CS257791B2

CS257791B2 - Method of eburnamenine's racemic and optically active derivatives' transstereoisomers production

Info

Publication number: CS257791B2
Application number: CS862862A
Authority: CS
Inventors: Janos Kreidl; Gyoergy Visky; Laszlo Czibula; Bela Stefko; Maria Farkas; Zsolt Szombathelyi; Egon Karpati; Bela Kiss; Katalin Csomor; Laszlo Szporny; Lilla Forgacs; Csaba Kuthi; Aniko Gere
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1985-04-19
Filing date: 1986-04-18
Publication date: 1988-06-15
Also published as: IL78534A0; CA1314286C; JPS61249982A; CN1017429B; ES8801259A1; DE3613199A1; HU198207B; ZA862937B; FI84352B; AU585973B2; PT82423B; CN86102655A; AU5638086A; IT8620135A1; NL8600987A; IN163020B; FI861656A0; PH22427A; GB2174092A; GR861026B

Description

Vynález se týká způsobu výroby trans stereoisomerů racemických a opticky aktivních derivátů eburnameninu obecného vzorce la

kde

Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alifatickou acylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, benzoylovou nebo trimethoxybenzoylovou skupinu, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.

Podle předloženého vynálezu se sloučeniny obecného vzorce la připraví tak, že se katalytickou hydrogenaci nasytí ester kyseliny trans-apovinkaminové obecného vzorce IV

kde

Rl má výše uvedený význam, R^ť je Cl—Cd-

alkylová skupina, takto připravený ester kyseliny dihydroapovinkaminové obecného vzorce lila

/ 1 R QQC “·=χ
H	(lila),

se pak redukuje za použití chemického redukčního činidla, výhodně komplexního hydridu kovu, a je-li to žádoucí, acyluje nebo alkyluje se takto získaná sloučenina obecného vzorce la, kde Rl má výše uvedený význam a R znamená vodík a je-li to žádoucí, převedou se sloučeniny obecného vzorce la na své adiční soli s kyselinami.

Anelace C/D kruhů ve sloučenině obecného vzorce la může být cis nebo trans. Prostorová poloha atomu vodíku na atomu uhlíku v poloze 3 je cis vzhledem ke skupině Rl na Ci6, zatímco je trans v případě, kdy anelace je rovněž trans.

V obecných vzorcích substituenty Ri a R‘ značící alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou znamenat alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, n-butylskupinu, sek.butylskupi.nu nebo terc.butylskupinu, s výhodou methylskupinu nebo ehylskupinu. R jako alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku může představovat kromě významů uvedených pro skupinu Ri také n-pentylovou nebo n-hexylovou skupinu. R může kromě toho představovat iso a/nebo rozvětvené analogy těchto skupin.

R jako alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku může znamenat nenasycené analogy těchto skupin, jako alifatická acylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku může znamenat acetylovou nebo propionylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce la jsou nové sloučeniny, které jsou terapeuticky účinné, zvláště mají periferní vasodilatační účinek. Je proto možné tyto sloučeniny formulovat do farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce la nebo jejich terapeuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jako· účinné látky.

Sloučeniny obecného vzorce lila jsou nové. Racemické trans-14,15-dihydroeburnameninové deriváty, které se vyrábějí redukcí příslušných 3,4-dehydroeburnameninových derivátů, jsou popsány v maďarském patentovém spise č. 171163. Konfigurace skupin na uhlíku v poloze 14 není v tomto spise zmíněna, avšak podle povahy této reakce se může tvořit pouze jeden racemát z transderivátu. '

Nové sloučeniny obecného vzorce lila jsou jednak hodnotné meziprodukty v postupu podle vynálezu a jednak se mohou používat jako výchozí látky pro výrobu jiných farmakologicky účinných látek. Výroba derivátů esteru kyseliny apovinkaminové obecného vzorce I, kde Ri a R‘ znamenají Ci—C4alkylovou skupinu se provádí zpracováním hydr oxyimino-oktahydroindolo- (2,3-a) chinolizinového derivátu s koncentrovanou minerální kyselinou nebo s organickou alifatickou nebo aromatickou sulfonovou kyselinou v inertním organickém rozpouštědle.

Nové opticky aktivní trans-stereoisomery kde

Ri a R‘ mají výše uvedený význam, obecného vzorce Ia a obecného vzorce lb, vyrobené podle některého z postupů podle tohoto vyálezu, mají hodnotné terapeutické účinky, zvláště mají periferní vasodilatační účinek.

Vasodilatační účinek látek byl studován na anestetizovaných psech. Hlava elektromagnetického průtokoíměru Helligova typu se umístí do femorální a vnitřní krkavicové tepny zvířat a měří se množství krve protékající tepnou. Střední tlak v tepně se stanovuje za použití Stanthamova převáděče připojeného к polyethylenové kanyle zavedené do tepny. Rychlost srdce se stanovuje z pulsační složky krevního tlaku za použití frekvenčního počítače. Všechny stanovené hodnoty se nepřetržitě registrují na více kanálovém zapisovači křivek.

Účinek každé sloučeniny se studoval na několika zvířatech. Po intravenózním (i. v.) podání látek se hodnotí hodnoty vycházející od základny a maximální změna.

Mezi studovanými parametry oběhového systému není ovlivňována rychlost srdce a krkavicový (centrální) průtok krve podávaný dávkami zkoušených nových trans derivátů. Zvláště význačný účinek byl shledán na vzrůst průtoku krve femorální (končetinovou) tepnou. Pro porovnání byl také zkoušen účinek pentoxifyllinu (Trental R), který má odlišnou strukturu a úspěvně se používá jako vasodilatátor pro oblast končetin z terapeutických důvodů. Získané výseldky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1

Účinek zkoušených sloučenin na průtok krve femorální tepnou po intravenózním
	podání
Sloučenina	Dávka	Počet	Průtok krve ml/min.		Trvání
	mg/kg	zvířat	(množství krve proteklé tepnou)		účinku
			Před	Max. změ-
			podáním	na po	%
				podání	min.
( + )-3R,16S,14R-14,15-dihydrn-14-hydroxymethyleburnamein (Příklad 9)	1,0	4	47,5	53,2	+ 12	1,0
( — )-3S,16R,14R,14,14-dihydro- -14-hydroxymethylburnamein (Příklad 2)	0,1	8	41	104	+154	1,5
	1,0	8	42	116	+176	11,0
pentoxifyllin	1,0	5	32,4	33,4	+ 3,1	1,9

Z výsledků uvedených v tabulce je zřejmé, že periferní vasodilatační účinek sloučenin podle tohoto vynálezu podstatně převyšuje účinek pentoxifyllinu, který je znám jako výhodná periferně vasodilatační sloučenina.

Hodnoty trvání účinku jsou velmi pozoruhodné: sloučeniny popsané v příkladu 3, pokud jsou podány ve stejné dávce, mají účinek překračující dobu účinku pentoxifyllinu. Při provedení porovnání s pentoxifyllinem je zjištěn vzrůst o 154 % u průtoku krve při dávce desetkrát nižší, než je dávka pentoxifyllinu potřebná к dosažení stejného trvání účinku.

Vynález je popsán detailně dále.

Ester kyseliny apovinkaminové obecného vzorce IV se sytí katalytickou hydrogenací. Tato hydrogenace se může obvykle provádět za přítomnosti 5 až 10 °/o palladia na uhlí v alkoholovém rozpouštědle jako methanolu nebo ethanolu, za použití elementárního vodíku nebo jiného zdroje, s výhodou kyseliny mravenčí. Vhodná teplota pro hydrogen-aci je mezi teplotou místnosti a 6Q stupni C. Výhodná je teplota kolem 40 °C. Velká výhoda této metody spočívá v tom, že se tvoří jediný epimerní derivát kyseliny dihydroapovinkaminové obsahující axiální alkoxykarbonylovou skupinu. Tento derivát se pak dále redukuje komplexním hydridem kovu, s výhodou lithiumaluminiumhydridem, v aprotickém polárním rozpouštědle, účelně v tetrahydrofuranu, aby se získal dihydroapovink-aminolový derivát obecného vzorce Ia obsahující ekvatoriální hydroxymethylovou skupinu. Tato sloučenina se může acylovat nebo alkylovat a/nebo převést na adiční sůl s kyselinou.

Deriváty obecného vzorce Ia, kde substituent R znamená vodík, se mohou acylovat známým způsobem za použití vhodného acylačního činidla. Pokud se jako tohoto acylačního činidla použije acylchloridu, například benzoylchloridu, provádí se acylace 'v rozpouštědle obvykle používaném pro acylační reakce s acylchloridy, například v chlorovaných uhlovodících, jako- chlorofor δ

mu nebo dichlorethanu, nebo v aromatických uhlovodcích jako beneznu nebo toluenu, popřípadě za přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu jako je triethylamin. Tato reakce se provádí za teploty varu použitého rozpouštědla.

Použije-li se jako acylačního činidla anhydridu kyseliny, například anhydridu kyseliny octové nebo anhydridu kyseliny propionové, acylace se provádí v přebytku anhydridu nebo za přítomnosti rozpouštědla za přídavku vhodného množství anhydridu kyseliny použitého к acylaci. V tomto případě se mohou použít rozpouštědla obvykle používaná pro acylaci acylchloridy. Podobně jako acylace acylchloridy se tato reakce také provádí za teploty varu anhydridu kyseliny nebo směsi anhydrid-rozpouštědlo.

Alkylace se provádí v aprotickém polárním rozpouštědle nebo aprotickém nepolárním rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu nebo toluenu za teploty místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla, výhodně za teploty varu směsi. Alkylace se provádí za použití alkylhalogenidů, například ethylbromidu nebo allybromidu takovým způsobem, že se před přidáním alkylačního činidla alkylovaný derivát převede na alkoxid in šitu známým způsobem za použití hydridu alkalického kovu jako hydridu sodného. Toto převedení se .provádí za teploty mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla, s výhodou za teploty varu směsi.

Sloučeniny obecného vzorce Ia se v případě potřeby mohou převést na své adiční soli s kyselinou. Tyto soli se mohou tvořit v inertním rozpouštědle, například v alifatickém alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo v aprotickém polárním rozpouštědle jako je ether nebo aceton, rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce Ia v tomto rozpouštědle a přidáváním příslušné kyseliny nebo roztoku této kyseliny к výše uvedenému roztoku, dokud hodnota pH směsi nedosáhne střední kyselnosti. Potom se vysrážená adiční sůl s kyselinou oddělí z reakční směsi některou vhodnou metodou, například filtrací.

Účinné látky obecného vzorce Ia nebo obecného vzorce Ib se mohou převést na farmaceutické prostředky jejich smícháním s obvyklými netoxickými inertními, pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo pomocnými látkami, které se obecně používají v prostředcích vhodných pro enterální nebo parenterální podání. Jako nosič se mohou používat například voda, želatina, laktóza, škrob, pektin, stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek a rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, olivový olej a podobně. Účinná látka se může zpracovávat na obvyklé farmaceutické prostředky, zvláště pevné formy, jako jsou zaoblené tablety nebo tablety s vystupujícími hranami, dražé, kapsle, například želatinové kapsle, pilulky, čípky nebo podobně. Množství pevných materiálů se může měnit v širokém rozmezí, s výhodou se používá množství mezi asi 25 mg a 1 g. Prostředky mohou podle potřeby obsahovat obecně používané farmaceutické přísady, například ochranné prostředky, stabilizátoryy smáčedla, emulgátory nebo podobně.

Farmaceutické prostředky se připravují za použití obecných metod, které zahrnují například prosévání, míšení, granulaci a lisování. Prostředky se mohou podrobit dalším operacím (například sterilizaci) obecně používaným ve farmaceutickém průmyslu.

Vynález je detailně ilustrován následujícími příklady, které tento vynález neomezují.

Příklad 1

Způsob výroby (— )-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-methoxykarbonyleburnamienu (sloučeniny obecného vzorce lila) g ( + )-3S,16R-14-methoxykarbonyleburnameninu se suspenduje ve 380 ml methanolu, reakční prostor se propláchne dusíkem a přidá 12 g 10% palladia na uhlí, jako katalyzátoru, suspendovaného v 50 ml dimethylformamidu. Po přidání 25 ml kyseliny mravenčí za teploty místnosti se směs míchá při teplotě 50 °C pod dusíkem po dobu 90 minut. Ke směsi se přidá 300 ml vody, katalyzátor se odfiltruje a promyje celkem 100 ml 50% vodného methanolu ve dvou podílech. Po oddestilování 300 ml filtrátu za sníženého tlaku se к odparku po kapkách přidává vodný amoniak za intenzivního míchání, dokud se nedosáhne hodnoty pH 9. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a potom destilovanou vodou do neutrální reakce a suší se. Získá se 47 g surového produktu, který se vaří se 100 ml methanolu. Krystaly se odfiltrují za teploty 0 °C a dostane se produkt uvedený v nadpise ve výtěžku 42,5 g (89,9 %), teplota tání: 217 až 218 °C, [a]o²⁰ = —178,4° (c - 1,0, chloroform).

MS m/e:

M⁺ 338, 337, 309, 279, 249.

ÚI-NMR (CDCÚ/TMS):

0,63 t (3H) СНз Et,

2,82 s (1H) H — 3,

3,68 s (3H) СНз/СООСНз,

4,87 d (1H) H — 14 e,

6,93 m (1H) II — 12,

7,09 m (2H) H — 10, 11,

7,48 ppm, m (1H) H — 9.

¹³C-NMR (CDCls/TMS):

C-2 132,1,

C-3 67,8, C-5 53,0, C-6 35,5,

C-7 105,8,

C-8 128,0,

С-9 119,3,

С-10 120,5,

С-11 118,1,

С-12 109,8,

С-13 137,0,

С-14 53,8,

С-15 32,1,

С-16 35,3,

С-17 21,14,

С-18 21,14,

С-19 56,1,

С-20 18,5,

С-21 6,8,

СНзО 52,0, СО 171,7.

Příklad 2

Způsob výroby ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl.eburnameninu (sloučeniny obecného vzorce la)

Roztok obsahující 36,5 g ( —)-3S,14S-14,15-dihydro-14-methoxykarbonyleburnameninu (vyroben, jak je popsáno v příkladu 1) v 700 ml absolutního tetorahydrofuranu se ochladí na teplotu —30 “C pod dusíkem a přidá se 6 g lithiumaluminiumhydridu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 0 °C během 15 minut, potom na 20 °C během dalších 15 minut. Potom se směs míchá další 1 hodinu a po kapkách se vnese 10 ml ethanolu a poté 10 ml vody. Sraženina se odfiltruje za teploty místnosti a promyje třemi podíly celkem 300 ml chloroformu tak, že se sraženina suspenduje ve vroucím chloroformu. První filtrát obsahující tetrahydrofuran se odpaří do sucha za sníženého tlaku, spojené promývací kapaliny s obsahem chloroformu se přidají к odparku a tato směs se extrahuje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se vaří se 60 ml ethanolu, vysrážené krystaly se odfiltrují za teploty 0 °C a promyjí 10 ml studeného ethanolu. Získá se 30,8 g (92 o/o) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 208 až 209 °C, |>],X = -132,1°, c = -132,1° (c == 1,0, chloroform).

MS m/e:

310, 309, 281, 279, 249.

Ή-NMR (CDCls/TMS): 0,84 t (3H) CHs/Et, 2,9 s (1H) H — 3, 3,55 t (1H) H — 14 ax., 4,42 m (2H) СНг—OH, 7,05 m (2H) H — 10, 11, . 7,35 (1H) H — 12,

7,45 ppm m (1H) H — 9.

13C-NMR (CDCls/TMS):

C-2 133,0,

C-3 68,2,

C-5 54,3,

C-6 32,8,

C-7 105,1,

C-8 128,4,

C-9 119,0,

C-10 120,0, C-ll 118,1, C-12 110,9, C-13 136,0, C-14 53,8, C-15 32,8, C-16 35,3, C-17 21,0, C-18 21,0, C-19 56,2, ·

C-20 20,0, C-21 7,0, 7,0, CH2OH 63,2.

Příklad 3

Způsob výroby ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-acetoxymethyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce la)

К suspenzi 1,0 g ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyleburnameninu (vyroben, jak je popsáno v příkladu 3) ve 20 ml chloroformu se ipřidá 5 ml anhydridu kyseliny octové a suspenze se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku na olej, odparek se rozpustí v 50 ml vody a zalkalizuje na pH 9 přídavkem vodného amoniaku za míchání. Směs se míchá 1 hodinu, amorfní sraženina se odfiltruje, promyje destilovanou vodou do neutrální reakce a suší. Získá se 1,0 g produktu, který se rekrystaluje ze 4 objemů diisopropyletheru. Dostane se titulní sloučenina ve výtěžku 0,9 g (79,2 %), teplota tání: 153 až 154 °C, [a]_D20 = -68,5°, (c = 1,0, chloroform).

MS m/e:

M+ 352, 351, 323, 309, 293, 279, 263, 249.

Příklad 4

Způsob výroby ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-allyloxymethyleburnaminu (sloučeniny obecného vzorce la)

К roztoku 1,55 g ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyleburnameninu (vyroben, jak je popsáno v příkladu 2) ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 0,5 g 8O°/o natriumhydrldu. Směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hodinu a poté se přidá 0,7 ml čerstvě destilovaného allylbromidu a vše se vaří pod zpětným chladičem další dvě hodiny. Poté, po přidání 2 ml methanolu, se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 ml chloroformu, promyje 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, organická fáze se suší bezvodým síranem horečnatým, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se poitom vaří se 3 ml methanolu a po ochlazení na teplotu 0 °C se sraženina odfiltruje. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,5 g (85, 7%), teplota tání: 115 až 117 °C, [alo^{10 * * * * * * * * * 20} = -126,2°, (c = 1,0 chloroform).

Příklad 5

Způsob výroby (H-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-benzoyloxymethyleburnamenin-hydrochloridu (hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce la)

5,5 ml benzoylchloridu a 6 ml triethylaminu se přidá к roztoku obsahujícímu 8,2 g (— )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyleburnameninu se 150 ml absolutního benzenu. Roztok se vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře a potom se za teploty místnosti přidá 100 ml vody a 40 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se filtruje přes filtrační prostředek Celíte, rozdělí a benzenová vrstva se promyje 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší bezvodým síranem horečnatým. Po filtraci se benzenový roztok míchá s 0,5 g atkivního uhlí za teploty místnosti 1 hodinu, potom filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí v 50 ml etheru a roztok okyselí na pH 5 přidáním chlorovodíku rozpuštěného v isopropylalkoholu. Sraženina se filtruje, promyje 15 ml acetonu a suší. Získá se titulní sloučenina tvořená hydrochloridem ve výtěžku 9,8 g (82 %), teplota tání: 262 až 265 °C, [ a]_D ²⁰ = +29,9°, (c = 1,0, methanol).

Příklad 6

Způsob výroby ( |-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-trimethoxybenzoyloxymethyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce la) g trimethoxybenzoylchloridu a 7 ml triethylaminu se přidá к 7 g ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyleburnameninu, který je rozpuštěn ve 120 ml absolutního benzenu. Roztok se vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny, potom se přidá 100 ml vody a 15 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se filtruje filtračním prostředkem Celíte. Po oddělení se benzenová vrstva suší bezvodým síranem horečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje ze 20 ml diisopropyletheru, krystalická sraženina se odfiltruje, promyje 5 ml studeného diisopropyletheru a suší. Titulní sloučenina se získá ve výtěžku 7,7 g (67,6 %), teplota tání: 140 až 141 °C, [a]n²⁰ - 4-18,2°, (c = 1,0, chloroform)

Příklad 7

Způsob výroby ()-3R,16S-14,15-dihydro-14-ethoxykarbonyleburnameninu (sloučeniny obecného vzoirce lila)

Roztok obsahující 8 g (-—)-3R,16S-14-ethoxykarbonyleburnameninu v 70 ml ethanolu se propláchne dusíkem a přidají se 2 g 10% palladia na uhlí suspendované v 8 ml dimethylformamidu. К roztoku se přidají 4 ml kyseliny mravenčí a směs se míchá za teploty 40 °C po dobu 3 hodin. Potom se katalyzátor odfiltruje za teploty 40 °C a látka vysražená na katalyzátoru se vymyje za teploty 60 až 70 °C 200 ml ethanolu obsahujícího 15 % vody ve dvou podílech. Filtrát se odpaří na třepinu svého původního objemu za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 70 ml dichlormethanu a 100 ml vody a pote se za intenzivního míchání povede alkalizace na pH 9 pomocí vodného amoniaku. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva extrahuje 20 mi dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se suší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se vaří s 10 ml ethanolu, ochladí na teplotu 0 °C a sraženina se odfiltruje. Titulní produkt se dostane do výtěžku 7 g [87,5 %), teplota tání: 172 až 173 °C,

Ыо²⁰ 4-175,5°, (c = 1,0, chloroform).

Příklad 8

Způsob výroby ( + )-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-methoxykarbonyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce lila)

Zipůsob popsaný v příkladu 1 se opakuje s tím rozdílem, že se jako výchozího materiálu použije (— )-3R,16S-14-methoxykarbonyleburnameninu. Získá se sloučenina uvedená v nadpise ve výtěžku 43,2 g (91,5 procenta), teplota tání: 219 až 221 °C, í.a]u²° _{= +}181,5^O, (c = 1,0, chloroform).

Příklad 9

Způsoib výroby ( -|-) -3R,16S,14R-14,15-dihydго-14-hydroxymethyleburnamenlnu (sloučeniny obecného vzorce la)

Způsob popsaný v příkladu 3 se opakuje s tím rozdílem, že se jako výchozího materiálu použije 3,65 g (H-)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-methoxykarbonyleburnameninu (vyroben jak je popsáno v příkladu 8). (Sa257791 mozřejmě, množství rozpouštědel a reakčních složek jsou poměrná.) Titulní sloučenina se získá z výtěžku 3,2 g (95,6 %), teplota tání: 204 až 205 °C, [ab/' - 4-132,4°, (c = 1,0, chloroform).

Příklad 10

Způsob výroby (— )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-propionyloxymethyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce Ia)

К 1 g ( — )-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14hydroxymethyleburnameninu (vyroben, jak je popsáno v příkladu 3) se přidá 5 ml anhydridu kyseliny propionové. Směs se za míchání zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 90 minut, potom se ke směsi přidá 20 ml diisoproplyetheru a isopraponolový roztok chlorovodíku, dokud hodnota pH nedosáhne

1. Vysrážený hydrochlorid titulní sloučeniny se odfiltruje a promyje 5 ml diisopropyletheru, aby se získala sůl ve výtěžku 1,5 g. Tato sůl se rozpustí ve 25 ml chloroformu, dokonale protřepe s 10 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a chloroformový roztok se suší a odpaří. Po rekrystalizaci odparku za 3 ml n-hexanu se získá titulní sloučenina ve výtěžku 0,8 g. Teplota tání: 81 °C, [α]η²⁰ __₆₃,2°, (c = 1,0, chloroform).

Příklad 11

Způsob výroby „A“ a ,,B“ epimerů 3S,16S-14,15-dihydro-14-ethoxykarbonyleburnameninu

К roztoku 50 g (4-)-3S,16S-14-ethoxykarbonyleburnameninu v 375 ml ethanolu se přidá suspenze 10 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru, ve 40 ml dimethylformamidu. К suspenzi se za míchání přikape 25 ml kyseliny mravenčí. Směs se za míchání udržuje při teplotě 40 °C po dobu 4 hodin, potom se za této teploty 40 °C katalyzátor odfiltruje a promyje 2 podíly o celkovém objemu 150 ml 50% vodného ethanolu o teplotě 60 °C. Spojené filtráty se odpaří na objem 200 ml za sníženého tlaku a po přidání 300 ml dichlormethanu a 200 ml vody se směs zalkalizuje na hodnotu pH 9 za použití koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného při míchání. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva extrahuje 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí a odpaří do sucha.

a] Způsob oddělení „A“ epimeru:

(4- )-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-ethoxykarbonyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce Illb)

Po přidání 100 ml ethanolu se odpařený odparek míchá za teploty 15 °C po dobu 2 hodin. Krystalická sraženina se odfiltruje a dvakrát promyje 5 ml studeného ethanolu, aby se získal epimer „A“ ve výtěžku 21,5 g, tepolta tání: 151 až 154 °C, [ a] d²⁰ = 4-111,1°, (c - 1,0, chloroform).

b) Způsob oddělení ,,B“ epimeru:

(—) -3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-ethoxykarbonyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce lila)

К matečným louhům získaným výše ad a) se za teploty místnosti a intenzivního míchání přikape 150 ml destilované vody. Roztok dostane mléčné zbarvení a dojde ke krystalizaci. Směs se míchá za teploty -5 stupňů C po dobu 2 hodin. Krystalická sraženina se odfiltruje a dvakrát promyje 5 ml 50% vodného ethanolu za teploty 0 °C. Získá se surový epimer ,,B“ ve výtěžku 26,2 g, teplota tání 88 až 90 C, [a]_D ²⁰ - —89,9°, (c = 1, chloroform).

Po rekrystalizaci surového produktu z 50 ml diisopropyletheru se získá čistý epimer „B“ ve výtěžku 20,4 g, teplota tání: 91 až 92 °C, [ «jo²⁰ = —102,8°, (c = 1,0, chloroform).

Příklad 12

Způsob výroby (4- )-3S,16S-14,15-dihyclro-14-hydroxymethyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce Ib)

4,75 g lithiumaluminiumhydridu se po částěch přidá za teploty —30 °C pod dusíkovou atmosférou к roztoku obsahujícímu 17,7 g sloučeniny vyrobené jak je popsáno· v příkladu 20) ve 475 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C během jednohodinového míchání. К tomuto roztoku se přidá 10 ml ethanolu a potom JO ml vody, přičemž se udržuje teplota 20 ^CC. Sraženina se filtruje a promyje celkovým objemem 150 ml horkého tetrahydrofuranu ve 3 podílech. Spojené tetrahydrofurémové roztoky se promyjí 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, filtrují 2 g filtračního prostředku Celíte a organická fáze se pečlivě oddělí za teploty 10 °C. Roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se vaří v 12 ml ethanolu a ochladí na teplotu 0 °C. Sraženina se odfiltruje a promyje 4 ml studeného ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 14,5 g (92 %), teplota tání: 168 až 169 °C, [a] o²⁰ = 4-64,2°, (c = 1,0, chloroform).

Příklad 13

Způsob výroby ( — )-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce Ia) g lithiumaluminiumhydridu se v. dusíkové atmosféře po částech za teploty —30 °C přidá к roztoku obsahujícímu 20 g sloučeniny, která bylá vyrobena, jak je popsáno v příkladu 20b), v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C za míchání během 1 hodiny. К tomuto roztoku se přidá 10 ml ethanolu a potom 10 ml vody, přičemž se udržuje teplota 20 C. Sraženina se filtruje a promyje 3 podíly o celkovém objemu 150 ml horkého tetrahydrofuranu. Spojené tetrahydrof uranové roztoky se promyjí 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, filtrují přes 2 g filtračního prostředku Celíte a organická fáze se pečlivě oddělí. Organická fáze se odpaří do sucha za sníženého tlaku, odparek se vaří s 15 ml ethanolu a potom se ochladí na teplotu 0 °C. Sraženina se odfiltruje a promyje 5 ml studeného ethanolu. Titulní sloučenina se získá ve výtěžku 16 g (90 %), teplota tání: 190 až 193 ^CC, И²⁰ - —65,5°, (c 1,0, chloroform).

Příklad 14

Způsob výroby „A“ a „B“ epimerů 3R,16R-14,15 dihydro-14-methoxykarbonyleburnameninu

К suspenzi 4 g ( — )-3S,16S-14-ethoxykarbonyleburnameninu v 35 ml methanolu, se přidá suspenze 1,2 g 10% palladia na uhlí, jako katalyzátoru, v 5 ml dimethylformamidu a potom se přikapou 3 ml kyseliny mravenčí. Směs se míchá za teploty 50 ^CC po dobu 90 minut, potom se katalyzátor odfiltruje a promyje 2 podíly o celkovém objemu 20 ml 50% vodného methanolu za teploty 40 °C. Spojené filtráty se odpaří na objem 20 ml za sníženého tlaku a po přidání 25 ml chloroformu a 20 ml vody к odparku se směs zalkalizuje na pH 9 za použití koncentrovaného vodného amoniaku při míchání. Po oddělení se vodná fáze extrahuje 20 ml chloroformu, chloroformové fáze se spojí, suší a po odfiltrování sušicího prostředku se roztok odpaří do sucha.

a] Způsob oddělení „A“ epímeru: ( — )-3R,16R,14R-14,15-dihydro-4-methoxykarbonyleburnamenin

Odpařený zbytek získaný výše se vaří s 6,5 ml methanolu, potom se roztok ochladí na teplotu 10 °C, krystalická sraženina se odfiltruje a promyje malým objemem studeného methanolu. „A“ epimer se získá ve výtěžku 1,2 g, teplota tání: 157 až 159 °C, [а]Л = — 113,2°, (c = 1,0, chloroform).

b) Způsob oddělení „B“ epimeru: (+ )-3R,16R,14S-14,15-dihydro-14-methoxykarbonyleburnamenin

Matečný louh získaný výše ad a) se odpaří do sucha a odparek se vaří s 5 ml diisopropyletheru, potom se směs ochladí na teplotu 0 °C a udržuje na této teplotě 4 hodiny. Krystalická sraženina se odfiltruje a promyje malým objemem studeného diisopropyletheru. Ve výtěžku 2 g se získá „B“ epimer o teplotě tání 69 až 71 °C, [а]Л = -4-108,4°, (c = 1,0, chloroform).

Příklad 15

Způsob výroby (-l- )-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-benzoyloxymethyleburnameninu (cis-sloučeniny obecného vzorce Ia) g benzoylchloridu a 4,5 ml absolutního triethylaminu se přidá к 7,25 g ( — )-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyleburnaíneninu ve 100 ml absolutního .benzenu. Směs se vaří pod zpětným chladičem 2½ hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Po přidání 100 ml vody se za míchání přidává hydrogenuhličitan sodný к dosažení konstantní hodnoty pH 8,5. Vše se 30 minut míchá, benzenová vrstva se oddělí a extrahuje 50 ml nasyceného chloridu sodného, suší a čistí přídavkem aktivního uhlí a oxidu hlinitého (Brockmann II). Roztok se filtruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Pro rekrystalizaci odparku z diisopropyletheru se dostane titulní sloučenina ve výtěžku 5,8 g (60 %), teplota tání: 101 až 103 °C, [a]_D20 = 4 33,3°, (c = 1,0, chloroform).

Příklad 16

Způsob výroby racemického trans-14,15-dihydro-14/3-methoxykarbonyleburnameninu (sloučeniny obecného vzorce lila)

Způsob popsaný v příkladu 1 se zopakuje s tím rozdílem, že se jako výchozího materiálu použije 4,7 g racemického trans-14-methoxykarbonyleburnameninu. Rozpouštědlo a jiné reakční složky se samozřejmě použijí v množství, které je poměrné к množství výchozího eburnaminového derivátu. Titulní sloučenina se dostane ve výtěžku 4,4 g (93 %), teplota tání: 182 až 184 °C.

Claims

PŘEDMĚT

VYNÁLEZU kde

1. Způsob výroby trans stereoisomerů racemických a opticky aktivních derivátů eburnameuiu obecného vzorce la

Ri má výše uvedený význam, R‘ je Ci—Cialkylová skupina, takto připravený ester kyseliny dihydroapovinkaminové obecného vzorce lila kde (//fa)

Ri znamená Ci—-Cdalkylovou skupinu a

R znamená vodík, Cl—Сб alkylovou skupinu, C2—Coalkenylovou skupinu, alifatickou acyiovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, benzoylovou nebo trimethoxybenzoylovou skupinu, jakož i jijech adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se katalytickou hydrogenací nasytí ester kyseliny transapovinkaminové obecného vzorce IV kde

Ri a R‘inají výše uvedený význam, se pak redukuje za použití chemického redukčního činidla, výhodně komplexního hyd ridu kovu, a je-li to žádoucí, acyluje nebo alkyluje se takto získaná sloučenina obecného vzorce la, kde Ri má výše uvedený význam a R znamená v-odík, a je-li to žádoucí, převedou se sloučeniny obecného vzorce La na své adiční soli s kyselinami.
2. Způsob podle bodu ], vyznačující se tím, že se jako komplexní hydrid kovu použije lithiumaluminiumhydrid.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za přítomnosti oxidu platičitého jako katalyzátoru.
4. Způsob podle bodu 1, vyznaču jící se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru za přítomnosti kyseliny mravenčí.