BG64213B1 - Глюкокортикоидселективни противовъзпалителни средства - Google Patents

Description

(54) ГЛЮКОКОРТИКОИДСЕЛЕКТИВНИ ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ СРВДСТВА

Област на техниката

Изобретението се отнася до селективни към глюкокортикоидния рецептор бензопирано [3,4-йхинолини, които се използват за лечение на имунни или автоимунни болести, до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, и до методи за инхибиране на възпаление, възпалителни болести, имунни и автоимунни болести при бозайници.

Предшестващо състояние на техниката

Вътреклетъчните рецептори са клас структурносвързани протеини, които участват в регулацията на генната експресия. Стероидните хормонни рецептори са подгрупа от голямата фамилия, чиито естествени лиганди обикновено включват ендогенни стероиди като естрадиол, прогестерон и кортизол. Изкуствените лиганди към тези рецептори играят важна роля в човешкото здраве, като от тези рецептори глюкокортикоидният рецептор (GB) има основна роля в регулацията на човешката физиология и имунната реакция. Стероиди, които взаимодействат с глюкокортикоидния рецептор, са се оказали силни противовъзпалителни средства. Независимо от тази полза стероидните лиганди на глюкокортикоидния рецептор не са селективни. Счита се, че страничните ефекти, свързани с непрекъснатото им приемане, са резултат на кръстосаното взаимодействие с други стероидни рецептори като естрогеновия, прогестероновия, андрогеновия и минералкортикоидния рецептор, които имат малко хомоложни, лигандносвързани области.

Селективни репресори на глюкокортикоидния рецептор, агонисти, частични агонисти и антагонисти от изобретението могат да се използват за повлияване на основните поддържащи живота системи, включително метаболизма на въглеводородите, протеините и липидите, и функциите на сърдечносъдовата, бъбречната, централната нервна, имунната, скелетно-мускулната система и системите на други органи и тъкани. В тази връзка модулаторите на глюкокортикоидния рецептор са се оказали полезни при лечението на възпаление, отхвърляне на тъкани, автоимунната реакция, различни злокачествени заболявания като лев кемия и лимфоми, синдром на Cushing, остра адренална недостатъчност, вродена адреналинова хиперплазия, ревматоидно възпаление, нодозен полиартрит, грануломатозен полиартрит, инхибиране на миелоидни клетъчни линии, имунна пролиферация/апоптоза, супресия и регулация на системата хипофиза-надбъбречна жлеза, хиперкортиколемия, модулация на баланса на ТЬ1/ТЬ2-цитокини, хронична бъбречна болест, удар и увреждане на гръбначния мозък, хиперкалциемия, хипергликемия, остра бъбречна недостатъчност, хронична първична бъбречна недостатъчност, вторична бъбречна недостатъчност, вродена адренална хиперплазия, мозъчен едем, тромбоцитопения и синдром на Little.

Модулаторите на глюкокортикоидния рецептор са особено полезни при болестни състояния, включващи системно възпаление, като възпаление на червата, системен лупус еритематозис, грануломатоза на Wegener, артрит на гигантските клетки, ревматоиден артрит, остеоартрит, сенна хрема, алергичен ринит, уртикария, ангионевротичен оток, хронична обструктивна белодробна болест, астма, тендинит, бурсит, болест на Crohn, язвен колит, автоимунен хроничен активен хепатит, органова трансплантация, хепатит и цироза. Активните към глюкокортикоидния рецептор съединения са използвани също като имуностимуланти и репресори и като средства за заздравяване на рани и възстановяване на тъкани.

Модулаторите на глюкокортикоидния рецептор намират също приложение при редица локални заболявания като възпалителна алопеция (оплешевяване) на скалпа, паникулит (целулит), псориазис, дисковиден лупус еритематозис, възпалителен цистит, атопичен дерматит, гангренозна пиодерма, обикновен пемфигус, мехурчеста дерматоза, системен лупус еритематозис, дерматомиозит, гестационен херпес, еузинофилен фасциит, рецидивиращ полихондрит, възпалителен васкулит, сакроидоза, болест на Sweet, реактивна проказа тип 1, капилярна хемангиома, контактен дерматит, атопичен дерматит, червен плосък лишей, ексфолиативен дерматит, нодозна (възлеста) еритема, акне, хирзутизъм, токсична епидермална некролиза, многоформена еритема, кожен Тклетъчен лимфом.

Селективните антагонисти на глюкокортикоидния рецептор са били обект на безус пешно изследване в продължение на десетилетия. Тези средства биха намерили голямо приложение при редица болестни състояния, свързани с вируса на човешка имунна недостатъчност (HIV), клетъчна апоптоза и рак, в това число, но без ограничаване до тях, сарком на Kaposi, активиране и модулация на имунната система, десенсибилизация на възпалителния отговор, експресия на IL-1, антиретровирусна терапия, развитие на естествени клетки-убийци, лимфоцитна левкемия и лечение на пигментозен ретинит. Познавателните и поведенчески процеси също са податливи на глюкокортикоидна терапия и при тях антагонистите биха били полезни при лечението на процеси, свързани с подобряване на познавателната характеристика, паметта и учебните способности, депресия вредни привички, смущения в настроението, синдром на хронична умора, шизофрения, удар, нарушение на съня и безпокойството.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до съединенията с формула

в която означението —— представлява единична или двойна връзка, при условие, че няма двойни връзки в съседна позиция; R_p R₂, R₃ и R₄ са поотделно независимо водород или Е, или R, и R₂ заедно представляват X*-Y*Ζ·-, където X* е -0- или -СН₂-, Υ* е -С(0)или (C(R₁₂)(R₁₃)), където R_l2 и R₁₃ са независимо водород или алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, nve 1, 2иЗ, а Z* е избран от -СН₂-, -CH₂S(O)t-, където t, както е използван тук, е 0, 1 или 2, -СН₂О, -CHjNRj-, където R, е дефиниран по-долу, NR₇-, където R, е дефиниран по-долу, и -О-; Е е Ц-Re, където Ц е избран от (1) ковалентна. връзка, (2) -0-, (3) -S(0),-, (4) -С(Х)-, където X, както е използван тук, е избран от 0 или S, (5) -NR,-, където R,, както е използван тук,е избран от (a) водород, (b) арил, (c) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (d) алканоил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома;

(e) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (f) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома и е заместена с 1 или 2 арилови групи, (g) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (h) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1 или 2 заместителя, избрани независимо от арил или циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (i) алкенил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е прикачен директно към азот, (j) алкинил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е свързан директно към азот, (6) -NR₈C(X)NR,-, където R_g и R,, както са използвани тук, са независимо избрани от (а) водород, (Ь> арил, (c) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (d) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (e) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1 или 2 заместителя, избрани независимо от арил или циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (f) алкенил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната двойка връзка не е свързана директно към азот, (g) алкинил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е свързан директно към азот, (7) -Х’С(Х)-, където X’, както е изпол3 зван тук, е избран от 0 или S, (8) -С(Х)Х’-, (9) -Х’С(Х)Х”-, където X, както е използван тук, е избран от 0 при S, при условие, че когато X е 0, най-малко единият от X’ или X” е О, (10) -NR,C(X)-, (11) -C(X)-NRj-, (12) -NR,C(X)X’->

(13) -X’C(X)NR₈-, (14) -SOjNR^-, (15) -NR,SO₂- и (16) -NR,SO₂NR₉-, където (6)-(16) са изтеглени c десните им краища и прикачени към R_E и

R_e е избран от . (1) -он, (2) -OG, където G е -ОН защитна група, (3) -SH, (4) -CN, (5) хало, (6) халоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (7) перфлуороалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (8) -СНО, (9) -NR₇R₇, където R,, както е използван тук,е избран от (a) водород, (b) арил, (c) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (d) алканоил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (е) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (0 алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома и е заместена с 1 или 2 арилови групи, (g) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (h) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1 или 2 заместителя, независимо избрани от арил или циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (i) алкенил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е свързан директно към азот, (j) алкинил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е свързан директно към азот, (10) -C(X)NR_gR₉, (11) -OSO₂R_u, където R_n, както е използван тук, е избран от (a) арил, (b) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (c) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (d) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1, 2, 3 или 4 халогенни заместителя и (e) перфлуороалкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, при условие, че когато Rg е (1)-(11), Ц е ковалентна връзка, (12) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (13) алкенил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, при условие, че когато L_e е различен от ковалентна връзка, въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е прикачен директно към L_E, (14) алкинил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни това, при условие, че когато L_e е различен от ковалентна връзка, въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е прикачен директно към Ц, където (12), (13) и (14) могат да бъдат евентуално заместени с 1, 2 или 3 заместителя, избрани независимо от (a) алкокси, притежаващ един до двадесет въглеродни атома, (b) -ΌΗ, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (c) -SH, при условие, че няма две -SH групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (d) -CN, (e) хало, (f) -СНО, (g) -NO,, (h) халоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (i) перфлуороалкокси, притежаващ от един до дванадесет въглеродни атома, (j) -NR₇R₇„ (k) =NNR₇R₇„ (l) -NR₇NR₇,R,., където R,. е избран от (i) водород, (ii) арил, (iii) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (iv) алканоил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (v) алкоксикарбонил, където алкиловата част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (vi) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1 или 2 арилови групи, (vii) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (viii) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1 или 2 заместителя, избрани независимо от арил или циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (ix) алкенил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод-въглеродната двойна връзка не е свързана директно към азот и (x) алкинил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод-въглеродната тройна връзка не е прикачена директно към азот, (m) -CO₂R₁₀, където R₁₀, както е използван тук, е избран от (i) арил, (ii) арил, заместен с 1, 2 или 3 алкила, съдържащи от един до дванадесет въглеродни атома, (iii) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (iv) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (v) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с арил или циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (n) -C(X)NR₈R„ (o) -N-OR₁₀, (p) =NR₁₀, (q) -S(O),R_l0, (r) -X’C(X)R_|0, (s) (-X) и (t) -OSO₂R_h.

(15) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (16) циклоалкенил, съдържащ от четири до дванадесет въглеродни атома, при условие, че когато Ц е различен от ковалентна връзка, въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е свързана директно към L_e, където (15) и (16) могат да бъдат евентуално заместени с 1, 2, 3 или 4 заместителя, избрани независимо от (а) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (b) арил, (c) алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (d) хало и (e) -ОН, при условие, че няма две -ОН трупи, прикачени към един и същ въглероден атом, (17) перфлуороалкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (18) арил и (19) хетероцикъл, където (18) и (19) могат да бъдат евентуално заместени с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, избрани независимо от (a) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (b) алканоилокси, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (c) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (d) алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (e) хало, (f) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, свързани към и същ въглероден атом, (g) тиоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (h) перфлуороалкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (i) -NR₇R₇„ (j) -co₂r₁₀, (k) -OSO₂R_uh (l) (=X);

L₂ е избран от (1) ковалентна връзка, (2) алкилен, притежаващ един до дванадесет въглеродни атома, (3) алкилен, притежаващ два до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1 или 2 заместителя, избрани независимо от (a) спироалкил, съдържащ от три до осем въглеродни атома, (b) спироалкенил, съдържащ пет или осем въглеродни атома, (c) оксо, (d) хало и (e) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, свързани към един и същ въглероден атом, (4) алкинилен, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, (5) -NR,-, (6) -С(Х)-, (7)-0- и (8) -S(O),-; и

R_s е избран от (1)хало, (2) -C(-NR₇)OR₁₀,5 (3)-CN, при условие, че когато R_s е (1), (2) или (3), Ц е ковалентна връзка, (4) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома,10 (5) алкинил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, при условие, че когато Ц е различен от ковалентна връзка, въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е свързано директно към Ц, 15 (6) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (7) хетероцикъл, (8) арил, където (4)-(8) могат да бъдат евентуал- 20 но заместени с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, избрани независимо от (a) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (b) -SH, при условие, че няма две -SK 25 групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (0 -CN, (d) хало, (e) -СНО, (f) -NOj, 30 (g) халоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (h) перфлуороалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (i) -NR,.R,., където R_g, и R,„ както са 35 използвани тук, са избрани независимо от (i) водород, (И) алканоил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (iii) алкоксикарбонил, чиято алкилова част 40 съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (iv) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома и е заместена с 1 или 2 фенилови заместителя, (ν) циклоалкил, съдържащ от три до два- 45 надесет въглеродни атома, (vi) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (vii) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1, 2 или 3 50 заместителя, избрани независимо от алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, и арил, (viii) алкенил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие че въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е свързан директно към азот, (ix) алкинил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е свързан директно към азот, (x) арил, (xi) арил, заместен с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, избрани независимо от алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, алканоилокси, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, хало, -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, тиоалкокси, притежаващ от един до дванадесет въглеродни атома, перфлуороалкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, -NR₇R₇„ -CO₂R_io, OSO₂R_H и (“X) или

R_g, и R,. заедно с азотния атом към който са свързани, образуват пръстен, избран от (i) азиридин, (й) азетидин, (iii) пиролидин, (iv) пиперидин, (ν) пиразин, (vi) морфолин, (vii) тиоморфолин и (viii) тиоморфолин сулфон, където (i) - (viii) могат да бъдат евентуално заместени с 1, 2 или 3 алкила, съдържащи от един до дванадесет въглеродни атома, (j) =NNR_g,R₉„ (k) -NR₇NR₈.R₉„ (l) -co₂r„ (m) -C(X)NR,.R,„ (n) »N-OR_g, (o) =NR_g, (p) -S(O),R„, (q) -X’C(X)R₈, (r) (=X), (s) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран по-горе, q, както е използван тук, е 1,2 или 3 и Z, както е използван тук, е О или -S(O)-, (t) -OCXXINR^R,,, (u) -OSO₂R_n, (v) алканоилокси, където алкиловата група съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (w) -L_BR₃₀, където Ц е избран от (i) ковалентна връзка, (ii) -0-, (iii) -S (0),- и (iv) -С(Х)- и

R₃₀, както е използван тук, е избран от (i) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (ii) алкенил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, при условие, че когато L_B е различен от ковалентна връзка, въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е свързан директно към L_B, (iii) алкинил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, при условие, че когато L_B е различен от ковалентна връзка, въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е свързан директно към L_B, където (i), (ii) и (iii) могат да бъдат евентуално заместени с циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, свързани към един и същ въглероден атом, арил и хетероцикъл, (iv) арил, (ν) арил, заместен с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, независимо избрани от алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, хало, -NOj и -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (vi) хетероцикъл и (vii) хетероцикъл, заместен с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, избрани независимо от алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, хало, -N0₂ и -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, свързани към един и същ въглероден атом, (x) -X’C(X)X”R₁₀, (y) -C(-NR₇)OR₁₀ и (z) -NR₇(X)NR₈,R₉„ (9) фигурация и R_i9, R^ и Rj, са независимо избрани от (a) водород, (b) хало, (c) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома и (d) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с (i) алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (ii) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, свързани към един и същ въглероден атом, (iii) -SH, при условие, че няма две -SH трупи, свързани към един и същ въглероден атом, (iv) -CN, (ν) хало, (vi) -СНО, (vii) -NOj, (viii) халоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (ix) перфлуороалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (x) -NR₈R,„ (xi) -NNR..R,,, (xii) -NR₇NR_b„R₉„ (xiii) -CO₂R₁₀, (xiv) -C(X)NR₈,R,„ (xv) =N-OR₁₀, (xvi) =NR₁₀, (xvii) -S(O)_fR₁₀, (xviii) -X’C(X)R₁₀, (xix) (=X), (xx) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀, (xxi) -ОС (X) NR_g,R₉„ (xxii) ~L_BR₃₀, (xxiii) алканоилокси, където алкиловата група съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (xxiv) -0S0₂R_hh (xxv) -NR₇(X)NR₈,R₉, или

R_2o и R_2I, взети заедно, са избрани от (a) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (b) циклоалкенил, съдържащ от четири до дванадесет въглеродни атома и (c)

при условие, че когато R₅ е (9), L₃ е различен от -NR,- или -О, където въглеродвъглеродната двойна връзка е с Z или Е кон²³ (ален), където R₂₂ и R₂₃ са независимо водород или алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, и

(10) циклоалкенил, съдържащ от четири до дванадесет въглеродни атома, където циклоалкениловата група или пръстенът, образуван от R^ и R_2[, взети заедно, могат евентуално да бъдат заместени с един или два заместителя, избрани независимо от (a) алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (b) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, свързани към един и същ въглероден атом, (c) -SH, при условие, че няма две -SH групи, свързани към един и същ въглероден атом, (d) -CN, (e) хало, (f) -СНО, (g) -no₂, (h) халоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (i) перфлуороалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (j) -NR,,R,., (k) -NNR_g,R,„ (l) -NR^R,,, (m) -CO₂R₁₀, (n) -C(X)NR₈,R₉„ (o) -N-OR,„, (p) “NR,_o, (q) -S(O),R₁₀, (r) -X’C(X)R_l0, (s) (-X), (t) -O-(CH₂)_q-Z-R_lo, (u) -OC(X)NR,,R,„ (V) ^_LB^R ₃0’ (w) алканоилокси, в който алкиловата група съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (x) -OSO₂R_h и (y) -NR₇(X)NR_g.R₉,;

R₆ е водород или алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома; или

-Lj-Rj и R₆, взети заедно, са (1) *

където d е 1, 2, 3 или 4 и А е избран от (a) -СН₂-, (b) -0-, (c) -S(O),h (d) -NR,- или (2)

където въглерод-въглеродната двойна връзка може да бъде с Е или Ζ конфигурация и R₂₆ е избран от (a) арил, (b) хетероцикъл, (c) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (d) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (e) циклоалкенил, съдържащ от четири до дванадесет въглеродни атома и (f) циклоалкенил, съдържащ от четири до дванадесет въглеродни атома, където (а)- (f) могат да бъдат евентуално заместени с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, избрани независимо от (i) алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (ii) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (iii) -SH, при условие, че няма две -SH групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (iv) -CN, (ν) хало, (vi) -СНО, (vii) -NO₂, (viii) халоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (ix) перфлуороалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (x) -NR..R,,, (xi) =NNR,,R,„ (xii) -NRjNRj .R,,, (xiii) -CO₂R₁₀, (xiv) -C(X)NR,.R₉„ (xv) =N-OR₁₀, (xvi) =NR₁₀, (xvii) -S(O),R₁₀, (xviii) -X’C(X)R₁₀, (xix) (=X), (xx) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀, (xxi) -OC(X)NR₈.R₉„ (xxii) -L_BR₃₀, (xxiii) алканоилокси, където алкиловата група съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (xxiv) -OSO₂R_uh (χχν) -NR₇(X)NR_rR_y или негови фармацевтично приемливи соли.

Едно предпочитано изпълнение на изобретението са съединения с формула I, в които

R, е водород или -L_E-R_E, където L_E е избран от

1) ковалентна връзка

2) -0-,

3) -С(0)0-,

4) -ОС(О)-и

5) -ОС (0)0-и

R_e е избран от (1) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (2) алкенил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома и (3) алкинил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, където (1)-(3) могат да бъдат евентуално заместени, (4) -ОН и (5) -NR₇R₇;

Rj е Н или -O-Rj,, където Rg е алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома;

R₃ и R₄ са водород;

L₂ е избран от (1) ковалентна връзка, (2) алкиден, съдържащ един до дванадесет въглеродна атома и (3) -NR,-,

R_s е избран от (1) хало, (2) -C(=NR,)OR₁₀, (3) -CN, (4) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (5) алкинил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, (6) хетероцикъл, (7) арил и (8)

където (4)-(7) и заместителите, дефинирани с R₁₉, R_2o и R₂₁ поотделно или взети заедно, могат евентуално да бъдат заместени; и

R₆ е водород; или

-Ц-R, и R₆ заедно представляват

H^R26 н

където заместителите, дефинирани с R_M, могат евентуално да бъдат заместени.

Изобретението се отнася и до съединения с формула I, в които R_p R₂, R₃, R₄ и R₆ са водород;

L₂ е ковалентна връзка или алкиден, притежаващ един до дванадесет въглеродни атома; и

Rj е моноциклен ароматен карбоциклен пръстен или е с формула

където моноцикленият ароматен карбоциклен пръстен е евентуално заместен с един или повече халогенни атома и заместителите, дефинирани с R₁₉, R_M и Rj,, могат да бъдат евентуално заместени поотделно или едновременно.

Изобретението се отнася също и до фармацевтичен състава, включващ ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.

Изобретението се отнася също така и да използване на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол за производство на медикамент за селективно модулиране на ефекта на адаптация, репресия, агонизъм и антагонизъм на глюкокортикоидния рецептор при бозайници.

Друго изпълнение на изобретението се отнася до използване на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол за производство на медикамент за лечение на възпаление и имунни, автоимунни и възпалителни болести при бозайници.

Съединенията съгласно изобретението включват, но без да се ограничават до тях:

2.5- дихидро-11 -метокси-5-фенил-2,2,4триметил-1 Н- [ 1 ] бензопиран [3,4-f] хинолин,

2.5- дихидро-11-метокси-5-(2-пропенил)2,2-триметил-1Н- [ 1 ] бензопиран [3,4-f] хинолин,

2.5- дихидро-11 -метокси-5- (3,5-дихлорофенил-2,2,4-триметил-1 Η- [1 ] бензопиран [3,49

f] хинолин и

2,3,5-трихидро-11 -метокси-5- (3,5-дихлорофенил-2,2-диметил-4-метилен-1Н- [ 1 ] бензопиран [3,4-f] хинолин.

Дефиниране на термините

Терминът “алканоил” се отнася до алкилова група, прикрепена към изходната молекула чрез карбонилна група.

Терминът “алканоилокси” се отнася до алканоилова група, прикрепена към изходната молекула чрез кислороден атом.

Терминът “алкенил” се отнася до едновалентна правоверижна или разклонена група, съдържаща от два до дванадесет въглеродни атома, получена от въглеводород, притежаващ наймалко една въглерод-въглеродна двойна връзка.

Терминът “алкокси” се отнася до алкилова група, прикрепена към изходната молекула чрез кислороден атом.

Терминът “алкоксикарбонил” се отнася до естерна група, т.е. алкоксигрупа, прикрепена към изходната молекула чрез карбонилна група.

Терминът “алкил” се отнася до едновалентна правоверижна или разклонена група, съдържаща от два до дванадесет въглеродни атома, получена от наситен въглеводород.

Терминът “алкилен” се отнася до двувалентна правоверижна или разклонена група, съдържаща от два до дванадесет въглеродни атома, получена от алкан.

Терминът “алкинил” се отнася до едновалентен правоверижен или разклонен въглерод, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, притежаващ най-малко една въглеродна-въглеродна тройна връзка.

Терминът “алкинилен” се отнася до двувалентна правоверижна или разклонена група, съдържаща от два до дванадесет въглеродни атома, получена от алкин.

Терминът “амино” се отнася до -NH₂.

Терминът арил се отнася до моно- или бициклена карбоциклена пръстенна система, притежаваща един или два ароматни пръстена. Арилната група може също така да бъде кондензирана към циклохексанов, циклохексанов, циклопентанол или циклопентенов пръстен.

Терминът “карбокси” се отнася до -СО₂Н.

Терминът “циклоалкенил” се отнася до едновалентна група, получена от цикличен или бициклен въглеводород, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, притежаващ най малко една въглерод-въглеродна двойна връзка.

Терминът “циклоалкил” се отнася до едновалентна група, притежаваща от три до дванадесет въглеродни атома, получена от наситен цикличен или бицикличен въглеводород.

Терминът “хало” се отнася до F,C1, Вг или I. Терминът “хетероцикъл” представлява

4-, 5-, 6- или 7-членен пръстен, съдържащ един, два или три хетероатома, независимо избрани от групата, включваща азот, кислород и сяра. 4- и 5-членните пръстени притежават една до две двойни връзки, а 6- и 7-членните пръстени притежават нула до три двойни връзки. Терминът “хетероцикъл” включва също така бициклени, трициклени и тетрациклени групи, при които всеки от горните хетероциклени пръстени е кондензиран към един или два пръстена, избрани независимо от арилов пръстен, циклохексанов пръстен, циклохексенов пръстен, циклопентанов пръстен, циклопентенов пръстен или друг моноциклен хетероциклен пръстен. Хетероциклите включват акридинил, бензимидазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, биотинил, цинолинил, дихидрофурил, дихидроиндолил, дихидропиранил, дихидротиенил, дитиазолил, фурил, хомопиперидинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолил, изохинолил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пиразинил, пиразолил, пиразолинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пиролидинил, пиролинил, пиролил, хинолинил, хиноксалил, тетрахидрофурил, тетрахидроизохинолил, тетрахвдрохинолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазалил, тиенил, тиоморфалинил, триазалил и др.

Хетероциклите включват също така мостови бициклени групи, в които моноциклена хетероциклена група е свързана мостово чрез алкиленова група като it.®, ib ^н идр.

Хетероциклите включват също така съединения с формула

където X* е избран от -СН₂-, -СН₂О- и О- и Y* е избран от -С(О)- и -(C(R”)₂)_v-, където R” е водород или алкил, съдържащ от един до четири въглеродни атома и ν е 1-3. Тези хетероцикли включват 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и др.

Терминът “N-защитен амино се отнася до групи, предназначени за защита на аминогрупата срещу нежеланите реакции по време на синтеза. Обикновено използваните Νзащитни групи са описани в Greene, “Protective Groups In Organic Synthesis”, (John Wiley & Sons, New York (1981)). Предпочитани N-защитни групи са формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет.-бутилацетил, фенилсулфонил, бензил, трет.-бутилоксикарбонил (Вос) и бензилоксикарбонил (Cbz).

Терминът “О-защитен карбокси” се отнася до защитаваща карбоксилната киселина естерна или амидна група, използвана обикновено за блокиране или защита на карбоксилната киселинна група, докато се извършат реакциите, включващи другите функционални части на съединенията. Карбоксизащитни групи са описани в Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis” (1981). Освен това карбоксизащитна група може да се използва като пролекарство, при което карбоксизащитната група може да бъде отделена лесно, например чрез ензимна хидролиза, за освобождаване на биологично активното изходно вещество. Такива карбоксизащитни групи, известни на специалиста в тази област, са широко използвани за защита на карбоксилни групи в пеницилина и цефалоспорина, както е описано в US 3 840 556 и 3 719 667.

Терминът “оксо” се отнася до (=0).

Терминът “фармацевтично приемливи пролекарства” представлява тези пролекарства на съединенията от изобретението, които по медицинска преценка са подходящи за използване в контакт с тъканите на хора и по-нисши животни, без да причиняват прекомерна токсичност, дразнене, алергична реакция и др., вместват се в разумното съотношение полза/ риск и са ефективни за предвидената им употреба, както и амфотерните форми, където са възможни, на съединенията от изобретението.

Терминът “пролекарство” се отнася до съединения, които in vivo се превръщат лесно, например чрез хидролиза в кръвта, като дават изходното съединение с горната формула. Основно обсъждане е представено в Т. Higuchi и V. Stella, Pro-druga as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Edward B. Roche, ed, Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, като и двата източника са включени тук за позоваване.

Терминът “фармацевтично приемлива сол” се отнася до тези соли, които по медицинска преценка са подходящи за използване в контакт с тъканите на хора и по-нисши животни, без да причиняват прекомерна токсичност, дразнене, алергичен отговор и др., и които се вместват в резумното съотношение полза/ риск. Фармацевтично приемливите соли са известни в практиката. Например S. М. Berge, et al. описват подробно фармацевтично приемливи соли в J. Pharmaceutical. 66:1-19 (1977). Солите могат да бъдат получени in situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията от изобретението или отделно чрез взаимодействие на свободната базична група с подходяща органична киселина. Представителните киселинно присъединителни соли включват адипатни, алгинатни, аскорбатни, аспартатни, бензенсулфонатни, бензоатни, бисулфатни, боратни, бутиратни, камфоратни, камфорсулфонатни, цитратни, циклопентанпропионатни, диглюконатни, додецилсулфатни, етансулфонатни, фумаратни, глюкохептонатни, глицерофосфатни, хемисулфатни, хептаноатни, хексаноатни, хидробромидни, хидрохлоридни, хидройодидни, 2-хидрокси-етансулфонатни, лактобионатни, лактатни, лауратни, лаурилсулфатни, малатни, малеатни, малонатни, метансулфонатни, 2-нафталенсулфонатни, никотинатни, нитратни, олеатни, оксалатни, палмиатни, памоатни, пектинатни, персулфатни, 3фенилпропионатни, фосфатни, пикратни, пивалатни, пропионатни, стеаратни, сукцинатни, сулфатни, тартаратни, тиоцианатни, р-толуенсулфонатни, ундеканоатни, валератни соли и др. Представителните соли с алкален и алкалоземен метал включват натриеви, литиеви, калиеви, калциеви, магнезиеви и др., както и нетоксични амониеви, кватернерни амониеви и аминни катиони, включително, но без да се ограничават до тях, амониев, тетраметиламониев, тетраетилрамониев, метиламин, диметиламин, триметиламин, триетиламин, етиламин и др. Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват под формата на стереоизомери, когато са налице асиметричните или хирални центрове. В зависимост от конфигурацията на заместителите около хиралния въглероден атом тези стереоизомери са “R” или “S”. Изобретението обхваща различни стереоизомери и техните смеси. Стереоизомерите включват енантиомери и диастереомери и смеси от енантиомери и са означени като (±). Индивидуални стереоизомери на съединенията от изобретението могат да бъдат получени по синтетичен път от изходни съединения, които са търговски продукти и съдържат асиметрични или хирални центрове, или чрез получаване на рацемични смеси и следващо разделяне, известно на специалиста в тази област. Примери за тези методи на разделяне са: (1) присъединяване на смес от енантиомери към хирална добавка, разделяне на получената смес от диастереомери чрез прекристализация или хроматография и освобождаване на оптично чистия продукт от хиралната добавка, или (2) директно разделяне на сместа от оптични енантиомери на хирални хроматографски колони.

При съединенията от изобретението могат да съществуват, също така, и геометрични изомери. Изобретението обхваща различните геометрични изомери и техни смеси, получени в резултат на подреждане на заместителите около въглерода на въглерод-въглеродната двойна връзка или подреждане на заместителите около пръстена. Заместителите при въглерода на въглерод-въглеродната двойна връзка са означени като Z и Е конфигурация, като “Z” представлява случая на заместители от една и съща страна на въглерод-въглеродната двойна връзка, а “Е” - случая на заместители на различни страни на въглерод-въглеродната двойна връзка. Подреждането на заместителите около пръстена е означена като цис или транс, където терминът “цис” представлява случая със заместителите от една и съща страна на равнината на пръстена, а терминът “транс” - случая със заместители на противоположните страни на равнината на пръстена. Смеси от съединения, при които заместителите са разположени и от едната страна, и на противоположните страни на равнината на пръстена, са означени като цис/транс.

Методи за изследване на радиолигандно свързване с цитозол на човешки глюкокортикоиден и прогестеронов рецептор

Използван е методът, описан в Anal. Biochem. 1970, 37, 244-252, включен тук за позоваване. Накратко, цитозолови препарати от човешки гликокортикоиден рецептор [GRX] а -изоформа и човешки прогестеронов рецептор [PRA] А-изоформа са получени от Ligand Pharmaceuticals (Сан Диего, Калифорния). Двата рецептора кДНК са клонирани в бакуловирусен експресионен вектор и са експресирани в инсектни клетки SF21. [³Н]-дексаметазон (Dex, специфична активност 82-86% Ci/mmol) и [³Н] -прогестерон (Prog, специфична активност 97-102 Ci/mmol) са закупени от Amersham Life Sciences (Арлингтън Хайтс, Илинойс). Плочите от стъклени влакна тип С multiscreen MAFC NOB са от Millipore (Бърлингтън, Масачузетс). Гелът Hidroxyapatide Bio-Gel НТР е от Bio-Rad Laboratories (Херкюлъс, Калифорния) . Трис(хидроксиметил) аминометанът (Трист), етилендиаминтетраоцетната киселина (EDTA), глицеролът, дитиотрейтолът (DTT) и натриевият молибдат са получени от Sigma Chemicals (Сейнт Луис, Мисури). Сцинтилационната течност Microscint-20 е от Packard Instrument (Мерилен, Кънектикът).

Приготвени са изходни разтвори (32 тМ) на съединенията в диметилсулфоксид (DMSO) и от 32 тМ разтвори са получени 50-кратно разредени разтвори на изпитваните съединения със смес 50:50 от DMSO/етанол. След това, 50-кратно разредените разтвори са разредени със свързващ буфер, състоящ се от 10 mM Tri-HCl, 1,5 тМ EDTA, 10% глицерол, 1 тМ DTT, 20 тМ натриев молибдат, pH 7,5 @ 4°С. В анализа на свързване участва 1% DMSO/етанол.

Реакциите на свързване с човешкия глюкокортикоиден рецептор [GRX] и човешкия прогестеронов рецептор [PRA] са извършени в плочите Multiscreen на Millipore. За анализа на свързване на глюкокортикоидния рецептор, [³H]-Dex (35,000 dpm (0,9 пМ)), цитозол на човешки глюкокортикоиден рецептор (35 μ g протеин), изпитваните съединения и свързващият буфер са смесени в общ обем 200 μ 1 и са инкубирани при 4°С в продължение на една нощ на клатачно съоръжение. Специфичното свързване е определено като раз ликата между свързването на [³Н] Dex в отсъствието и в присъствието на 1 μ М небелязан Dex.

За анализа на свързване с PR, [³Н] Prog ('36,000 dpm CO,8 пМ), цитозол на човешкия прогестеронов рецептор (~40 μ g протеин), изпитваните съединения и свързващият буфер са смесени в общ обем 200 μ 1 и са инкубирани при 4°С в продължение на една нощ на клатачно съоръжение. Специфичното свързване е определено като разликата между свързването на [³Н] Prog в отсъствието и в присъствието на 3 μ М небелязан Prog.

След една нощ инкубиране към всяка ямка са прибавени 50 μ 1 гъста суспензия от хидроксиапатит (25% тегло/обем) и плочите са инкубирани в продължение на 10 min при 0°С на клатачно съоръжение. Съдържанието на плочите е всмукано с вакуумен колектор Millipore и всяка ямка е изплакната с 300 μ 1 леденостуден свързващ буфер. Към всяка ямка са прибавени аликвоти по 250 μ 1 от сцинтилационната течност Packard Microscint-20 и плочите са разклатени в продължение на 20 min при стайна температура. Степента на радиоактивност е определена с отчитащо устройство Packard TopCount.

Определяне на константата на инхибиране (Ki)

Концентрацията на изпитваните съединения, която инхибира 50% от специфичното свързване (1С₃₀), е определена чрез анализа на Hill от експериментите на конкурентно свързване. Ki на изпитваните съединения е определена с използване на уравнението на ChengPrusoff Ki = IC_jo/(1+[L*]/[K_lJ), където L* е концентрацията на радиолиганда и K_L е дисоционната константа на радиолигандата, определена от анализа на насищане. За човешкия глюкокортикоиден рецептор K_L е ~ 1,5 пМ, а за човешкия прогестеронов рецептор K_L е 4,5 пМ. Инхибиращата способност на съединенията от изобретението и тяхната селективност по отношение на глюкокортикоидния и прогестероновия рецептор е показана на таблица 1.

Таблица 1

	Ki(nM)
Пример No.	GR	PR
1	230	10000
2	640	14000
3	200	10000
4	.270	8600

Изобретението се отнася също така до фармацевтични състави, които съдържат съединенията съгласно изобретението, комбинирани с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители. Фармацевтичните състави могат да бъдат специално съставени за перорално прилагане в твърда или течна форма, за парентерално инжектиране или за ректално прилагане.

Фармацевтичните състави от изобретението могат да бъдат прилагани на хора и на животни орално, ректално, парентерално, цистемално, вагинално, интраперитоеално, локално (като прахове, мазила или капки), буквално или под формата на орален или назален спрей. Терминът “парентерално”, както е използван тук, се отнася до начини на прилагане, които включват венозно, мускулно, интраперитонеално, интрастернално, подкожно и вътреставно инжектиране или вливане.

Фармацевтични състави съгласно изобретението, предназначени за парентерално инжектиране, включват фармацевтично приемливи стерилни водни или неводни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии, както и стерилни прахове за стерилни инжекционни разтвори или дисперсии преди прилагането им. Примери за подходящи водни и неводни носители, разредители и разтворители включват вода, етанол, полиоли (като глицерол, пропиленгликол, полиетиленгликол и други) и подходящи смеси от тях, растителни масла (като зехтин), инжекционни органични естери (като етилолеат). Подходящият вискозитет може да бъде поддържан например чрез използване на филмообразуващи вещества като лецитин, чрез поддържане на необходимия размер на частиците в случай на дисперсия и чрез използване на повърхностно активни вещества. Обратно, намаленият размер на частичките може да поддържа биологичната активност.

Тези състави могат също така да съдържат добавки като консерванти, омокрящи средства, емулгатори и диспергатори. Предотвратяване на действието на микроорганизми може да се осигури чрез включване на различни антибактериални и антифунгицидни средства например парабен, хлоробутанол, фенол, сорбинова киселина и други. Може да се окаже желателно също и включването на изотонични средства като захари, натриев хлорид и други. По-продължителна абсорбция на инжекцион ната фармацевтична форма може да се получи чрез включване на средства, които я забавят, като алуминиев моностеарат и желатин.

За да се удължи ефектът от лекарството, често е необходимо да се забави абсорбцията на лекарството при подкожната или мускулната инжекция. Това може да стане чрез използване на течна суспензия от кристално или аморфно вещество със слаба разтворимост във вода. Скоростта на абсорбция на лекарството зависи от негова скорост на разтваряне, която от своя страна зависи от размера на кристалите и от кристалната форма. Забавена абсорбция на парентерално прилагана лекарствена форма се постига алтернативно чрез разтваряне или суспендиране на лекарството в маслен носител.

Инжекционни депо-форми се получават чрез формиране на микрокапсулирани матрици на лекарството в биоразградим полимер като полилактид-полигликолид. Скоростта на освобождаване на лекарственото средство може да бъде контролирана в зависимост от съотношението на лекарството и полимера и от естеството на определения използван полимер. Примерите за други биоразградими полимери включват поли(ортоестери) и поли (анхидриди). Инжекционни депосъстави се получават също чрез вграждане на лекарството в липозоми или микроемулсии, съвместими с телесните тъкани.

Инжекционните състави могат да бъдат стерилизирани например чрез филтриране през задържащ бактерии филтър или чрез включване на стерилизиращи средства под формата на стерилни твърди състави, които могат да бъдат разтворени или диспергирани в стерилна вода или други стерилна инжекционна среда непосредствено преди употреба.

Твърдите дозирани форми за перорално прилагане включват капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. В такива твърди дози- 40 рани форми активното съединение е смесени наймалко с един инертен фармацевтично приемлив ексципиент или носител, като натриев цитрат или дикалциев фосфат и/или (а) пълнители или инертни разредители, например нишесте, лак- 45 тоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина; (Ь) свързващи нещества, например карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидинон, захароза и акация; (с) овлажнители, например глицерол; (d) дезинтегратори, например агар-агар, калциев карбонат, картофено нишесте или нишесте от маниока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат; (е) задържащи разтварянето вещества, като парафин; (f) ускоряващи абсорбцията вещества, като кватернерни амо5 ниеви съединения; (g) омокрящи вещества, например цетилов алкохол и глицерол моностерат; (h) адсорбенти като каолин и бентонит, глина; и (i) мазилни вещества като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди по10 лиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат или смес от тях. В случая на капсули, таблетки и хапчета дозираните форми могат също така да съдържат и буфери.

Твърди състави от подобен тип могат 15 да бъдат използвани и като пълнеж на меки и твърди желатинови капсули, като за целта се използват ексципиенти като лактоза или млечна захар, както. и високомолекулни полиетиленгликоли и др.

Твърди дозирани форми като таблетки, дражета, капсули, хапчета и гранули могат да бъдат приготвени с покрития и твърди обвивки като ентеросолвентни покрития и други, известни във фармацевтичното производство. 25 Те могат да съдържат придаващи непрозрачност средства и могат да бъдат с такъв състав, че да освобождават активното съединение или съединения или само, или преференциално в някоя част от чревния тракт, евен30 туално по забавен начин. Примерите за вграждащи състави, които могат да бъдат използвани, включват полимерни вещества и восъци.

Активните съединения могат също така да бъдат в микрокапсулирана форма, ако е 35 уместно, с един или повече от споменатите по-горе ексципиенти.

Течните дозирани форми за перорално прилагане включват фармацевтично приемливи емулсии, микроемулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири. Освен активните съединения, течните дозирани форми могат да съдържат обичайно използваните в практиката инертни разредители например вода или други разтворители, разтварящи средства и емулгатори като етилалкохол, изопропилалкохол, етилкарбонат, етилацетат, бензилалкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметилформамид, масла (по-специално памучено, фъстъчено, царевично, зародишно, мас50 линено, рициново и сусамено масло), глицерол, тетрахидрофурфурилов алкохол, полиетиленгликоли и мастни киселинни естери на сорбитана, както и смеси от тях.

Наред с инертни разредители, оралните състави могат също така да включват добавки като омокрящи средства, емулгиращи и суспендиращи средства, подсладители, подобряващи вкуса и аромата средства.

Освен активните съединения, суспензиите могат да съдържат суспендиращи средства, например етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетилен сорбитол и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агар-агар, трагакант и смеси от тях.

Освен активните съединения, суспензиите могат да съдържат суспендиращи средства, например етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетилен сорбитол и сорбитанови естери микрокристална целулоза, алуминиев метахвдроксид, бентонит, агар-агар, трагакант и смеси от тях.

Съставите за ректално или вагинално прилагане са предимно супозитории, които могат да бъдат приготвени чрез смесване на съединенията от изобретението с подходящи недразнещи ексципиенти или носители като какаово масло, полиетиленгликол или восък за свещички, които при стайна температура са твърди, а при телесна - течни, вследствие на което се стапят в ректума или вагината, освобождавайки активното съединение.

Съединения от изобретението могат също така да бъдат прилагани под формата на липозоми. Както е известно от практиката, обикновено липозомите се получават от фосфолипиди или други течни липидни вещества. Липозомите се образуват при моно- или многослойно хидратирани течни кристали, диспергирани във водна среда. Могат да се използват всички нетоксични, физиологично приемливи и метаболизиращи се липиди, които могат да образуват липозоми. Съставите в липозомна форма в допълнение към съединението съгласно изобретението могат да съдържат стабилизатори, консерванти, ексципиенти и други. Предпочитани липиди са естествените и синтетичните фосфолипиди и фосфатидил холини (лецитини), както натурални, така и синтетични.

В практиката са известни методи за получаване на липозоми, например Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 и следващите.

Дозираните форми за локално и тран сдермално прилагане на съединение от изобретението включват прахове, форми за пръскане, мехлеми и форми за инхалиране. Активният компонент се смесва в стерилни условия с фармацевтично приемлив носител и всякакви евентуално необходими консерванти или буфери, а когато е необходимо и пропеланти. Очните състави, очните капки, очните мазила, прахове и разтвори също са предвидени в обхвата на изобретението.

Действителното дозирано количество на активните съставки във фармацевтичните състави от изобретението може да варира така, че да се получи съдържание на активното съединение (s), което е ефективно за постигане на желания терапевтичен отговор за отделния пациент, състав и начин на прилагане. Избраните дози зависят от активността на отделното съединение, от начина на прилагане, от състоянието на пациента и от условията и предисторията на заболяването на лекувания пациент. Следователно, във възможностите на специалиста е да започне с дози от съединението, по-ниски от необходимите, за постигане на терапевтичен ефект и постепенно да ги увеличи до постигане на ефекта.

Най-общо на пациент бозайник се прилагат орално дозировки от около 1 до около 50, по-добре от около 5 до около 20 mg активно съединение на килограм телесно тегло дневно. Ако е необходимо, за целите на прилагането ефективната дневна доза може да бъде разделена на многократни дози, т.е. две до четири разделени дози дневно.

Съкращения

Съкращенията, използвани в описанието на следващите схеми и примери, са: BF₃OEt₂ за борен трифлуорид диетилетерат; DMF за Ν,Ν-диметилформамид; DMSO за диметилсулфоксид и THF за тетрахидрофуран.

Методи за синтез

Съединенията и методите от изобретението ще бъдат разбрани по-добре с позоваване на следните схеми на синтез, които илюстрират методите, по които могат да бъдат получени съединенията съгласно изобретението.

Синтезът на съединенията от изобретението е описан на схеми 1 и 2.

Схема 1

Както е показано на схема 1, метил 2хидрокси-3-метоксибензоат (изованилин) се нитрира с натриев нитрит в присъствието на киселина като трифлуорооцетна киселина до получаване на фенолът 1А. След това 1А се превръща в трифлата (трифлуорометансулфонат) 1В с реагенти като трифлуорометансулфонов анхидрид. Литиево/халогенният обмен в субстрати като 2-бромоанизол с органолитиеви реагенти като н-бутиллитий, последван от третиране на получения анион с триалкилборат като триметил- или триизопропилборат и хидролиза със силна киселина като 2М НС1 дава борната киселина 1С. Кондензацията на IB с 1С в присъствието на паладиев катализатор като тетракис(трифенилфосфин) паладий (О) или дихлоробис(трифенилфосфин) паладий (II) дава бифенила 1D. При осапунването· на 1D с база като литиев, натриев или калиев хидроксид се получава карбоксилната киселина 1Е. Превръщането на 1Е в лактона 1F се извършва с люисови киселини като ВВг₃. Третирането на 1F с ненуклеофилна база като Cs₂CO₃ и алкилирането на получения фенол с реагенти като диметилсулфат или метилйодид дава алкил-арил етера 1G. При редукцията на нитрогрупата в 1G с водороден газ и паладиев катализатор като 10% паладий върху въглен се получава анилинът 1Н. Превръщането на 1Н до 1J се извършва чрез реакцията на анулиране на Skraup. 1J се превръща в метилацетала 1К по двуетапен метод, включващ превръщането на 1J в неговия хемиацетал с реагенти като диизобутилалуминиев хидрид и след това киселинно катализирана етерификация на хемиацетала с киселина като р-толуенсулфонова киселина монохидрат. Впоследствие 1J се третира също с люисови киселини като BF₃.OEt₂ и органомагнезиеви хлориди, бромиди или йодиди като фенилмагнезиев бромид до получаване на съединенията, показани в пример 1.

Ацеталът 1К също така може да бъде третиран с нуклеофили като алилтриметилсилан в присъствието на люисови киселини като борен трифлуорид диетилетерат до получаване на съединенията, показани в пример 2.

Съединенията и методите от изобретението ще бъдат по-добре разбрани във връзка със следните примери, които са предназначени за илюстрация, но не и за ограничаване обхвата на изобретението, както е дефинирано в приложените претенции.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1.

2^-дихидро-11-метокси-5-фенил-2,2,4-тримеТИЛ-1Н- [1] бензопиран [3,4-f] хинолин

Пример 1А.

Разтвор на метил 2-хидрокси-З-метоксибензоат (20,0 g, 110 mmol) в трифлуорооцетна киселина (150 ml) при 0“С се третира с разтвор на натриев нитрат (10,2 g, 121 mmol) във вода (70 ml) в продължение на 45 min, разбърква се 30 min при 0°С и се излива върху лед (450 ml). Утайката се изолира чрез филтриране, измива се със студена вода и се изсушава под вакуум, при което се получава означеното съединение.

MS (DC1/NH₃) m/z 245 (Μ + ΝΗ₄)⁺;

Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 11,73 (s, 1Η), 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,01 (s, 3H).

Пример IB.

Съединението от пример ΙΑ (5,74 g, 25,3 mmol) в дихлорометан (100 ml) се третира при 40°С с диизопропилетиламин (13,2 ml, 75,9 mmol) и през фуния в продължение на 30 min се прибавя прясно дестилиран трифлуорометансулфонов анхидрид (10,0 g, 35,4 mmol), разбърква се в продължение на 15 min при -40°С и когато изходният фенол се изчерпи, се гаси с вода (30 ml), разбърква се при 23°С, докато се получи хомогенен двуфазов разтвор и се третира с дихлорометан (65 ml). Органичният екстракт се измива последователно с 5%-на солна киселина, луга и наситен разтвор на NaHCO₃, изсушава се върху Na₂SO₄, филтрира се и се концентрира. Прекристализацията в горещи хексани дава желаното съединение. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография с 15%-ен разтвор на етилацетат/хексани, при което се получава желаното съединение, което може да бъде съхранявано неопределено време под азот при -10°С без забе-

лежимо разлагане.

Температура на топене 84-86°С.

MS (DC1/NH₃) m/z 377 (Μ + ΝΗ₄)⁺;

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,46 (d, >7,8 Hz, ΙΗ), 8,05 (d, J - 7,7 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,01 (s, 3H);

^l3C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 62,4, 152,6, 146,6,141,4,126,4,120,6,118,1,111,1,57,1,53,2;

Анализ: Изчислено за C₁₀H₈F₃NO₈S: С 33,43 Η 2,24 Ν 3,89.

Получено: С 33,69 Η 2,27 Ν 3,81.

Пример 1С.

Разтвор на 2-бромоанизол (31,6 g, 169 mmol) в THF (320 ml) при -78°C се третира в продължение на 30 min с п-бутиллитий (74,3 ml,

2,5 М разтвор в хексани, 186 mmol), разбърква се 30 min при -78°С, третира се с триизопропилборат (48,7 ml, 211 mmol) в диетилетер (20 ml) в продължение на 45 min, разбърква се 30 min при -78°С, разбърква се 2 h при 23°С, излива се в смес от лед (150 ml), ЗМ НС1 (150 ml) и етилацетат (600 ml) и се разбърква енергично до образуването на хомогенен двуфазен разтвор (pH 2). Слоевете се разделят и органичният екстракт се изсушава (Na₂SO₄), филтрира, концентрира, филтрира повторно и се измива с хексани (2 х 30 ml), при което се получава желаното съединение. (Забележка: бавното прибавяне на триизопропилборат е важно за избягването на страничните продукти в резултат на предозирането с органолитий. Барната киселина се изсушава бързо под вакуум (30 min), след което се съхранява под азот до използването й.

MS (DC1/NH₃) m/z 170 (Μ + ΝΗ₄)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,67 (s, 2Η), 7,57 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, ΙΗ), 7,87 (ddd, J = 7,9, 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 3,81 (s, 3H).

Пример ID.

Механично разбъркваната смес от съединението от пример IB (7,22 g, 20,1 mmol), съединението от пример 1С (1,98 g, 13,1 mmol, 0,65 еквивалента) и калиев фосфат (8,53 g,

40,2 mmol) се третира последователно с безводен диоксан (85 ml) и катализатор бифенилфосфин)паладий(О) (1,13 g, 1,00 mmol), загрява се при кипене в продължение на 18 h, третира се с две порции от съединението от пример 1С (всяка 1,98 g) през 6- и 12-часови интервали, охлажда се до 23°С и се разделя между етилацетат (300 ml) и вода (100 ml). Органичният слой се измива с 10% NaOH (50 ml) и с луга (50 ml), изсушава се (Na₂SO₄), филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография с 20%-ен разтвор на етилацетат/хексани, при което се получава желаното съединение.

Температура на топене 137,5-140°С.

MS (DCl/NHj) m/z 335 (Μ + ΝΗ₄)⁺ и 318 (Μ + Η)⁺;

Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 8,36 (d, >2,2 Hz, ΙΗ), 7,93 (d, J - 2,2 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,4, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J - 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 3H);

Анализ: Изчислено за C₁₆H₁₃NO₆: C 60,56 H 4,76 N 4,41.

Получено: C 60,64 H 4,51 N 4,39.

Пример IE.

Разтвор на съединението от пример ID (2,08 g, 6,55 mmol) в THF (10 ml) при 23°C ce третира c метанол (10 ml) и 20% KOH (10 ml), разбърква се при 23°C в продължение на 6 h, разрежда се с етилацетат (30 ml) и вода (20 ml) и се разделя. Органичният екстракт се екстрахира с вода (10 ml) и смесените водни фракции се охлаждат в ледена вода, подкисляват се до pH 2 чрез третиране на капки с 6М НС1, филтрират се и се измиват със студена вода (10 ml). Остатъкът се изсушава под вакуум, при което се получава желаното съединение.

MS (DC1/NH₃) m/z 321 (Μ + ΝΗ₄)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13,01 (br s, ΙΗ), 8,12 (d, J - 2,2 Hz, ΙΗ), 7,96 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,4, 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,97 (td, J - 7,5, 1,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).

Пример IF.

Съединението от пример IE (2,96 g, 9,75 mmol) в безводен дихлорометан (50 ml) се третира при -78°C c борен трибромид (5,53 ml,

58,5 mmol, 6 еквивалента), затопля се до 23°С, за което време всичкият борен трибромид преминава във формата на разтвор, при което тъмночервено-оранжевият хомогенен разтвор се разбърква при 23°С в продължение на 12 h и след това се преохлажда до -78®С и се гаси чрез прибавяне на безводен метанол (15 ml). След 2 h разбъркване при -78°С охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се концентрира за отстраняване на триметилбората, образуван по време на гасенето. Остатъкът се третира с дихлорометан (30 ml) и метанол (3 ml), охлажда се до 0°С и се филтрира, при което се получава желаното съединение. Филтратът се концентрира, при което се получава втора партида от желаното съединение.

Температура на топене > 270°С

MS (DC1/NH₃) m/z 275 (Μ + ΝΗ₄)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12,11 (s, 1Η), 9,0 (d, J = 8,2 Hz, 1Η), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J - 2,2 Hz, 1H), 7,62 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H).

Пример 1G.

Разтвор на съединението от пример IF (279 mg, 1,08 mmol) и безводен цезиев карбонат (495 mg, 1,52 mmol) в сух DMF (5 ml) се третира при 23°С на капки с метилйодид (95 ml,

1.5 mmol), разбърква се при 23°С в продължение на 2,5 h, разрежда се с вода (3 ml) и етилацетат/хексан 1:1 (20 ml) и се разбърква в продължение на 15 min. Образуваната твърда фаза на граничната повърхност на двуфазната смес се отфилтрира, измива се с вода (3 ml) и се изсушава под вакуум, при което се получава желаното съединение.

Температура на топене 250-253°С.

MS (DC1/NH₃) m/z 289 (Μ + ΝΗ₄)⁺;

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9,01 (dd, J= 7,9, 1,4 Hz, 1Η), 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H),

8.13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 7,9, 7,4,

1.6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H),7,37 (ddd, J = 7,7, 7,4, 1,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H).

Пример 1H.

Разтвор на съединението от пример 1G (241 mg, 0,888 mmol) в сух диоксан (7 ml) се третира при 23°С с 10% паладий върху въглен (25 mg). Към реакционния съд е монтиран обратен хладник с трипътен кран, снабден с балон с водород. Разтворът се загрява при 60°С и се подлага на три цикъла пълнене/изпразване с водород, хидрогенира се при атмосферно налягане в продължение на 24 h, филтрира се през Celite^R, докато е още топъл и се изплаква допълнително с горещ THF (2 х 20 ml). Филтратът се концентрира, при което се получава желаното съединение.

Температура на топене 230-235°С;

MS (DC1/NH₃) m/z 259 (Μ + ΝΗ₄)⁺, 242 (Μ + Η)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,75 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1Η), 7,38-7,25 (m, ЗН),

7.13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,99 (br s, 2H), 3,98 (s, 3H).

Пример 1J.

Разтвор на съединението от пример 1Н (202 mg, 0,837 mmol), ацетон (за HPLC, 30 ml) и йод (70 mg, 0,276 mmol) се затварят в съд за работа под високо налягане от стъкло АСЕ (250 ml), поставя се в предварителна загрята маслена баня (105°С), разбърква се в продължение на 10 h при 105°С, охлажда се до 23°С и се концентрира. Полученото кафяво масло се пречиства чрез бърза хроматография с 5%10%-30% етилацетат/хексани, при което се получава желаното съединение.

Температура на топене 229-231°С;

MS (DC1/NH₃) m/z 339 (Μ + ΝΗ₄)⁺, 322 (Μ + Η)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,76 (dd, J = 8,l, 1,4 Hz, 1 Η), 7,35 (td, J = 8, 0, 1,5 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,95 (br s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,36 (br s, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,22 (s, 6H);

HRMS (FAB/NBA), Изчислено за C₂₀H₂₀NO₃ (M + H)⁺ 322.1443. Получено: 322.1430;

Анализ: Изчислено за Ο^Η,,ΝΟ.,: С 74,75 Η 5,96 Ν 4,36.

Получено: С 74,71 Η 5,92 Ν 4,40.

Пример IK.

Разтвор на съединението от пример 1J (340 mg, 1,06 mmol) в безводен дихлорометан (10 ml) се третира на капки при -78°С с диизобутилалуминиев хидрид (2,22 ml от 1,0 М разтвор в толуен, 2,22 mmol) в продължение на 20 min, разбърква се при -78°С в продължение на 1 h, за което време тънкослойният хроматографски анализ на реакционната смес (гасене с наситен разтвор на NH₄C1) показва почти пълно превръщане в желания лактол и малко количество диол в резултат на свръхредукцията на лактона. Разтворът се гаси с наситен разтвор на натриево-калиев тартарат (Разтвор на сол на Rochelle, 5 ml), затопля се до стайна температура, гаси се с етилацетат (25 ml) и допълнително количество наситен разтвор на натриево-калиев тартарат (10 ml) и се разбърква енергично до получаването на хомогенен двуфазен разтвор. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х 10 ml). Органичните фази се смесват, измиват се с луга (10 ml) и се изсушават (Na₂SO₄), филтрират се и се концентрират, при което се получава суровият лактол.

Суровият лактол се суспендира в метанол (20 ml) при 0°С, третира се с р-толуен19 сулфонова киселина монохидрат (35 mg, 10% тегло/тегло), разбърква се в продължение на 1 h, затопля се до 10°С, излива се в наситен разтвор на NaHCO₃ (20 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 45 ml). Екстрактите се измиват с луга (10 ml), (Na₂SO₄), филтрират се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография с 30% хексани/дихлорометан, при което се получава желаното съединение.

MS (DC1/NH₃) m/z 306 (М-ОСН₃)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,18 (dd, J - 8,0, 1,4 Hz, IH), 7,16-6,96 (m, 3H), 6,47 (s, IH), 6,33 (s, IH), 5,38 (br s, IH), 5,08 (s, IH), 3,81 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).

Пример IL.

2,5-дихидро-11 -метокси-5-фенил-2,2,4триметил-1 Η- [ 1 ] бензопиран [3,4-f] хинолин

Разтвор на съединението от пример 1К (94 mg, 0,278 mmol) в дихлороетан (12 ml) се третира при -10°С с прясно дестилиран BF₃OEt₂ (96 ml, 0,780 mmol), разбърква се 5 min при 10°С, третира се на капки с фенил магнезиев бромид (279 ml от 3,0 М разтвор) в диетилетер (0,834 mmol), разбърква се в продължение на 30 min при -10°С, излива се в наситен разтвор на NaHCO₃ (10 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 25 ml). Екстрактът се измива с луга (5 ml), изсушава се (Na₂SO₄), филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография с толуен, при което се получава желаното съединение.

MS (DCI/NH₃) m/z 384 (Μ + Η)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 5 8,01 (dd, J - 7,9,1,3 Hz, IH), 7,23-7,13 (m, 5H), 6,90 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, IH), 6,83-6,72 (m, 2H), 6,78 (s, IH), 6,48 (s, IH), 6,34 (br s, IH), 5,29 (s, IH), 3,83 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,19 (s, 3H);

HRMS (FAB/NBA), Изчислено за C₂₆H₂₅NO₂M⁺: 383.1885. Получено: 383.1875.

Пример 2.

2,5-дихидро-11 -метокси-5- (2-пропенил) -

2,2,4-триметил-1Н- [1]бензопиран [3,4-f] хинолин

Разтвор на съединението от пример 1К (102 mg, 0,302 mmol) и триметилалилсилан (288 ml,

1,81 mmol) в дихлорометан (6 ml) се третира при -78°С с прясно дестилиран BF₃OEt₂ (112 ml, 0,907 mmol), затопля се до 23°С, разбърква се в продължение на 1,5 h, излива се в наситен разтвор на NaHCO₃ (5 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Екстрактът се измива в луга (3 ml), изсушава се (Na₂SO₄), филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография със 100% толуен, при което се получава желаното съединение.

Температура на топене 84-86®С.

MS (DC1/NH,) m/z 348 (Μ + Н)⁺;

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,14 (dd, J - 7,9, 1,3 Hz, IH), 7,08 (td, J « 7,8, 1,3 Hz, IH), 6,95 (t, J - 7,7 Hz, IH), 6,84 (d, >7,8 Hz, IH), 6,37 (s, IH), 6,28 (s, IH), 5,885,73 (m, 2H), 5,35 (s, IH), 5,06-4,94 (m, 2H),

3,81 (s, 3H), 2,47-2,31 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);

Анализ: Изчислено за С_ИН_ИНО: С 79,51 Н 7,25 N 4,03.

Получено: С 79,48 Н 7,18 N 3,97.

Пример 3.

2.5- дихидро-11-метокси-5-(3,5-дихлорофенил)-2Д4-тримегил-1Н- [1] бензопиран [3,4-f] хинолин

Смес от магнезиеви стружки (194 mg, 8,00 mmol) и 1-бром-3,5-дихлоробензен (1,81 g, 8,0 mmol) диетилетер (10 ml) се третира със следи от йод и се разбърква при леко кипене в продължение на 2 h, за което време цялото количество магнезий е изчерпано. Разтворът на гриняровия реагент се съхранява под азот и се обработва незабавно със съединението от пример 1К, както в пример 1L, при което се получава желаното съединение.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,04 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, IH), 7,52-7,43 (m, IH),

7,13 (dd, J - 7,8, 1,3 Hz, IH), 7,00-6,78 (m, 4H), 6,80 (s, IH), 6,52 (s, IH), 6,47 (br s, IH), 5,32 (br s, IH), 3,85 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,18 (s, 3H);

HRMS (FAB/NBA), Изчислено за С_МН_МС^О₂ M⁺: 451.1106. Получено: 451.1117.

Пример 4.

2.3.5- трихидро-11-метокси-5-(3,5-дихлорофенил)-2,2,4-диметил-4-метилен-1Н- [1] бензопиран [3.4-f] хинолин

Съединението от пример 1К и 3,5-дихлорфенилмагнезиев бромид се обработват, както в примери 1L и 3, при което се получава посоченото в заглавието съединение.

MS (DC1/NH₃) m/z 452 (Μ + Η)*;

Ή NMR (300 MHz. DMSO-d₆) δ 8,04 (dd, J = 7,7,1,2 Hz, IH), 7,50-7,42 (m, IH), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,01-6,77 (m, 4H), 6,70 (brs, IH), 6,52 (s, IH), 6,39 (s, IH), 4,79 (brs, IH), 1,82 (s, 3H), 2,38-2,11 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,18 (s, 3H);

HRMS (FAB/NBA), Изчислено за

C₂₆H₂₃C1₂NO₂ (M⁺): 451.1106. Получено: 451.1098.

Claims (7)

Патентни претенции

1) ковалентна връзка

1. Съединение с формула в която означението представлява единична или двойна връзка, при условие, че няма две двойни връзки в съседна позиция; R,, Rj, Rj и R₄ са поотделно независимо водород или Е; или Rj и R₂ заедно представляват X*Y*-Z*-, където X* е -О- или -СН₂-, Υ* е С(О)- или -(C(R₁₂)(R₁₃))_v, където R₁₂ и R₁₃ са независимо водород или алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, и ν е 1, 2 или 3, a Ζ* е избран от -СН₂-, -CH₂S(O),-, където t, както е използван тук, е 0, 1 или 2, СН₂О-, -CH₂NR₇-, където R₇ е дефиниран подолу, -NR₇-, където R₇ е дефиниран по-долу, и -О-; Е е L_e-R_e, където L_E е избран от (1) ковалентна връзка, (2) -0-, (3) -S(O),-, (4) -С(Х)-, където X, както е използван тук, е избран от О или S, (5) -NR,-, където R₇, както е използван тук,е избран от (a) водород, (b) арил, (c) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (d) алканоил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (e) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (f) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома и е заместена с 1 или 2 арилови групи, (g) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (h) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1 или 2 заместителя, избрани независимо от арил или циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (i) алкенил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е прикрепен директно към азот, (j) алкинил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е прикрепен директно към азот, (6) -NR,C(X)NR,-, където R, и R,, както са използвани тук, са независимо избрани от (a) водород, (b) арил, (c) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (d) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (e) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1 или 2 заместителя, избрани независимо от арил или циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (f) алкенил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е прикрепен директно към азот, (g) алкинил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е прикрепен директно към азот, (7) -Х’С(Х)-, където X’, както е използван тук, е избран от О или S, (8) -С(Х)Х’-, (9) -Х’С(Х)Х”-, където X”, както е използван тук, е избран от О или S, при условие, че когато X е О, най-малко единият от X’ или X” е О, (10) -NRjC(X)-, (11) -C(X)NR₈-, (12) -NR_JC(X)X’-, (13) -X’C(X)NR₈-, (14) -SOjNR,-, (15) -NR,SO₂- и (16) -NR,SO₂NR,-, където (6)-(16) са изтеглени c десните им краища и прикачени към R_E, и

R_B е избран от (1) -он, (2) -OG, където G е -ОН защитна група, (3) -SH, (4) -CN, (5) хало, (6) халоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (7) перфлуороалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (8) -СНО, (9) -NRjR,,, където R₇„ както е използван тук,е избран от (a) водород, (b) арил, (c) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (d) алканоил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (e) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (f) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома и е заместена с 1 или 2 арилови групи, (g) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (h) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1 или 2 заместителя, независимо избрани от арил или циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (i) алкенил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е прикрепен директно към азот, (j) алкинил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е прикрепен директно към азот, (10) -C(X)NR₈R,, (11) -OSO₂R_h, където R_u, както е използван тук,е избран от (a) арил, (b) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (c) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (d) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1, 2, 3 или 4 халогенни заместителя, и (e) перфлуороалкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, при условие, че когато R_E е (1)-(11), Ц е ковалентна връзка, (12) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (13) алкенил, съдържащ от два до два надесет въглеродни атома, при условие, че когато L_e е различен от ковалентна връзка, въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е прикачен директно към Ц, (14) алкинил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, при условие, че когато Ц е различен от ковалентна връзка, въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е прикачен директно към Ц, където (12), (13) и (14) могат да бъдат евентуално заместени с 1, 2 или 3 заместителя, избрани независимо от (a) алкокси, притежаващ един до дванадесет въглеродни атома, (b) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (c) -SH, при условие, че няма две -SH групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (d)-CN, (e)хало, (f)-CHO, (g)-no (h) халоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (i) перфлуороалкокси, притежаващ от един до дванадесет въглеродни атома, (j) -NR₇R₇„ (k) =NNR₇R₇,, (l) -NR₇NR₇.R₇„, където R₇, е избран от (i) водород, (ii) арил, (iii) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (iv) алканоил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (ν) алкоксикарбонил, където алкиловата част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (vi) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1 или 2 арилови групи, (vii) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (viii) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1 или 2 заместителя, избрани независимо от арил или циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (ix) алкенил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод-въглеродната двойна връзка не е прикрепена директно към азот, и (x) алкинил, съдържащ от три до двана22 десет въглеродни атома, при условие, че въглерод-въглеродната тройна връзка не е прикрепена директно към азот, (ш) -CO₂R₁₀, където R₁₀, както е използван тук, е избран от (i) арил, (ii) арил, заместен с 1, 2 или 3 алкила, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (iii) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (iv) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (ν) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с арил или циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (n) -C(X)NR₈R„ (o) =N-OR₁₀, (p) =NR₁₀, (q) -S(O),R₁₀, (r) -X’C(X)R_|0, (s) (=X) и (t) -OSO₂R_n, (15) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (16) циклоалкенил, съдържащ от четири до дванадесет въглеродни атома, при условие, че когато L_E е различен от ковалентна връзка, въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е прикачен директно към L_E, където (15) и (16) могат да бъдат евентуално заместени с 1, 2, 3 или 4 заместителя, избрани независимо от (a) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (b) арил, (c) алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (d) хало и (e) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (17) перфлуороалкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (18) арил и (19) хетероцикъл, където (18) и (19) могат да бъдат евентуално заместени с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, избрани независимо от (a) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (b) алканоилокси, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (c) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (d) алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (e) хало, (f) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (g) тиоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (h) перфлуороалкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (i) -NR₇R₇., (j) -CO₂R_l0, (k) -OSO₂R„h (l) (=X);

L₂ е избран от (1) ковалентна връзка, (2) алкилен, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (3) алкилен, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1 или 2 заместителя, избрани независимо от (a) спироалкил, съдържащ от три до осем въглеродни атома, (b) спироалкенил, съдържащ пет или осем въглеродни атома, (c) оксо, (d) хало и (e) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (4) алкинилен, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, (5) -NR,-, (6) -С(Х)-, (7) -О- и (8) -S(O)-;h

R_s е избран от (1) хало, (2) -C(=NR₇)OR₁₀, (3) -CN, при условие, че когато R₅ е (1), (2) или (3), L₂ е ковалентна връзка, (4) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (5) алкинил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, при условие, че когато Ц е различен от ковалентна връзка, въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е прикачен директно към Ц, (6) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (7) хетероцикъл, (8) арил, където (4)-(8) могат евентуално да бъдат заместени с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, избрани независимо от (a) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикрепени към един и същ въглероден атом, (b) -SH, при условие, че няма две -SH групи, прикрепени към един и същ въглероден атом, (c) -CN, (d) хало, (e) -СНО, (f) -no₂, (g) халоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (h) перфлуороалкокси, притежаващ от един до дванадесет въглеродни атома, (i) -NR,,R,„ където. R₈. и R₉„ както са използвани тук, са избрани независимо от (i) водород, (ii) алканоил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (iii) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (iv) алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома и е заместена с 1 или 2 фенилови заместителя, (v) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (vi) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (vii) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с 1, 2 или 3 заместителя, избрани независимо от алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, и арил, (viii) алкенил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е прикрепен директно към азот, (ix) алкинил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, при условие, че въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е прикрепен директно към азот, (x) арил, (xi) арил, заместен с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, избрани независимо от алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, алканоилокси, чиято алкилова част съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, алкоксикарбонил, чиято алкилова част съдър жа от един до дванадесет въглеродни атома, алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, хало, -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, тиоалкокси, притежаващ от един до дванадесет въглеродни атома, перфлуороалкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, -NR₇R₇„ -CO₂R₁₀, -OSO₂R_h и (‘Х) или Rg, и R,, заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен, избран от (i) азиридин, (ii) азетидин, (iii) пиролидин, (iv) пиперидин, (v) пиразин, (vi) морфолин, (vii) тиоморфолин и (viii) тиоморфолин сулфон, където (i)-(viii) могат да бъдат евентуално заместени с 1, 2 или 3 алкила, съдържащи от един до дванадесет въглеродни атома, (j) -ΝΝΚ,ις, (k) -nr₇nr₈,r₉„ (l) -co₂r„φ (m) -C(X)NR,.R₉„ (π) -N-OR,, (o) =NR„· (p) -S(O),R₁₀, * (q) -X’C(X)R„ (r) (=X),F (s) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀, където R₁₀ е дефиниран * преди това, q, както е използван тук, е 1,2 или 3 и · Z, както е използван тук, е О или -S(O)-, (t) -OC(X)NR₈,R,„ (u) -OSO₂R_h, (v) алканоилокси, където алкиловата група съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (w) -L_BR₃₀, където Ц е избран от (i) ковалентна връзка, (ii) -Ο-, (iii) -S(O),- и (iv) -C(X)- и

R₃₀, както е използван тук, е избран от (i) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (ii) алкенил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, при условие, че когато Lg е различен от ковалентна връзка, въглерод от въглерод-въглеродната двойна връзка не е прикачен директно към Ц, (iii) алкинил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, при условие, че ко гато Ц е различен от ковалентна връзка, въглерод от въглерод-въглеродната тройна връзка не е прикрепен директно към L_B, където (i), (й) и (iii) могат да бъдат евентуално заместени с циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикрепени към един и същ въглероден атом, арил и хетероцикъл, (iv) арил, (ν) арил, заместен с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, независимо избрани от алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, хало, -ΝΟ₂ и -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикрепени към един и същ въглероден атом, (vi) хетероцикъл и (vii) хетероцикъл, заместен с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, избрани независимо от алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, хало, -NO₂ и -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикрепени към един и същ въглероден атом, (x) -X’C(X)X”R₁₀, (y) -C(=NR,)OR₁₀ и (z) -NR₇(X)NR_g,R,„ (9) при условие, че когато R₅ е (9), L₃ е различен от -NR,- или —О, където въглерод-въглеродната двойна връзка е с Z или Е конфигурация и R₁₉, R^ и R_2i са независимо избрани от (a) водород, (b) хало, (c) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, и (d) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, заместен с (i) алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (ii) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (iii) -SH, при условие, че няма две -SH групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (iv) -CN, (ν) хало, (vi) -СНО, (vii) -NO₂, (viii) халоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (ix) перфлуороалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (x) -NR,,R,„ (xi) =NNR₈R,„ (xii) -NR₇NR₈,R,„ (xiii) -CO₂R₁₀, (xiv) -C(X)NR_S,R,., (xv) =N-OR₁₀, (xvi) =NR₁₀, (xvii) -S(O)_tR₁₀, (xviii) -X’C(X)R₁₀, (xix) (=X), (xx) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀, (xxi) -OC(X)NR₈.R₉„ (xxii) -L_BR₃₀, (xxiii) алканоилокси, където алкиловата група съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (xxiv) -OSO₂R_h и (xxv) ~NR₇(X) NR,,R,, или

R₂₀ и R₂₁, взети заедно, са избрани от (a) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (b) циклоалкенил, съдържащ от четири до дванадесет въглеродни атома и (c) ^R13 (ален), където R₂₂ и R₂₃ са независимо водород или алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, и (10) циклоалкенил, съдържащ от четири до дванадесет въглеродни атома, където циклоалкениловата група или пръстенът, образуван от R_2o и Rjp взети заедно, могат евентуално да бъдат заместени с един или два заместителя, избрани независимо от (a) алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (b) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (c) -SH, при условие, че няма две -SH групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (d) -CN, (e) хало, (f) -СНО, (g) -no₂, (h) халоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (i) перфлуороалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (j) -NR..R,,, (k) -NNR..R,,, (l) -NR₇NR₈,R₉„ (m) -CO₂R₁₀, (n) -C(X)NR₈.R,„ (ο) =N-OR₁₀, (Ρ) “NR₁₀, (q) -S(O),R_ie, (r) -X’C(X)R₁₀, (s) (-X), (t) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀, (u) -OC(X)NR,.R,„ (v) -L_BR₃₀, (w) алканоилокси, в който алкиловата група съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (x) -OSO₂R_H и (y) -NR₇(X)NR₈,R₉,;

R₆ е водород или алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома; или

-Ц-Rj и R₆, взети заедно, са (1) където d е 1, 2, 3 или 4 и А е избран от (a) -СН₂-, (b) -0-, (c) -S(O),h (d) -NR,- или (2)

Η където въглерод-въглеродната двойна връзка може да бъде с Е или Ζ конфигурация и Rj₆ е избран от (a) арил, (b) хетероцикъл, (c) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (d) циклоалкил, съдържащ от три до дванадесет въглеродни атома, (e) циклоалкенил, съдържащ от четири до дванадесет въглеродни атома и (f) циклоалкенил, съдържащ от четири до дванадесет въглеродни атома, където (а)- (f) могат да бъдат евентуално заместени с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, избрани независимо от (0 алкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (ii) -ОН, при условие, че няма две -ОН групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (iii) -SH, при условие, че няма две -SH групи, прикачени към един и същ въглероден атом, (iv) -CN, (ν) хало, (vi) -СНО, (vii) -NOj, (viii) халоалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (ix) перфлуороалкокси, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (x) -NR_g.R₉„ (xi) -NNR..R,., (xii) -NR₇NR₈,R₉„ (xiii) -CO₂R₁₀, (xiv) -C(X)NR₈,R,„ (xv) =N-OR_lo, (xvi) -NR_|0, (xvii)-S(O),R₁₀, (xviii) -X’C(X)R₁₀, (xix) (**X), (xx) -O-(CH₂)_q-Z-R_l0, (xxi) -OC(X)NR₈,R,„ (xxii) -L_BR₃₀, (xxiii) -алканоилокси, където алкиловата група съдържа от един до дванадесет въглеродни атома, (xxiv) -OSO₂R_H и (xxv) -NR₇(X)NR_g,R₉.

или негови фармацевтично приемливи соли.

2.3.5- трихидро-11-метокси-5-(3,5-дихлорофенил-2,2-диметил-4-метилен-1 Η- [1 ] бензопиран [3,4-f] хинолин.

2,2,4-триметил-1 Н- [ 1 ] бензопиран [3,4-f] хинолин,

2Д-дахцдро-11-метокси-5-(3,5-дихлорофенил)2,2,4^гриметил-1 Η- [1 ] бензопиран [3,4-f] хинолин и

2.5- дихидро-11 -метокси-5- (2-пропенил) -

2,5-дихидро-11 -метокси-5-фенил-2,2,4триметил-1Н- [ 1 ] бензопиран [3,4-f] хинолин,

2) -0-,

2. Съединение съгласно претенция 1, при което R, е водород или -L_e-R_e, където Ц е избран от

3. Съединение съгласно претенция 1, при което Rj, R₂, R₃, R₄ и R₆ са водород;

Ц е ковалентна връзка или алкилен, притежаващ от един до дванадесет въглеродни атома; и

Rj е моноциклен ароматен карбоциклен пръстен или е с формула където моноцикленият ароматен карбоциклен пръстен е евентуално заместен с един или повече халогенни атома и заместителите, дефинирани с R_l9, R₂₀ и R₂₁, могат да бъдат евентуално заместени поотделно или заедно.

3) -С(0)0-,

4. Съединение съгласно претенции от 1 до 3, избрано от

4) -0С(0)- и

5. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от съединение съгласно всяка една от претенции 1, 2, 3 или 4 и фармацевтично приемлив носител.

5) -0С(0)0-, и R_E е избран от (1) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (2) алкенил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома и (3) алкинил, съдържащ от два до дванадесет въглеродни атома, където (1)-(3) могат да бъдат евентуално заместени, (4) -ОН и (5) -NR,R₇„ 5

Rj е Н или —O-R_E, където R^ е алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома;

R₃ и R₄ са водород;

L₂ е избран от (1) ковалентна връзка, 10 (2) алкилен, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, и (3) -NR,-;

R_s е избран от (1) хало, 15 (2) -C(=NR₇)OR_I0, (3) -CN, (4) алкил, съдържащ от един до дванадесет въглеродни атома, (5) алкинил, съдържащ от два до двана- 20 десет въглеродни атома, (6) хетероцикъл, (7) арил и (8) където (4)-(7) и заместителите, дефинирани с R₁₉, R_M и R₂₁ поотделно или взети заедно, могат евентуално да бъдат заместени; и

R₆ е водород; или

-L₂-Rj и R₆ заедно представляват 35 където заместителите, дефинирани с R₂₆, 40 могат евентуално да бъдат заместени.

6. Използване на съединение съгласно всяка една от претенции 1,2,3 или 4 за производство на медикамент за селективно модулиране на ефекта на активация, репресия, агонизъм и антагонизъм на глюкокортикоидния рецептор при бозайници.

7. Използване на съединение съгласно всяка една от претенции 1,2,3 или 4 за производство на медикамент за лечение на възпалителни процеси и имунни, автоимунни и възпалителни заболявания при бозайници.