CH670449A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft:

- ein neues, in den Ansprüchen 1 bis 7 umschriebenes Verfahren zur Herstellung von teilweise bekannten, teilweise neuen, racemischen und optisch aktiven Eburnamenin-Deri-vaten der Formel Ia oder Ib des Anspruchs 1, sowie deren Racemate und Säureadditionssalze;

- die in Anspruch 8 umschriebenen Eburnamenin-Deri-vate enthaltenden Arzneimittel; und

- neue, in den Ansprüchen 9 und 10 umschriebene trans-Eburnamenin-Derivate.

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) können die Ringe C und D in eis- oder in trans-Verbin-dung stehen. Bei einer cis-Verbindung der Ringe stehen das 3-ständige Wasserstoffatom und die 14-ständige Gruppe R; in cis-Stellung zueinander, während sie bei einer trans-Ver-bindung der Ringe trans-ständig zueinander sind. Das Wasserstoffatom in 14-Stellung und die Gruppe RO-CH2- können räumlich axial oder äquatorial zueinander stehen.

In den allgemeinen Formeln können die Alkylgruppen R] und R' gerade oder verzweigt sein. Insbesondere können sie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl oder tert.-Butylgruppen sein; vorzugsweise sind sie Methyloder Äthylgruppen.

R kann neben den für R) genannten Bedeutungen insbesondere noch für die n-Pentyl- und n-Hexylgruppe sowie deren verzweigtkettigen Analogen stehen. Die Bedeutung von R umfasst auch die ungesättigten Analogen der aufgeführten Alkylgruppen. Ferner steht R für aliphatische Acylgruppen, z.B. für eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Hexanoylgruppe, sowie für aromatische Acylgruppen, z.B. eine Benzoyl- oder Naphthoylgruppe. Weiter kann R für im aromatischen Ring substituierte Acylgruppen, z.B. für eine Trimethoxybenzoyl-, p-Chlorbenzoyl- oder o-Chlorbenzoylgruppe, stehen.

Verbindungen der Formel Ia und Ib, worin R Wasser5'

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stoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe bedeutet, sind pharmakologisch wirksam; insbesondere zeigen sie eine peripher gefässerweiternde Wirkung.

Von den Verbindungen der Formeln Ia und Ib, worin R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe bedeutet, sind die trans-Verbindungen neu. Diese neuen Verbindungen sind die Verbindungen Ia', Ia", Ib' und Ib" der Tabelle 1.

Das cis-Apovincaminol, nämlich die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit R, = Äthylgruppe und R = Wasserstoff, sowie die entsprechend substituierten hydrierten Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (Ib) (cis-Dihydroapovincaminole), deren acylierten Derivate sowie ihre Herstellung sind in der FR-PS 2 035 784 beschrieben. Gemäss dieser Patentschrift wird das cis-Apovincaminol aus cis-Apovincamin mittels Lithiumaluminiumhydrid in Tetra-hydrofuran hergestellt. Der Alkohol wird dann mit einem entsprechenden Acylierungsmittel acyliert. Das cis-Dihydro-apovincaminol ist aus dem von M. Palt u.a., Bull. Soc.

Chim. 1965, S. 2497, beschriebenen cis-Vincamin erhältlich, indem man dieses in Essigsäure bei 100 °C 4 Stunden lang kocht und das als Produkt abgetrennte Aldehydderivat mit einem komplexen Alkylmetallhydrid umsetzt, und zwar in Äthanol oder Methanol mit Natriumborhydrid oder in mehrstündiger Reaktion in Tetrahydrofuran mit Lithiumaluminiumhydrid.

Tabelle 1

(Ia)

I

(gQCfi

T

R0—CH2 Ri

(lo') (la")

(Ib)

(Ib') (Ib")

Das auf diese Weise erhaltene cis-Dihydroapovincaminol ist ein Epimerengemisch, das säulenchromatographisch aufgetrennt werden kann. Die voneinander getrennten Epime-ren werden dann mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, z.B. mit Essigsäureanhydrid, acyliert. Gemäss diesem Verfahren ist es auch möglich, das Epimerengemisch zu acy-lieren und das Epimerengemisch der acylierten Produkte säulenchromatographisch zu trennen.

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Das cis-Apovincaminol bzw. die cis-Dihydroapovincami-nol-Derivate werden in der genannten FR-Patentschrift sehr allgemein als auf den Kreislauf und das Zentralnervensystem wirkende Verbindungen beschrieben; diese Feststellungen 10 werden jedoch nicht durch pharmakologische Daten gestützt.

Das in der genannten FR-Patentschrift angegebene Verfahren geht von dem aus cis-Vincamin umständlich herstellbaren cis-Vincaminol aus. Diese Reaktion ist nicht stereose-15 lektiv; die entsprechenden Epimeren werden mittels der in der Industrie schwierig anwendbaren Säulenchromatographie voneinander getrennt.

Die der vorliegenden Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe war nun die Schaffung von Verfahren, mittels derer die bekannten eis- und die neuen trans-Stereoisomeren auf einfache Weise, in guter Ausbeute und sogar stereoselektiv hergestellt werden können.

Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch die in den Ansprüchen 1 bis 7 definierten Verfahren gelöst.

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe dienenden Apo-vincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV) ist in der HU-Patentanmeldung 1753/81 beschrieben. Gemäss dieser Anmeldung werden die gewünschten Verbindungen durch Behandeln von Hydroxyimino-octahydroindolo(2,3-a)china-zolin-Derivaten mit konzentrierten Mineralsäuren oder mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt.

Die weiter als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) und (Illb) sind neu. Sie sind nicht nur wertvolle Zwischenprodukte für die erfindungsge-mässen Verfahren, sondern können auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer pharmakologisch wirksamer Verbindungen dienen.

In der HU-PS 171 163 sind zwar die racemischen trans-14,15-Dihydroeburnamenin-Derivate, welche aus den entsprechenden 3,4-Dehydroeburnamenin-Derivaten durch Reduktion hergestellt werden, beschrieben. Die Beschreibung enthält jedoch keinen Hinweis auf die Konfiguration der Gruppen am C-Atom in 14-Stellung. Aus der Natur der Reaktion folgt jedoch, dass nur das eine Racemat des trans-De-rivates entstehen kann.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen, optisch aktiven trans-Stereoisomeren der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) weisen besonders wertvolle pharmakologische Wirkungen auf; insbesondere wirken sie erweiternd auf die peripheren Blutgefässe. Die gefässerweiternde Wirkung wurde an narkotisierten Hunden untersucht. An die Arteria femoralis und die Arteria carotis interna der Tiere wurden elektromagnetische Durchflussmessköpfe (Hersteller: Hellige) angeschlossen, und die durch die Adern fliessende Blutmenge wurde gemessen. Mit Hilfe des über eine in die Arterie eingeführte Polyäthylenkanüle angeschlossenen Statham-Druckfühlers wurde der arterielle mittlere Druck gemessen. Aus der pulsatorischen Komponente des Blutdruckes wurde mit einem Frequenzzähler die Pulszahl pro Minute bestimmt. Sämtliche Messwerte wurden mit einem Mehrkanal-Polygraphon Schreibgerät laufend registriert.

RO—CH2 R,

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Tabelle 2

Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Blutströmung in der Arteria femo-ralis, Applikation i.v.

Verbindung

Dosis n strömende Blutmenge mg/kg ml/min vor nach+)

Wirkungs-% dauer min

(-)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroxy-methyl-eburnamenin (Beispiel 18) (+)-3R, 16S, 14R-14,15-dihydro-14-hydr oxy-methyl-eburnamenin (Beispiel 17) (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroxy-methyl-eburnamenin (Beispiel 4)

(-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxy-methyl-eburnamenin (Beispiel 3) Pentoxyfîllin

• 0,1

1,0 8 42 116 +176 11,0

1,0 5 32,4 33,4 + 3,1 1,8

1,0 4 47,5 53,2 + 12 1,0

1,0 2 30,0 52,5 + 75 2,0

1,0 4 50,5 53,7 + 6,3 0,25

8

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104

+ 104 1,5

n = Anzahl der Tiere

+) maximale Änderung nach der Applikation

Die Wirkung der Verbindungen wurde jeweils an mehre- von Katalysatoren vorgenommen werden, die vorher auf ei-

ren Tieren untersucht. Bei intravenöser Applikation wurden 30 nen Träger, zum Beispiel auf Aktivkohle, Siliziumdioxyd die Anfangswerte und die maximale Änderung gewertet. oder Aluminiumoxyd niedergeschlagen wurden. Bevorzugt

Die untersuchten trans-Derivate beeinflussten in der an- ist die Verwendung von Platin(IV)oxyd. Die Hydrierung gewendeten Dosis von den Kreislaufparametern die Pulszahl wird in einem alkoholischen, vorzugsweise methanolischen und die Carotis- (Zentral)-Blutströmung nicht. Eine beson- oder äthanolischen oder in einem wässrig-alkoholischen Me-

ders starke Wirkung zeigte sich in der Steigerung der Blut- 35 dium, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder

Strömung der Arteria femoralis (Gliedmassenarterie). Zum einer starken organischen Säure, zum Beispiel Salzsäure, Es-

Vergleich wurde auch die Wirkung des in der chemischen sigsäure oder Propionsäure, bei Temperaturen zwischen 20

Struktur andersartigen, jedoch in der Medizin erfolgreich und 60 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur unter atmo-zum Erweitern der Gliedmassengefässe eingesetzten Pentoxy- sphärischem Druck oder bis zu 10 at Überdruck vorgenom-

fillins (Trental) untersucht. Die gefundenen Werte sind in 40 men.

der Tabelle zusammengestellt. Am Ende der katalytischen Hydrierung erhält man eine Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, dass die periphere ge- in 14-Stellung ein Wasserstoffatom in axialer Raumstellung, fässerweiternde Wirkung der mit dem erfmdungsgemässen eine RO-CH2-Gruppe in äquatorialer Raumstellung enthal-Verfahren hergestellten Verbindungen die Wirkung des peri- tende Verbindung der allgemeinen Formel (Ia). Bei der Re-pher gefasserweiternden Pentoxyfillins wesentlich übertrifft. 45 aktion entsteht in einer Menge von 2-3% auch das Epimer, Die in der Tabelle angegebenen Werte der Wirkungsdau- das jedoch nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, zum er sind sehr beachtenswert: die gemäss Beispiel 3 hergestellte Beispiel durch Kristallisation, praktisch nicht mehr nachVerbindung wirkt in identischer Dosis zehnmal so lange wie weisbar ist. Geht man bei der katalytischen Hydrierung von das Pentoxyfîllin. Im Vergleich zu Pentoxyfîllin zeigt diese einem Apovincaminol-Derivat aus, so kann man das erhalte-Verbindung auch in einer um das Zehnfache geringeren Do- 50 ne Dihydroapovincaminol-Derivat der allgemeinen Formel sis noch eine 154%ige Steigerung der Durchblutung bei glei- (Ia) gewünschtenfalls acylieren oder alkylieren.

eher Wirkungsdauer. Die erhaltenen Dihydroapovincaminole der allgemeinen

Bei der Durchführung der Erfindung kann man wie folgt Formel (Ia) können in an sich bekannter Weise acyliert oder vorgehen: alkyliert werden. Verwendet man als Acylierungsmittel ein

Der Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV) 55 Säurechlorid, zum Beispiel Benzoylchlorid, so wird die Acy-

wird mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise lierung in einem für diese Reaktion üblichen Lösungsmittel,

mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminium- zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chlo-

hydrid, reduziert. Die Reduktion wird in einem dipolar- roform, Dichloräthan, oder einem aromatischen Kohlenwas-

aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Tetrahydrofu- serstoff wie Benzol oder Toluol, gegebenenfalls in Gegen-

ran, Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylenglycol-dime- 60 wart eines Säurebindemittels, zum Beispiel Triäthylamin, am thyläther, vorzugsweise jedoch in Tetrahydrofuran bei Tem- Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen,

peraturen zwischen —70 und +20 °C, zweckmässig —18 Acyliert man mit einem Säureanhydrid, zum Beispiel mit und +20 °C, vorgenommen. Das erhaltene Apovincaminol Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, so kann der allgemeinen Formel (II) wird gewünschtenfalls acyliert man im Überschuss des Anhydrids acylieren, jedoch ist es oder alkyliert und/oder durch katalytische Hydrierung gesät- « auch möglich, die Reaktion in einem Lösungsmittel, durch tigt. Als Hydrierkatalysator können Metalle wie Palladium, Zusatz der entsprechenden Menge Acylierungsmittel vorzu-

Platin oder deren Oxyde verwendet werden. nehmen. Als Lösungsmittel sind in diesem Fall die zur Acy-

Die katalytische Hydrierung kann auch in Gegenwart lierung mit Säureanhydriden allgemein üblichen Lösungs-

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mittel geeignet. Die Umsetzung wird am Siedepunkt des Säureanhydrids beziehungsweise des Reaktionsgemisches vorgenommen.

Die Alkylierung wird in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Toluol bei einer zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegenden Temperatur, zweckmässig am Siedepunkt, mit Alkylhalogeniden, zum Beispiel mit Äthylbromid oder Allylbromid, in der Weise vorgenommen, dass man vor dem Zusatz des Alkylierungs-mittels das Apovincaminol beziehungsweise Dihydroapo-vincaminol bei einer zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperatur, zweckmässig am Siedepunkt, in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallhydrid, zum Beispiel Natriumhydrid, zum Alkoholat umsetzt und dann die Alkylierung durchführt.

Gemäss dem Verfahren nach Anspruch 2 wird ein Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV) katalytisch hydriert. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart 5-10%iger Palladiumaktivkohle in einem alkoholischen, zum Beispiel methanolischen Lösungsmittelmedium mit elementarem Wasserstoff oder einer anderen Wasserstoffquelle, vorzugsweise Ameisensäure bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 60 °C, vorzugsweise bei etwa 40 °C vorgenommen. Der grosse Vorteil des Verfahrens besteht darin, dass nur ein einziges Epimer des Dihydroapovincaminsäure-Derivates entsteht, und zwar die sich unter kinetisch kontrollierten Bedingungen bildende, eine axiale Alkoxycarbonylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (lila). Diese kann in bekannter Weise in einem alkoholischen Medium, zweckmässig dem der Bedeutung von R' entsprechenden Alkohol, in Gegenwart eines in katalytischer Menge eingesetzten basischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkalialkoholates wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholat, quantitativ zu dem eine äquatoriale Alkoxycarbonylgruppe enthaltenden Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (Mb) epimerisiert werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Illa) und (Mb) können isoliert oder gewünschtenfalls zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Die Verbindungen sind nicht nur im erfmdungsgemässen Verfahren verwendbar, sondern können auch Intermediäre in der Herstellung anderer pharmakologisch wirksamer Verbindungen sein.

Wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, reduziert, so läuft eine Inversion ab, und man erhält die eine Hydroxymethyl-gruppe in axialer Raumstellung enthaltenden Dihydroapo-vincaminol-Derivate der allgemeinen Formel (Ib). Diese Umsetzung wird ebenso vorgenommen wie die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1. Die Dihydroapovincaminol-Derivate der allgemeinen Formel (Ib) können auf die gleiche Weise acyliert oder alkyliert und/oder zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden, wie dies für das Verfahren nach Anspruch 1 bereits beschrieben wurde.

Gemäss dem Verfahren nach Anspruch 3 wird ein die Alkoxycarbonylgruppe in axialer Stellung enthaltender Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (lila) mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran reduziert. Dabei entsteht unter Ablauf einer Inversion das eine äquatoriale Hydroxymethylgruppe enthaltende Dihydroapovincaminol-Derivat der allgemeinen Formel (Ia). Dieses kann acyliert, alkyliert und/oder zu einem Säureadditionssalz umgesetzt werden. Die Reduktion, die Acylierung und die Alkylierung werden auf die für das Verfahren der Ansprüche 1, 2 und 3 beschriebene Weise vorgenommen.

Die gemäss den Verfahren der Ansprüche 1, 2 und 3 erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (lila), (Mb), (Ia) und (Ib) können isoliert werden, indem man den Katalysator beziehungsweise die Reste des chemischen Reduktionsmittels zum Beispiel durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die erhaltene Lösung eindampft, den Rückstand mit einem nicht wassermischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Benzol, Toluol, vermischt, gewünschtenfalls alkalisch stellt (vorzugsweise mit 5%iger Sodalösung), dann abtrennt, die Lösung mit Wasser wäscht, trocknet und schliesslich eindampft. Das als Eindampfrückstand erhaltene rohe Produkt kann gewünschtenfalls durch Kristallisieren gereinigt werden.

Die gemäss den Verfahren der Ansprüche 1, 2 und 3 erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (lila), (Mb), (Ia) und (Ib) können gewünschtenfalls zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Die Salzbildung kann in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel wie Äther oder Aceton vorgenommen werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II), (lila), (Mb), (Ia) oder (Ib) in dem Lösungsmittel löst und die Lösung so lange mit der entsprechenden Säure beziehungsweise deren mit dem gleichen Lösungsmittel bereiteten Lösung versetzt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert. Dann wird das ausgefallene Säureadditionssalz auf geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) können mit den in der Pharmazie üblichen, parenteral oder enterai applizierbaren, nicht-toxischen inerten, flüssigen oder festen Träger- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle wie Erdnussöl, Olivenöl usw. in Frage. Die Wirkstoffe können in Form der üblichen pharmazeutischen Präparate, so insbesondere in fester Form (zum Beispiel zu eckigen oder abgerundeten Tabletten, zu Dragees, Kapseln wie Gelatinekapseln, Pillen, Zäpfchen usw.) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes kann dabei innerhalb eines weiten Bereiches verlieren, vorzugsweise enthält eine Dosiereinheit 25 mg bis 1 g Trägerstoff. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Formulierungshilfen und sonstige Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren usw. enthalten. Sie werden in an sich bekannter Weise, im Falle fester Präparate zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der Komponenten hergestellt. Die Präparate können weiteren in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen, zum Beispiel sterilisiert werden.

Die erfmdungsgemässen Verfahren sowie die Herstellung der zu verwendenden Ausgangsstoffe werden an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel I

(—)-3S, 16R, 14S-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin (lila)

47 g (+)-3S,16R-14-Methoxycarbonyl-eburnamenin werden in 380 ml Methanol suspendiert. Nach Spülen mit Stickstoff wird die Suspension mit der Suspension von 12 g 10%iger Palladiumaktivkohle in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Bei Zimmertemperatur werden 25 ml Ameisensäure zugegeben, und das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphä-

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re bei 50 °C 90 Minuten lang gerührt. Nach Zusatz von 300 ml Wasser wird der Katalysator abfiltriert und dann zweimal mit insgesamt 100 ml 50%igem wässrigem Methanol gewaschen. Von der mit der Waschflüssigkeit vereinigten Lösung werden unter vermindertem Druck 300 ml abdestilliert, und der Rückstand wird unter intensivem Rühren mit wässrigem Ammoniak auf pH 9 gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, zuerst mit Wasser, dann mit destilliertem Wasser neutral gewaschen und schliesslich getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt (47 g) wird in 100 ml Methanol aufgekocht und dann bei 0 °C abfiltriert. Man erhält 42,5 g (89,9%) der kristallinen Titelverbindung, die bei 217-218 °C schmilzt.

[<x] g> = -178,4° (c = 1, Chloroform)

MS m/e: M+ 338, 337, 309, 279, 249 'H-NMR (CDCI3/TMS): 0,63 t (3H) CH3/Et; 2,82 s (IH) H-3; 3,68 s (3H) CH3/COOCH3; 4,87 d (IH) H-14 e; 6,93 m (IH) h-12; 7,09 m (2H) H-10,11; 7,48 ppm, m (1H) H-9.

13C-NMR (CDCI3/TMS): C-2 132,1; C-3 67,8; C-5 53,0; C-6 35,5; C-7 105,8; C-8 128,0; C-9 119,3; C-10 120,5; C-ll 118,1; C-12 109,8; C-13 137,0; C-14 53,8; C-15 32,1; C-16 35,3; C-17 21,14; C-18 21,14; C-19 56,1; C-20 18.5; C-21 6,8; CH3O 52,0; CO 171,7.

Beispiel 2

(+)-3S, 16R, 14R-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin (Illb)

1 g der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Substanz wird in der Lösung von 0,1 g metallischem Natrium in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann werden im Vakuum 25 ml Methanol abdestilliert und 0,5 ml Essigsäure zugesetzt. Nach Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in einem Gemisch aus 50 ml Chloroform und 15 ml Wasser aufgenommen und unter Rühren mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 9 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Das erhaltene blassgelbe Öl wird in 4 ml Diisopro-pyläther aufgekocht. Die entstandenen Kristalle werden bei 0 °C abfiltriert und mit 0,5 ml kaltem Diisopropyläther gewaschen. Man erhält 0,8 g (80%) der Titelverbindung, die bei 113-115 °C schmilzt.

[a] d° = +71,7° (c = 1, Chloroform)

MS m/e: M+ 338, 337, 323, 309, 279,249 'H-NMR (CDCI3/TMS): 0,78 t (3H) CH3/Et; 3,02 s (IH) H-3; 3,83 s (3H) CH3OOC; 4,65 d,d (1H) H-14 ax.; 7,02 m (IH) H-12; 7,13 m (2H) H-10,11; 7,45 ppm, m (IH) H-9

I3C-NMR (CDC13/TMS): C-2 133,6; C-3 67,2; C-5 52,7; C-6 36,2; C-7 106,7; C-8 128,6; C-9 119,8; C-10 121,0; C-ll 118,3; C-12 109,5; C-13 137,4; C-14 54,2; C-15 31,9; C-16 36,0; C-17 21,6; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 18,9; C-21 7,1; CH30 52,44; CO 172,6.

Beispiel 3

(—)-3S, 16R, 14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebur-namenin (Ia)

36,5 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produktes werden in 700 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf —30 °C gekühlt und mit 6 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Man lässt die Temperatur innerhalb von 15 Minuten auf 0 °C ansteigen, innerhalb weiterer 15 Minuten dann auf 20 °C. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde lang gerührt und dann tropfenweise zuerst mit 10 ml Äthanol, dann mit 10 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird bei Raumtemperatur abfiltriert und durch dreimaliges Suspendieren in insgesamt 300 ml kochendem Chloroform gewaschen. Das erste (tetrahydrofuranhaltige) Filtrat wird im Vakuum bis zur öligen Konsistenz eingedampft. Dann werden die vereinigten Waschflüssigkeiten zugegeben, und das Gemisch wird mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml Äthanol aufgekocht, bei 0 °C filtriert, und die Kristalle werden mit 10 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 30,8 g (92%) der Titelverbindung, die bei 208-209 °C schmilzt, [a] è0 = —132,1° (c=1, Chloroform)

MS m/e: 310, 309, 281, 279, 249 'H-NMR (CDC13/TMS): 0,841 (3H) CH3/Et; 2,9 s (IH) H-3; 3,55 t (1H) h-14 ax.; 4,42 m (2H) CH2-OH; 7,05 m (2H) H-10,11; 7,35 (1H) H-12; 7,45 ppm (1H) H-9

l3C-NMR (CDC13/TMS): C-2 133,0; C-3 68,2; C-5 54,3; C-6 32,8; C-7 105,1; C-8 128,4; C-9 119,0; C-10 120,0; C-ll 118,1; C-12 110,8; C-13 136,0; C-14 53,8; C-15 32,8; C-16 35,3; C-17 21,0; C-18 21,0; C-19 56,2; C-20 20,0; C-21 7,0; CH2OH 63,2.

Beispiel 4

(+)-3S, 16R, 14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebur-namenin (Ib)

Die Lösung von 0,4 g (+)-3S,16R,14R-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf — 30 °C gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre mit 0,1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Man lässt die Temperatur des Gemisches auf 20 C ansteigen und rührt bei dieser Temperatur eine Stunde lang. Nach Zusatz von 1 ml Methanol und 0,5 ml Wasser wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und zweimal mit insgesamt 40 ml kochendem Chloroform gewaschen. Das tetrahydrofuranhaltige Filtrat wird im Vakuum eingedampft und zu dem erhaltenen öligen Rückstand das zum Waschen benutzte Chloroform gegeben. Die Lösung wird mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 2 ml Diisopropyläther aufgekocht, bei 0 °C abfiltriert und die kristalline Substanz getrocknet. Man erhält 0,31 g (84,5%) der Titelverbindung, die bei 165-167 °C schmilzt.

[a] è0 = +26,9° (c= 1, Chloroform)

MS m/e: M+ 310, 309, 281, 279, 249 'H-NMR (CDCI3/TMS): 0,741 (3H) CH3/Et; 2,95 (1H) H-3; 3,8 d (1H) H-14 äqu.; 4,3 m (2H) CH2OH; 7,12 m (2H) H-10,11; 7,38 m (IH) H-12; 7,48 ppm m (IH) H-9.

13C-NMR (CDCI3/TMS): C-2 135,1; C-3 67,2; C-5 52,6; C-6 35,5; C-7 106,1; C-8 128,5; C-9 119,3; C-10 120,5; C-ll 118,3; C-12 110,0; C-13 136,8; C-14 52,7; C-15 32,3; C-16 35,1; C-17 21,7; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 19,3; C-21 7,3; CH2OH 64,4.

Beispiel 5

(—)-3S, 16R- 14-Hydroxymethyl-eburnamenin (II) Die Lösung von 18 g (+)-3S,16R-14-Methoxycarbonyl-eburnamenin in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf —50 °C gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre mit 5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Man lässt die Temperatur des Reaktionsgemisches innerhalb einer halben Stunde auf 0 °C ansteigen. Bei 20 °C werden 10 ml Methanol und 10 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird bei 30 °C abfiltriert und mit 100 ml kochendem Tetrahydrofuran gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert, die organische Phase abgetrennt und

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im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Äthanol aufgekocht, bei 0 "C filtriert und die kristalline Substanz mit 5 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 14,85 g (90%) der Titelverbindung, die bei 156-157 °C schmilzt.

[a] ß° = —108,3 (c = 1, Chloroform).

Beispiel 6

( — )-3S, 16R, 14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebur-namenin (Ia)

0,5 g des gemäss Beispiel 5 hergestellten (—)-3S,16R-14-Hydroxymethyl-eburnamenins werden in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 5 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 0,05 g 80%igem Platin(IV)oxyd-Katalysator versetzt und in einem Autoklav bei Raumtemperatur und 5-6 atm Druck bis zur Aufnahme der entsprechenden Wasserstoffmenge gerührt. Dann wird mit Stickstoff gespült und der Katalysator abfiltriert. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Eindampfrückstand in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren mit konzentriertem Ammoniak auf pH 9 alkalisch gemacht. Die ausgefallene amorphe Substanz wird abfiltriert, getrocknet und mit 2 ml Äthanol aufgekocht. Bei 0 C werden die Kristalle abfiltriert und mit wenig kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 0,4 g (80%) der Titelverbindung, die bei 208-209 °C schmilzt.

[a] ß° = —133,0" (c = 1, Chloroform)

Die spektroskopischen Daten stimmen mit den in Beispiel 3 angegebenen überein.

Beispiel 7

(—)-3S, 16R, 14R-14,15-Dihydro- 14-acetoxymethyl-ebur-namenin (Ia)

1,0 g des gemäss Beispiel 3 hergestellten (—)-3S,16R, 14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenins wird in 20 ml Chloroform suspendiert. Die Suspension wird mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird im Vakuum bis zur öligen Konsistenz eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren mit wässrigem Ammoniak auf pH 9 alkalisch gestellt. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, die ausgefallene amorphe Substanz abfiltriert, mit destilliertem Wasser neutral gewaschen und schliesslich getrocknet. Die Substanz (1,0 g) wird aus der vierfachen Menge Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 0,9 g (79,2%) der Titelverbindung, die bei 153-154 °C schmilzt.

[a] 6° = —68,5° (c=l, Chloroform)

MS m/e: M+ 352, 351, 323, 309, 293,279, 263, 249

Beispiel 8

(—)-3S, 16R, 14R-14,15-Dihydro-14-allyloxymethyl-ebur-namenin (Ia)

1,55 g des gemäss Beispiel 3 hergestellten (—)-3S,16R, 14R, 14,15-Dihydro- 14-hydroxymethyl-eburnamenins werden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 0,15 g 80%igem Natriumhydrid versetzt und eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von 0,7 ml frisch destilliertem Allylbromid wird das Kochen am Rückfluss noch zwei Stunden fortgesetzt. Dann gibt man 2 ml Methanol zu dem Gemisch und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 3 ml Methanol aufgekocht und dann bei 0 °C filtriert. Man erhält 1,5 g (85,7%) der Titelverbindung, die bei 115-117 °C schmilzt.

[a] d° = —126,2° (c=1, Chloroform).

Beispiel 9

(+)-3S, 16R, 14R-14,15-Dihydro- 14-benzoy loxymethyl-eburnamenin-hydrochlorid (Ia-Hcl)

8,2 g des gemäss Beispiel 3 hergestellten (—)-3S,16R, 14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenins werden in 150 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 5,5 ml Benzoylchlorid und 6 ml Triäthylamin versetzt und unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser und 40 ml 10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, und das Gemisch wird über Cellit filtriert. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfatlösung getrocknet und filtriert. Die filtrierte benzolische Lösung wird bei Raumtemperatur mit 0,5 g Aktivkohle eine Stunde lang gerührt, dann filtriert und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 50 ml Äther gelöst, die Lösung mit salzsaurem Isopropanol auf pH 5 angesäuert und der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wird mit 15 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 9,8 g (82%) der Titelverbindung, die bei 262-265 °C schmilzt.

[a] è0 = +29,9° (c=l, Chloroform).

Beispiel 10

(+)-3S, 16R, 14R-14,15-Dihydro- 14-trimethoxy-benzo-yloxymethyl-eburnamenin (Ia)

7 g des gemäss Beispiel 3 hergestellten (—)-3S,16R,14R-I4,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenins werden in 120 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 10 g Trimethoxybenzoesäurechlorid und 7 ml Triäthylamin versetzt und am Rückfluss 3 Stunden lang gekocht. Dann werden bei Raumtemperatur 100 ml Wasser und 15 ml 10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wird über Cellit filtriert. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 20 ml Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 7,7 g (67,6%) der Titelverbindung, die bei 140-141 C schmilzt.

[a] ß° = +18,2° (c= 1, Chloroform).

Beispiel 11

( -I- )-3S, 16R, 14S-14,15-Dihydro-14-acetoxymethyl-ebur-namenin (Ib)

0,5 g des gemäss Beispiel 4 erhaltenen Produktes werden in 20 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird nach Zusatz von 3 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 20 ml Wasser und 2 ml 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach Schütteln des Gemisches werden die Phasen voneinander getrennt und die organische Phase im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Ol wird aus 2 ml Diisopropyläther kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit wenig kaltem Diisopropyläther gewaschen. Man erhält 0,4 g der Titelverbindung, die bei 85-87 °C schmilzt.

[a] è0 = +25,7° (c = 1, Chloroform)

MS m/e: M+ 352, 351, 323, 309, 279, 249.

Beispiel 12

( — )-3S, 16R- 14-Trimethoxybenzoyloxymethyl-eburname-nin (II)

6 g des gemäss Beispiel 5 hergestellten (—)-3S,16R-14-Hydroxymethyl-eburnamenins werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird nach Zusatz von 6,8 g Trimethoxybenzoesäurechlorid und 5 ml Triäthylamin 3

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[a] d = —45,4° (c=l, Chloroform)

Beispiel 13

(—)-3S, 16R-14-Benzoyloxymethyl-eburnamenin (II) 6 g des gemäss Beispiel 5 hergestellten (—)-3S,16R-14-Hydroxymethyl-eburnamenins werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird nach Zusatz von 4 ml Benzoylchlorid und 5 ml Trimethylamin 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser und 15 ml 10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Gemisch gegeben. Nach Filtrieren über Cellit werden die Phasen voneinander getrennt, und die benzolische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 12 ml Diisopropyläther kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 2 ml kaltem Diisopropyläther gewaschen. Man erhält 7,2 g (89,2%) der Titelverbindung, die bei 113-114 °C schmilzt.

[a] è0 = —97,2° (c=1, Chloroform).

Beispiel 14

(+)-3R, 16S, 14S-14,15-Dihydro- 14-äthoxycarbonyl-ebur-namenin (lila)

8 g (—)-3R,16S-14-Äthoxycarbonyl-eburnamenin werden in 70 ml Äthanol suspendiert. Nach Spülen mit Stickstoff wird die mit 8 ml Dimethylformamid bereitete Suspension von 2 g 10%iger Palladiumaktivkohle zugegeben. Nach Zusatz von 4 ml Ameisensäure wird das Gemisch bei 40 °C 3 Stunden lang gerührt. Bei der gleichen Temperatur wird der Katalysator abfiltriert, die auf dem Katalysator abgeschiedene Substanz wird zweimal mit insgesamt 200 ml Waschflüssigkeit (15% Wasser enthaltender Äthylalkohol einer Temperatur von 60—70 °C) gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum auf ein Drittel seines Volumens eingedampft. Der Rückstand wird mit 70 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser versetzt und das Gemisch unter energischem Rühren mit wässrigem Ammoniak auf pH 9 alkalisch gestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, die wässrige Phase wird mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 10 ml Äthanol aufgekocht und bei 0 °C filtriert. Man erhält 7 g (87,5%) der Titelverbindung, die bei 172-173 °C schmilzt, [a] d° = +175,5° (c = 1, Chloroform)

Beispiel 15

(—)-3R, 16S, 14R-14,15-Dihydro- 14-äthoxycarbonyl-eburnamenin-hydrochlorid (Illb- HCl)

1,5 g des gemäss Beispiel 14 erhaltenen Produktes werden in 20 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 0,1 g Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Gemisch wird am Rückfluss 2 Stunden lang gekocht und dann mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 30 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 10 ml 2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der ölige Rückstand wird in 3 ml Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 2-3 gestellt. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt, das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und mit wenig kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 1,0 g der Titelverbindung, die bei 239-241 °C schmilzt, [a] g> = -80,4°

Beispiel 16

(+)-3R, 16S, 14S-14,15-Dihydro- 14-methoxycarbonyl-eburnamenin (lila)

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Ausgangsverbindung (—)-3R,16S-14-methoxycarbonyl-eburnamenin. Man erhält 43,2 g (91,5%) der Titelverbindung, die bei 219-221 °C schmilzt, [a] è0 = +181,5° (c = 1, Chloroform)

Beispiel 17

(+)-3R, 16S, 1 4R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin (Ia)

Man geht von 3,65 g des gemäss Beispiel 16 hergestellten (+)-3R,16S,l 4S-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-ebur-namenins aus und arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise. Die Mengen der Lösungsmittel und Reagentien sind natürlich im Verhältnis der kleineren Einwaage geringer. Man erhält 3,2 g (95,6%) der Titelverbindung, die bei 204-205 °C schmilzt.

[a] è0 = +132,4° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 18

(—)-3R, 16S, 14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebur-namenin (Ib)

5 g des gemäss Beispiel 15 hergestellten (—)-3R,16S,14R-14,15-Dihydro-14-äthoxycarbonyl-eburnamenin-hydrochlo-rids werden in 50 ml Benzol suspendiert. Die Suspension wird mit 10 ml Wasser versetzt und unter intensivem Rühren mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 9 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfast getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und zu der Lösung werden bei -30 C 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Man lässt die Temperatur des Gemisches langsam auf 20 C ansteigen und rührt bei dieser Temperatur noch eine Stunde. Das Gemisch wird mit 4 ml Methanol und 1 ml Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit insgesamt 50 ml warmem Tetrahydrofuran gewaschen. Die erhaltenen Tetrahydrofuran-Filtrate werden vereinigt, mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, vom ausgefallenen Salz filtriert und dann die organische Phase eingedampft. Das Produkt wird in 5 ml Diisopropyläther heiss gelöst,

über Cellit abfiltriert und das Filtrat bei -5 C filtriert. Man erhält 2,87 g (72%) der Titelverbindung, die bei 169-171 C schmilzt.

[a] è0 = —24,3° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 19

(—)-3S, 16R, 14R-14,15-Dihydro-14-propionyloxymethyl-eburnamenin (Ia)

Zu 1 g des gemäss Beispiel 3 hergestellten (—)-3S,16R-14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenins werden 5 ml Propionsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 90 Minuten lang bei 100 °C gehalten.

Dann wird die Lösung mit 20 ml Diisopropyläther versetzt und mit salzsaurem Isopropanol auf pH 1 angesäuert. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wird abfiltriert und mit 5 ml Diisopropyläther gewaschen. Das Produkt (1,5 g) wird in 25 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 10 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gut ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 3 ml n-Hexan kristallisiert.

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Man erhält 0,8 g der Titelverbindung, die bei 81 °C schmilzt, [a] è0 = -63,2° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 20

3S,16S-14,15-Dihydro-14-äthoxycarbonyl-eburnamenin «A»- und «B»-Epimer

50 g (+)-3S,16S-14-Ätoxycarbonyl-eburnamenin werden in 375 ml Äthanol suspendiert. Zu der Suspension gibt man die mit 40 ml Dimethylformamid bereitete Suspension von 10 g 10%iger Palladiumaktivkohle. Unter Rühren werden 25 ml Ameisensäure zu dem Gemisch gegeben, und dieses wird bei 40 °C 4 Stunden lang gerührt. Bei dieser Temperatur wird der Katalysator abfiltriert und zweimal mit insgesamt 150 ml 50%igem, auf 60 °C erwärmtem Äthanol gewaschen. Das erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 200 ml eingedampft und dann mit 300 ml Dichlormethan sowie 200 ml Wasser versetzt. Unter Rühren wird das Gemisch mit konzentriertem wässrigen Ammoniak auf pH 9 alkalisch gestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wässrige Phase-wird mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft.

a) «A»-Epimer: (+)-3S,16S,14R-14,15-Dihydro-14-äth-oxycarbonyl-eburnamenin (Illb)

Der Eindampfrückstand wird mit 100 ml Äthanol versetzt und bei 15 °C 2 Stunden lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und zweimal mit 5 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 21,5 g der Titelverbindung, die bei 151-154 °C schmilzt.

[a] è0 = +111,1° (c = 1, Chloroform)

b) «B»-Epimer: (—)-3S,16S,14S-14,15-Dihydro-14-äth-oxycarbonyl-eburnamenin (lila)

Zu der wie unter a) erhaltenen Mutterlauge werden bei Raumtemperatur unter Rühren 150 ml destilliertes Wasser gegeben. Die Lösung nimmt eine milchige Färbung an, und bald beginnen sich Kristalle abzuscheiden. Das Gemisch wird bei -5 °C 2 Stunden lang gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert und zweimal mit 5 ml 50%igem, auf 0 °C gekühltem Äthanol gewaschen. Man erhält 26,2 g Rohprodukt, das bei 88—90 °C schmilzt.

[a] g° = —89,9° (c = 1, Chloroform)

Das Rohprodukt wird aus 50 ml Diisopropyläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 20,4 g der Titelverbindung, die bei 91 —92 °C schmilzt.

[a] è0 = -102,8° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 21

(+)-3S,16S, 14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebur-namenin (Ib)

17,7 g der gemäss Beispiel 20a) hergestellten Verbindung werden in 475 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden bei -30 °C unter Stickstoffatmosphäre 4,75 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch weiter und lässt dabei innerhalb einer Stunde seine Temperatur auf 0 °C ansteigen. Bei 20 °C werden 10 ml Äthanol und 10 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit insgesamt 150 ml heissem Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten tetra-hydrofuranhaltigen Lösungen werden mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über 2 g Cellit filtriert, und bei 10 °C wird die organische Phase sorgfältig abgetrennt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 12 ml Äthanol aufgekocht und bei 0 C filtriert. Das Produkt wird mit 4 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 14,5 g (92%) der Titelverbindung, die bei 168-169 °C schmilzt.

[a] d° = +64,2° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 22

(—)-3S, 16S, 14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebur-namenin )Ia)

20 g der gemäss Beispiel 20b) hergestellten Verbindung werden in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Bei -30 °C werden 5 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch weiter und lässt die Temperatur innerhalb einer Stunde auf 0 °C ansteigen. Bei 20 °C werden 10 ml Äthanol und 10 ml Wasser zugesetzt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit insgesamt 150 ml heissem Tetrahydrofuran gewaschen, und die Waschflüssig-keit wird mit dem Filtrat vereinigt. Die Lösung wird mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über 2 g Cellit filtriert und sorgfältig abgetrennt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 15 ml Äthanol aufgekocht, bei 0 °C abfiltriert und mit 5 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 16 g (90%) der Titelverbindung, die bei 191-193 °C schmilzt.

[a] è0 = —65,5° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 23

3R, 16R-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-eburname-nin «A»- und «B»-Epimer

4 g (—)-3S,16S-14-Äthoxycarbonyl-eburnamenin werden in 35 ml Methanol suspendiert und zu der Suspension die mit 5 ml Dimethylformamid bereitete Suspension von 1,2 g 10%iger Palladiumaktivkohle sowie unter Rühren 3 ml Ameisensäure gegeben. Das Gemisch wird bei 50 "C 90 Minuten lang gerührt. Dann wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und zweimal mit insgesamt 20 ml 50%igem, auf 40 °C erwärmtem Methanol gewaschen. Die methanolische Lösung wird unter vermindertem Druck auf 20 ml eingedampft, mit 25 ml Chloroform und 20 ml Wasser versetzt und unter Rühren mit konzentriertem wässrigen Ammoniak auf pH 9 alkalisch gestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wässrige Phase wird mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.

a) «A»-Epimer: (—)-3R,16R,14R-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin (Illb)

Der erhaltene Eindampfrückstand wird in 6,5 ml Methanol aufgekocht. Aus dem auf 10 C abgekühlten Gemisch werden die Kristalle abfiltriert und mit wenig kaltem Methanol gewaschen. Man erhält 1,2 g der Titelverbindung, die bei 157-159 °C schmilzt.

[a] è0 = —113,1" (c = 1, Chloroform).

b) «B»-Epimer: (+)-3R,16R, 14S-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin (lila)

Die Mutterlauge aus Punkt a) wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml Diisopropyläther aufgekocht, auf 0 °C gekühlt und zum Kristallisieren 4 Stunden lang stehengelassen. Dann werden die Kristalle abfiltriert und mit wenig kaltem Diisopropyläther gewaschen. Man erhält 2 g der Titelverbindung, die bei 69-71 °C schmilzt.

[a] go = +108,4° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 24

(—)-3R, 16R, 14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebur-namenin (Ib)

1 g des gemäss Beispiel 23a) erhaltenen Produktes wird in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden bei -10 °C 0,24 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Nach einer Stunde werden bei 20 C 1 ml Äthanol und danach 1 ml Wasser zugesetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit insgesamt 40 ml Chloroform gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 10 ml gesät5

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tigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Äthanol aufgekocht, die Kristalle werden bei 0 °C abfiltriert und mit wenig kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 0,7 g (76%) der Titelverbindung, die bei 164-167 °C schmilzt.

[a] o = — 60,1° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 25

(+)-3R, 16R, 14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin (Ia)

1 g des gemäss Beispiel 23b) hergestellten Produktes wird auf die im Beispiel 24 beschriebene Weise umgesetzt. Man erhält 0,72 g (79%) der Titelverbindung, die bei 190-192 °C schmilzt.

[a] è0 = +60,0° (c = 1, Chloroform)

Beispiel 26

(+)-3S, 16S, 14S-14,15-Dihydro-14-benzoyloxy-eburna-menin (cis-Ib)

4 g (+)-3S,16S,15S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin werden in 70 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Nach Zusatz von 2 g Benzoylchlorid und 3 ml wasserfreiem Triäthylamin wird das Gemisch am Rückfluss 2 Stunden lang gekocht. Bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugegeben, dann wird unter Rühren so lange Natrumhydro-gencarbonat zugesetzt, bis der pH-Wert bei 8,5 konstant bleibt. Nach Zusatz von 1 g Cellit wird filtriert. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die benzolische Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird unter Klären mit Aktivkohle aus Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 4,8 g (89,8%) der Titelverbindung, die bei 75-77 "C schmilzt.

[a] g0 = +9,9° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 27

(+)-3S, 16S, 14R-14,15-Dihydro-14-benzoyloxymethyl-eburnamenin (cis-Ia)

7,25 g (—)-3S,16S,14R-14,15-Dihydro-14-hydroxyme-thyl-eburnamenin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Nach Zusatz von 5 g Benzoylchlorid und 4,5 ml Triäthylamin wird das Gemisch am Rückfluss 2>/2 Stunden lang gekocht. Bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugesetzt, der pH-Wert wird unter Rühren mit Natriumhydro-gencarbonat auf 8,5 eingestellt. Nach 30 minütigem Rühren wird die benzolische Phase abgetrennt und mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die Lösung wird getrocknet, durch Zusatz von Aktivkohle und Aluminiumoxyd Brockmann II geklärt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 5,8 g (60%) der Titelverbindung, die bei 101-103 ~C schmilzt, [a] o = +33,3° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 28

(—)-3S, 16S, 14S-14,15-Dihydro-14-trimethoxybenzoyl-oxymethyl-eburnamenin-hydrochlorid (cis-Ib)

6 g (+)-3S,16S,14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Nach Zusatz von 6,8 g Trimethoxybenzoesäurechlorid und

4,5 ml Triäthylamin wird das Gemisch am Rückfluss 3 Stunden lang gekocht. Bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugegeben, und der pH-Wert wird unter Rühren mit Na-triumhydrogencarbonat auf 8,5 eingestellt. Das Gemisch wird über 1 g Cellit filtriert und in die Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. (Die Base kann mit sehr schlechtem Wirkungsgrad aus Diisopropyläther kristallisiert werden. Schmp.: 156-158 °C, [a] d° = —1,6° bei c = 1, Chloroform). Der ölige Rückstand wird in 150 ml Äther gelöst und die Lösung mit salzsaurem Isopro-panol auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 8,7 g (84,7%) der Titelverbindung, die bei 99-101 °C unter Zersetzung schmilzt.

[a] d° = — 13,4° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 29

(+)-3S,16S,14R-14,15-Dihydro-14-trimethoxybenzoyl-oxymethyl-eburnamenin-hydrochlorid (cis-Ia.HCl)

Man arbeitet auf die im Beispiel 28 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 6 g (—)-3 S, 16S-14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburna-menin verwendet.

Man erhält 8,05 g (76,7%) der Titelverbindung, die bei 110-115 CC unter Zersetzung schmilzt.

[a] è0 = +32,2° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 30

Racemes trans-14,15-Dihydro-14ß-methoxycarbonyl-eburnamenin (lila)

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 4,7 g racemes trans-14-Methoxycarbonyl-eburnamenin verwendet. Die Einwaagen an Reagens und Lösungsmittel sind dementsprechend geringer. Ausbeute: 4,4 g (93%) der Titelverbindung, Schmp.: 182-184 C.

Beispiel 31

Racemes trans-14,15-Dihydro-14a-methoxycarbonyl-eburnamenin (Illb)

Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, verwendet als Ausgangssubstanz jedoch 1 g der gemäss Beispiel 30 erhaltenen Verbindung. Ausbeute: 0,83 g (83%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 117-118 °C.

Beispiel 32

Racemes trans-14,15-Dihydro-14a-hydroxymethyl-ebur-namenin (Ia)

Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man als Ausgangssubstanz 0,4 g der gemäss Beispiel 30 erhaltenen Verbindung einsetzt. Ausbeute: 0,34 g (92,7%) der Titelverbindung. Schmp.:

198-200 °C.

Beispiel 33

Racemes trans-14,15-Dihydro-14ß-hydroxymethyl-ebur-namenin (Ib)

Man arbeitet gemäss Beispiel 4, verwendet als Ausgangssubstanz jedoch 0,4 g der gemäss Beispiel 31 erhaltenen Verbindung. Ausbeute: 0,33 g (89,9%) der Titelverbindung. Schmp.: 152-155 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

c

Claims (10)

1. 670 449
2. 2. Verfahren zur Herstellung der eis- und trans-Stereoiso-meren von racemischen und optisch aktiven Eburnamenin-Derivaten der Formel Ib nach Ansprach 1, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV nach Anspruch 1 katalytisch hydriert; die erhaltene Verbindung der Formel lila

   R'ooc epimerisiert; und die dabei erhaltene epimere Verbindung der Formel Mb mit einem chemischen Reduktionsmittel reduziert.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der eis- und trans-Stereoiso-meren von racemischen und optisch aktiven Eburnamenin-Derivaten der Formel Ia oder Ib

   RO-CI

   (Ia) (Ib)

   worin R Wasserstoff und R] eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Apovincaminsäu-reester der Formel IV

   R'OOC

   worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem chemischen Reduktionsmittel reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel II

   katalytisch hydriert.
3. 3. Verfahren zur Herstellung der eis- und trans-Stereoiso-

   meren von racemischen und optisch aktiven Eburnamenin-Derivaten der Formel Ia nach Anspruch 1, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel lila nach Anspruch 2 mit einem chemischen Reduktionsmittel reduziert.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als chemisches Reduktionsmittel ein komplexes Metallhydrid verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Pla-tin(IV)-oxid als Katalysator vornimmt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Pal-ladiumaktivkohle als Katalysator vornimmt.
8. 8. Arzneimittelpräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel Ia oder Ib, worin R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ihrer Säureadditionssalze.
9. 9. trans-Verbindungen der Formel Ia oder Ib, worin R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
10. 10. (—)-3S, 16R, 14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin und seine Säureadditionssalze als Verbindung nach Anspruch 9.