttaa arvon 1. Otsikon yhdisteen saostunut hydrokloridi suodatetaan pois ja pestään 5 ml :11a di-isopropyylieetteriä, jolloin saadaan 1,5 g suolaa. Tämä suola liuo- 28 84352 tetaan 25 ml:aan kloroformia, ravistellaan perusteellisesti 5\:sen natriumvetykarbonaattiliuoksen (10 ml) kanssa ja klo-roformiliuos kuivataan ja haihdutetaan. Kun jäännös uudel-leenkiteytetään 3 ml:sta n-heksaania, saadaan 0,8 g otsikon yhdistettä, sp.: 81°C, [^]D20=-63,2° (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 20 3S,16S-14,15-dihydro-14-etoksikarbonyyli-eburnameniinin "A"-ja *B"-epimeerin valmistus
Liuokseen, jossa oli 50 g (+)-3S,16S-14-etoksikarbonyyli-eburnameniinia 375 ml:ssa etanolia, lisättiin ensin suspensio, jossa oli 10 g 10\:sta palladium-hiilikatalyyttiä 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja sen jälkeen tipoittain samalla sekoittaen 25 ml muurahaishappoa. Saatua seosta sekoitettiin 4 tuntia 40®C:ssa, sen jälkeen katalyytti suodatettiin pois 40°C:ssa ja pestiin kahdessa erässä kaikkiaan 150 ml :11a etanolin 50\ vesiliuosta 60°C:ssa. Yhdistetty suodos haihdutettiin 200 ml:aan alipaineessa ja sen jälkeen lisättiin 300 ml dikloorimetaania ja 200 ml vettä ja saatu seos tehtiin emäksiseksi (pH 9) lisäämällä väkevää ammoniumhydroksidin vesi-liuosta samalla sekoittaen. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin 50 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin.
a) “A"-epimeerin erottaminen: (+)-3S,16S,14R-14,15-dihydro- 14-etoksikarbonyyli-eburnameniini (kaavan (Illb) mukainen yhdiste)
Haihdutusjäännökseen lisättiin 100 ml etanolia ja sen jälkeen sekoitettiin 2 tuntia 15°C:ssa. Kun kiteinen sakka suodatettiin pois ja pestiin kahdesti 5 ml:11a kylmää etanolia, saatiin 21,5 g "A"-epimeeriä, sp. : 151-154eC, [<Od20>m-1 11, 1* (c*1,O, kloroformi).
29 84 352 b) "B"-epimeerin erottaminen: (-)-3S,16S,14S-14,15-dihydro- 14-etoksikarbonyyli-eburnameniinin erottaminen (kaavan (Ilia) mukainen yhdiste) 150 ml tislattua vettä lisätään tipoittain edellä kohdassa a) saatuun emäliuokseen huoneenlämpötilassa samalla sekoittaen. Liuos muuttuu maitomaiseksi ja kiteytyminen alkaa pian. Seosta sekoitetaan -5eC:ssa 2 tuntia. Kiteinen sakka suodatetaan ja pestään kahdesti 5 ml:11a etanolin 50% vesiliuosta OeC:ssa, jolloin saadaan 26,2 g epäpuhdasta "B"-epimeeriä, sp. : 88-90°C, [p<]q20=-89,9 ° (c=1 , kloroformi).
Kun epäpuhdas tuote uudelleenkiteytetään 50 ml:sta di-isopro-pyylieetteriä, saadaan 20,4 g puhdasta "B"-epimeeriä, sp.: 91-92°C, [«]D20=-102,8° (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 21 (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) 4,75 g litiumalumiinihydridiä lisätään pienissä erissä -30eC:ssa typen alla liuokseen, jossa on 17,7 g esimerkissä 20 a) valmistettua yhdistettä 475 ml:ssa absoluuttista tetra-hydrofuraania, ja saadun seoksen annetaan lämmetä 0°C:een samalla kun sekoitetaan 1 tunti. Tähän liuokseen lisätään ensin 10 ml etanolia ja sitten 10 ml vettä ja samalla lämpötila pidetään 20*C:ssa. Sakka suodatetaan ja pestään kaikkiaan 150 ml :11a kuumaa tetrahydrofuraania 3 erässä. Yhdistetty tetrahydrofuraaniliuos pestään 150 ml:11a kyllästettyä natri-umkloridiliuosta, suodatetaan Celiten (2 g) läpi ja orgaaninen faasi erotetaan varovasti 10*C:ssa. Liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännöstä keitetään etanolin (12 ml) kanssa ja jäähdytetään 0*C:een. Sakka suodatetaan pois ja pestään 4 ml:11a kylmää etanolia, jolloin saadaat^ 14,5 g (92\) otsikon yhdistettä, sp. : 168-169*C, C°<]d20»+64,2* (c=1,0, kloroformi).
30 8 4352 ESIMERKKI 22 (~)-3S, 16S, 14R-14, 1 5-dihydro-1 4-hydroksiraetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste) 5 g litiumalumiinihydridiä lisätään pienissä erissä typen alla -30°C:ssa liuokseen, jossa on 20 g esimerkissä 20 b) valmistettua yhdistettä 500 mlrssa absoluuttista tetrahydro-furaania, ja saadun seoksen annetaan lämmetä 0°C:een sekoittamalla samalla 1 tunti. Tähän liuokseen lisätään ensin 10 ml etanolia ja sen jälkeen 10 ml vettä ja samalla lämpötila pidetään 20°C:ssa. Sakka suodatetaan ja pestään kaikkiaan 150 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, suodatetaan Celi-ten (2 g) läpi ja orgaaninen faasi erotetaan varovasti. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännöstä keitetään etanolin (15 ml) kanssa ja jäähdytetään 0°C:een. Sakka suodatetaan ja pestään 5 ml:11a kylmää etanolia, jolloin saadaan 16 g (90t) otsikon yhdistettä, sp.: 191-193°C, [c<]D20=-65,5® (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 23 3R,16R-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburnameniinin "A"- ja "B*-epimeerin valmistus
Suspensioon, joka sisältää 4 g (-)-3S,16S-14-etoksikarbonyy-li-eburnameniinia 35 ml:ssa metanolia, lisätään ensin suspensio, jossa on 1,2 g 10\:sta palladium-hiilikatalyyttiä 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja sen jälkeen tipoittain 3 ml muurahaishappoa. Seosta sekoitetaan 90 minuuttia 50°C:ssa ja sen jälkeen katalyytti suodatetaan pois ja pestään kahdessa erässä kaikkiaan 20 ml:11a metanolin 50\ vesiliuosta 40°C:ssa. Yhdistetty suodos haihdutetaan 20 ml:ksi alipaineessa, jäännökseen lisätään 25 ml kloroformia ja 20 ml vettä ja seos tehdään emäksiseksi (pH 9) lisäämällä väkevää ammoniakin vesiliuosta samalla sekoittaen. Erottamisen jälkeen 31 84352 vesifaasi uutetaan 20 ml :11a kloroformia, kloroformifaasit yhdistetään, kuivataan, kuivatusaine suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin.
a) (-)-3R,16R,14R-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburna-meniinin eli “A“-epimeerin erottaminen (kaavan (Illb) mukainen yhdiste)
Edellä saatua haihdutusjäännöstä keitetään metanolin (6,5 ml) kanssa ja sen jälkeen liuos jäähdytetään 10°C:een, kiteinen sakka suodatetaan pois ja pestään pienellä tilavuudella kylmää metanolia, jolloin saadaan 1,2 g "A"-epimeeriä, sp.: 157-159eC, [o<Jd20=-1 13,2° (c=1,0, kloroformi).
b) (+)-3R,16R,14S-14,15-dihydro-14-metoksikarbonyyli-eburna-meniinin eli “B"-epimeerin valmistus (kaavan (lila) mukainen yhdiste)
Edellä kohdassa a) saatu emäliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä keitetään di-isopropyylieetterin (5 ml) kanssa, seos jäähdytetään 0°C:een ja sitä pidetään tässä lämpötilassa 4 tuntia. Kiteinen sakka suodatetaan pois ja pestään pienellä tilavuudella kylmää di-isopropyylieetteriä, jolloin saadaan 2 g "B"-epimeeriä, sp.: 69-71eC, [K]D20=+10e,4e (c=1,0, kloroformi) .
ESIMERKKI 24 (-)-3R,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ib) mukainen yhdiste) 0,24 g litiumalumiinihydridiä lisätään pienissä erissä typen alla -10°C:ssa liuokseen, jossa on 1 g esimerkissä 23 a) valmistettua yhdistettä 30 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraa-nia. Tunnin kuluttua lisätään 1 ml etanolia ja 1,0 ml vettä ja samalla pidetään lämpötila 20°C:ssa. Sakka suodatetaan ja 32 84 352 pestään kaikkiaan 40 ml :11a kloroformia 2 erässä. Suodos yhdistetään pesuliuokseen ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan kloroformia ja uutetaan 10 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännöstä keitetään etanolin (2 ml) kanssa ja jäähdytetään 0°C:een. Kiteinen sakka suodatetaan ja pestään pienellä tilavuudella kylmää etanolia, jolloin saadaan 0,7 g (76\) otsikon yhdistettä, sp.: 164-167°C, [<>Οο20=-60, 1 ° (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 25 (+)-3R,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnamenii-nin valmistus (kaavan (Ia) mukainen yhdiste)
Kun 1 g esimerkissä 23 b) saatua tuotetta käsitellään esimerkin 24 mukaisesti, saadaan 0,72 g (79\) otsikon yhdistettä, sp.: 190-192eC, [^3^20=+60,0° (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 26 (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-bentsoyylioksimetyyli-eburna-meniinin valmistus (kaavan (Ib) mukainen cis-yhdiste) 2 g bentsoyylikloridia ja 3 ml absoluuttista trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 4 g (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro- 14-hydroksimetyyli-eburnameniinia 70 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Seosta palautetaan 2 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Lisätään 100 ml vettä ja natriumkarbonaattia ja seosta sekoitetaan, kunnes pH-arvo vakioituu arvoon 8,5. Lisätään 1 g Celiteä, seos suodatetaan, suodos erotetaan ja bentseeniliuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Kun öljymäinen jäännös uudelleenkiteytetään di-isopropyylieetteristä aktiivihiililisäyksen kanssa, saadaan 4,8 g (89,8\) otsikon yhdistettä, sp. t 75-77*C, [**3ο20«+9,9° (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 27 33 84352 (+)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-bentsoyylioksimetyyli-eburna-meniinin valmistus (kaavan (Ia) mukainen cis-yhdiste) 5 g bentsoyylikloridia ja 4,5 ml absoluuttista trietyyliamii-nia lisätään liuokseen, jossa on 7,25 g (-)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnameniinia 100 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Seosta palautetaan 2,5 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Lisätään 100 ml vettä ja natriumvetykarbonaattia samalla sekoittaen, jotta saavutetaan pH-arvo 8,5. Sekoitetaan 30 minuuttia ja sen jälkeen bentseenikerros erotetaan ja uutetaan 50 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan ja kirkastetaan lisäämällä aktiivihiiltä ja Brockman II alumiinioksidia. Liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Kun jäännös uudelleenkoteytetään di-isopropyylieetteristä, saadaan 5,8 g (60\} otsikon yhdistettä, sp.: 101-103eC, [i*J[)20=+33,3® (c**1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 28 (—)—3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-trimetoksibentsdyyli-oksi-metyyli-eburnameniinihydrokloridin valmistus (kaavan (Ib) mukaisen cis-yhdisteen hydrokloridi) 6,8 g trimetoksibentsoyylikloridia ja 4,5 ml absoluuttista trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 6 g ( + )-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnameniinia 100 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Seosta palautetaan 3 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Lisätään 100 ml vettä ja sen jälkeen samalla sekoittaen natriumvetykarbonaattia, jotta pH-arvoksi saadaan 8,5. Seos suodatetaan Celiten (1 g) läpi, bentseenifaasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. (Kun emäs uudelleenkiteytetään di-isopropyylieetteristä, saadaan huono saanto, sp.: 156-158eC, 34 84352 [‘-<]β20«=-1,6° (c=1,0, kloroformi).) öljymäinen jäännös liuotetaan 150 ml:aan eetteriä ja tehdään happamaksi (pH 2) lisäämällä kloorivedyn isopropanoliliuosta. Sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 8,7 g (84,7\) otsikon hydrokloridia, sp.: 99-101°C (hajoaa), [<<]t)20=-13,4° (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 29 (+)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-trimetoksibentsoyyli-oksi-metyyli-eburnameniinihydrokloridin valmistus (kaavan (Ia) mukaisen cis-yhdisteen hydrokloridi)
Kun noudatetaan esimerkin 28 mukaista menetelmää, mutta käytetään 6 g (-)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroksimetyyli-eburnameniinia lähtöaineena, saadaan 8,05 g (76,7\) otsikon hydrokloridia, sp.: 110-115°C (hajoaa), [^020=+32,2° (c=1,0, kloroformi).
ESIMERKKI 30
Raseemisen trans -14,15-dihydro-14fl-raetoksikarbonyyli-ebur-nameniinin valmistus (kaavan (lila) mukainen yhdiste)
Noudatettiin esimerkin 1 mukaista menetelmää, mutta käytettiin lähtöaineena 4,7 g raseemista trans-14-metoksikarbonyy-li-eburnameniinia. Liuottimen ja muiden reagenssien määrät tietysti suhteutettiin lähtöaineena käytetyn eburnameniini-johdannaisen määrään. Otsikon yhdistettä saatiin 4,4 g (93\), sp.: 182-184°C.
ESIMERKKI 31
Raseemisen trans-14,15-dihydro-14^-metoksikarbonyyli-eburna-meniinin valmistus (kaavan (Illb) mukainen yhdiste)
Claims (5)
1. Menetelmä yleisen kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten raseemis-ten ja optisesti aktiivisten eburnameniinijohdannaisten cis-ja trans-stereoisomeerien valmistamiseksi 36 84 352 * (Ia) R0-CH2 Rj R0-CHS^P H Rl jossa kaavassa Rl on Ci_4-alkyyliryhmä; ja R on vety, ja näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että al) pelkistetään yleisen kaavan (IV) mukainen apovinkamiini-happoesteri (iv) rOoc'^'X''·^ Rt jossa kaavassa Rl on edellämääritelty ja R' on Ci_4-alkyyliryhmä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydridikomplek-sia, jolloin saadaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste 37 84352 (Srfil k'^^N-'A4/Nv', (U) RO-CH? ( Rl jossa kaavassa on edellämääritelty ja R on vety, ja mahdollisen asyloinnin tai alkyloinnin jälkeen tämä yhdiste tyydytetään katalyyttisesti hydraamalla, jolloin saadaan yleisen kaavan (la) mukainen yhdiste, joka haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan, kun R^ on edellämääritelty ja R on vety, tai a2) mahdollisen asyloinnin tai alkyloinnin jälkeen tyydytetään katalyyttisesti hydraamalla yleisen kaavan (II) mukainen apovinkaminolijohdannainen, jossa R^ on edellämääritelty ja R on vety, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa Ri on edellämääritelty ja R on vety, tai bi) tyydytetään katalyyttisesti hydraamalla yleisen kaavan (IV) mukainen trans-apovinkamiinihappoesteri, jossa Rj ja R' ovat edellämääriteltyjä, ja sen jälkeen epimeroidaan näin saatu yleisen kaavan (lila) mukainen yhdiste R00C*i J (Ula) H Ri jossa kaavassa R^ ja R' ovat edellämääriteltyjä, ja pelkistetään näin eaatu yleisen kaavan (Illb) mukainen yhdiste (Illb) R1 OOC* R) 38 84352 « jossa Ri ja R' ovat edellämääriteltyjä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydridikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa Ri on edellamääritelty ja R on vety, tai b2) tyydytetään yleisen kaavan (IV) mukainen cis-apovinkamii-nihappoesteri, jossa R^ ja R' ovat edellämääriteltyja, erotetaan näin saatu cis-ep.imeeriseos osiinsa jakokiteytyksellä, pelkistetään näin saatu yleisen kaavan cis-(llla) tai cis-(illb) mukainen tuote kemiallisella pelkistimellä, mielellään metallihydridikompleksilla, kun on ensin haluttaessa epimeri-soitu yleisen kaavan (lila) mukainen yhdiste, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan cis-(Ia) tai cis-(lb) mukainen yhdiste, jossa Ri on edellämääritelty ja R on vety, jotta saadaan aikaan cis-isomeerejä, jotka muodostavat kapeamman yleisten kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden joukon, tai b3) epimeroidaan yleisen kaavan (lila) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappoesteri, jossa Ri ja R' ovat edellämääritelty-jä, pelkistetään näin saatu yleisen kaavan (illb) mukainen yhdiste, jossa ja R' ovat edellämääriteltyjä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään» metallihydridikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa Ri on edellämääritelty ja R on vety, tai b4) pelkistetään yleisen kaavan (Illb) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappoesteri, jossa Ri ja R' ovat edellämääritelty-jä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydridikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R^ on edellämääritelty ja R on vety, tai c^) pelkistetään yleisen kaavan (Ula) mukainen dihydroapo-vinkamiinihappoesteri, jossa Rj ja R' ovat edellämääritelty-jä, käyttämällä kemiallista pelkistintä, mielellään metallihydridikompleksia, ja haluttaessa asyloidaan tai alkyloidaan näin saatu yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa Rj on edellämääritelty ja R on vety, 39 84352 4 ja haluttaessa muunnetaan millä tahansa edelläkuvatulla menetelmällä a^), a2 ) / ) , b2 ) / ) < b4 ) tai C1) saatu yleisen kaavan (II), (lila), (illb), (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 menetelmän a^) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttinen hydraus suoritetaan käyttämällä katalyyttinä platina(IV)oksidia
3. Patenttivaatimuksen 1 menetelmän b^) tai b2) mukainen menetelmä, tunnettu siitä että suoritetaan katalyyttinen hydraus muurahaishapon läsnäollessa käyttämällä katalyyttinä palladium-hiiltä.
4. Yleisen kaavan (lila) mukainen trans-yhdiste r'ooc J. 1 J . * iT jossa kaavassa R^ ja R' tarkoittavat kumpikin Ci_4-alkyyli-ryhmää.
5. Yleisen kaavan (Illb) mukainen trans-yhdiste (ÖQ0 (Illb) r'ooc^ r, jossa kaavassa Ri ja R' tarkoittavat kumpikin Ci_4-alkyyli-ryhmää. 40 8 4 352 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU151685 | 1985-04-19 | ||
| HU851516A HU198207B (en) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Process for production of derivatives of eburnamenin and medical compositions containing them |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861656A0 FI861656A0 (fi) | 1986-04-18 |
| FI861656A7 FI861656A7 (fi) | 1986-10-20 |
| FI84352B FI84352B (fi) | 1991-08-15 |
| FI84352C true FI84352C (fi) | 1991-11-25 |
Family
ID=10954833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861656A FI84352C (fi) | 1985-04-19 | 1986-04-18 | Foerfarande foer framstaellning av eburnameninderivat. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4839362A (fi) |
| JP (1) | JPS61249982A (fi) |
| KR (1) | KR860008175A (fi) |
| CN (1) | CN1017429B (fi) |
| AR (1) | AR242386A1 (fi) |
| AU (1) | AU585973B2 (fi) |
| BE (1) | BE904619A (fi) |
| CA (1) | CA1314286C (fi) |
| CH (1) | CH670449A5 (fi) |
| CS (1) | CS257791B2 (fi) |
| DD (1) | DD244555A5 (fi) |
| DE (1) | DE3613199A1 (fi) |
| DK (1) | DK179886A (fi) |
| ES (1) | ES8801259A1 (fi) |
| FI (1) | FI84352C (fi) |
| FR (1) | FR2580647B1 (fi) |
| GB (1) | GB2174092B (fi) |
| GR (1) | GR861026B (fi) |
| HU (1) | HU198207B (fi) |
| IL (1) | IL78534A0 (fi) |
| IN (1) | IN163020B (fi) |
| IT (1) | IT1189462B (fi) |
| NL (1) | NL8600987A (fi) |
| NO (1) | NO861538L (fi) |
| NZ (1) | NZ215881A (fi) |
| PH (1) | PH22427A (fi) |
| PL (1) | PL149331B1 (fi) |
| PT (1) | PT82423B (fi) |
| SE (1) | SE462684B (fi) |
| SU (1) | SU1443801A3 (fi) |
| YU (1) | YU46003B (fi) |
| ZA (1) | ZA862937B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623501B1 (fr) * | 1987-11-19 | 1990-03-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives substitues de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| JPH02167279A (ja) * | 1988-09-30 | 1990-06-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アポビンカミン酸誘導体 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2035784A1 (en) * | 1969-03-27 | 1970-12-24 | Olivier Louisette | Vincamine derivs with therapeutic propert- - ies |
| FR2211004A5 (fi) * | 1972-12-15 | 1974-07-12 | Synthelabo | |
| FR2259612B1 (fi) * | 1974-01-31 | 1977-09-09 | Synthelabo | |
| FR2285390A1 (fr) * | 1974-09-19 | 1976-04-16 | Synthelabo | Nouvelle methode de preparation du desoxyvincaminate d'hydroxy-2 propyle |
| HU171163B (hu) * | 1974-09-27 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh trans eburnamenina |
| FR2299033A2 (fr) * | 1975-01-31 | 1976-08-27 | Synthelabo | Esters de |
| HU170888B (hu) * | 1975-06-10 | 1977-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh eburnameninov |
| HU171663B (hu) * | 1975-09-01 | 1978-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 14-skobka-zamehhennogo metil-skobka zakryta-vinkana |
| DE2703920A1 (de) * | 1976-02-05 | 1977-08-11 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| GB1572189A (en) * | 1976-09-03 | 1980-07-23 | Buzas Andre | 14 - alkoxycarbonyl - 3,4 - dehydro - 14,15 - dihydro-14,16 - eburnamenine perchlorates and their use to prepare stereoisomers of dihydro apovincaminic acid esters |
| AU532001B2 (en) * | 1978-11-20 | 1983-09-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Polycyclic indole derivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
-
1985
- 1985-04-19 HU HU851516A patent/HU198207B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-04 PH PH33621A patent/PH22427A/en unknown
- 1986-04-14 CH CH1469/86A patent/CH670449A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 YU YU60386A patent/YU46003B/sh unknown
- 1986-04-17 AR AR86303677A patent/AR242386A1/es active
- 1986-04-18 SE SE8601798A patent/SE462684B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 PL PL1986259043A patent/PL149331B1/pl unknown
- 1986-04-18 NO NO861538A patent/NO861538L/no unknown
- 1986-04-18 CS CS862862A patent/CS257791B2/cs unknown
- 1986-04-18 GR GR861026A patent/GR861026B/el unknown
- 1986-04-18 US US06/853,844 patent/US4839362A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 CA CA000507055A patent/CA1314286C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 AU AU56380/86A patent/AU585973B2/en not_active Ceased
- 1986-04-18 FI FI861656A patent/FI84352C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 ZA ZA862937A patent/ZA862937B/xx unknown
- 1986-04-18 IN IN293/MAS/86A patent/IN163020B/en unknown
- 1986-04-18 DD DD86289373A patent/DD244555A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 GB GB8609532A patent/GB2174092B/en not_active Expired
- 1986-04-18 JP JP61088395A patent/JPS61249982A/ja active Pending
- 1986-04-18 NL NL8600987A patent/NL8600987A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-18 NZ NZ215881A patent/NZ215881A/xx unknown
- 1986-04-18 SU SU864027294A patent/SU1443801A3/ru active
- 1986-04-18 IL IL78534A patent/IL78534A0/xx unknown
- 1986-04-18 DK DK179886A patent/DK179886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-18 DE DE3613199A patent/DE3613199A1/de not_active Withdrawn
- 1986-04-18 FR FR868605609A patent/FR2580647B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 IT IT20135/86A patent/IT1189462B/it active
- 1986-04-18 PT PT82423A patent/PT82423B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 ES ES554136A patent/ES8801259A1/es not_active Expired
- 1986-04-18 BE BE0/216548A patent/BE904619A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-19 CN CN86102655A patent/CN1017429B/zh not_active Expired
- 1986-04-19 KR KR1019860003048A patent/KR860008175A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2564462B2 (ja) | 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物 | |
| KR930009795B1 (ko) | 포르스콜린(forskolin) 유도체의 제조방법 | |
| US4189571A (en) | Esters of cromoglycates | |
| US4882316A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| FI84352C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av eburnameninderivat. | |
| SU910118A3 (ru) | Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины | |
| CS270249B2 (en) | Method of purine's new derivatives production | |
| US6214882B1 (en) | Benzenesulphonamide derivatives, preparation thereof and therapeutical uses thereof | |
| JPH0142952B2 (fi) | ||
| US4145443A (en) | Bicyclo 3.1.0!hexylethylaminocarbonyl-substituted naphthyloxy cardiovascular agents | |
| PL135814B1 (en) | Process for preparing novel bocyclic compounds | |
| CA1140121A (en) | Process for preparing 10-halogen-e-homo eburnanes | |
| US4329350A (en) | 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| EP0096008B1 (en) | (+)-cyanidan-3-ol derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter | |
| CA1289557C (en) | Oxime-ethers of 2,6-dioxobicyclo-[3.3.0] octanones for treatment of heart and circulation diseases | |
| EP0060099A1 (en) | Antiviral agents, their preparation and use | |
| US5132463A (en) | 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as PAF antagonists | |
| EP0125106B1 (en) | 1-acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids and a process for preparing them | |
| NL8302287A (nl) | Eburnaanderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. | |
| BE897314A (fr) | Esters d'epinine, leurs sels leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| LU82694A1 (fr) | Nouveaux composes de purine,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| JPS6043061B2 (ja) | 新規ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法 | |
| CS235316B2 (cs) | Způsob výroby bicyklických sloučenin | |
| CH670643A5 (en) | New trans-14,15-di:hydro-eburnamenine(s) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT. |