CS257791B2 - Method of eburnamenine's racemic and optically active derivatives' transstereoisomers production - Google Patents
Method of eburnamenine's racemic and optically active derivatives' transstereoisomers production Download PDFInfo
- Publication number
- CS257791B2 CS257791B2 CS862862A CS286286A CS257791B2 CS 257791 B2 CS257791 B2 CS 257791B2 CS 862862 A CS862862 A CS 862862A CS 286286 A CS286286 A CS 286286A CS 257791 B2 CS257791 B2 CS 257791B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- filtered
- dihydro
- compounds
- chloroform
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- VKTOXAGUZWAECL-RBUKOAKNSA-N eburnamenine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@@]4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-RBUKOAKNSA-N 0.000 title description 3
- VKTOXAGUZWAECL-OALUTQOASA-N eburnamenine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@]4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-OALUTQOASA-N 0.000 title description 3
- VKTOXAGUZWAECL-UHFFFAOYSA-N trans-eburnamenine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 trimethoxybenzoyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- OZDNDGXASTWERN-TZIWHRDSSA-N (+)-3S,16R-14-methoxycarbonyl-eburnamenine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-TZIWHRDSSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1OC GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- HONLKDDLTAZVQV-NZSAHSFTSA-N Eburnamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@@]4(CC)C[C@@H](O)N5C2=C1 HONLKDDLTAZVQV-NZSAHSFTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PSMSFIJDXQDYTQ-UHFFFAOYSA-N N-(3,4,6,7,7a,7b-hexahydro-2H-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ylidene)hydroxylamine Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C(=NO)CCCN4CCC3C21 PSMSFIJDXQDYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby trans stereoisomerů racemických a opticky aktivních derivátů eburnameninu obecného vzorce la
kde
Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, benzoylovou nebo trimethoxybenzoylovou skupinu, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.
Podle předloženého vynálezu se sloučeniny obecného vzorce la připraví tak, že se katalytickou hydrogenaci nasytí ester kyseliny trans-apovinkaminové obecného vzorce IV
kde
Rl má výše uvedený význam, Rť je Cl—Cd-
| alkylová skupina, takto připravený ester kyseliny dihydroapovinkaminové obecného vzorce lila | |
| / 1 R QQC “·=χ | |
| H | (lila), |
se pak redukuje za použití chemického redukčního činidla, výhodně komplexního hydridu kovu, a je-li to žádoucí, acyluje nebo alkyluje se takto získaná sloučenina obecného vzorce la, kde Rl má výše uvedený význam a R znamená vodík a je-li to žádoucí, převedou se sloučeniny obecného vzorce la na své adiční soli s kyselinami.
Anelace C/D kruhů ve sloučenině obecného vzorce la může být cis nebo trans. Prostorová poloha atomu vodíku na atomu uhlíku v poloze 3 je cis vzhledem ke skupině Rl na Ci6, zatímco je trans v případě, kdy anelace je rovněž trans.
V obecných vzorcích substituenty Ri a R‘ značící alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou znamenat alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, n-butylskupinu, sek.butylskupi.nu nebo terc.butylskupinu, s výhodou methylskupinu nebo ehylskupinu. R jako alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku může představovat kromě významů uvedených pro skupinu Ri také n-pentylovou nebo n-hexylovou skupinu. R může kromě toho představovat iso a/nebo rozvětvené analogy těchto skupin.
R jako alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku může znamenat nenasycené analogy těchto skupin, jako alifatická acylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku může znamenat acetylovou nebo propionylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce la jsou nové sloučeniny, které jsou terapeuticky účinné, zvláště mají periferní vasodilatační účinek. Je proto možné tyto sloučeniny formulovat do farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce la nebo jejich terapeuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jako· účinné látky.
Sloučeniny obecného vzorce lila jsou nové. Racemické trans-14,15-dihydroeburnameninové deriváty, které se vyrábějí redukcí příslušných 3,4-dehydroeburnameninových derivátů, jsou popsány v maďarském patentovém spise č. 171163. Konfigurace skupin na uhlíku v poloze 14 není v tomto spise zmíněna, avšak podle povahy této reakce se může tvořit pouze jeden racemát z transderivátu. '
Nové sloučeniny obecného vzorce lila jsou jednak hodnotné meziprodukty v postupu podle vynálezu a jednak se mohou používat jako výchozí látky pro výrobu jiných farmakologicky účinných látek. Výroba derivátů esteru kyseliny apovinkaminové obecného vzorce I, kde Ri a R‘ znamenají Ci—C4alkylovou skupinu se provádí zpracováním hydr oxyimino-oktahydroindolo- (2,3-a) chinolizinového derivátu s koncentrovanou minerální kyselinou nebo s organickou alifatickou nebo aromatickou sulfonovou kyselinou v inertním organickém rozpouštědle.
Nové opticky aktivní trans-stereoisomery kde
Ri a R‘ mají výše uvedený význam, obecného vzorce Ia a obecného vzorce lb, vyrobené podle některého z postupů podle tohoto vyálezu, mají hodnotné terapeutické účinky, zvláště mají periferní vasodilatační účinek.
Vasodilatační účinek látek byl studován na anestetizovaných psech. Hlava elektromagnetického průtokoíměru Helligova typu se umístí do femorální a vnitřní krkavicové tepny zvířat a měří se množství krve protékající tepnou. Střední tlak v tepně se stanovuje za použití Stanthamova převáděče připojeného к polyethylenové kanyle zavedené do tepny. Rychlost srdce se stanovuje z pulsační složky krevního tlaku za použití frekvenčního počítače. Všechny stanovené hodnoty se nepřetržitě registrují na více kanálovém zapisovači křivek.
Účinek každé sloučeniny se studoval na několika zvířatech. Po intravenózním (i. v.) podání látek se hodnotí hodnoty vycházející od základny a maximální změna.
Mezi studovanými parametry oběhového systému není ovlivňována rychlost srdce a krkavicový (centrální) průtok krve podávaný dávkami zkoušených nových trans derivátů. Zvláště význačný účinek byl shledán na vzrůst průtoku krve femorální (končetinovou) tepnou. Pro porovnání byl také zkoušen účinek pentoxifyllinu (Trental R), který má odlišnou strukturu a úspěvně se používá jako vasodilatátor pro oblast končetin z terapeutických důvodů. Získané výseldky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
| Účinek zkoušených sloučenin na průtok krve femorální tepnou po intravenózním | ||||||
| podání | ||||||
| Sloučenina | Dávka | Počet | Průtok krve ml/min. | Trvání | ||
| mg/kg | zvířat | (množství krve proteklé tepnou) | účinku | |||
| Před | Max. změ- | |||||
| podáním | na po | % | ||||
| podání | min. | |||||
| ( + )-3R,16S,14R-14,15-dihydrn-14-hydroxymethyleburnamein (Příklad 9) | 1,0 | 4 | 47,5 | 53,2 | + 12 | 1,0 |
| ( — )-3S,16R,14R,14,14-dihydro- -14-hydroxymethylburnamein (Příklad 2) | 0,1 | 8 | 41 | 104 | +154 | 1,5 |
| 1,0 | 8 | 42 | 116 | +176 | 11,0 | |
| pentoxifyllin | 1,0 | 5 | 32,4 | 33,4 | + 3,1 | 1,9 |
Z výsledků uvedených v tabulce je zřejmé, že periferní vasodilatační účinek sloučenin podle tohoto vynálezu podstatně převyšuje účinek pentoxifyllinu, který je znám jako výhodná periferně vasodilatační sloučenina.
Hodnoty trvání účinku jsou velmi pozoruhodné: sloučeniny popsané v příkladu 3, pokud jsou podány ve stejné dávce, mají účinek překračující dobu účinku pentoxifyllinu. Při provedení porovnání s pentoxifyllinem je zjištěn vzrůst o 154 % u průtoku krve při dávce desetkrát nižší, než je dávka pentoxifyllinu potřebná к dosažení stejného trvání účinku.
Vynález je popsán detailně dále.
Ester kyseliny apovinkaminové obecného vzorce IV se sytí katalytickou hydrogenací. Tato hydrogenace se může obvykle provádět za přítomnosti 5 až 10 °/o palladia na uhlí v alkoholovém rozpouštědle jako methanolu nebo ethanolu, za použití elementárního vodíku nebo jiného zdroje, s výhodou kyseliny mravenčí. Vhodná teplota pro hydrogen-aci je mezi teplotou místnosti a 6Q stupni C. Výhodná je teplota kolem 40 °C. Velká výhoda této metody spočívá v tom, že se tvoří jediný epimerní derivát kyseliny dihydroapovinkaminové obsahující axiální alkoxykarbonylovou skupinu. Tento derivát se pak dále redukuje komplexním hydridem kovu, s výhodou lithiumaluminiumhydridem, v aprotickém polárním rozpouštědle, účelně v tetrahydrofuranu, aby se získal dihydroapovink-aminolový derivát obecného vzorce Ia obsahující ekvatoriální hydroxymethylovou skupinu. Tato sloučenina se může acylovat nebo alkylovat a/nebo převést na adiční sůl s kyselinou.
Deriváty obecného vzorce Ia, kde substituent R znamená vodík, se mohou acylovat známým způsobem za použití vhodného acylačního činidla. Pokud se jako tohoto acylačního činidla použije acylchloridu, například benzoylchloridu, provádí se acylace 'v rozpouštědle obvykle používaném pro acylační reakce s acylchloridy, například v chlorovaných uhlovodících, jako- chlorofor δ
mu nebo dichlorethanu, nebo v aromatických uhlovodcích jako beneznu nebo toluenu, popřípadě za přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu jako je triethylamin. Tato reakce se provádí za teploty varu použitého rozpouštědla.
Použije-li se jako acylačního činidla anhydridu kyseliny, například anhydridu kyseliny octové nebo anhydridu kyseliny propionové, acylace se provádí v přebytku anhydridu nebo za přítomnosti rozpouštědla za přídavku vhodného množství anhydridu kyseliny použitého к acylaci. V tomto případě se mohou použít rozpouštědla obvykle používaná pro acylaci acylchloridy. Podobně jako acylace acylchloridy se tato reakce také provádí za teploty varu anhydridu kyseliny nebo směsi anhydrid-rozpouštědlo.
Alkylace se provádí v aprotickém polárním rozpouštědle nebo aprotickém nepolárním rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu nebo toluenu za teploty místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla, výhodně za teploty varu směsi. Alkylace se provádí za použití alkylhalogenidů, například ethylbromidu nebo allybromidu takovým způsobem, že se před přidáním alkylačního činidla alkylovaný derivát převede na alkoxid in šitu známým způsobem za použití hydridu alkalického kovu jako hydridu sodného. Toto převedení se .provádí za teploty mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla, s výhodou za teploty varu směsi.
Sloučeniny obecného vzorce Ia se v případě potřeby mohou převést na své adiční soli s kyselinou. Tyto soli se mohou tvořit v inertním rozpouštědle, například v alifatickém alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo v aprotickém polárním rozpouštědle jako je ether nebo aceton, rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce Ia v tomto rozpouštědle a přidáváním příslušné kyseliny nebo roztoku této kyseliny к výše uvedenému roztoku, dokud hodnota pH směsi nedosáhne střední kyselnosti. Potom se vysrážená adiční sůl s kyselinou oddělí z reakční směsi některou vhodnou metodou, například filtrací.
Účinné látky obecného vzorce Ia nebo obecného vzorce Ib se mohou převést na farmaceutické prostředky jejich smícháním s obvyklými netoxickými inertními, pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo pomocnými látkami, které se obecně používají v prostředcích vhodných pro enterální nebo parenterální podání. Jako nosič se mohou používat například voda, želatina, laktóza, škrob, pektin, stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek a rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, olivový olej a podobně. Účinná látka se může zpracovávat na obvyklé farmaceutické prostředky, zvláště pevné formy, jako jsou zaoblené tablety nebo tablety s vystupujícími hranami, dražé, kapsle, například želatinové kapsle, pilulky, čípky nebo podobně. Množství pevných materiálů se může měnit v širokém rozmezí, s výhodou se používá množství mezi asi 25 mg a 1 g. Prostředky mohou podle potřeby obsahovat obecně používané farmaceutické přísady, například ochranné prostředky, stabilizátoryy smáčedla, emulgátory nebo podobně.
Farmaceutické prostředky se připravují za použití obecných metod, které zahrnují například prosévání, míšení, granulaci a lisování. Prostředky se mohou podrobit dalším operacím (například sterilizaci) obecně používaným ve farmaceutickém průmyslu.
Vynález je detailně ilustrován následujícími příklady, které tento vynález neomezují.
Příklad 1
Způsob výroby (— )-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-methoxykarbonyleburnamienu (sloučeniny obecného vzorce lila) g ( + )-3S,16R-14-methoxykarbonyleburnameninu se suspenduje ve 380 ml methanolu, reakční prostor se propláchne dusíkem a přidá 12 g 10% palladia na uhlí, jako katalyzátoru, suspendovaného v 50 ml dimethylformamidu. Po přidání 25 ml kyseliny mravenčí za teploty místnosti se směs míchá při teplotě 50 °C pod dusíkem po dobu 90 minut. Ke směsi se přidá 300 ml vody, katalyzátor se odfiltruje a promyje celkem 100 ml 50% vodného methanolu ve dvou podílech. Po oddestilování 300 ml filtrátu za sníženého tlaku se к odparku po kapkách přidává vodný amoniak za intenzivního míchání, dokud se nedosáhne hodnoty pH 9. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a potom destilovanou vodou do neutrální reakce a suší se. Získá se 47 g surového produktu, který se vaří se 100 ml methanolu. Krystaly se odfiltrují za teploty 0 °C a dostane se produkt uvedený v nadpise ve výtěžku 42,5 g (89,9 %), teplota tání: 217 až 218 °C, [a]o20 = —178,4° (c - 1,0, chloroform).
MS m/e:
M+ 338, 337, 309, 279, 249.
ÚI-NMR (CDCÚ/TMS):
0,63 t (3H) СНз Et,
2,82 s (1H) H — 3,
3,68 s (3H) СНз/СООСНз,
4,87 d (1H) H — 14 e,
6,93 m (1H) II — 12,
7,09 m (2H) H — 10, 11,
7,48 ppm, m (1H) H — 9.
13C-NMR (CDCls/TMS):
C-2 132,1,
C-3 67,8, C-5 53,0, C-6 35,5,
C-7 105,8,
C-8 128,0,
С-9 119,3,
С-10 120,5,
С-11 118,1,
С-12 109,8,
С-13 137,0,
С-14 53,8,
С-15 32,1,
С-16 35,3,
С-17 21,14,
С-18 21,14,
С-19 56,1,
С-20 18,5,
С-21 6,8,
СНзО 52,0, СО 171,7.
Příklad 2
Způsob výroby ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl.eburnameninu (sloučeniny obecného vzorce la)
Roztok obsahující 36,5 g ( —)-3S,14S-14,15-dihydro-14-methoxykarbonyleburnameninu (vyroben, jak je popsáno v příkladu 1) v 700 ml absolutního tetorahydrofuranu se ochladí na teplotu —30 “C pod dusíkem a přidá se 6 g lithiumaluminiumhydridu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 0 °C během 15 minut, potom na 20 °C během dalších 15 minut. Potom se směs míchá další 1 hodinu a po kapkách se vnese 10 ml ethanolu a poté 10 ml vody. Sraženina se odfiltruje za teploty místnosti a promyje třemi podíly celkem 300 ml chloroformu tak, že se sraženina suspenduje ve vroucím chloroformu. První filtrát obsahující tetrahydrofuran se odpaří do sucha za sníženého tlaku, spojené promývací kapaliny s obsahem chloroformu se přidají к odparku a tato směs se extrahuje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se vaří se 60 ml ethanolu, vysrážené krystaly se odfiltrují za teploty 0 °C a promyjí 10 ml studeného ethanolu. Získá se 30,8 g (92 o/o) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 208 až 209 °C, |>],X = -132,1°, c = -132,1° (c == 1,0, chloroform).
MS m/e:
310, 309, 281, 279, 249.
Ή-NMR (CDCls/TMS): 0,84 t (3H) CHs/Et, 2,9 s (1H) H — 3, 3,55 t (1H) H — 14 ax., 4,42 m (2H) СНг—OH, 7,05 m (2H) H — 10, 11, . 7,35 (1H) H — 12,
7,45 ppm m (1H) H — 9.
13C-NMR (CDCls/TMS):
C-2 133,0,
C-3 68,2,
C-5 54,3,
C-6 32,8,
C-7 105,1,
C-8 128,4,
C-9 119,0,
C-10 120,0, C-ll 118,1, C-12 110,9, C-13 136,0, C-14 53,8, C-15 32,8, C-16 35,3, C-17 21,0, C-18 21,0, C-19 56,2, ·
C-20 20,0, C-21 7,0, 7,0, CH2OH 63,2.
Příklad 3
Způsob výroby ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-acetoxymethyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce la)
К suspenzi 1,0 g ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyleburnameninu (vyroben, jak je popsáno v příkladu 3) ve 20 ml chloroformu se ipřidá 5 ml anhydridu kyseliny octové a suspenze se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku na olej, odparek se rozpustí v 50 ml vody a zalkalizuje na pH 9 přídavkem vodného amoniaku za míchání. Směs se míchá 1 hodinu, amorfní sraženina se odfiltruje, promyje destilovanou vodou do neutrální reakce a suší. Získá se 1,0 g produktu, který se rekrystaluje ze 4 objemů diisopropyletheru. Dostane se titulní sloučenina ve výtěžku 0,9 g (79,2 %), teplota tání: 153 až 154 °C, [a]D20 = -68,5°, (c = 1,0, chloroform).
MS m/e:
M+ 352, 351, 323, 309, 293, 279, 263, 249.
Příklad 4
Způsob výroby ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-allyloxymethyleburnaminu (sloučeniny obecného vzorce la)
К roztoku 1,55 g ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyleburnameninu (vyroben, jak je popsáno v příkladu 2) ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 0,5 g 8O°/o natriumhydrldu. Směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hodinu a poté se přidá 0,7 ml čerstvě destilovaného allylbromidu a vše se vaří pod zpětným chladičem další dvě hodiny. Poté, po přidání 2 ml methanolu, se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 ml chloroformu, promyje 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, organická fáze se suší bezvodým síranem horečnatým, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se poitom vaří se 3 ml methanolu a po ochlazení na teplotu 0 °C se sraženina odfiltruje. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,5 g (85, 7%), teplota tání: 115 až 117 °C, [alo10 * * * * * * * * * 20 = -126,2°, (c = 1,0 chloroform).
Příklad 5
Způsob výroby (H-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-benzoyloxymethyleburnamenin-hydrochloridu (hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce la)
5,5 ml benzoylchloridu a 6 ml triethylaminu se přidá к roztoku obsahujícímu 8,2 g (— )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyleburnameninu se 150 ml absolutního benzenu. Roztok se vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře a potom se za teploty místnosti přidá 100 ml vody a 40 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se filtruje přes filtrační prostředek Celíte, rozdělí a benzenová vrstva se promyje 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší bezvodým síranem horečnatým. Po filtraci se benzenový roztok míchá s 0,5 g atkivního uhlí za teploty místnosti 1 hodinu, potom filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí v 50 ml etheru a roztok okyselí na pH 5 přidáním chlorovodíku rozpuštěného v isopropylalkoholu. Sraženina se filtruje, promyje 15 ml acetonu a suší. Získá se titulní sloučenina tvořená hydrochloridem ve výtěžku 9,8 g (82 %), teplota tání: 262 až 265 °C, [ a]D 20 = +29,9°, (c = 1,0, methanol).
Příklad 6
Způsob výroby ( |-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-trimethoxybenzoyloxymethyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce la) g trimethoxybenzoylchloridu a 7 ml triethylaminu se přidá к 7 g ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyleburnameninu, který je rozpuštěn ve 120 ml absolutního benzenu. Roztok se vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny, potom se přidá 100 ml vody a 15 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se filtruje filtračním prostředkem Celíte. Po oddělení se benzenová vrstva suší bezvodým síranem horečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje ze 20 ml diisopropyletheru, krystalická sraženina se odfiltruje, promyje 5 ml studeného diisopropyletheru a suší. Titulní sloučenina se získá ve výtěžku 7,7 g (67,6 %), teplota tání: 140 až 141 °C, [a]n20 - 4-18,2°, (c = 1,0, chloroform)
Příklad 7
Způsob výroby ()-3R,16S-14,15-dihydro-14-ethoxykarbonyleburnameninu (sloučeniny obecného vzoirce lila)
Roztok obsahující 8 g (-—)-3R,16S-14-ethoxykarbonyleburnameninu v 70 ml ethanolu se propláchne dusíkem a přidají se 2 g 10% palladia na uhlí suspendované v 8 ml dimethylformamidu. К roztoku se přidají 4 ml kyseliny mravenčí a směs se míchá za teploty 40 °C po dobu 3 hodin. Potom se katalyzátor odfiltruje za teploty 40 °C a látka vysražená na katalyzátoru se vymyje za teploty 60 až 70 °C 200 ml ethanolu obsahujícího 15 % vody ve dvou podílech. Filtrát se odpaří na třepinu svého původního objemu za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 70 ml dichlormethanu a 100 ml vody a pote se za intenzivního míchání povede alkalizace na pH 9 pomocí vodného amoniaku. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva extrahuje 20 mi dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se suší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se vaří s 10 ml ethanolu, ochladí na teplotu 0 °C a sraženina se odfiltruje. Titulní produkt se dostane do výtěžku 7 g [87,5 %), teplota tání: 172 až 173 °C,
Ыо20 4-175,5°, (c = 1,0, chloroform).
Příklad 8
Způsob výroby ( + )-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-methoxykarbonyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce lila)
Zipůsob popsaný v příkladu 1 se opakuje s tím rozdílem, že se jako výchozího materiálu použije (— )-3R,16S-14-methoxykarbonyleburnameninu. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve výtěžku 43,2 g (91,5 procenta), teplota tání: 219 až 221 °C, í.a]u2° = +181,5O, (c = 1,0, chloroform).
Příklad 9
Způsoib výroby ( -|-) -3R,16S,14R-14,15-dihydго-14-hydroxymethyleburnamenlnu (sloučeniny obecného vzorce la)
Způsob popsaný v příkladu 3 se opakuje s tím rozdílem, že se jako výchozího materiálu použije 3,65 g (H-)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-methoxykarbonyleburnameninu (vyroben jak je popsáno v příkladu 8). (Sa257791 mozřejmě, množství rozpouštědel a reakčních složek jsou poměrná.) Titulní sloučenina se získá z výtěžku 3,2 g (95,6 %), teplota tání: 204 až 205 °C, [ab/' - 4-132,4°, (c = 1,0, chloroform).
Příklad 10
Způsob výroby (— )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-propionyloxymethyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce Ia)
К 1 g ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14hydroxymethyleburnameninu (vyroben, jak je popsáno v příkladu 3) se přidá 5 ml anhydridu kyseliny propionové. Směs se za míchání zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 90 minut, potom se ke směsi přidá 20 ml diisoproplyetheru a isopraponolový roztok chlorovodíku, dokud hodnota pH nedosáhne
1. Vysrážený hydrochlorid titulní sloučeniny se odfiltruje a promyje 5 ml diisopropyletheru, aby se získala sůl ve výtěžku 1,5 g. Tato sůl se rozpustí ve 25 ml chloroformu, dokonale protřepe s 10 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a chloroformový roztok se suší a odpaří. Po rekrystalizaci odparku za 3 ml n-hexanu se získá titulní sloučenina ve výtěžku 0,8 g. Teplota tání: 81 °C, [α]η20 __63,2°, (c = 1,0, chloroform).
Příklad 11
Způsob výroby „A“ a ,,B“ epimerů 3S,16S-14,15-dihydro-14-ethoxykarbonyleburnameninu
К roztoku 50 g (4-)-3S,16S-14-ethoxykarbonyleburnameninu v 375 ml ethanolu se přidá suspenze 10 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru, ve 40 ml dimethylformamidu. К suspenzi se za míchání přikape 25 ml kyseliny mravenčí. Směs se za míchání udržuje při teplotě 40 °C po dobu 4 hodin, potom se za této teploty 40 °C katalyzátor odfiltruje a promyje 2 podíly o celkovém objemu 150 ml 50% vodného ethanolu o teplotě 60 °C. Spojené filtráty se odpaří na objem 200 ml za sníženého tlaku a po přidání 300 ml dichlormethanu a 200 ml vody se směs zalkalizuje na hodnotu pH 9 za použití koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného při míchání. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva extrahuje 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí a odpaří do sucha.
a] Způsob oddělení „A“ epimeru:
(4- )-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-ethoxykarbonyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce Illb)
Po přidání 100 ml ethanolu se odpařený odparek míchá za teploty 15 °C po dobu 2 hodin. Krystalická sraženina se odfiltruje a dvakrát promyje 5 ml studeného ethanolu, aby se získal epimer „A“ ve výtěžku 21,5 g, tepolta tání: 151 až 154 °C, [ a] d20 = 4-111,1°, (c - 1,0, chloroform).
b) Způsob oddělení ,,B“ epimeru:
(—) -3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-ethoxykarbonyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce lila)
К matečným louhům získaným výše ad a) se za teploty místnosti a intenzivního míchání přikape 150 ml destilované vody. Roztok dostane mléčné zbarvení a dojde ke krystalizaci. Směs se míchá za teploty -5 stupňů C po dobu 2 hodin. Krystalická sraženina se odfiltruje a dvakrát promyje 5 ml 50% vodného ethanolu za teploty 0 °C. Získá se surový epimer ,,B“ ve výtěžku 26,2 g, teplota tání 88 až 90 C, [a]D 20 - —89,9°, (c = 1, chloroform).
Po rekrystalizaci surového produktu z 50 ml diisopropyletheru se získá čistý epimer „B“ ve výtěžku 20,4 g, teplota tání: 91 až 92 °C, [ «jo20 = —102,8°, (c = 1,0, chloroform).
Příklad 12
Způsob výroby (4- )-3S,16S-14,15-dihyclro-14-hydroxymethyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce Ib)
4,75 g lithiumaluminiumhydridu se po částěch přidá za teploty —30 °C pod dusíkovou atmosférou к roztoku obsahujícímu 17,7 g sloučeniny vyrobené jak je popsáno· v příkladu 20) ve 475 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C během jednohodinového míchání. К tomuto roztoku se přidá 10 ml ethanolu a potom JO ml vody, přičemž se udržuje teplota 20 CC. Sraženina se filtruje a promyje celkovým objemem 150 ml horkého tetrahydrofuranu ve 3 podílech. Spojené tetrahydrofurémové roztoky se promyjí 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, filtrují 2 g filtračního prostředku Celíte a organická fáze se pečlivě oddělí za teploty 10 °C. Roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se vaří v 12 ml ethanolu a ochladí na teplotu 0 °C. Sraženina se odfiltruje a promyje 4 ml studeného ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 14,5 g (92 %), teplota tání: 168 až 169 °C, [a] o20 = 4-64,2°, (c = 1,0, chloroform).
Příklad 13
Způsob výroby ( — )-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce Ia) g lithiumaluminiumhydridu se v. dusíkové atmosféře po částech za teploty —30 °C přidá к roztoku obsahujícímu 20 g sloučeniny, která bylá vyrobena, jak je popsáno v příkladu 20b), v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C za míchání během 1 hodiny. К tomuto roztoku se přidá 10 ml ethanolu a potom 10 ml vody, přičemž se udržuje teplota 20 C. Sraženina se filtruje a promyje 3 podíly o celkovém objemu 150 ml horkého tetrahydrofuranu. Spojené tetrahydrof uranové roztoky se promyjí 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, filtrují přes 2 g filtračního prostředku Celíte a organická fáze se pečlivě oddělí. Organická fáze se odpaří do sucha za sníženého tlaku, odparek se vaří s 15 ml ethanolu a potom se ochladí na teplotu 0 °C. Sraženina se odfiltruje a promyje 5 ml studeného ethanolu. Titulní sloučenina se získá ve výtěžku 16 g (90 %), teplota tání: 190 až 193 CC, И20 - —65,5°, (c 1,0, chloroform).
Příklad 14
Způsob výroby „A“ a „B“ epimerů 3R,16R-14,15 dihydro-14-methoxykarbonyleburnameninu
К suspenzi 4 g ( — )-3S,16S-14-ethoxykarbonyleburnameninu v 35 ml methanolu, se přidá suspenze 1,2 g 10% palladia na uhlí, jako katalyzátoru, v 5 ml dimethylformamidu a potom se přikapou 3 ml kyseliny mravenčí. Směs se míchá za teploty 50 CC po dobu 90 minut, potom se katalyzátor odfiltruje a promyje 2 podíly o celkovém objemu 20 ml 50% vodného methanolu za teploty 40 °C. Spojené filtráty se odpaří na objem 20 ml za sníženého tlaku a po přidání 25 ml chloroformu a 20 ml vody к odparku se směs zalkalizuje na pH 9 za použití koncentrovaného vodného amoniaku při míchání. Po oddělení se vodná fáze extrahuje 20 ml chloroformu, chloroformové fáze se spojí, suší a po odfiltrování sušicího prostředku se roztok odpaří do sucha.
a] Způsob oddělení „A“ epímeru: ( — )-3R,16R,14R-14,15-dihydro-4-methoxykarbonyleburnamenin
Odpařený zbytek získaný výše se vaří s 6,5 ml methanolu, potom se roztok ochladí na teplotu 10 °C, krystalická sraženina se odfiltruje a promyje malým objemem studeného methanolu. „A“ epimer se získá ve výtěžku 1,2 g, teplota tání: 157 až 159 °C, [а]Л = — 113,2°, (c = 1,0, chloroform).
b) Způsob oddělení „B“ epimeru: (+ )-3R,16R,14S-14,15-dihydro-14-methoxykarbonyleburnamenin
Matečný louh získaný výše ad a) se odpaří do sucha a odparek se vaří s 5 ml diisopropyletheru, potom se směs ochladí na teplotu 0 °C a udržuje na této teplotě 4 hodiny. Krystalická sraženina se odfiltruje a promyje malým objemem studeného diisopropyletheru. Ve výtěžku 2 g se získá „B“ epimer o teplotě tání 69 až 71 °C, [а]Л = -4-108,4°, (c = 1,0, chloroform).
Příklad 15
Způsob výroby (-l- )-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-benzoyloxymethyleburnameninu (cis-sloučeniny obecného vzorce Ia) g benzoylchloridu a 4,5 ml absolutního triethylaminu se přidá к 7,25 g ( — )-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyleburnaíneninu ve 100 ml absolutního .benzenu. Směs se vaří pod zpětným chladičem 2½ hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Po přidání 100 ml vody se za míchání přidává hydrogenuhličitan sodný к dosažení konstantní hodnoty pH 8,5. Vše se 30 minut míchá, benzenová vrstva se oddělí a extrahuje 50 ml nasyceného chloridu sodného, suší a čistí přídavkem aktivního uhlí a oxidu hlinitého (Brockmann II). Roztok se filtruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Pro rekrystalizaci odparku z diisopropyletheru se dostane titulní sloučenina ve výtěžku 5,8 g (60 %), teplota tání: 101 až 103 °C, [a]D20 = 4 33,3°, (c = 1,0, chloroform).
Příklad 16
Způsob výroby racemického trans-14,15-dihydro-14/3-methoxykarbonyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce lila)
Způsob popsaný v příkladu 1 se zopakuje s tím rozdílem, že se jako výchozího materiálu použije 4,7 g racemického trans-14-methoxykarbonyleburnameninu. Rozpouštědlo a jiné reakční složky se samozřejmě použijí v množství, které je poměrné к množství výchozího eburnaminového derivátu. Titulní sloučenina se dostane ve výtěžku 4,4 g (93 %), teplota tání: 182 až 184 °C.
Claims (4)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZU kde1. Způsob výroby trans stereoisomerů racemických a opticky aktivních derivátů eburnameuiu obecného vzorce laRi má výše uvedený význam, R‘ je Ci—Cialkylová skupina, takto připravený ester kyseliny dihydroapovinkaminové obecného vzorce lila kde (//fa)Ri znamená Ci—-Cdalkylovou skupinu aR znamená vodík, Cl—Сб alkylovou skupinu, C2—Coalkenylovou skupinu, alifatickou acyiovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, benzoylovou nebo trimethoxybenzoylovou skupinu, jakož i jijech adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se katalytickou hydrogenací nasytí ester kyseliny transapovinkaminové obecného vzorce IV kdeRi a R‘inají výše uvedený význam, se pak redukuje za použití chemického redukčního činidla, výhodně komplexního hyd ridu kovu, a je-li to žádoucí, acyluje nebo alkyluje se takto získaná sloučenina obecného vzorce la, kde Ri má výše uvedený význam a R znamená v-odík, a je-li to žádoucí, převedou se sloučeniny obecného vzorce La na své adiční soli s kyselinami.
- 2. Způsob podle bodu ], vyznačující se tím, že se jako komplexní hydrid kovu použije lithiumaluminiumhydrid.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za přítomnosti oxidu platičitého jako katalyzátoru.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznaču jící se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru za přítomnosti kyseliny mravenčí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU851516A HU198207B (en) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Process for production of derivatives of eburnamenin and medical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS257791B2 true CS257791B2 (en) | 1988-06-15 |
Family
ID=10954833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS862862A CS257791B2 (en) | 1985-04-19 | 1986-04-18 | Method of eburnamenine's racemic and optically active derivatives' transstereoisomers production |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4839362A (cs) |
| JP (1) | JPS61249982A (cs) |
| KR (1) | KR860008175A (cs) |
| CN (1) | CN1017429B (cs) |
| AR (1) | AR242386A1 (cs) |
| AU (1) | AU585973B2 (cs) |
| BE (1) | BE904619A (cs) |
| CA (1) | CA1314286C (cs) |
| CH (1) | CH670449A5 (cs) |
| CS (1) | CS257791B2 (cs) |
| DD (1) | DD244555A5 (cs) |
| DE (1) | DE3613199A1 (cs) |
| DK (1) | DK179886A (cs) |
| ES (1) | ES8801259A1 (cs) |
| FI (1) | FI84352C (cs) |
| FR (1) | FR2580647B1 (cs) |
| GB (1) | GB2174092B (cs) |
| GR (1) | GR861026B (cs) |
| HU (1) | HU198207B (cs) |
| IL (1) | IL78534A0 (cs) |
| IN (1) | IN163020B (cs) |
| IT (1) | IT1189462B (cs) |
| NL (1) | NL8600987A (cs) |
| NO (1) | NO861538L (cs) |
| NZ (1) | NZ215881A (cs) |
| PH (1) | PH22427A (cs) |
| PL (1) | PL149331B1 (cs) |
| PT (1) | PT82423B (cs) |
| SE (1) | SE462684B (cs) |
| SU (1) | SU1443801A3 (cs) |
| YU (1) | YU46003B (cs) |
| ZA (1) | ZA862937B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623501B1 (fr) * | 1987-11-19 | 1990-03-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives substitues de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| JPH02167279A (ja) * | 1988-09-30 | 1990-06-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アポビンカミン酸誘導体 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2035784A1 (en) * | 1969-03-27 | 1970-12-24 | Olivier Louisette | Vincamine derivs with therapeutic propert- - ies |
| FR2211004A5 (cs) * | 1972-12-15 | 1974-07-12 | Synthelabo | |
| FR2259612B1 (cs) * | 1974-01-31 | 1977-09-09 | Synthelabo | |
| FR2285390A1 (fr) * | 1974-09-19 | 1976-04-16 | Synthelabo | Nouvelle methode de preparation du desoxyvincaminate d'hydroxy-2 propyle |
| HU171163B (hu) * | 1974-09-27 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh trans eburnamenina |
| FR2299033A2 (fr) * | 1975-01-31 | 1976-08-27 | Synthelabo | Esters de |
| HU170888B (hu) * | 1975-06-10 | 1977-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh eburnameninov |
| HU171663B (hu) * | 1975-09-01 | 1978-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 14-skobka-zamehhennogo metil-skobka zakryta-vinkana |
| DE2703920A1 (de) * | 1976-02-05 | 1977-08-11 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| GB1572189A (en) * | 1976-09-03 | 1980-07-23 | Buzas Andre | 14 - alkoxycarbonyl - 3,4 - dehydro - 14,15 - dihydro-14,16 - eburnamenine perchlorates and their use to prepare stereoisomers of dihydro apovincaminic acid esters |
| AU532001B2 (en) * | 1978-11-20 | 1983-09-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Polycyclic indole derivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
-
1985
- 1985-04-19 HU HU851516A patent/HU198207B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-04 PH PH33621A patent/PH22427A/en unknown
- 1986-04-14 CH CH1469/86A patent/CH670449A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 YU YU60386A patent/YU46003B/sh unknown
- 1986-04-17 AR AR86303677A patent/AR242386A1/es active
- 1986-04-18 NO NO861538A patent/NO861538L/no unknown
- 1986-04-18 CS CS862862A patent/CS257791B2/cs unknown
- 1986-04-18 SU SU864027294A patent/SU1443801A3/ru active
- 1986-04-18 DK DK179886A patent/DK179886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-18 NZ NZ215881A patent/NZ215881A/xx unknown
- 1986-04-18 IN IN293/MAS/86A patent/IN163020B/en unknown
- 1986-04-18 GR GR861026A patent/GR861026B/el unknown
- 1986-04-18 IL IL78534A patent/IL78534A0/xx unknown
- 1986-04-18 US US06/853,844 patent/US4839362A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 CA CA000507055A patent/CA1314286C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 GB GB8609532A patent/GB2174092B/en not_active Expired
- 1986-04-18 DD DD86289373A patent/DD244555A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 ZA ZA862937A patent/ZA862937B/xx unknown
- 1986-04-18 NL NL8600987A patent/NL8600987A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-18 FR FR868605609A patent/FR2580647B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 PT PT82423A patent/PT82423B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 FI FI861656A patent/FI84352C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 AU AU56380/86A patent/AU585973B2/en not_active Ceased
- 1986-04-18 ES ES554136A patent/ES8801259A1/es not_active Expired
- 1986-04-18 DE DE3613199A patent/DE3613199A1/de not_active Withdrawn
- 1986-04-18 BE BE0/216548A patent/BE904619A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 SE SE8601798A patent/SE462684B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 IT IT20135/86A patent/IT1189462B/it active
- 1986-04-18 JP JP61088395A patent/JPS61249982A/ja active Pending
- 1986-04-18 PL PL1986259043A patent/PL149331B1/pl unknown
- 1986-04-19 CN CN86102655A patent/CN1017429B/zh not_active Expired
- 1986-04-19 KR KR1019860003048A patent/KR860008175A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4225591A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
| BG64213B1 (bg) | Глюкокортикоидселективни противовъзпалителни средства | |
| EP0306408B1 (fr) | Imidazo[1,2b]pyridazines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5036055A (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| US4863926A (en) | Nitro aliphatic compounds, process for preparation thereof and use thereof | |
| US4882316A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| CS256397B2 (en) | Method of new pyridylmethylthiothieno-(2,3-d)imidazole derivatives production | |
| CS257791B2 (en) | Method of eburnamenine's racemic and optically active derivatives' transstereoisomers production | |
| EP0427606B1 (fr) | Dérivés d'amidino-4 chromanne et d'amidino-4 pyranno (3,2-c) pyridine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| DK153149B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| PL135814B1 (en) | Process for preparing novel bocyclic compounds | |
| US4180666A (en) | 3,9-Dihydro-3,9-dioxo-2H-indeno(2,1-c)-pyridine-4-(carbonitriles/carboxamides) | |
| CA1199638A (en) | Eburnane-oxime ethers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3459764A (en) | Preparation of nitroimidazole carbamates | |
| US4329350A (en) | 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same | |
| HU181496B (en) | Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes | |
| KR840001034B1 (ko) | 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법 | |
| EP0170926B1 (de) | In der 9- oder 11-Stellung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisende Eburnancarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US5202443A (en) | Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| CS255889B2 (en) | Process for preparing new racemic and optical active derivatives of 9-and 11-aminoeburnancarboxylic acid | |
| EP0125106B1 (en) | 1-acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids and a process for preparing them | |
| US5171857A (en) | Antihypertensive benzopyran derivatives | |
| NZ201675A (en) | Preparation of alkoxyvincaminic acid esters and alkoxyapovincaminc acid esters;intermediates used in their preparation | |
| US5252597A (en) | Antihypertensive benzopyran derivatives | |
| US3084162A (en) | Phenothiazine derivatives and their preparation |