NL8600987A - Eburnameninederivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede deze derivaten bevattende farmaceutische preparaten. - Google Patents

Description

. ΰ: _____s

J

x

Eburnameninederivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede deze derivaten bevattende farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van gedeeltelijk bekende, optisch aktieve ehurnameninederivaten met de formule la of lb waarin R een waterstofatoom, alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, alkenyl-5 groep met 2-6 koolstofatomen of een al dan niet gesubstitueerde acylgroep en Rj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, de racematen en zuuradditiezouten daarvan.

De verbindingen met de formule la of lb en de zuuradditiezouten daarvan worden volgens de werkwijze volgens de 10 uitvinding bereid door aj) een apovincaminezuurester met de formule 4 waarin RT een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en Rj de boven aangegeven betekenis heeft, chemisch te reduceren met bij voorkeur een complex metaalhydride, en de gevormde verbinding 15 met de formule 2 waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj de boven aangegeven betekenis heeft, desgewenst na acylering of alkylering, katalytisch te hydrogeneren, en de gevormde verbinding met de formule la waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj de boven aangegeven betekenis heeft, desgewenst te acyleren of -·; :3 ♦; C i) 2 7 - 2 - alkyleren, a.^) een apovincaminolderivaat met de formule 2 waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj de boven aangegeven betekenis heeft, desgewenst na acyleren of alkyleren, katalytisch 5 te hydrogeneren, en de gevormde verbinding met de formule la waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj de boven aangegeven betekenis heeft, desgewenst te acyleren of alkyleren, bj) een trans-apovincaminezuurester met de formule 4 waarin R' en Rj de boven aangegeven betekenis hebben, 10 katalytisch te hydrogeneren, de gevormde verbinding met de formule 3a waarin R' en Rj de boven aangegeven betekenis hebben, te epimeriseren, de gevormde verbinding met de formule 3b waarin R' en Rj de boven aangegeven betekenis hebben, chemisch te reduceren met bij voorkeur een complex metaalhydride, 15 en de gevormde verbinding met de formule lb waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj de boven aangegeven betekenis heeft, desgewenst te acyleren of alkyleren, b2)een cis-apovincaminezuurester met de formule 4 waarin R’ en Rj de boven aangegeven betekenis hebben, 20 katalytisch te hydrogeneren, het gevormde cis-epimere mengsel te scheiden door gefraktioneerde kristallisatie, het verkregen cis-produkt met de formule 3a of 3b chemisch te reduceren met bij voorkeur een complex metaalhydride, "desgewenst" na epimeri-satie van het cis-produkt met de formule 3a, en het gevormde 25 cis-produkt met de formule la of lb waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj de boven aangegeven betekenis heeft, desgewenst te acyleren of alkyleren, bg) een dihydroapovincaminezuurester met de formule 3a waarin R’ en Rj de boven aangegeven betekenis hebben, 30 te epimeriseren, de gevormde verbinding met de formule 3b waarin R' en Rj de boven aangegeven betekenis hebben, chemisch te reduceren met bij voorkeur een complex metaalhydride, en de gevormde verbinding met de formule lb waarin R een '' “ M7 & i - 3 - waterstofatoom voorstelt en Rj de boven aangegeven betekenis heeft, desgewenst te acyleren of alkyleren, b^) een dihydroapovincaminezuurester met de formule 3b waarin RT en Rj de boven aangegeven betekenis hebben, 5 chemisch te reduceren met bij voorkeur eea complex metaalhydride, en de gevormde verbinding met de formule lb waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj de boven aangegeven betekenis heeft, desgewenst te acyleren of alkyleren, of

Cj) een dihydroapovincaminezuurester met de 10 formule 3a waarin RT en Rj de boven aangegeven betekenis hebben, chemisch te reduceren met bij voorkeur een complex metaalhydride, en de gevormde verbinding met de formule la waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj de boven aangegeven betekenis heeft, desgewenst te acyleren of alkyleren, en 15 de gevormde verbindingen met de formule 2, 3a, 3b, Ia of Ib desgewenst om te zetten tot de zuuradditiezouten.

De anellering van de C/D ringen in de verbindingen met de formule Ia en lb kan cis of trans zijn.

Wanneer de anellering cis is, komt het waterstofatoom aan 20 cis ten opzichte van de Rj groep aan Cjg te staan, en anders trans. Het waterstofatoom en de -C^-OR groep aan C14 kunnen axiaal of equatoriaal staan.

De alkylgroepen R* en Rj met 1-4 koolstof-atomen kunnen al dan niet vertakt zijn, en omvatten methyl, 25 ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.butyl of tert.butyl, bij voorkeur methyl of ethyl, voornoemde groepen zijn ook voorbeelden van alkylgroepen R met 1-6 koolstofatomen die daarnaast nog n-pentyl of n-hexyl kunnen omvatten. Bovendien kunnen de alkylgroepen R een iso-keten hebben.

30 Voorbeelden van alkenylgroepen R met 2-6 koolstofatomen omvatten de onverzadigde analogs van voornoemde groepen. De acylgroepen R kunnen alifatische acylgroepen zijn, bijvoorbeeld acetyl, propionyl, butyryl of hexanoyl, of al dan * -1 * «. λ .» % 8 7 - ..-4- 4 ΐ niet in de ring gesubstitueerde aromatische acylgroepen, bijvoorbeeld benzoyl, naftoyl, 2-chloorbenzoyl, 4-chloorbenzoyl of trimethoxybenzoyl.

De met de werkwijze volgens de uitvinding bereide 5 transderivaten met de formule la, lb en 2, zijn nieuwe verbindingen.

De trans-verbindingen met de formule la en lb kunnen worden weergegeven met de formules la', la", lb’ en lb".

De verbindingen met de formule la en lb zijn therapeutisch aktief en bezitten in het bijzonder perifere vaat-10 verwijdende werking. De uitvinding heeft derhalve mede betrekking op farmaceutische preparaten die de verbindingen met de formule la, lb of hun therapeutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten als werkzaam bestanddeel bevatten.

Het cis-apovincaminol met de formule 2 15 waarin R een waterstofatoom en Rj een ethylgroep voorstellen, de overeenkomstige, gehydrateerde cis-dihydroapovincaminolen met de formule la en lb waarin R een waterstofatoom en Rj een ethylgroep voorstellen, de geacyleerde derivaten daarvan en de bereiding van voornoemde verbindingen zijn voor het eerst beschreven inhet 20 Frans octrooischrift 2.035.784. Volgens dit octrooischrift wordt cis-apovincaminol bereid door apovincamine te reduceren met lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran gevolgd door acylering van de gevormde alkohol met een geschikt acyleringsmiddel. cis-dihydroapovincaminol wordt bereid uit cis-vincaminol met 25 de werkwijze die is beschreven in Buil. Soc. Chim. 1965, 2497, waarbij cis-vincaminol 4 uren in azijnzuur wordt verwarmd bij 100°C waarna het gevormde aldehyde wordt gereduceerd met een complex alkalimetaalhydride. De reductie wordt uitgevoerd met natriumboorhydride in een alkohol zoals ethanol of methanol en 30 duurt enkele uren. Het gevormde cis-dihydroapovincaminol bestaat uit een mengsel van epimeren die door kolomchromatografie van elkaar kunnen worden gescheiden. De afzonderlijke epimeren worden geacyleerd met een geschikt acyleringsmiddel, bijvoorbeeld azijnzuur- v -v ' . J ··' 'm » - 5 - anhydride. Ook kan het epimere-mengsel eerst worden geacyleerd om daarna het mengsel van geacyleerde epimeren door kolom-chromatografie in de afzonderlijke epimeren te scheiden.

Volgens voornoemd Frans octrooischrift 5 2.035.784 zijn de cis-apovincaminol en cis-dihydroapovincaminol- derivaten in het algemeen werkzaam op de bloedsomloop en het centraal zenuwstelsel, maar farmakologische gegevens zijn niet vermeld.

Het bij de werkwijze volgens voornoemd Frans 10 octrooischrift 2.035.784 gebruikte uitgangs cis-vincaminol kan worden bereid uit cis-vincamine maar dit is niet eenvoudig.

Bovendien verloopt de reaktie uitgaande van cis-vincaminol niet stereoselectief. De gevormde epimeren moeten dus door kolom-chromatografie van elkaar worden gescheiden wat bij uitvoering 15 op technische schaal omslachtig en tijdrovend is.

De verbindingen met de formule 3a en 3b zijn nieuw. De door reductie van de passend gekozen 3,4-dehydro-eburnameninederivaten verkregen racemische trans-14,15-dihydro-eburnameninederivaten zijn beschreven in het Hongaars octrooi-20 schrift 171.163. De configuratie van de groepen aan is daarin niet vermeld. Maar afgaande op de aard van de reaktie kan alleen maar een racemaat van het trans- derivaat ontstaan.

De nieuwe verbindingen met de formule 3a en 3b zijn niet alleen waardevolle tussenprodukten bij de werkwijze bj) 25 maar kunnen ook worden gebruikt voor het bereiden van andere farmakologisch werkzame verbindingen.

De bekende cis- en nieuwe trans-stereoisomeren kunnen in goede opbrengst uit de apovincaminezuuresters met de formule 4 worden bereid en zelfs stereospecifiek voor die 30 verbindingen met de formule la, lb, 3a en 3b welke een epimeer centrum bevatten. Een ander voordeel is dat de dihydroapovincamine-zuuresters met de formule 3a volledig tot de overeenkomstige diastereoisomeren kunnen worden geepimeriseerd waardoor elk »*·» - / - 6 - van de epimeren met de formule la en lb door een eenvoudige kristallisatie in zuivere toestand en in goede opbrengst kunnen worden verkregen.

De bereiding van de apovincaminezuuresters 5 met de formule 4 waarin Rj en R' een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen voorstellen, is beschreven in de Hongaarse octrooiaanvrage 1753/81. Volgens de daarin beschreven werkwijze worden deze verbindingen verkregen door een hydroxyimino-octahydroindolo-/ 2,3-a/ehineiizinederivaat te behandelen met een geconcentreerd 10 anorganisch zuur of met een organisch alifatisch of aromatisch sulfonzuur in een inert organisch oplosmiddel.

De nieuwe, optisch aktieve trans-stereoisomeren met de formule la en lb bezitten waardevolle therapeutische werking, in het bijzonder perifere vaatverwijdende werking.

15 De vaatverwijdende werking is onderzocht aan verdoofde honden. Elektromagnetische stromingsmeters van het Heilige type werden in de femorale en interne arteria carotis van de dieren aangebracht. De hoeveelheid bloed die door de aderen stroomde, werd gemeten. De gemiddelde arteriële druk 20 werd gemeten met een Statham transductor verbonden met een in de aders aangebrachte cannule uit polyetheen. De hartslag werd bepaald uit de pulsatoire component van de bloeddruk met behulp van een frequentieteller. Alle uitslagen werden continu geregistreerd op een multichannel polygraaf.

25/ Het effekt van elke verbinding werd aan verscheidene dieren onderzocht. De proefverbindingen werden intraveneu^toegediend. Ter vergelijking werd het bekende pentoxyfylline (Trental ), een extreme vasodilator , meegenomen. De resultaten zijn in onderstaande tabel vermeld.

‘ 1 7 - ' j i « - 7 - PC oj ·η Λ g C - 3 o o “i °. °1 ££ O - c, - = - <u

μ US 3 <P

C 0) Ό i. cs en en r» co vo — ^ T 1 j.

(JOB'S + + + + + +

Ά C

(U «H * O μ 60

r-l 0) C

,Q Ό ·!-(

3 §J

2 ê ï’g en" « <N ^ £ 5.5 > o S m. «n o - en o) g · p ”

(U K

>i-i cd cd

<U g g C

O

.C «.

P g 0) O Ό

0 ca I

„ i4 (U

po) o ω *3 ·§ ^ " 3 >n en o «er

.Π 0) P P C rt rvT O —-t CS CS

g 3 o iS ® S sr « <f en iJD Ό > T3

r-i C

ca a)

P P

g .2 Si- <f CS oo co en ca na

CQ ÖO

^ o o o — o o OM “ „ o - - Ό g ~

LO en en <T

—. i cu — ia) — i oj ”L2

»>,0 - >» C - >i C “ C

<r x ·ρ /-% sr R. *rt sf μ *p ^ *d O Ö H — O C '"e — O C ~ ? £i Λ0 t p 0) (P I p 0) Μ 1 M 5 Γ ij 2 Cl" 1 ί i R s ί SB ί ί 6 ï f B *

m* - I Jt A ( L λ j J»i Λ 1 H

Ja CoZ.arPvo-rnrPo-^.pcp-.a'p to *£ — ) <U 0) — t 0) 0) — IdJdJ — tdldJ ep m ..010)-010) - 0)0) - Old) *rj £> 5_li—U T-i rH ΖΩ ^ ^ C/3 M r-l ,ρ Ö 1 -* -

>»,ώ0! >>,£3 01 >^iOI >ï,£30 -W

r; u π /-\ rj μ O /-n «Ρ 0 rC -U O ö I -ι-ί <U + *f4 O > + *rl JJ £> I JU ^ ,Ρ rQ g ^ ^ £S 'w' ^ ^ ^ V—^ ^ 'O £2 ' P·* « % - 8 -

Uit de resultaten in bovenstaande tabel blijkt dat de vaatverwijdende werking van de verbindingen volgens de uitvinding groter is dan die van pentoxifylline. Opmerkelijk is de duur van het effekt: de werking van de verbinding uit voorbeeld 5 III houdt veel langer aan dan die van pentoxifylline; en bij ongeveer dezelfde werkingsduur wordt met een lOx lagere dosis een toename in de bloedstroom van 154 % bereikt.

Verder bleek dat de hartslag en de bloedstroom door de arteria carotis niet door de nieuwe trans-verbindingen 10 werden beïnvloed. De toename in de bloedstroom door de femorale (extreme) vaten was bijzonder opvallend.

Bij de werkwijze aj) wordt de chemische reductie van de apovincaminezuurester met de formule 4 met bij voorkeur een complex metaalhydride, uitgevoerd in een aprotisch, 15 polair oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, diethyl- ether, diisopropylether of ethyleenglycoldimethylether, en geschikt in tetrahydrofuran, bij een temperatuur tussen -70 en +20°C en bij voorkeur tussen -18 en +20°C. Desgewenst wordt het gevormde apovincaminol met de formule 2 geacyleerd of gealkyleerd en/of 20 katalytisch gehydrogeneerd. Geschikte hydrogeneringskatalysatoren zijn bijvoorbeeld palladium, platina en de oxyden daarvan, al dan niet op een drager zoals geaktiveerde kool, siliciumdioxyde of aluminiumoxyde. De hydrogenering wordt bij voorkeur uitgevoerd met platina (IV) oxyde in alkoholisch medium, geschikt methanol, 25 ethanol of een waterige alkohol, en geschikt in aanwezigheid van een sterk anorganisch of organisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, azijnzuur of propionzuur, bij een temperatuur van 20-60°C en bij voorkeur omgevingstemperatuur. De toegepaste druk bedraagt in het algemeen 1-10 atm, 30 De bij de katalytische hydrogenering verkregen verbinding met de formule la bevat een axiaal waterstofatoom en een equatoriale-CI^-OR groep aan Cj^. Bij de katalytische hydrogenering wordt ook nog 2-3 % epimeer gevormd, maar dit is .. mi £ 4 - 9 - na opwerken van het reaktiemengsel door bijvoorbeeld omkristalliseren, nauwelijks meer aantoonbaar. Wanneer de katalytische hydrogenering wordt uitgevoerd met een apovincaminolderivaat, kan het gevormde dihydroapovincaminolderivaat met de formule la 5 desgewenst worden geacyleerd of gealkyleerd.

De acylering van de apovincaminolderivaten met de formule 2 waarin R een waterstofatoom voorstelt en van de dihydroapovincaminolderivaten met de formule la waarin R een waterstofatoom voorstelt, kan op bekende wijze met een geschikt 10 acyleringsmiddel worden uitgevoerd.

Wanneer als acyleringsmiddel een acylchloride zoals benzoylchloride wordt gebruikt, wordt de acylering in voor acyleringsreakties met acylchloriden gebruikelijke oplosmiddelen uitgevoerd, bijvoorbeeld in gechloreerde koolwaterstoffen zoals 15 chloroform of dichloormethaan, of in aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen of tolueen, en eventueel in aanwezigheid van een zuurbindend middel zoals triethylamine. De reaktie wordt uitgevoerd bij het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel.

Wanneer als acyleringsmiddel een zuuranhydride 20 zoals azijnzuuranhydride of propionzuuranhydride wordt gebruikt, wordt de acylering uitgevoerd in een overmaat van het anhydride of in een oplosmiddel waaraan een voor de acylering benodigde hoeveelheid zuuranhydride is toegevoegd. De boven voor acyleringsreakties met acylchloriden genoemde oplosmiddelen kunnen worden 25 gebruikt. De toegepaste temperatuur is weer het kookpunt van het zuuranhydride of mengsel van oplosmiddel en zuuranhydride.

Alkyleringsreakties worden uitgevoerd in een aprotisch polair of aprotisch niet-polair oplosmiddel, bij voorkeur tetrahydrofuran of tolueen, en bij een temperatuur tussen omgevirigs-30 temperatuur en het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel of oplosmiddelmengsel. De alkylering wordt uitgevoerd met alkylhalogeniden bijvoorbeeld ethylbromide of allylbromide. Alvorens het alkylerings-middel toe te voegen, wordt het apovincaminol of dihydroapovinca- * ·* s

« V

- 10 - minolderivaat eerst op bekende wijze in situ omgezet tot een alkoxyde met een alkalimetaalhydride zoals natriumhydride. De omzetting wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen omgevingstemperatuur en het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel of 5 bij voorkeur een oplosmiddelmengsel. Na afloop wordt dan de alkylering uitgevoerd.

De met de werkwijze a^) verkregen verbindingen met de formule la of 2 kunnen desgewenst worden omgezet tot hun zuuradditiezouten.

10 De werkwijze a.^) maakt deel uit van de werk wijze aj) waarbij wordt uitgegaan van een verbinding met de formule 2 waarna dezelfde stappen als in de werkwijze a^ volgen.

Bij de werkwijze bj) wordt de apovincaminezuur-ester met de formule 4 verzadigd door katalytische hydrogenering. 15 De hydrogenering wordt geschikt uitgevoerd in aanwezigheid van 5-10 % palladium-op-kool, in een alkoholisch oplosmiddel zoals methanol of ethanol en onder toepassing van elementaire waterstof of een andere waterstofbron, bij voorkeur mierezuur. De hydro-generingstemperatuur ligt geschikt tussen omgevingstemperatuur 20 en 60°C maar een temperatuur van ongeveer 40°C is voordelig.

Een groot voordeel van deze werkwijze is dat één enkel epimeer-dihydroapovincaminezuurderivaat, te weten de verbinding met de formule 3a met een axiale alkoxycarbonylgroep wordt gevormd onder kinetisch beheerste omstandigheden. De verbinding met de 25 formule 3a kan op bekende wijze kwantitatief worden geepimeriseerd tot de dihydroapovincaminezuurester met de formule 3b met een equatoriale alkoxycarbonylgroep, in een alkoholisch medium, bij voorkeur een met de groep R’ overeenkomstige alkohol, en in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid base, geschikt 30 een alkalimetaalalkoxyde zoals lithium-, natrium- of kalium-alkoxyde, De verbindingen met de formule 3a en 3b kunnen als zodanig worden gescheiden of, desgewenst, eerst tot de zuuradditiezouten worden omgezet. Zoals vermeld zijn deze verbindingen ' 5 * * - 11 - behalve geschikte tussenprodukten bij de werkwijzen volgens de uitvinding, ook van betekenis voor het bereiden van andere therapeutische verbindingen.

De dihydroapovincaminolderivaten met de 5 formule 1b met een axiale hydroxymethylgroep worden verkregen door een verbinding met de formule 3b te reduceren met een complex metaalhydride, bij voorkeur aluminiumhydride, in een aprotisch, polair oplosmiddel, geschikt tetrahydrofuran. Deze reaktie verloopt onder inversie. De omzetting wordt op soort-10 gelijke wijze uitgevoerd als voor de bereiding van de verbindingen met de formule 2 volgens de werkwijze a}). De dihydroapovincaminolderivaten met de formule Ib kunnen worden geacyleerd of gealkyleerd zoals beschreven voor de werkwijze a^) en/of tot de zuuradditie-zouten worden omgezet.

15 Bij de werkwijze bj) wordt een cis-apovincamine- zuurester met de formule 4 katalytisch gehydrogeneerd zoals beschreven voor de werkwijze bj).Beide cis-dihydroapovincaminezuur-esters die bij deze reaktie paralel worden gevormd, zijn epimeren. Zij kunnen door gefraktioneerde kristallisatie van 20 elkaar worden gescheiden. De ,rA,r epimeren met de formule 3b zijn gemakkelijk kristalliseerbaar uit de met de groep R' overeenkomstige alkohol. De "B" epimeren met de formule 3a kunnen worden verkregen door de moederlogen te verdampen en worden gemakkelijk gezuiverd door bijvoorbeeld herkristalliseren uit diisopropyl-25 ether. De "B" epimere dihydroapovincaminezuuresters kunnen worden geepimeriseerd tot de "A" epimeren met de werkwijze bj).

De cis-apovincaminezuuresters kunnen worden omgezet tot de cis-dihydroapovincaminolen met de formule la en 1b volgens de werkwijze bj). Deze reaktie verloopt eveneens onder 30 inversie: uit de "An epimere dihydroapovincaminezuurester met een equatoriale alkoxycarbonylgroep wordt namelijk een cis-dihydroapovincaminol met een axiale hydroxymethylgroep gevormd, terwijl uit het "B" epimeer met een axiale alkoxycarbonylgroep j » <i - 12 - een cis-dihydroapovincaminol met een equatoriale hydroxymethyl-groep ontstaat.

De cis-dihydroapovincaminezuuresters verkregen met de werkwijze kunnen desgewenst worden gescheiden zoals 5 beschreven voor de werkwijze bj) of tot hun zuuradditiezouten worden omgezet. Evenzo kunnen de uit voornoemde verbindingen verkregen cis-dihydroapovineaminolen desgewenst worden geacyleerd of gealkyleerd met de werkwijze bj) of tot hun zuuradditiezouten worden omgezet.

10 Bij de werkwijze Cj) wordt een dihydroapovinca- minezuurester met de formule 3a met een axiale alkoxycarbonyl-groep gereduceerd met een complex metaalhydride, bij voorkeur lithiumaluminiumhydride, in een aprotisch, polair oplosmiddel, geschikt tetrahydrofuran, waarbij onder inversie een dihydro-15 apovincaminolderivaat met de formule la met een equatoriale hydroxymethylgroep wordt gevormd. Laatstgenoemde verbinding kan worden geacyleerd of gealkyleerd en/of worden omgezet tot een zuuradditiezout. De reductie, acylering en alkylering kunnen worden uitgevoerd zoals beschreven voor de werkwijze aj).

20 De met de werkwijzen aj), bj) en Cj) verkregen

Verbindingen met de formule la, lb, 2, 3a en 3b kunnen worden geïsoleerd door de katalysator of het residu van een reductiemiddel af te filtreren, het filtraat in te dampen, het residu te mengen met een met water onmengbaar oplosmiddel zoals dichloormethaan, 25 chloroform, dichloorethaan, benzeen of tolueen. Het mengsel wordt desgewenst basisch gemaakt met een 5 ige natriumcarbonaat-oplossing waarna wordt afgescheiden, gewassen met water en tenslotte ingedampt tot droog. Het ruwe produkt kan desgewenst worden gezuiverd door omkristallisatie.

30 De met de werkwijzen aj), bj), b£) of Cj) verkregen verbindingen met de formule la, lb, 2, 3a en 3b kunnen desgewenst tot de zuuradditiezouten worden omgezet. De omzetting kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bijvoor- ^ *" > . . -7 ' ; / / ί - 13 - beeld een. alifatische alkohol met 1-6 koolstofatomen of een aprotisch, polair oplosmiddel zoals ether of aceton. Daartoe wordt de verbinding in zo’n oplosmiddel opgelost en wordt aan de oplossing een passend zuur of een oplossing daarvan toegevoegd 5 tot het mengsel matig zuur reageert. Vervolgens wordt het gepreci piteerde zuuradditiezout afgescheiden door bijvoorbeeld filtreren.

De werkzame verbindingen met de formule la of 1b kunnen tot farmaceutische preparaten worden geformuleerd door mengen met gebruikelijke, niet-toxische, inerte, vaste of vloei-10 bare dragers en/of hulpmiddelen die gebruikelijk zijn in preparaten voor enterale of parenterale toepassing. Als dragers kunnen bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, zetmeel, pectine, magnesiumstearaat, stearinezuur, talk of plantaardige oliën zoals aardnootolie of olijfolie, worden gebruikt. Vaste preparaten 15 kunnen in de vorm verkeren van ronde of hoekige tabletten, dragees, capsules zoals gelatinecapsules, pillen, suppositoria en dergelijke.

De hoeveelheid vaste stof kan binnen ruime grenzen vari"eren maar bedraagt bij voorkeur ongeveer 25 mg tot 1 g. Desgewenst kunnen in de preparaten gebruikelijke toevoegingen worden 20 opgenomen zoals conserveermiddelen, stabilisatoren, bevochtigings-middelen, emulgatoren en dergelijke.

De Farmaceutische preparaten worden volgens gebruikelijke methoden bereid of vervaardigd, bijvoorbeeld door zeven, mengen, granuleren of persen. De preparaten kunnen aan 25 in de farmacie gebruikelijke verdere behandelingen zoals steriliseren, worden onderworpen.

Voorbeeld 1

Bereiding van (-)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnaminene (formule 3a) 30 47 g (+)-3S,16R-14-methoxycarbonyl-eburname- nine wordt gesuspendeerd in 380 ml methanol. Na spoelen met stikstof wordt een suspensie van 12 g 10 % palladium-op-kool in 50 ml dimethylformamide toegevoegd. Na toevoegen van 25 ml - 14 - mierezuur bij omgevingstemperatuur, wordt het mengsel 90 min. geroerd bij 50°C onder stikstof. Na afloop wordt 300 ml water toegevoegd waarna de katalysator wordt afgefiltreerd en 2x gewassen met in totaal 100 ml 50 %-ige waterige methanol. Het 5 filtraat wordt onder verminderde druk ingedampt totdat 300 ml is overgedestilleerd waarna waterige ammoniak onder heftig roeren wordt toegedruppeld tot een pH 9. Het neerslag wordt afgefiltreerd, gewassen met achtereenvolgens water en gedestilleerd water tot neutraal en gedroogd. Het ruwe produkt (47 g) wordt 10 in 100 ml methanol opgenomen en verwarmd onder refluxen. De gevormde kristallen worden bij 0°C afgefiltreerd. Aldus wordt 42,5 g (89,9 % titelverbinding verkregen.

smeltpunt: 217—218°C, ~ “178,4° (c * 1,0, chloroform); MS m/e: M+ 338, 337, 309, 279, 249 15 ^-NMK (CDClg/TMS): 0,63 t (3H) CH3 Et; 2,82 s (1H) H-3; 3,68 s (3H) CH3/C00CH3; 4,87 d (1H) H-14 e; 6,93 m (1H) H-12; 7,09 m (2H) H-10,11; 7,48 ppm, m (1H) H-9.

13C-NMR (CDC13/TMS: C-2 132,1; C-3 67,8; C-5 53,0; 20 06 35,5; 07 105,8 ; 08 128,0; 09 119,3; OIO 120,5; Oil 118,1; 012 109,8; 013 137,0; 014 53,8; 015 32,1; 016 35,3 ; 017 21,14; 018 21,14; 019 56,1; 020 18,5; 021 6,8; CH30 52,0; CO 171,7.

25 Voorbeeld II

Bereiding van (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-methoxycarbonyl-ebumamenine (formule 3b) 1 g (-)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-methoxy-carbonyl-eburnamenine (bereid zoals beschreven in voorbeeld I) 30 wordt opgelost in een oplossing van 0,1 g natrium in 50 ml absolute methanol. De oplossing wordt 2 uren gerefluxt. Na afloop wordt het mengsel onder verminderde druk ingedampt onder overdestilleren van 25 ml methanol. Aan het residu wordt 0,5 ml aijnzuur toegevoegd. Na indampen tot droog worden aan het residu : o ' 3 ί - 15 - achtereenvolgens 50 ml chloroform en 15 ml water toegevoegd waarna de pH met waterige ammoniak onder roeren op 9 wordt gebracht. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, en na filtreren ingedampt tot droog.

5 Het bleekgele olieachtige residu wordt in 4 ml diisopropylether opgenomen en verwarmd onder refluxen. De gevormde kristallen worden bij 0°G afgefiltreerd en gewassen met 0,5 ml koude diisopropylether. Aldus wordt 0,8 g (80 %) titelverbinding verkregen. Smeltpunt: 113-115°C, = +71,7°. (c = 1,0, ehlorof orm).

10 MS m/e: M+ 338, 337, 323, 309, 279, 249 (CDClg/TMS): 0,78 t (3H) CH3/Et; 3,02 s (1H) H-3; 3,83 s (3H) CH300C; 4,65 d,d (IH) H-14 ax.; 7,02 m (IH) H-12; 7,13 m (2H) H-I0,11; 7,45 ppm, m (IE) H-9 I3C-NMR (CDC13/ï21S): C-2 133,6; C-3 67,2; C-5 52,7; C-6 15 36,2; C-7 106,7; C-8 128,6; C-9 119,8; C-10 121,0; C-1I 118,3; C-I2 109,5; C-13 137,4; C-14 54,2; C-15 31,9; C-16 36,0; C-17 21,6; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 18,9; C-21 7,1; CH30 52,44; CO 172,6.

Voorbeeld lil 20 Bereiding van (-)-3S,16R,I4R-14,15-dihydro-14- hydroxymethyl-eburnamenine (formule la)

Een oplossing van 36,5 g(-)-3S,l4S-l4,15-dihydro-14-methoxycarbonyl-ebumamenine (bereid zoals beschreven in voorbeeld I) in 700 ml absolute tetrahydrofuran wordt onder 25 stikstof gekoeld tot -30°C. Aan de gekoelde oplossing wordt 6 g lithiumaluminiumhydride toegevoegd. Hierna laat men de temperatuur eerst in 15 min. oplopen tot 0°C en daarna in 15 min. tot 20°C. Vervolgens wordt het mengsel nog 1 uur geroerd. Na afloop worden 10 ml ethanol en 10 ml water toegedruppeld, 30 Het neerslag wordt bij omgevingstemperatuur afgefiltreerd en 3x gewassen met in totaal 300 ml kokende chloroform onder vorming van een suspensie. Het eerste filtraat dat tetrahydrofuran bevat, wordt onder verminderde druk ingedampt tot droog. Aan het . ^ ·* " *

-, ü J

- 16 - residu worden de gecombineerde chloroform wasvloei-stoffen toegevoegd en het mengsel wordt geextraheerd met 50 ml verzadigde natriumchlorideoplossing. De organische fase wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde 5 druk ingedampt tot droog. Het residu wordt in 60 ml ethanol opgenomen en verwarmd onder refluxen. De gevormde kristallen worden bij 0°C afgefiltreerd en gewassen met 10 ml koude ethanol. Aldus wordt 30,8 g (92 %) titelverbinding verkregen.

Smeltpunt: 208-209°C, = -132,1° (c = 1,0, chloroform).

10 MS m/ei 310, 309, 281, 279, 249 !H-NMR (CDC13/TMS): 0,84 t (3H) CEj/Et; 2,9 s (1H) H-3; 3,55 t (1H) H-14 ax.; 4,42 m (2H) CH2-OH; 7,05 m (2H) H-10,11; 7,35 (1H) H-12; 7,45 ppm m (1H) H-9 I3C-NMR (CDC13/TMS): C-2 133,0; C-3 68,2; C-5 54,3; C-6 15 32,8; C-7 105,1; C-8 128,4; C-9 119,0; C-10 120,0; C-ll 118,1; C—12 110,9; C-13 136,0; C-14 53,8; C-15 32,8; C-l6 35,3; C-17 21,0; C-18 21,0; C—19 56,2; C-20 20,0; C-21 7,0; CH20H 63,2.

Voorbeeld IV

20 Bereiding van (+)-3S,16R,l4S-l4,15-dihydro-14- hydroxymethyl-eburnamenine (formule lb)

Een oplossing van 0,4 g (+)-3S,16R,l4R-14,15-dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenine in 15 ml absolute tetrahydro-furan wordt gekoeld tot -30°C. Aan de gekoelde oplossing wordt 25 0,1 g lithiumaluminiumhydride onder stikstof toegevoegd. Nadat men de temperatuur heeft laten oplopen tot 20°C wordt het mengsel 1 uur bij 20°C geroerd. Na afloop worden 1 ml methanol en 0,5 ml water toegevoegd. Het neerslag wordt afgefiltreerd en 2x gewassen met in totaal 40 ml kokende chloroform. Het tetra-30 hydrofuran bevattende filtraat wordt onder verminderde druk ingedampt. Aan het olieachtige residu worden de gecombineerde chloroform-wasvloeistoffen toegevoegd en het mengsel wordt geextraheerd met 10 ml van een verzadigde waterige natrium- 1 7 V s - 17 - chlorideoplossing. De extractoplossing wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt tot droog. Het olieachtige residu wordt opgenomen in 2 ml diisopropylether en verwarmt onder refluxen. De gevormde 5 kristallen worden bij 0°G afgefiltreerd. Aldus wordt 0,31 g (84,5 %) titelverbinding verkregen.

Smeltpunt: 165-167°C, /öt_7^ = +26,9° (c = 1,0, chloroform) ^-NMR (CDClg/TMS): 0,74 t (3H) CH3/Et; 2,95 (1H) H-3; 3,8 d (1H) H-14 e; 4,3 m (2H) CH20H); 7,12 m (2H) 10 H-10,11; 7,38 m (1H) H-12; 7,48 ppm m (1H) H-9.

I3C-NMR (CDG13/TMS): C-2 135,1; C-3 67,2; C-5 52,6; C-6 35,5; C-7 106,1; C-8 128,5; 119,3; C-10 120,5; C-ll 118,3; C-12 110,0; C-13 136,8; C-14 52,7; C-15 32,3; C-16 35,1; C-17 21,7; 15 C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 19,3; C-21 7,3; CH20H 64,6.

Voorbeeld V

Bereiding van (-)-3S,16R-14-hydroxymethy1-ebumamenine (formule 2) 20 Een oplossing van 18 g (+)-3S,16R-14-methoxy- carbonyl-eburnamenine in 500 ml absolute tetrahydrofuran wordt onder stikstof gekoeld tot -50°C. Aan de gekoelde oplossing wordt 5 g lithiumaluminiumhydride toegevoegd. Nadat men de temperatuur in 30 min. heeft laten oplopen tot 0°C worden 10 ml 25 ethanol en 10 ml water bij 20°C toegedruppeld. Het neerslag wordt afgefiltreerd bij 30°G en gewassen met 100 ml hete tetrahydrofuran. De tetrahydrofuranoplossing wordt geschud met 100 ml verzadigde waterige natriumchlorideoplossing. Na affiltreren van natriumchloride worden de fasen gescheiden en wordt de tetra-30 hydrofuran bevattende fase onder verminderde druk ingedampt tot droog. Het residu wordt opgenomen in 20 ml ethanol en verwarmd onder refluxen. De gevormde kristallen worden bij 0°C afgefiltreerd en gewassen met 5 ml koude ethanol. Aldus wordt 14,85 (90 %) titelverbinding verkregen.

Smeltpunt: 156-157°C, /c£/·^ = -108,3° (c = 1,0, chloroform).

Voorbeeld VI

- 18 -

Bereiding van (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine (formule la) 5 Aan een oplossing van 0,5 g (-)-38,16R-14- hydroxymethyl-eburnamenine (bereid zoals beschreven in voorbeeld V) in een mengsel van 20 ml methanol en 5 ml ijsazijn wordt 0,05 g 80 %. platina (IV) oxydekatalysator toegevoegd. Het mengsel wordt in een autoclaaf onder een druk van 5-6 atm. geroerd bij om-10 gevingstemperatuur totdat geen waterstof meer wordt opgenomen (2 uren). Na afloop wordt de autoclaaf gespoeld met stikstof en wordt de katalysator afgefiltreerd. De oplossing wordt ingedampt tot droog. Het residu wordt opgenomen in 50 ml water en de oplossing wordt met geconcentreerde waterige ammoniak 15 onder roeren op een pH 9 gebracht. Het amorfe neerslag wordt afgefiltreerd, gedroogd en opgenomen in 2 ml ethanol. Na enige tijd refluxen worden de gevormde kristallen bij 0°C afgefiltreerd en gewassen met een weinig koude ethanol. Aldus wordt 0,4 g (80 %) titelverbinding verkregen. Smeltpunt: 20 208-209°C, /¾7^° * -133,0° (c = 1,0, chloroform).

De spectroscopische data van de titel-verbinding zijn in overeenstemming met die van de in voorbeeld III bereide verbinding.

Voorbeeld VII

25 Bereiding van (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14- acetoxymethyl-eburnamenine (formule la)

Aan een suspensie van 1,0 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethy1-eburnamenine (bereid zoals beschreven in voorbeeld III) iii 20 ml chloroform wordt 5 ml azijnzuur-30 anhydride toegevoegd. De suspensie wordt 2 uren gerefluxt.

Na afloop wordt het reaktiemengsel onder verminderde druk ingedampt tot een olie. De olie wordt opgelost in 50 ml water en de oplossing wordt met waterige ammoniak onder roeren Λ ^ *7 . J Ó ‘

it I

- 19 - op een pH 9 gebracht. Na nog I uur roeren wordt het amorfe neerslag afgefiltreerd, gewassen met gedestilleerd water tot neutraal en gedroogd. Het produkt (1,0 g) wordt omgekristalliseerd in 4 volumedelen diisopropylether waarbij de titelverbinding 5 in een opbrengst van 0,9 g (79,2 %) wordt verkregen.

Smeltpunt: 153“154°C, /c(7^ s -68,5° (c = 1,0, chloroform).

MS m/e: M+ 352, 351, 323, 309, 293, 279, 263, 249.

Voorbeeld VIII

Bereiding van (-)-3S,16R,14R 14,15-dihydri-14-allyΙ- ΙΟ oxymethyl-eburnamenine (formule la)_

Aan een oplossing van 1,55 g (-)-3S,16R,14R- 14,I5-dihydro-l4-hydroxymethyl-eburnamenine (bereid zoals beschreven in voorbeeld III) in 30 ml absolute tetrahydrofuran wordt 0,5 g 80 %-ige natriumhydridesuspensie toegevoegd. Het 15 mengsel wordt 1 uur gerefluxt. Na toevoegen van 0,7 ml vers gedestilleerd allylbromide wordt het refluxen nog 2 uren voort-, gezet. Na afloop wordt 2 ml methanol toegevoegd en wordt het reaktiemengsel onder verminderde druk ingedampt tot droog. Het residu wordt opgelost in 50 ml chloroform en de oplossing wordt 20 gewassen met 10 ml verzadigde waterige natriumchlorideop los sing.

De afgescheiden organische fase wordt boven watervrij magnesium-sulfaat gedroogd en na filtreren onder verminderde druk ingedampt tot droog. Het olieachtige residu wordt opgenomen in 3 ml methanol en gerefluxt. De gevormde kristallen worden bij 0°C 25 afgefiltreerd. Aldus wordt de titelverbinding in een opbrengst van 1,5 g (85,7 %) verkregen. Smeltpunt: 115—117°C, /0(/^ = -126,2° (c = 1,0, chloroform).

Voorbeeld IX

Bereiding van (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-l4-30 benzoyloxymethyl-ebumamenine (formule la) hydrochloride

Aan een oplossing van 8,2 g (-)-3S,16R-14R- 14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-ebumamenine in 150 ml absolute ”* - ' - — 35 ·, , . -

* 'V

- 20 - benzeen worden 5,5 ml benzoylchloride en 6 ml triethylamine toegevoegd. De oplossing wordt 3 uren onder stikstof gerefluxt.

Na afloop worden 100 ml water en 40 ml 10 %-ige waterige natrium-waterstofcarbonaatoplossing bij omgevingstemperatuur toegevoegd.

5 Het mengsel wordt gefiltreerd over Celite en de fasen worden gescheiden. De benzeenbevattende fase wordt gewassen met 30 ml verzadigde waterige natriumchlorideoplossing en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Na filtreren wordt de benzeenoplossing 1 uur geroerd met 0,5 g geaktiveerde kool bij omgevingstemperatuur 10 en na afloop gefiltreerd en onder verminderde druk ongedampt.

Het olieachtige residu wordt opgelost in 50 ml ether en de oplossing wordt met een oplossing van chloorwaterstofzuur in isopropanol op een pH 5 gebracht. Het neerslag wordt afgefiltreerd, gewassen met 15 ml aceton en gedroogd. Aldus wordt 15 9,8 g (82 %) titelverbinding verkregen.

Smeltpunt: 262-265°C, = +29,9° (c = 1,0, methanol).

Voorbeeld X

Bereiding van (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-trimethoxybenzoyl-oxymethyl-ebumamenine (for-20 mule la)

Aan een oplossing van 7 g (-)-3S,16R.14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine in 120 ml absolute benzeen worden 10 g trimethoxybenzoylchloride en 7 ml triethylamine toegevoegd. De oplossing wordt 3 uren gerefluxt. Na afloop 25 worden 100 ml water en 15 ml 10 %-ige natriumwaterstofcarbonaat oplossing toegevoegd waarna het mengsel over Celite wordt gefiltreerd. De afgescheiden benzeenlaag wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt tot droog. Het residu wordt omgekristalliseerd in 20 ml 30 diisopropylether en na affiltreren worden de kristallen gewassen met 5 ml koude diisopropylether en gedroogd. Aldus wordt 7,7 g (67,6 %) titelverbinding verkregen.

33 0"; 93 7

Smeltpunt: 140-14I°C» “ +18,2° (c = 1,0, chloroform).

Voorbeeld XI

- 21 -

Bereiding van (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-acetoxymethyl-eburnamenine (formule lb) 5 Aan een oplossing van 0,5 g (+)-3S,16R,14S-14,15- dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine (bereid zoals beschreven in voorbeeld IV) in 20 ml chloroform wordt 3 ml azijnzuuranhydride toegevoegd. De oplossing wordt 2 uren gerefluxt. Na afloop wordt het reaktiemengsel ingedampt tot droog waarna het 10 residu wordt opgelost in 20 ml dichloormethaan. Aan de oplossing worden 20 ml water en 2 ml 10 %-ige waterige natriumwaterstof-carbonaatoplossing toegevoegd. Na schudden worden de fasen van elkaar gescheiden. De organische fase wordt onder verminderde druk ingedampt tot een olieachtig residu dat wordt omgekristalli-15 seerd in 2 ml diisopropylether. De gevormde kristallen worden gewassen met een weinig koude diisopropylether. Aldus wordt de titelverbinding in een opbrengst van 0,4 g verkregen.

Smeltpunt: 85-87°C, ” +25,7° (c = 1, chloroform).

MS m/e: M+ 352, 351, 323, 309, 279, 249.

20 Voorbeeld XII

Bereiding van (-)-3S,16R-l4-trimethoxybenzoyl-oxymethyleburnamenine (formule 2)

Aan een oplossing van 6 g (-)-3S,16R-14-hydroxymethyl-eburnamenine (bereid zoals beschreven in voorbeeld V) 25 in 100 ml absolute benzeen worden 6,8 g trimethoxybenzoyl- chloride en 5 ml triethylamine toegevoegd. De oplossing wordt 3 uren gerefluxt. Na afloop worden 100 ml water en 10 ml 10 %-ige waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing toegevoegd waarna het mengsel over Gelite wordt gefiltreerd. De afgescheiden 30 organische fase wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt tot droog. Het residu wordt omgekristalliseerd in 20 ml diisopropylether. Aldus wordt 5,6 g (68,5 %) titelverbinding verkregen.

Smeltpunt: 114-115°C, /0(.7^ - -45,4° (c = 1,0, chloroform).

Voorbeeld XIII

- 22 -

Bereiding van (-)-3S,16R-14-benzoyloxymethyl-eburnamenine (formule 2) 5 Aan een oplossing van 6 g (-)-3S,16R-14-

hydroxymethyl-ebumamenine (bereid zoals beschreven in voorbeeld V) in 100 ml absolute benzeen worden 4 ml benzoylchloride en 5 ml trimethylamine toegevoegd. De oplossing wordt 3 uren gerefluxt. Na afloop worden 100 ml water en 15 ml 10 %-ige 10 waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing toegevoegd waarna het mengsel wordt geschud en gefiltreerd over Celite. De afgescheiden benzeenfase wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en na filtreren ingedampt onder verminderde druk. Het olieachtige residu wordt in 12 ml kokende diisopropylether omgekristalli-15 seerd. Na afkoelen wordt het neerslag door filtreren verzameld en gewassen met 2 ml koude diisopropylether. Aldus wordt de titelverbinding in een opbrengst van 7,2 g (89,2 %) verkregen. Smeltpunt: 113—114°G, /^7^ = -97,2° (c = 1,0, chloroform). Voorbeeld XIV

20 Bereiding van (+)-3R, 16S-14,15-dihydro-14- ethoxyearbonyl-eburnamenine (formule 3a)

Een oplossing van 8 g (-)-3R,16S-14-ethoxy-carbonyl-eburnamenine in 70 ml ethanol wordt gespoeld met stikstof waarna een suspensie van 2 g 10 % palladium-op-kool in 8 ml 25 dimethylformamide wordt toegevoegd. Na toevoegen van 4 ml mierezuur wordt het mengsel 3 uren geroerd bij 40°C. Na afloop wordt de katalysator bij 40°C afgefiltreerd en 2x gewassen met 200 ml 15 % water bevattende ethanol bij 60-70°C. Het filtraat wordt onder verminderde druk ingedampt tot 1/3 van het 30 oorspronkelijke volume waarna 70 ml dichloormethaan en 100 ml water worden toegevoegd. Nadat de pH met waterige ammoniak onder heftig roeren op 9 is gebracht, wordt de organische fase afgescheiden en wordt de waterige fase geextraheerd met 20 ml dichloor- Λ

•η N

* s .

** . J

- 23 - methaan. De gecombineerde organische fasen worden gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt. Het residu wordt opgenomen in 10 ml ethanol en gerefluxt. De gevormde kristallen worden bij 0°C afgefiltreerd waarbij 7 g (87,5 %) titelvérbinding wordt 5 verzameld. Smeltpunt: 172-173°C, - +175,5° (c = 1,0, chloroform).

Voorbeeld XV

Bereiding van (-)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-14-ethoxycarbonyl-eburnamenine (formule 3b) 10 hydrochloride

Aan een oplossing van 1,5 g (+)-3R,16S,14S- 14,15-dihydro-14-ethoxycarbonyl-eburnamenine (bereid zoals beschreven in voorbeeld XIV) in 20 ml absolute ethanol wordt 0,1 g kaliumtert.butoxyde toegevoegd. Het mengsel wordt 2 uren 15 gerefluxt. Na afloop wordt de pH van het reaktiemengsel met azijnzuur op 6 gebracht. De oplossing wordt ingedampt tot droog en het residu wordt opgelost in 30 ml dichloormethaan. De oplossing wordt geextraheerd met 10 ml 2 %-ige waterige natriumwaterstof-carbonaatoplossing. De afgescheiden organische fase wordt 20 gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt tot droog. Het olieachtige residu wordt opgelost in 3 ml ethanol en de pH van de oplossing wordt met ethanolisch chloorwaterstofzuur op 2-3 gebracht. Vervolgens wordt het mengsel afgekoeld tot 0°C waarna het neerslag door filtreren wordt 25 verzameld en gewassen met een weinig koude ethanol. Aldus wordt het titelhydrochloride verkregen in een opbrengst van 1,0 g. Smeltpunt: 239-241°C, /ΊΧ7ρ0 = -80,4°.

Voorbeeld XVI

Bereiding van (+)-3R, 16S,14S-14,15-dihydro-30 14-methoxycarbonyl-eburnamenine (formule 3a)

Te werk gaande volgens Voorbeeld I wordt uit (-)-3R,16S-14-methoxycarbonyl-eburnamenine de titelverbinding bereid.

*

.· -· » J

Opbrengst: 43,2 g (91,5 %), smeltpunt: 219-221°C, / = +181,5° (c = 1,0, chloroform).

Voorbeeld XVII

- 24 -

Λ A

Bereiding van (+)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-14-5 hydroxymethyl-eburnamenine (formule la)

Voorbeeld III wordt herhaald maar met 3,65 g (+)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-methoxycarbony1-eburnamenine (bereid zoals beschreven in Voorbeeld XVI). De gebruikte hoeveelheden andere reactanten en oplosmiddel zijn evenredig.

10 De opbrengst aan de titelverbinding bedraagt 3,2 g (95,6 %), smeltpunt: 204-205°C, /0(7^° = +132,4° (c = 1,0, chloroform). Voorbeeld XVIII

Bereiding van (-)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine (formule lb) 15 Aan een suspensie van 5 g (-)-3R,16S,14R-14,15- dihydro-14-ethoxycarbonyl-ebumameninehydrochloride (bereid zoals beschreven in voorbeeld XV) in 50 ml benzeen wordt 10 ml water toegevoegd waarna de pH met geconcentreerde waterige ammoniak onder heftig roeren op 9 wordt gebracht. De organische fase 20 wordt afgescheiden en boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd.

Na affiltreren van het droogmiddel wordt het filtraat ingedampt tot een olieachtig residu. Dit wordt opgelost in 80 ml absolute tetrahydrofuran en aan de oplossing wordt 0,8 g lithiumaluminiumhydride toegevoegd bij -30°C. Nadat men de 25 temperatuur langzaam heeft laten oplopen tot 20°C wordt nog 1 uur bij 20°C geroerd. Na afloop worden 4 ml methanol en 1 ml water toegevoegd. Het neerslag wordt afgefiltreerd en 2x gewassen met in totaal 50 ml hete tetrahydrofuran. De tetrahydrofuran-wasvloeistoffen worden gecombineerd en geextraheerd met 20 ml 30 verzadigde waterige natriumchlorideoplossing. Na verwijderen van geprecipiteerd zout, wordt de tetrahydrofuranoplossing ingedampt. Het residu wordt opgelost in 5 ml hete diisopropyl-ether en de oplossing wordt gefiltreerd over Celite. Na - . · ·\" -~t v ··} / - 25 - afkoelen van het filtraat tot -5°C wordt het neerslag door filtreren verzameld. Aldus wordt 2,87 g (72 %) titelverbinding verkregen.

Smeltpunt: 169-171°C, /0(7^ = -24,3° (c = 1,0, chloroform).

5 Voorbeeld ΧΙΣ

Bereiding van (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-propionyloxymethyl-eburnamenine (formule la) Aan 1 g (-)-3S, 16R, I4R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine (bereid zoals beschreven in voorbeeld 10 III) wordt 5 ml propionzuuranhydride toegevoegd. Het mengsel wordt 90 min. onder roeren verwarmd bij 100°C. Na afloop wordt diiso-propylether toegevoegd en wordt de pH met isopropanolisch chloorwaterstofzuur op 1 gebracht. Het geprecipiteerde titel-hydrochloride wordt door filtreren verzameld en gewassen met 15 5 ml diisopropylether. Het zout (1,5 g) wordt opgelost in 25 ml chloroform en de oplossing wordt heftig geschud met 10 ml 5 %-ige waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing. Na drogen wordt de chloroform afgedampt. Het residu wordt in 3 ml n-hexaan omgekristalliseerd waarbij de titelverbinding in een opbrengst 20 van 0,8 g wordt verkregen. Smeltpunt: 81°C, /cl_7j^ ~ “63*2° (c = 1,0, chloroform).

Voorbeeld XX

Bereiding van de "A" en "B" epimeren van 3S,16S-14,15-dihydro-ï4-ethoxycarbonyl-eburname-25 nine

Aan een oplossing van 50 g (+)-3S,16S-l4-ethoxy-carbonyl-eburnamenine in 375 ml ethanol wordt een suspensie van 10 g 10 % palladium-op-kool in 40 ml dimethylformamide toegevoegd, gevolgd door toedruppelen van 25 ml mierezuur onder roeren.

30 Het mengsel wordt 4 uren bij 40°C geroerd waarna de katalysator bij voornoemde temperatuur wordt afgefiltreerd en 2x wordt gewassen met in totaal 150 ml 50 %-ige waterige ethanol van 60°C. De gecombineerde wasvloeistoffen worden onder verminderde j » * - 26 - druk ingedampt tot 200 ml en aan het concentraat worden 300 ml dichloormethaan en 200 ml water toegevoegd. Nadat de pH met waterige ammoniumhydroxyde onder roeren op 9 is gebracht, wordt de organische fase afgescheiden. De waterige laag wordt 5 geextraheerd met 50 ml dichloormethaan. De organische fasen worden gecombineerd en ingedampt tot droog.

a) Scheiding van het "A" epimeer: (+)-3S,16S, 14R-14,15-dihydro-14-ethoxycarbonyl-eburname-nine (formule 3b) 10 Aan het residu wordt 100 ml ethanol toege voegd waarna 2 uren bij 15°C wordt geroerd. De gevormde kristallen worden door filtreren verzameld en 2x gewassen met 5 ml koude ethanol waarbij het "A” epimeer in een opbrengst van 21,5 g wordt verkregen. Smeltpunt: 151-154°C, /0_7^ = +111,1° (c « 1,0, 15 chloroform).

b) Scheiding van het "B" epimeer: (-)-3S,16S,14S- ' 14,15-dihydro-14-ethoxycarbonyl-eburnamenine (formule 3a)

Aan de boven onder a) verkregen moederloog wordt 20 onder roeren 150 ml gedestilleerd water toegedruppeld bij omgevingstemperatuur. De oplossing wordt melkachtig en begint weldra uit te kristalliseren. Het mengsel wordt 2 uren bij -5°C geroerd. Na afloop worden de gevormde kristallen door filtreren verzameld en 2x gewassen met 5 ml 50 %-ige waterige ethanol bij 25 0°C. Aldus wordt het ruwe "B" epimeer in een opbrengst van 26,2 g verkregen. Smeltpunt: 88-90°C, /Öl_7^ = -89,9° (c = 1, chloroform).

Het ruwe produkt wordt in 50 ml diisopropyl-ether omgekristalliseerd waarbij het zuivere "B" epimeer wordt verkregen in een opbrengst van 20,4 g. Smeltpunt: 91-92°C, 30 /\7^° = -102,8° (c = 1,0, chloroform).

fi Ί * ·» ' " "β ** . - 4 ·

< V

- 27 -

Voorbeeld XXI

Bereiding van (+)-3S,16S,I4S-I4,I5-dihydro-14-hydroxymethyl-eburaamenine (formule lb)

Aan een oplossing van 17,7 g van het in voor-5 beeld XXa) bereide ”A" epimeer in 475 al absolute tetrahydrofuran wordt 4,75 g lithiumaluminiumhydride portiegewijs bij -30°C en onder stikstof toegevoegd. Hierna laat men de temperatuur in 1 uur onder roeren oplopen tot 0°C. Vervolgens worden 10 ml ethanol en 10 ml water toegevoegd onder handhaving van de 10 temperatuur op 20°C. Het neerslag wordt afgefiltreerd en 3x gewassen met in totaal 150 ml hete tetrahydrofuran. De gecombineerde tetrahydrofuranwasvloeistoffen worden gewassen met 150 ml verzadigde waterige natriumchlorideoplossing. Na filtreren over 2 g Celite wordt de organische fase voorzichtig afgescheiden bij 15 10°C. De oplossing wordt onder verminderde druk ingedampt tot droog en het residu wordt opgenomen in 12 ml ethanol en gerefluxt. Na afkoelen tot 0°C worden de gevormde kristallen door filtreren verzameld en gewassen met 4 ml koude ethanol. Aldus wordt 14,5 g (92 %) titelverbinding verkregen. Smeltpunt: 20 168-169°C, fÓJ™ = +64,2° (c = 1,0, chloroform).

Voorbeeld XXII

Bereiding van (-)~3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine (formule la)

Aan een oplossing van 20 g van het in voorbeeld 25 XXb) bereide "B" epimeer in 500 ml absolute tetrahydrofuran wordt 5 g lithiumaluminiumhydride portiegewijs bij -30°C en onder stikstof toegevoegd. Nadat men de temperatuur in 1 uur onder roeren heeft laten oplopen tot 0°C, worden aan de oplossing 10 ml ethanol en 10 ml water bij 20°C toegevoegd. Het neerslag 30 wordt afgefiltreerd en 3x gewassen met in totaal 150 ml hete tetrahydrofuran. De gecombineerde tetrahydrofuranwasvloeistoffen worden gewassen met 150 ml verzadigde waterige natriumchlorideoplossing. Na filtreren over 2 g Celite wordt de organische fase . ·».

O . . , , , 't* - 28 - voorzichtig afgescheiden en onder verminderde druk ingedampt tot droog. Het residu wordt opgenomen in 15 ml ethanol en gerefluxt. Na afkoelen tot 0°C worden de gevormde kristallen door filtreren verzameld en gewassen met 5 ml koude ethanol.

5 Aldus wordt de titelverbinding in een opbrengst van 16 g (90 %) verkregen. Smeltpunt: 191-193°C, / W7^ = “65,5° (c = 1,0, chloroform).

Voorbeeld XXIII

Bereiding van de "A" en "B" epimeren van 10 3R,16R-14,15-dihydro-l4-methoxycarbonyl- eburnamenine

Aan een suspensie van 4 g (-)-3S,16S-14-ethoxycarbonyl-eburnamenine in 35 ml methanol wordt een suspensie van 1,2 g 10 % palladium-op-kool in 5 ml dimethylformamide 15 toegevoegd, gevolgd door toedruppelen van 3 ml mierezuur.

Het mengsel wordt 90 min. bij 50°C geroerd. Na afloop wordt de katalysator afgefiltreerd en 2x gewassen met in totaal 20 ml 50 %-ige waterige methanol van 40°C. De gecombineerde filtraten worden onder verminderde druk ingedampt tot 20 ml en aan het 20 concentraat worden 25 ml chloroform en 20 ml water toegevoegd.

Nadat de pH met geconcentreerde waterige ammoniak onder roeren op 9 is gebracht, wordt de waterige fase afgescheiden en geëxtraheerd met 20 ml chloroform, De gecombineerde chloroformfasen worden gedroogd en na affiltreren van het droogmiddel ingedampt 25 tot droog.

a) Scheiding van het "A" epimeer: (-)-3R,16R,14R- 14,15-dihydro-14-methoxycarbony1-eburnamenine (formule 3b)

Het residu wordt opgenomen in 6,5 ml methanol 30 en gerefluxt. Na afkoelen tot 10°C worden de gevormde kristallen door filtreren verzameld en gewassen met een weinig koude methanol. Aldus wordt het "A" epimeer in een opbrengst van 1,2 g verkregen. Smeltpunt: 157-159°C, = -113,2° (c » 1,0, chloroform).

/ - 29 - b) Scheiding van het MB" epimeer: (+)—3R, 16R, 14S- 14,15-dihydro-14-methoxycarbony1-eburnamenine (formule 3a)

De boven onder a) verkregen moederloog wordt 5 ingedampt tot droog en het residu wordt opgenomen in 5 ml diiso-propylather en gerefluxt. Vervolgens wordt het mengsel afgekoeld tot 0°C en 4 uren op deze temperatuur gehouden. De gevormde kristallen worden door filtreren verzameld en gewassen met een weinig koude diisopropylether. Aldus wordt het MB" epimeer 10 in een opbrengst van 2 g verkregen. Smeltpunt: 69-71°C, /"c(_7^ = +108,4° (c = 1,0, chloroform).

Voorbeeld XXIV

Bereiding van (-)-3R,16R,14S-14,15-dihydro-14- hydroxymethyl-eburnamenine (formule 1b) 15 Aan een oplossing van 1 g van het in voorbeeld XXIIIa) bereide "A" epimeer in 30 ml absolute tetrahydrofuran wordt 0,24 g lithiumaluminiumhydride portiegewijs bij -10°C en onder stikstof toegevoegd. Na 1 uur worden 1 ml ethanol en 1,0 ml water toegevoegd onder handhaving van de temperatuur 20 op 20°C. Het neerslag wordt afgefiltreerd en 2x gewassen met in totaal 40 ml chloroform. De wasvloeistoffen worden gecombineerd met het filtraat en het geheel wordt ingedampt tot droog.

Het residu wordt opgelost in 30 ml chloroform en de oplossing wordt geëxtraheerd met 10 ml verzadigde waterige natriumchloride-25 oplossing, De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, en na filtreren onder verminderde druk ingedampt tot droog. Het residu wordt opgenomen in 2 ml ethanol en gerefluxt. Na afkoelen tot 0°C worden de gevormde kristallen i afgefiltreerd en gewassen met een weinig koude 30 ethanol. Aldus wordt de titelverbinding in een opbrengst van 0,7 g (76 %) verkregen. Smeltpunt: 164-167°C, = -60,1° (c = 1,0, chloroform).

·* * 35 · . . . \ , - 30 -

Voorbeeld XXV

Bereiding van (+)-3R,16R,14R-14,15-dihydro-l4-hydroxymethyl-eburnamenine (formule la)

Van het in voorbeeld XXIIIb) verkregen "B"

5 epimeer wordt 1 g behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXIV

waarbij de titelverbinding in een opbrengst van 0,72 g (79 %) wordt verkregen. Smeltpunt: 190-192°C, /5(.7^ = +60,0° (c = 1,0, chloroform).

Voorbeeld XXVI

10 Bereiding van (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro- 14-benzoyloxymethyl-eburnamenine (formule lb, cis-verbinding)

Aan eenn oplossing van 4 g (+)-3S,16S,14S- 14.15- dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine in 70 ml absolute 15 benzeen worden 20 g benzoylchloride en 3 ml absolute triethyl- amine toegevoegd. Het mengsel wordt 2 uren gerefluxt. Na afkoelen tot omgevingstemperatuur wordt 100 ml water toegevoegd.

Nadat de pH met natriumwaterstofcarbonaat onder roeren op 8,5 is gebracht, wordt het mengsel over 1 g Celite gefiltreerd. Het 20 filtraat wordt door verdampen onder verminderde druk van benzeen bevrijd. Het olieachtige residu wordt opgenomen in diisopropyl-ether en behandeld met geaktiveerde kool. De gevormde kristallen worden door filtreren verzameld waarbij de titelverbinding in een opbrengst van 4,8 g (89,8 %) wordt verkregen. Smeltpunt: 75-77°C, 25 = +9,9° (c = 1,0, chloroform).

' Voorbeeld XXVII

Bereiding van (+)-3S, 16S, 14R-14,15-dihydro-14-benzoyloxymethyl-eburnamenine (formule la, cis-verb inding) 30 Aan een oplossing van 7,25 g (-)-3S,16S-14R- 14.15- dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine in 100 ml absolute benzeen worden 5 g benzoylchloride en 4,5 ml absolute triethyl-amine toegevoegd, Het mengsel wordt 2,5 uren gerefluxt. Na afkoelen 7 .. ' ' ' ·· 7 - 31 - tot omgevingstemperatuur wordt 100 ml water toegevoegd waarna de pH met natriumwaterstofcarbonaat onder roeren op 8,5 wordt gebracht. Na nog 30 min. roeren wordt de benzeenlaag afgescheiden en geextraheerd met 50 ml verzadigde waterige 5 natriumchlorideoplossing. De extractoplossing wordt gedroogd en opgehelderd door behandelen met geaktiveerde kool en Broekmaan II aluminiumoxyde. Na affiltreren wordt de oplossing onder verminderde druk ingedampt tot droog. Het residu wordt omgekristalliseerd in diisopropylether. Aldus wordt 5,8 g (60 %) titelverbinding 10 verkregen. Smeltpunt: I01-103°C, - +33,3° (c = 1,0, chloroform).

Voorbeeld XXVIII

Bereiding van (-)-3S,16S,14S-14,lS-dihydro-14-trimethoxybenzoyloxymethyl-ebumamenine 15 (formule lb) hydrochloride (cis-verbinding)

Aan een oplossing van 6 g (+)-3S,16S,I4S-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine in 100 ml absolute benzeen worden 6,8 g trimethoxybenzoylchloride en 4,5 ml absolute triethylamine toegevoegd. Het mengsel wordt 3 uren 20 gerefluxt. Na afkoelen tot omgevingstemperatuur wordt 100 ml water toegevoegd waarna de pH met natriumwaterstofcarbonaat onder roeren op 8,5 wordt gebracht. Het mengsel wordt gefiltreerd over I g Celite en de benzeenfase wordt afgescheiden, gedroogd en ingedampt. (Smeltpunt van de base na omkristalliseren in diiso-25 propylether: 156-I58°C; = -1,6° (c = 1,0, chloroform).

Het olieachtige residu wordt opgelost in 150 ml diethylether en de oplossing wordt met isopropanolisch chloorwaterstofzuur op een pH 2 gebracht. Het neerslag wordt door filtreren verzameld, gewassen met diethylether en gedroogd. Aldus wordt het titel-30 hydrochloride in een opbrengst van 8,7 g (84,7 %) verkregen. Smeltpunt: 99-101°C (ontleding), /0(/^ * -13,4° (c = 1,0, chloroform).

^ «φ < ' J / - 32 -

Voorbeeld XXIX

Bereiding van (+)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-tr ime thoxyb enz oy 1 oxyme thy 1 - eburnamenine (formule la) hydrochloride (cis-verbinding) 5 Voorbeeld XXVIII wordt herhaald met 6 g van (-)-38,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine waarbij het titelhydrochloride wordt verkregen in een opbrengst van 8,05 g (76,7 %). Smeltpunt: 110—115°G (ontleding) = +32,2° (c = 1,0, chloroform).

10 Voorbeeld XXX

Bereiding van racemisch trans-14,15-dihydro-14(5— methoxycarbonyl-eburnamenine (formule 3a) Voorbeeld I wordt herhaald met 4,7 g racemisch trans-14-met-oxycarbonyl-ebumamenine. De andere reactanten en 15 de oplosmiddelen worden in evenredige hoeveelheden gebruikt.

De opbrengst aan titelverbinding bedraagt 4,4 g (93 %).

Smeltpunt; 182-184°C.

Voorbeeld XXXI

Bereiding van racemisch trans-14,15-dihydro-20 14a-methoxycarbonyl-eburnamenine (formule 3b)

Voorbeeld II wordt herhaald met 1 g van de in voorbeeld XXX bereide verbinding als uitgangsverbinding.

De opbrengst aan titelverbinding bedraagt 0,83 g (83 %).

Smeltpunt: 117-118°C.

25 Voorbeeld XXXII

Bereiding van racemisch trans-14,15-dihydro-14a-hydroxymethyl-eburnamenine (formule la) Voorbeeld IV wordt herhaald met 0,4 g van de in voorbeeld XXX bereide verbinding als uitgangsverbinding. De 30 opbrengst aan titelverbinding bedraagt 0,34 g (92,7 %).

Smeltpunt: 198-200°C.

'· ' '"I ^ r n

Voorbeeld XXXIII

- 33 -

Bereiding van racemisch trans-]4,15-dihydro-14g-hydroxymethyl-eburnamenine (formule 1b) Voorbeeld IV wordt herhaald met 4,4 g van de 5 in voorbeeld XXXI bereide verbinding als uitgangsverbinding.

De opbrengst aan titelverbinding bedraagt 0,33 g (89 %). Smeltpunt: 152-155°C.

Claims (19)

1. Werkwijze voor het bereiden van cis- en trans-stereoisomeren van racemische en optisch aktieve eburnameninederivaten, met het kenmerk dat, verbindingen worden 5 bereid met de formule la of lb waarin R een waterstofatoom, alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, alkenylgroep met 2-6 koolstof-atomen of een al dan niet gesubstitueerde acylgroep en R} een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan, door: 10. een apovincaminezuurester met de formule 4 waarin R’ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en Rj voornoemde betekenis heeft, chemisch te reduceren met bij voorkeur een complex metaalhydride, de gevormde verbinding met de formule 2 waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj voor-15 noemde betekenis heeft, eventueel na acylering of alkylering katalytisch te hydrogeneren, en de gevormde verbinding met de formule la waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj voornoemde betekenis heeft, eventueel te acyleren of alkyleren, a.^) een apovincaminolderivaat met de formule 2 20 waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj voornoemde betekenis heeft, eventueel na acylering of alkylering, katalytisch te hydrogeneren, en de gevormde verbinding met de formule la waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj voornoemde betekenis heeft, eventueel te acyleren of alkyleren, 25 bj) een trans-apovincaminezuurester met de formule 4 waarin R' en Rj voornoemde betekenis hebben, katalytisch te hydrogeneren, de gevormde verbinding met de formule 3a waarin R’ en Rj voornoemde betekenis hebben, te epimeriseren, de gevormde verbinding met de formule 3b waarin R* en Rj voornoemde 30 betekenis hebben, chemisch te reduceren met bij voorkeur een complex metaalhydride, en de gevormde verbinding met de formule lb waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj voornoemde betekenis ; ; j37 - 35 - heeft, eventueel te acyleren of alkyleren, b£) een cis-apovincaminezuurester met de formule 4 waarin R' en Rj voomoemde betekenis hebben, katalytisch te hydrogeneren, het gevormde cis-epimere mengsel 5 te scheiden door gefraktioneerde kristallisatie, de gevormde cis-verbinding met de formule 3a of 3b, eventueel na epimerisa-tie van de cis-verbinding met de formule 3a, chemisch te reduceren maAbij. voorkeur een complex metaalhydride, en de gevormde cisverbinding met de formule Ia of lb waarin R een waterstofatoom 10 voorstelt en Rj voornoemde betekenis heeft, eventueel te acyleren of alkyleren, bg) een dihydroapovincaminezuurester met de formule 3a waarin R' en Rj voornoemde betekenis hebben, te epimeriseren, de gevormde verbinding met de formule 3b waarin 15 Rf en Rj voornoemde betekenis hebben, chemisch te reduceren met bij voorkeur een complex metaalhydride, en de gevormde verbinding met de formule 1b waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj voornoemde betekenis heeft, eventueel te acyleren of alkyleren, b^) een dihydroapovincaminezuurester met de 20 formule 3b waarin R’ en Rj voornoemde betekenis hebben, chemisch te reduceren met bij voorkeur een complex metaalhydride, en de gevormde verbinding met de formule lb waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj voornoemde betekenis heeft, eventueel te acyleren of alkyleren, of

25 Cj) een dihydroapovincaminezuurester met de formule 3a waarin R’ en Rj voomoemde betekenis hebben, chemisch te reduceren met bij voorkeur een complex metaalhydride, en de gevormde verbinding met de formule la waarin R een waterstofatoom voorstelt en Rj voornoemde betekenis heeft, eventueel te 30 acyleren of alkyleren, en de gevormde verbindingen met de formule la, lb, 2, 3a of 3b desgewenst om te zetten tot de zuuradditiezoüten.

2. Werkwijze volgens conclusie 1 aj), J / - 36 - met het kenmerk dat, als complex metaalhydride lithiumaluminium-hydride wordt gebruikt,

3. Werkwijze volgens conclusie 1 a^ of 3l^) , met het kenmerk dat, de katalytische hydrogenering wordt 5 uitgevoerd in aanwezigheid van een platina (IV) oxyde als katalysator.

4. Werkwijze volgens conclusie 1 bj) of b£), met het kenmerk dat, de katalytische hydrogenering wordt uitgevoerd in aanwezigheid van mierezuur en palladium-op-kool 10 als katalysator.

5. Werkwijze volgens conclusie 1 bj) of b^), met het kenmerk dat, de epimerisatie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een natriumalkoxyde.

6. Werkwijze volgens conclusie 1 bj), b2), b^) 15 of b^), met het kenmerk dat, als complex metaalhydride lithium- aluminiumhydride wordt gebruikt.

7. Werkwijze volgens conclusie 1 b^)» met het kenmerk dat, de gefraktioneerde kristallisatie wordt uitgevoerd in eerst methanol of ethanol en daarna in diiso-20 propylether.

8. Werkwijze volgens conclusie 1 Cj), met het kenmerk dat, als complex metaalhydride lithiumaluminium-hydride wordt gebruikt.

9. Werkwijze voor het bereiden van dihydroapovinca-25 minezuuresters, met het kenmerk dat, verbindingen worden bereid met de formule 3a of 3b waarin R' en Rj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan, door aj) een apovincaminezuurester met de formule 4 30 waarin R' en Rj voornoemde betekenis hebben, katalytisch te hydrogeneren, de gevormde verbinding met de formule 3a waarin R' en Rj voornoemde betekenis hebben, te epimeriseren, en de gevormde verbinding met de formule 3b waarin R’ en Rj voor- r- ·? - 37 - noemde betekenis hebben, desgewenst om te zetten tot een zuur-additiezout, a.^) een dihydroapovincaminezuurester met de formule 3a waarin R' en Rj voornoemde betekenis hebben, te 5 epimeriseren, en de gevormde verbinding met de formule 3b waarin Rf en Rj voornoemde betekenis hebben, desgewenst om te zetten tot een zuuradditiezout, of a^) een apovincaminezuurester. met de formule 4 waarin R1 en Rj voornoemde betekenis hebben, katalytisch te 10 hydrogeneren, en de gevormde verbinding met de formule 3a waarin R' en Rj voornoemde betekenis hebben, desgewenst om te zetten tot een zuuradditiezout.

10. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk dat, als 15 werkzaam bestanddeel tenminste een cis- of trans-stereoisomeer van een racemisch of optisch aktief eburnameninederivaat met de formule la of Ib waarin R en Rj de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, of een therapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, wordt toegepast, samen met gebruikelijke ver-20 dunningsmiddelen, dragers en/of toevoegingen. 11. 11. Methode voor het behandelen van zoogdieren met een perifeer vaatverwijdend middel, met het kenmerk dat, als vaatverwijdend middel een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een cis- of trans-stereoisomeer van een racemisch 25 of optisch aktief eburnameninederivaat met de formule la of 1b waarin R en Rj de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, of een therapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, wordt toegepast.

12. Racemische en optisch aktieve eburnamenine-30 derivaten, met het kenmerk dat, de eburnameninederivaten trans- eburnameninederivaten zijn met de formule la of lb waarin R een waterstofatoom, alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, alkenyl-groep met 2-6 koolstofatomen of een al dan niet gesubstitueerde a - 38 - acylgroep en Rj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, of in de vorm van zuuradditiezouten daarvan verkeren.

13. Eburnameninederivaat, met het kenmerk dat, het eburnameninederivaat een trans-verbinding is met de 5 formule la waarin R een waterstofatoom, alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen of een al dan niet gesubstitueerde acylgroep en Rj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, of in de vorm van een zuur-additiezout daarvan verkeert.

14. Eburnameninederivaat, met het kenmerk dat, het eburnameninederivaat een trans-verbinding is met de formule lb waarin R een waterstofatoom, alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen of een al dan niet gesubstitueerde acylgroep en Rj een alkylgroep met 15 1-4 koolstofatomen voorstellen, of in de vorm van een zuuradditie zout daarvan verkeert.

15. Eburnameninederivaat, met het kenmerk dat, het eburnameninederivaat een trans-verbinding is met de formule 3a waarin R' en Rj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen 20 voorstellen, of in de vorm van een zuuradditiezout daarvan verkeert,

16. Eburnameninederivaat, met het kenmerk dat, het eburnameninederivaat een verbinding is met de formule 3b waarin R? en Sj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, 25 of in de vorm van een zuuradditiezout daarvan verkeert.

17. Eburnameninederivaten, met het kenmerk dat, de eburnameninederivaten (-) ^-3S, 16R, 14R-14,15-duhydro-l 4-hydroxymethyl-eburnamenine, (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine, 30 (+)-3R,16S,l4R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine en (-)-3R, 16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenine of de zuuradditiezouten daarvan zijn.

18. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk i , / -1 * - 39 - dat, het preparaat als werkzaam bestanddeel tenminste een racemisch of optisch aktief trans-eburnameninederivaat met de formule la of Ib waarin R en Rj de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, of een therapeutisch aanvaardbaar zuuradditie-5 zout daarvan, bevat.

19. Werkwijzen, verbindingen en farmaceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. *- 1 ƒ % 1α RO—CH2 1b 1503.. 2 RO-CHj'^555^!^ Richter Gedeon Vegyeszetx Gyar Rt. Boedapest, Hongarije ^ ? ' -· ·< -j -.: '-· . · j ï 1α I-Λ-1 1α1 Ιο* RO-C^ Ij * 1b I-Λ--1 1b' 1b" RO-CH2vJ T J RO-CHj^J T J / Ri H fit i t. Richter Gedeon Vegyészeti GySr Rt. Boedapest, Hongarije 3α -> t R'OOC«J ] Hr 3b r'ooc i Richter Gedeon Vegyészeti Gyar Rt. Boedapest/ Hongarije