SK11962000A3 - Protizápalové prostriedky selektívne ku glukokortikoidnému receptoru - Google Patents

Protizápalové prostriedky selektívne ku glukokortikoidnému receptoru Download PDF

Info

Publication number
SK11962000A3
SK11962000A3 SK1196-2000A SK11962000A SK11962000A3 SK 11962000 A3 SK11962000 A3 SK 11962000A3 SK 11962000 A SK11962000 A SK 11962000A SK 11962000 A3 SK11962000 A3 SK 11962000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
twelve carbon
group
twelve
alkyl
Prior art date
Application number
SK1196-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284076B6 (sk
Inventor
Michael J. Coughlan
Michael E. Kort
James P. Edwards
Todd K. Jones
Original Assignee
Abbott Laboratories
Ligand Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories, Ligand Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Abbott Laboratories
Publication of SK11962000A3 publication Critical patent/SK11962000A3/sk
Publication of SK284076B6 publication Critical patent/SK284076B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka benzopyrano[3,4-f]chinolínov selektívnych ku glukokortikoidnému receptoru, ktoré sú vhodné na liečbu imunitných a autoimunitných chorôb, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobov inhibujúcich zápal, zápalovú chorobu a imunitné a autoimunitné choroby u cicavcov.
Doterajší stav techniky
Intracelulárne receptory (IR) tvoria triedu štrukturálne príbuzných proteínov zahrnutých v riadení génovej expresie. Receptory steroidných hormónov tvoria podskupinu tejto veľkej skupiny, medzi ktorých typické ligandy patria endogénne steroidy ako je estradiol, progesterón a kortizol. Ligandy týchto receptorov vzniknuté v ľudskom organizme majú dôležitú úlohu pre ľudské zdravie, a z tejto skupiny receptorov má glukokortikoidný receptor (GR) zásadnú úlohu pri riadení fyziológie človeka a jeho imunitnej odozvy. Bolo preukázané, že steroidy, ktoré interagujú s GR sú účinné protizápalové prostriedky. Pri tomto prospešnom účinku však steroidné ligandy GR nie sú selektívne. Predpokladá sa, že vedľajšie účinky spojené s dlhodobým podávaním sú výsledkom skríženej reaktivity s ďalšími receptormi steroidov, ako sú receptory estrogénu, progesterónu, androgénu a minerálkortikoidné receptory, ktoré majú čiastočne homológne väzobné domény ligandov.
Selektívne represory GR, agonisty, čiastočné agonisty a antagonisty podľa vynálezu je možné použiť na ovplyvnenie základných životných systémov organizmu, zahrnujúcich metabolizmus sacharidov, proteínov a lipidov, a funkcie kardiovaskulárneho systému, obličiek, centrálneho nervového systému, imunitného systému, kostrového svalstva a ďalších orgánových a tkanivových systémov. Z tohto hľadiska už bola overená vhodnosť modulátorov GR pri ošetrení zápalov, rejekcie tkaniva, autoimunitných porúch, rôznych malignych ochorení ako leukémií a lymfómov, Cushingovho syndrómu, akútnej adrenálnej insuficiencie, kongenitálnej adrenálnej hyperplázie, reumatickej horúčky, nodóznej polyarteritídy, granulomatóznej polyarteritidy, inhibície myeloidných bunkových línii, proliferácii/apoptóze imunitných buniek, potlačení a regulácii HPA osi, hyperkortizolémie, modulácie rovnováhy cytokínov Thl/Th2, chronického ochorenia obličiek, mŕtvice a postihnutia miechy, hyperkalcinémie, r ... t.
hyperglykémie, akútnej adrenálnej insuficiencie, chronickej a primárnej adrenálnej insuficiencie, sekundárnej adrenálnej insuficiencie, kongenitálnej adrenálnej hyperplázie, edému mozgu, trombocytopénie a Littleho syndrómu.
Modulátory GR sú zvlášť vhodné na použitie v chorobných stavoch zahrnujúcich systemické zápalové ochorenia ako sú zápalové ochorenia čreva, systemický lupus erythematodes, nodózna polyarteritída, Wegenerova granulomatóza, veľkobunková arteritída, reumatoidná artritída, osteoartritída, senná nádcha, alergická rinitída, žihľavka, angioneurotický edém, chronická obštrukčná choroba pľúc, astma, tendinitída, burzitída, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, autoimunitná chronická aktívna hepatitída, transplantácia orgánov, hepatitída, a cirhóza. Zlúčeniny aktívne na GR už tiež boli použité ako imunostimulačné prostriedky a represory, a ako prostriedky na hojenie rán a obnovu tkanív.
Taktiež sa zistilo, že GR modulátory je možné uplatniť pri liečbe rôznych topických chorôb ako je alopécia zápalového pôvodu, panikulitída, psoriáza, diskoidný lupus erytrematodes, zápalové cysty, atopická dermatitída, gangrenózna pyodermia, pemphigus vulgaris, bulózny pemfigoid, systemický lupus erythrematodes, dermatomyozitída, herpes gestationis, eozinofilná fasciitída, recidivujúca polychondritída, zápalová vaskulitída, sarkoidóza, Sweetova choroba, reaktívna lepra typu 1, kapilárna hemangiomatóza, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, lichen planus, exfoliatívna dermatitída, nodózny erytém, akné, hirsutizmus, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, kožný lymfóm T-buniek.
Výskum selektívnych antagonistov glukokortikoidného receptora prebieha už niekoľko desaťročí neúspešne Tieto prostriedky by našli potenciálne využitie pri liečbe ťažkých chorobných stavov súvisiacich s vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), apoptózou buniek a rakovinou, zahrnujúcich, ale bez obmedzenia len na uvedené stavy, Kaposiho sarkóm, aktiváciu a moduláciu imunitného systému, desenzibilizáciu zápalových odoziev, expresiu IL-1, antiretrovírusovú terapiu, tvorbu prirodzených zabíjacích buniek, lymfocy'tárnu leukémiu a liečbu retinitis pigmentosa. Taktiež kognitívne a behaviorálne procesy reagujú na glukokortikoidnú terapiu, pri ktorej by použitie antagonistov z / c · bolo vhodné pri liečbe procesov zahrnujúcich zlepšenie kognitívnej sch'opnosti, zvýšenie upevňovania a vybavovania si informácie, depresie, návykových závislostí, porúch nálady, chronického únavového syndrómu, schizofrénie, mŕtvice, porúch spánku, a úzkosti.
Podstata vynálezu
Jedno uskutočnenie vynálezu zahrnuje zlúčeniny znázornené všeobecným vzorcom I
(I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich proliečivá, kde symbol----znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, s výhradou, že žiadne dve dvojité väzby nie sú v susedných polohách;
A znamená -Li-Ra, kde L| je zvolené zo skupiny zahrnujúcej’
1) kovalentnú väzbu
2) -0-,
3) -S(0)t- kde t znamená O, I, alebo 2,
4) -C(X)-,
5) -NR.7-, kde R7 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej
a) vodík,
b) aryl,
c) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
d) alkanoyl, kde aikylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, z ŕ
e) alkoxykarbonyl, kde aikylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
f) alkoxykarbonyl, kde aikylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná 1 alebo 2 arylovými skupinami,
g) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
h) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl alebo cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
i) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
j) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
6) -NRgC(X)NRg- kde X znamená O alebo S a Rg a Rg sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej
a) vodík
b) aryl
c) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
d) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
e) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1 alebo 2 substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl alebo cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka.
f) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
g) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby nie je priamo pripojený k atómu dusíka, z z
7) -X'C(X)-, kde X má význam opísaný vyššie a X' znamená O alebo S,
8) -C(X)X'-,
9) -X'C(X)X, kde X a X' majú vyššie uvedený význam a X znamená O alebo S, s výhradou, že ak X znamená O, tak najmenej jeden ž X' alebo X” znamená O,
10) -NR8C(X)-,
11) -C(X)NR8-,
12) -NR8C(X)X'-,
13) -X'C(X)NR8-,
14) -SO2NR8-,
15) -NR8SO2-, a
16) -NR8SO2NR9-, kde skupiny (6)-(16) sú znázornené tak, že pravými koncami sa pripojujú k Ra a
Ra znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
1)-OH,
2) -OG, kde G znamená chrániacu skupinu -OH skupiny,
3)-SH,
4)-CN,
5) halogén,
6) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
7) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
8)-CHO,
9) -NR7R7· kde R7 má vyššie uvedený význam a R7' je zvolený zo skupi- ny zahrnujúcej
a) vodík,
b) aryl,
c) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
d) aikanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
e) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, C f) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť^ obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná 1 alebo 2 arylovými skupinami,
g) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
h) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, ktoré znamenajú arylovú alebo cykloalkylovu skupinu s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
i) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
j) alkinyi s tromi až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
10) -C(X)NR8R9,
11) -OSO2R11, kde Rn znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej
a) aryl,
b) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
c) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
d) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1, 2, 3, alebo 4 atómami halogénu, a
e) perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že ak RA znamená (l)-(l 1), Li znamená kovalentnú väzbu,
12) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
13) alkenyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k Li pokiaľ L| má iný význam než kovalentná väzba,
14) alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L! pokiaľ
Li má iný význam než kovalentná väzba, kde skupiny (12), (13) a (14) môžu byť prípadne substituované 1, 2, alebo 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
a) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, t b) -OH, s výhradou, že dve -QH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
c) -SH, s výhradou, že dve -SH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
d)-CN,
e) halogén,
f)-CHO,
g)-no
h) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
i) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
j) -NR7R7.,
k) =NNR7R7S
l) -NR7NR7>R7, kde R7 a R7- majú vyššie uvedený význam a R7znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej
i) vodík, ii) aryl, iii) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka iv) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
v) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, vi) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná 1 alebo 2 arylovými skupinami, vii) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, viii) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, substituovaný 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl alebo cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, ix) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že dvojitá väzba uhlík-uhlík nie je priamo pripojená k atómu dusíka, a
x) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že trojitá väzba uhlík-uhlík nie je priamo pripojená k atómu^dusíka,
m) -CO2R10, kde Rio znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej
i) aryl, ii) aryl substituovaný 1, 2, alebo 3 alkylovými skupinami obsahujúcimi jeden až dvanásť atómov uhlíka, ii) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, iii) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a iv) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný arylovou alebo cykloalkylovou skupinou s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
n) -C(X)NR8R9,
o) =N-ORio,
p) =NRio,
q) -S(0)tRio,
r) -X'C(X)R10,
s) (=X), a
t) -OSO2R11,
15) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
16) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k Lj, ak Li má iný význam než kovalentná vazba, kde skupiny (15) a (16) môžu byť prípadne substituované 1, 2, 3, alebo 4 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
a) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
b) aryl,
c) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
d) halogén, a
e) -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
17) perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
18) aryl, a
19) heteroCyklus, / kde skupiny (18) a (19) môžu byť prípadne substituované 1, 2, 3, 4, alebo skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
a) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
b) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
c) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
d) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
e) halogén,
f) -OH, s výhradou, že dve skupiny -OH nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
g) tioalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
h) perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
i) -NR7R7-,
j) -CO2R10,
k) —OSO2R11, a
i) (=x);
Ri, R2, R3 a R4 nezávisle znamenajú vodík alebo A; alebo
Ri a R2 spoločne znamenajú -X*-Y*-Z*-, kde X* znamená -O- alebo -CH2-, Y* znamená -C(O)- alebo -(C(Ri2)(Ri3))v-, kde R12 a R13 nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a v znamená 1, 2, alebo 3, a Z* znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CH2-, -CH2S(O)t-, -CH2O-, -CH2NR7-, -NR,-, a -O-;
L2 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej
1) kovalentnú väzbu,
2) alkylén s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
3) alkylén s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1 alebo skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
a) spiroalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka,
b) spiroalkenyl s piatimi alebo ôsmimi atómami uhlíka,
c) oxo,
d) halogén, a
e) -OH, s výhradou, že dve skupiny -OH nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
4) alkinylén s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka,
5) -NR7-,
6) -C(X)-
7) -0-, a
8) -S(O)t-; a
Rs znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
1) halogén,
2) -C(=NR7)ORio,
3) -CN, s výhradou, že ak Rs znamená (1), (2) alebo (3), L2 znamená kovalentnú väzbu,
4) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
5) alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L3 pokiaľ L3 má iný význam než kovalentná väzba,
6) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
7) heterocyklus,
8) aryl kde skupiny (4)-(8) môžu byť prípadne substituované 1, 2, 3, 4, alebo 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
a) -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
b) -SH, s výhradou, že dve -SH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
c)-CN,
d) halogén,
e)-CHO,
-no2,
g) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
h) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
i) -NR.8-R9-, kde Rg· a R9- znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny za- hrnujúcej
i) vodík, ii) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, iii) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, iv) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná jednou alebo dvoma fenylovými skupinami,
v) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, vi) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, vii) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1, 2, alebo 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, a aryl, viii) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka, ix) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
x) aryl, xi) aryl substituovaný 1, 2, 3, 4, alebo 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvaí i násť atómov uhlíka, alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, halogén,
-OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka, tioalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, -NR7R7',
-CO2R10,
-OSO2R11, a (=X), alebo
Rg> a R9< spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria kruh zvolený zo skupiny zahrnujúcej
i) aziridín, ii) azetidín, iii) pyrolidín, iv) piperidín,
v) pyrazín, vi) morfolín, vii) tiomorfolín, a viii) tiomorfolínsulfón, kde (i) - (viii) môžu byť prípadne substituované 1, 2, alebo 3 alkylovými skupinami s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
j) =NNR8.R9.,
k) -NR7NR8R9',
l) -CO2R8,
m) -C(X)NR8-R9-,
n) =N-OR8,
o) =NR8,
p) -S(0)tRio,
q) -X’C(X)R8, (=X),
s) -0-(CH2)q-Z-Rio, kde Rio má význam uvedený vyššie, q znamená
1, 2, alebo 3, a Z znamená O alebo -S(O)t-,
t) -OC(X)NR8-R9-,
u) — OSO2Ri i ,
v) alkanoyloxy, kde alkylová skupina obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
w) -LbR30, kde Lb znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
i) kovalentnú väzbu, ii) -0-, iii) -S(O)t-, a iv) -C(X)- a
R30 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
i) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ii) alkenyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k Lb, pokiaľ Lb má iný význam než kovalentná väzba, iii) alkinyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k Lb, pokiaľ Lb má iný význam než kovalentná väzba, kde (i), (ii), a (iii) môžu byť prípadne substituované skupinou zo skupiny zahrnujúcej cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
-OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka, aryl, a heterocyklus, iv) aryl,
v) aryl substituovaný 1, 2, 3, ,4, alebo 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, halogén,
-NO2, a
-OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené na rovnaký uhlík, vi) heterocyklus, a vii) heterocyklus substituovaný 1, 2, 3, 4 alebo 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, halogén,
-NO2, a
-OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené na rovnaký atóm uhlíka,
x) -X'C(X)X”Rio,
y) -C(=NR7)ORI0, a
z) -NR7(X)NR8-R9.,
r19 za predpokladu, že keď R5 znamená (9), L3 má iný význam než -NR7 alebo -0-, kde dvojitá väzba uhlík-uhlík má konfiguráciu Z alebo E a
R19, R20 a R2i znamená skupinu, pre každý substituent nezávisle zvolený zo skupiny zahrnujúcej
a) vodík,
b) halogén,
c) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a
d) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej
i) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ii) -OH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť tt pripojené dve skupiny -OH, iii) -SH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve -SH skupiny, iv)-CN,
v) halogén, vi)-CHO, vii)-NO2, viii) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ix) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
x) -NRg'Rg·, xi) =NNR8-R9·, xii) -NR7NR8-R9·, xiii) -CO2R10, xiv) -C(X)NR8-R9', xv) =N-ORio, xvi) =NRio, xvii) -S(0)tRio, xviii) -X'C(X)RIO, xix) (=X), xx) -0-(CH2)q-Z-Rio, xxi) -OC(X)NR8R9., xxii) -LbRjo, xxiii) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, xxiv) -OSO2R11, a xxv) -NR7(X)NR8-R9·, alebo
R20 a R21 spoločne znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej
a) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
b) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, a
R-22 «---=ó
c) (alén), kde R22 a R23 nezávisle ( l 1 znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a
10) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, kde cykloalkenylová skupina alebo kruh vytvorený spoločne s R20 a R21 môžu byť prípadne substituované jednou alebo viac skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
a) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
b) -OH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve skupiny -OH,
c) -SH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve -SH skupiny,
d)-CN,
e) halogén,
f)-CHO,
g)-NO2,
h) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
i) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
j) -NR8'R9',
k) =NNR8-R9-,
l) -NR7NR8 R9',
m) -C02Rio,
n) -C(X)NR8 R9·,
o) =N-ORl0,
p) =NRio,
q) -SfOJtRio,
r) -X'C(X)R|o,
s) (=X),
t) -O-(CH2)q-Z-R10,
u) -OC(X)NR8R9·,
v) -LbR30,
w) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
x) -OSO2Rh, a
y) -NR7(X)NR8R9·;
Re znamená vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka; alebo
-L2-R5 a Re spoločne znamenajú
, kde d znamená 1, 2, 3, alebo 4, a A je zvolené zo skupiny zahrnujúcej
a) -CH2-,
b) -0-,
c) -S(0)t, a
d) -NR7-, alebo
2) pj , kde dvojitá vazba uhlík-uhlik môže mať konfiguráciu E alebo Z a R2e znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
a) aryl,
b) heterocyklus,
c) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
d) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
e) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, a
f) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka.
pričom skupiny (a) až (f) môžu byť prípadne substituované 1, 2,
3, 4, alebo 5 substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
i) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ii) -OH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve skupiny -OH, iii) -SH, s výhradou, žp na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve -SH skupiny, iv)-CN,
v) halogén, vi)-CHO, vii)-NO2, viii) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka ix) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka
x) -NR8'R9', xi) =NNR8-R9·, xii) -NR7NRg-R9', xiii) -CO2R10, xiv) -C(X)NR8R9>, xv) =N-ORio, xvi) =NRio, xvii) -S(0)tRio, xviii) -X'C(X)Rio, xix) (=X), xx) -0-(CH2)q-Z-R]o, xxi) -OC(X)NR8-R9.,
XXli) -LBR30, xxiii) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, xxiii) -OSO2Ri 1, a xxiv) -NR7(X)NR8R9-.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu zahrnuje spôsoby selektívnej čiastočnej antagonizácie, antagonizácie, agonizácie alebo modulácie glukokortikoidného receptora.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu sa týka spôsobov liečby chorôb, ktoré zahrnujú podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I.
Ešte ďalši.e uskutočnenie vynálezu zahrnuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny vzorca I.
Zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú, ale bez obmedzenia len na ne,
2,5-dihydro-l l-metoxy-5-fenyl-2,2,4-trimetyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolín,
2,5-dihydro-l l-metoxy-5-(2-propeny 1)-2,2,4-trimety 1-1 H-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolín,
2.5- dihydro-l l-metoxy-5-(3,5-dichlórfenyl)-2,2,4-trimetyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolín,
2.3.5- trihydro-l l-metoxy-5-(3,5-dichlórfenyl)-2,2,4-dimetyl-4-metylénlH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolín.
Podrobný opis vynálezu
Opis výrazov
Výraz alkanoyl znamená alkylovú skupinu pripojenú k východiskovej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Výraz alkanoyloxy znamená alkanoylovú skupinu pripojenú k východiskovej molekulovej skupine cez atóm kyslíka.
Výraz alkenyl znamená monovalentnú skupinu tvorenú priamym alebo rozvetveným reťazcom s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, odvodenú od uhľovodíka, ktorá obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík.
Výraz alkoxy znamená alkylovú skupinu pripojenú k východiskovej molekulovej skupine cez atóm kyslíka.
Výraz alkoxykarbonyl znamená esterovú skupinu, t.j. alkoxyskupinu pripojenú k východiskovej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu:
Výraz alkyl” znamená monovalentnú skupinu tvorenú priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až dvanástimi atóniami uhlíka, odvodenú od nasýteného uhľovodíka.
Výraz alkylén znamená bivalentnú skupinu tvorenú priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, odvodenú od alkánu.
Výraz alkinyl znamená monovalentnú skupinu tvorenú priamym alebo rozvetveným reťazcom s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, odvodenú od uhľovodíka, obsahujúcu najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhiík.
Výraz alkinylén znamená bivalentnú skupinu tvorenú priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, odvodenú od alkínu.
Výraz amino znamená skupinu -NH2.
Výraz aryl znamená mono- alebo bicyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci jeden alebo dva aromatické kruhy. Arylová skupina tiež môže byť kondenzovaná na cyklohexánový, cyklohexénový, cyklopentánový alebo cyklopenténový kruh
Výraz karboxy znamená skupinu -CO2H.
Výraz cykloalkenyl znamená monovalentnú skupinu odvodenú od cyklického alebo bicyklického uhľovodíka s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, obsahujúcu najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík.
Výraz cykloalkyl znamená monovalentnú skupinu s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, odvodenú od nasýteného cyklického alebo bicyklického uhľovodíka.
Výraz halogén znamená F, Cl, Br, alebo I.
Výraz heterocyklus znamená 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri heteroatómy ne'závisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej du- 1 sík, kyslík a síru. Uvedené 4- až 5-členné heterocyklické kruhy obsahujú žiadnu až dve dvojité väzby, a 6- až 7-členné kruhy obsahujú žiadnu až tri dvojité väzby. Výraz heterocyklus taktiež zahrnuje bicyklické, tricyklické a tetracyklické skupiny, v ktorých niektorý z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je kondenzovaný na jeden alebo na dva kruhy nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej arylový kruh, cyklohexánový kruh, cyklohexénový kruh, cyklopentánový kruh, cyklopenténový kruh alebo iný monocyklický heterocyklický kruh. Heterocyklické skupiny zahrnujú akridinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, biotinyl, cinnolinyl, dihydrofuryl, dihydroindolyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, ditiazolyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolyi, izochinolyl, izotiazolidinyl, izotiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, pyrolyl, chinolinyl, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, tiazolyl, tienyl, tiomorfolinyl, triazolyl a podobne.
Medzi heterocykly tiež patria premostené bicyklické skupiny, kde monocyklická heterocyklická skupina je premostená alkylénovou skupinou ako sú a podobné
Medzi heterocykly tiež patria zlúčeniny všeobecného vzorca
kde X* znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej -CH2-, -CH2O- a -0-, a Y* znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej -C(0)- a -(C(R'')2)v-, k^e R znamená vodík alebo alkylovú skupin'u s jedným až štyrmi atómami uhlíka, a v znamená 1 - 3. Medzi tieto heterocykly patrí 1,3-benzodioxoIyl, 1,4benzodioxanyl a podobne.
Výraz N-chránená aminoskupina znamená skupiny určené na chránenie aminoskupiny voči nežiaducim reakciám počas syntézy. Obvykle používané Nchrániace skupiny sú uvedené v práci Greena Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley &Sons, New York (1981)). Výhodné N-chrániace skupiny zahrnujú formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, Zerc-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, Zerc-butyloxykarbonyl (Boe) a benzyloxykarbonyl (Cbz).
Výraz O-chránená karboxyskupina znamená esterovú alebo amidovú chrániacu skupinu karboxylovej kyseliny obvykle používanú na blokovanie alebo chránenie funkčnej skupiny karboxylovej kyseliny počas reakcií prebiehajúcich na iných funkčných miestach zlúčeniny. Chrániace skupiny karboxylovej skupiny sú uvedené v práci Greena Protective Groups in Organic Synthesis (1981). Okrem toho, chrániacu skupinu karboxyskupiny je možné využiť v proliečivách, pretože chrániaca skupina karboxyskupiny sa ľahko odštiepuje in vivo, napríklad enzymatickou hydrolýzou, a uvoľňuje sa tak východisková biologicky aktívna zlúčenina. Pracovníkom v odbore sú tieto chrániace skupiny karboxyskupiny dobre známe, a široko sa používajú na chránenie karboxylových skupín penicilínu a cefalosporínov, ako je uvedené v U.S. patentoch č 3,840,556 a 3,719,667
Výraz oxo znamená (=0).
Výraz farmaceutický prijateľné proliečivá sa týka proliečiv zlúčenín podľa vynálezu, ktoré podľa lekárskeho posúdenia sú vhodné na použitie, pri ktorom dochádza ku kontaktu s tkanivami ľudí a nižších živočíchov bez toho, aby došlo k nežiaducim toxickým, dráždivým a alergickým odozvám, a to pri zdôvodnenom pomere prospech/riziko a účinnosti použitia pre daný cieľ, a taktiež sa týka zwittteriónových foriem zlúčenín podľa vynálezu v prípadoch kedy sú možné.
Výraz proliečivo znamená zlúčeniny, ktoré sa rýchlo transformujú in vivo na vlastnú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca, a to napríklad hydrolýzou v krvi. Podrobný výklad k proliečivám je uvedený v práci autorov Higuchi T. a Stella V., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 séria A.C.S.Symposium a v práci Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon press, 1987, kde obe uvedené práce sú včlenené do tohto textu odkazom.
Výraz farmaceutický prijateľná soľ sa týka solí, ktoré sú podľa lekárskeho posúdenia vhodné na použitie, pri ktorom dochádza ku styku s tkanivami ľudí alebo nižších živočíchov, bez toho, aby došlo k vyvolaniu nežiaducich toxických, dráždivých alebo alergických a podobných odoziev, a je možné zdôvodniť pomer prospešnosť/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú v odbore dobre známe. Napríklad v práci S.M.Berge a sp., J.Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19 sú farmaceutický prijateľné soli podrobne opísané. Tieto soli je možné pripraviť in situ počas konečnej izolácie a čistenia zlúčenín podľa vynálezu, alebo samostatne reakciou zlúčeniny vo forme voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Typické príklady adičných solí s kyselinami zahrnujú acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, hydrogénsiran, borát, butyrát, gáfran, gáforsulfonát, citrát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrobromid, hydrochlorid, hydrojodid,
2-hydroxyetánsulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, dusičnan, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, síran, vínan, tiokyanát, toluénsulfonát, undekanoát, valerát, a podobné soli. Typické príklady soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín zahrnujú sodné, lítne, draselné, vápenaté, horečnaté a podobné soli, a taktiež soli obsahujúce amónne, kvartérne amóniové a aminové katióny zahrnujúce, ale bez obmedzenia len na ne, amónium, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamín, dimetylamín, trimetylamín, trietylamín, etylamín a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálne centrá. Tieto zlúčeniny sa označujú sýmbolmi R alebo S, v závislosti od usporiadania substituentov okolo chirálneho atómu uhlíka. Rozumie sa, že vynález zahrnuje ako rôzne stereoizoméry, tak aj ich zmesi. Stereoizoméry zahrnujú enantioméry a diastereoméry a zmesi obsahujúce rovnaký podiel enantiomérov sú označené symbolom (±). Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín podľa vynálezu je možné pripraviť synteticky z obchodne dostupných východiskových zložiek obsahujúcich asymetrické alebo chirálne centrá alebo prípravou racemických zmesí a následným štiepením zmesí spôsobmi v odbore v známymi. Ako príklad týchto spôsobov štiepenia je možné uviesť (1) naviazanie zmesi enantiomérov na chirálny pomocný prostriedok, separáciu získanej zmesi diastereomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a následné uvoľnenie opticky čistého produktu z pomocného prostriedku, alebo (2) priamou separáciou zmesi enantiomérov na chirálnych chromatografických kolónach.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu taktiež existovať vo formách svojich geometrických izomérov. Predpokladá sa, že vynález zahrnuje rôzne geometrické izoméry a ich zmesi, kde uvedené izoméry vyplývajú z usporiadania substituentov okolo dvojitej väzby uhlík-uhlík alebo z usporiadania substituentov vzhľadom k rovine kruhu. Substituenty okolo dvojitej väzby sa označujú ako konfigurácia Z alebo E, pričom výraz Z znamená substituenty na rovnakej strane dvojitej väzby uhlík-uhlík a výraz E znamená substituenty na opačných stranách dvojitej väzby uhlík-uhlík. Usporiadanie substituentov okolo kruhu sa označuje ako cis alebo trans, pričom výraz cis znamená substituenty na rovnakej strane roviny kruhu a výraz trans znamená substituenty na opačných stranách roviny kruhu. Zmesi zlúčenín, v ktorých substituenty sú umiestnené ako na rovnakej strane kruhu, tak aj na strane opačnej sa označujú ako cis/trans
Spôsoby štúdií s rádioligandovou väzbou s použitím ľudského glukokortikoidného a progesterónového cytosólového receptora
Použije sa spôsob opísaný v práci v Anal.Biochem 1970, 37, 244-252, ktorá je do tohto textu včlenená odkazom. Cytosólové prípravky obsahujúce izoformu ľudského glukortikoidného receptora-α [GRX] a izoformu ľudského progesterónového receptora-A [PRA] sa získajú od Ligand Pharmaceuticals r t (San Diego, CA). Oba receptory sa klonujú do bakulovírusových expresných vektorov a exprimujú v hmyzích bunkách SF21. [ H]-dexametazón (Dex, špecifická aktivita 82-86 ci/mmol) a [3H]progesterón (Prog, špecifická aktivita 97102 Ci/mmol) sa získajú od Amersham Life Sciences (Arlington Heights, IL). Platničky pre multiscreening zo sklených vlákien, typ C MAFC NOB, sa získajú od firmy Millipore (Burlington, MA). Hydroxyapatitový Bio-Gel HTP sa získa od firmy Bio-Rad Laboratories (Hercules, CA). Tris(hydroxymetyl)aminometán (Tris), kyselina etyléndiamíntetraoctová (EDTA), glycerol, ditiotreitol (DTT) a molybdénan sodný sa získajú od firmy Sigma Chemicals (St.Louis, MO). Scintilačná kvapalina Microscint-20 je dostupná u Packard Inštrument (Meriden, CT).
Pripravia sa základné roztoky (32 mM) hodnotených zlúčenín v dimetylsulfoxide (DMSO) a z uvedených 32 mM roztokov 50X roztoky v zmesi DMSO/etanol 50:50 Potom sa roztok 50X riedi pufrom na stanovenie väzby obsahujúcim 10 mM Tris-HCl, 1,5 mM EDTA, 10 % glycerolu, 1 mM DTT, 20 mM molybdénanu sodného, pri pH 7,5 @ 4 °C. Reakčné prostredie na stanovenie väzby obsahuje 1% DMSO/etanol.
Väzobné reakcie GRX a PRA sa uskutočňujú na platničkách Millipore Multiscreen. Pri stanovení väzby GR sa zmieša [3H]-Dex (~35 000 dpm (-0,9 nM), cytosólový GRX (~35 pg proteínu), testovaná zlúčenina a pufer na stanovenie väzby tak, aby celkový objem bol 200 μΙ, a zmes sa na platničke za miešania na miešačke inkubuje cez noc pri 4 °C. Špecifickou väzbou sa rozumie rozdiel medzi väzbou [3H]-Dex v neprítomnosti a v prítomnosti 1 μΜ neznačeného Dex.
Pri stanovení väzby PR sa zmieša [3H]-Prog (~36 000 dpm (-0,8 nM), cytosólový PRA (-40 gg proteínu), testovaná zlúčenina a pufer na stanovenie väzby tak, aby celkový objem bol 200 μΐ, a zmes sa na platničke za miešania na miešačke inkubuje cez noc pri 4 °C. Špecifickou väzbou sa rozumie rozdiel medzi väzbou [3H]-Prog v neprítomnosti a v prítomnosti 1 μΜ neznačeného Prog.
( í
Po inkubácii cez noc sa do každej jamky pridá 50 μΙ hydroxyapatitovej (25 % hmotn./obj.) kaše a platne sa inkubujú na miešačke 10 minút pri °C. Potom sa tekutina odsaje pomocou rozvádzača vákua Millipore a každá jamka sa premyje s 300 μΐ ľadovo chladného pufra na stanovenie väzby. Potom sa do každej jamky pridá 250 μΐ tekutiny Packard Mikroscint-20, a obsah jamiek sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti. Potom sa stanoví rádioaktivita na odčítacom zariadení na platničkách Packard TopCount.
Stanovenie inhibičnej konštanty (Ki)
Koncentrácia hodnotených zlúčenín, ktorá inhibuje 50 % špecifickej väzby (IC50) sa stanoví Hillovou analýzou z experimentálnych výsledkov stanovenia väzby Hodnoty Ki hodnotených zlúčenín sa stanovia z ChengPrusoffovej rovnice, Ki=ICso/(l + [L*]/Kl]), kde L* znamená koncentráciu rádioligandu a Kl znamená disociačnú konštantu rádioligandu stanovenú saturačnou analýzou. Pre GRX bola stanovená hodnota KL - 1,5 nM a pre PRA Kl - 4,5 nM. Inhibičné schopnosti zlúčenín podľa vynálezu a ich selektivity voči GR a PR receptorom sú uvedené v tabuľke 1
Tabuľka 1
Ki (nM)
Príklad č. GR PR
1 230 10000
2 640 14000
3 200 10000
4 270 8600
Vynález taktiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu spoločne s jedným alebo viac netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Tieto farmaceutické kompozície je možné špecificky formulovať na orálne podanie v pevnej alebo v tekutej forme, na parenterálne podanie alebo na podanie rektálne.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné podávať ľuďom a iným živočíchom orálne, rektálne, parenterálne' intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, topicky (ako prášky, masti alebo kvapky), bukálne, alebo ako nazálny sprej. Výraz parenterálne zahrnuje spôsoby podania, medzi ktoré patrí intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intrasternálne, subkutánne a intraartikulárne injekčné a infúzne podanie.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu pre parenterálnu injekciu zahrnujú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, a taktiež sterilné prášky určené pred aplikáciou na rekonštitúciu na sterilné injektovateľné roztoky alebo disperzie. Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahrnujú vodu, etanol, polyoly (ako je glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol a podobne), a ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (ako je olivový olej), a injektovateľné organické estery ako je etyloleát. Vhodnú tekutosť je možné zaistiť napríklad v prípade disperzií použitím poťahových prostriedkov ako je lecitín a dodržovaním potrebnej veľkosti častíc, a použitím povrchovo aktívnych prostriedkov. Na druhej strane znížená veľkosť častíc podporuje biologickú aktivitu.
Tieto kompozície môžu tiež obsahovať adjuvantné prostriedky, ako sú konzervačné prostriedky, emulgátory a dispergačné prostriedky Preventívnu ochranu pred účinkami mikroorganizmov je možné poskytnúť prídavkom rôznych antibakteriálnych a fungicidnych prostriedkov ako je napríklad paraben, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Tiež môže byť žiaduci prídavok izotonizujúcich prostriedkov ako sú cukry, chlorid sodný a podobne. Predĺženú absorpciu je možné u injekčných liekových foriem docieliť prostriedkami predlžujúcimi absorpciu ako je monostearan hlinitý a želatína.
V niektorých prípadoch, s cieľom predĺžiť účinok liečiva, je žiaduce spomaliť absorpciu liečiva zo subkutánnej alebo intramuskulárnej injekcie. To je možné docieliť použitím tekutej suspenzie kryštalickej alebo amorfnej formy ktorá má nízku rozpustnosť vo vode. Rýchlosť absorpcie liečiva potom závisí od rýchlosti rozpúšťania, ktorá naopak závisí od veľkosti kryštálov a kryštalickej formy Alternatívne je možné predĺženú absorpciu parenterálne podávaného t liečiva docieliť rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom vehikule.
Depotné injekčné formy sa pripravujú pomocou matríc mikrozapuzdreného liečiva v biodegradabilných polyméroch ako je polylaktid-polyglykolid. V závislosti od pomeru liečiva k polyméru a od povahy konkrétne použitého polyméru je možné riadiť uvoľňovanie liečiva. Príklady ďalších biodegradabilných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injekčné prípravky je možné tiež pripraviť zachytením liečiva v lipozómoch alebo v mikroemulziách, kompatibilných s telesnými tkanivami.
Injekčné prípravky je možné sterilizovať napríklad cez filter zachytávajúci baktérie, alebo včlenením sterilizačných prostriedkov do pevných sterilných kompozícií, ktoré sa pred použitím rozpúšťajú alebo dispergujú v sterilnej vode alebo v iných sterilných injekčných médiách.
Pevné liekové formy na orálne podanie zahrnujú tobolky, tablety, pilulky, prášky a granuly. V prípade pevných liekových foriem sa účinná zlúčenina zmieša s najmenej jednou inertnou, farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom, ako je citran sodný alebo hydrogénfosforečnan vápenatý a/alebo a) plnivá alebo nastavovacie prísady ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol, a kyselina kremičitá, b) spojivá ako je napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma, c) zvlhčujúce prostriedky ako glycerol, d) prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť ako je agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, niektoré silikáty a uhličitan sodný, e) prostriedky spomaľujúce rozpúšťanie ako je parafín, f) prostriedky urýchľujúce absorpciu ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny, g) zmáčacie prostriedky ako je napríklad cetylalkohol a glycerol-monostearát, h) absorbenty, ako je kaolínová a bentonitová hlinka, a i) klzné prostriedky ako je mastenec, stearan vápenatý, stearan horečnatý, tuhé polyetylénglykoly, laurylsíran sodný, a ich zmesi. V prípade toboliek, tabliet a piluliek môžu uvedené liekové formy obsahovať tlmiace prísady.
Tuhé kompozície podobného typu je možné tiež použiť vo forme náplní mäkkých a tvrdých želatínových toboliek s použitím prísad ako je laktóza alebo mliečny cukor tiež s použitím polyetylénglykolov s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobných prostriedkov.
t t
Pevné liekové formy ako sú tablety, dražé, pilulky a granuly, je možné pripraviť vo formách vybavených vhodnými poťahmi a vrstvami ako sú enterosolventné poťahy a ďalšie poťahy známe v odbore farmaceutickej technológie. Tieto formy môžu obsahovať prostriedky neprepúšťajúce svetlo a môžu byť vo formách, z ktorých sa účinná zložka (zložky) uvoľňujú iba alebo predovšetkým v určitej časti gastrointestinálneho traktu, prípadne s oddialeným uvoľňovaním. Príklady vhodných nosných kompozícií, ktoré je možné v týchto prípadoch použiť zahrnujú polymérne substancie a vosky.
Účinné zlúčeniny môžu tiež byť v mikrozapuzdrenej forme, a ak je to vhodné, s jednou alebo s viacerými vyššie uvedenými prísadami.
Tekuté liekové formy na orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, sirupy a tinktúry. Okrem účinných zlúčenín môžu tekuté liekové formy obsahovať inertné riedidlá obvykle používané v odbore, ako je napríklad voda alebo ďalšie rozpúšťadlá, prostriedky podporujúce rozpustnosť a emulgátory ako je etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (najmä bavlníkový, podzemnicový, kukuričný, klíčkový, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfuryl- alkohol, polyetylénglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami, a ich zmesi.
Okrem inertných riedidiel môžu uvedené orálne kompozície obsahovať adjuvantné prísady ako sú zmáčacie prostriedky, emulgátory, suspendačné prostriedky, sladidlá, prostriedky korigujúce chuť a vôňu, a parfemačné prostriedky
Suspenzie môžu okrem účinných zlúčenín obsahovať suspendačné prostriedky ako napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar a tragant, a ich zmesi.
Kompozície na rektálne alebo vaginálne podanie sú výhodne vo forme čapíkov, ktoré sa pripravujú zmiešaním zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými nedráždivými ^prísadami alebo nosičmi ako je kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čapíkový vosk, ktoré sú pri teplote miestnosti v tuhom stave, ale pri telesnej teplote sú tekuté, a teda v rekte alebo vo vaginálnej dutine sa topia a uvoľňujú účinnú zlúčeninu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať vo forme lipozómov. V odbore je známe, že lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo iných lipidových substancií. Lipozómy sú tvorené mono- alebo viacvrstvovými hydratovanými tekutými kryštálmi, dispergovanými vo vodnom médiu. Je možné použiť každý netoxický, fyziologicky prijateľný a metabolizovateľný lipid, ktorý je schopný lipozómy tvoriť. Kompozície podľa vynálezu v lipozómovej forme môžu obsahovať okrem zlúčeniny podľa vynálezu tiež stabilizátory, konzervačné prostriedky, prísady a podobne. Výhodné lipidy sú fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny), ako prirodzeného, tak aj syntetického pôvodu.
Spôsoby prípravy lipozómov sú v odbore známe. Viď napríklad Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y (1976), str.33 a ďalšie.
Liekové formy na topické podanie zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú prášky, spreje, masti a inhalačné prípravky. Účinná zlúčenina sa zmieša za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a podľa potreby s konzervačnými prostriedkami, puframi alebo hnacími plynmi. Rozumie sa tiež, že vynález zahrnuje oftalmické prípravky, ako sú očné masti, prášky a roztoky.
Skutočný obsah účinných zložiek vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu môže byť rôzny, tak aby sa docielil taký obsah účinnej zlúčeniny (zlúčenín), ktorý je účinný na dosiahnutie požadovanej terapeutickej odozvy daného pacienta, v daných kompozíciách a pre daný spôsob podania. Zvolená dávková hladina závisí od účinnosti danej zlúčeniny, od spôsobu podania, závažnosti stavu ktorý sa má liečiť, a stavu a predchádzajúceho spôsobu liečby daného pacienta. Jednako však podľa doterajších skúseností v odbore sa začína s dávkami nižšími než sú dávky potrebné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku a postupne sa dávky zvyšujú dokým sa nedocieli požadovaný terapeutický účinok.
/
Vo všeobecnosti sú uvedené dávky v rozmedzí asi 1 až asi 50, výhodnejšie asi 5 až 20 mg účinnej zlúčeniny na kilogram telesnej hmotnosti a deň pri orálnom podaní pacientovi patriacemu medzi cicavce. Ak je to potrebné, je možné účinnú dennú dávku rozdeliť z hľadiska podávania na viac dávok, napríklad na dve až štyri samostatné denne podávané dávky.
Použité skratky
V nasledujúcom opise schém a v príkladoch sú použité nasledujúce skratky: BF3OEt2 pre fluorid boritý-dietyleterát; DMF pre N,Ndimetylformamid; DMSO pre dimetylsulfoxid; a THF pre tetrahydrofurán.
Spôsoby syntézy
Zlúčeniny a spôsoby podľa vynálezu budú zrejmejšie z nasledujúcich schém syntézy, ktorá znázorňujú možné spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu.
Syntézy zlúčenín podľa vynálezu sú znázornené na schémach 1 a 2.
Schéma I
1J
Podľa schémy 1, sa metyl-2-hydroxy-3-metoxybenzoát (izovanilín) nitruje dusitanom sodným v prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, na fenol 1 A. Zlúčenina 1A sa potom prevedie na triflát IB pomocou činidiel ako je anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Potom sa pomocou výmeny lítium/halogén u substrátov ako je 2-brómanizol s organolítnymi činidlami ako je buty 11ítium a následným spracovaním získaného aniónu s trialkylborátom ako je trimetyl- alebo triizopropylborát a hydrolýzou so silnou kyselinou ako je 2 M HC1 získa derivát kyseliny boritej 1C Kondenzáciou zlúčeniny IB so zlúčeninou 1C v prítomnosti paládiového katalyzátora ako je tetrakis(trifenylfosfín)-paládium (0) alebo dichlórbis(trifenylfosfín)paládium(II) sa získa bifenyl ID Zmydelnením zlúčeniny ID s bázou ako je hydroxid lítny, sodný alebo draselný sa získa karboxylová kyselina 1E Konverzia zlúčeniny 1E na laktón 1F sa uskutočni Lewisovými kyselinami ako je BBr3 Spracovaním zlúčeniny 1F s nenukleofilnou bázou ako je CS2CO3 a alkyláciou získaného fenolu činidlami ako je dimetylsulfát alebo metyljodid sa získa alkylaryléter 1G. Redukciou nitroskupiny v zlúčenine IG plynným vodíkom v prítomnosti paládiového katalyzátora ako je 10% paládium na uhlíku sa získa anilín 1H. Konverzia zlúčeniny 1H na 1J sa uskutoční cyklizačnou reakciou podľa Škraupa. Potom sa zlúčenina 1J prevedie na metylacetál 1K dvojstupňovým spôsobom spočívajúcim v konverzii zlúčeniny 1J na jej hemiacetál pomocou činidiel ako t ' ! je diizobutylalumíniumhydrid a s'následnou kyslo katalyzovanou éterifikáciou hemiacetálu kyselinou, ako je monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej. Zlúčeninu 1J je možné taktiež postupne spracovať s Lewisovými kyselinami ako je BF3.OEte a organomagnéziumchloridmi, bromidmi alebo jodidmi ako je fenylmagnéziumbromid, a pripraviť tak zlúčeniny opísané v príklade 1.
Schéma 2
Acetál 1K je tiež možné spracovať s nukleofilnými činidlami ako je alyltrimetylsilán v prítomnosti Lewisových kyselín ako je fluorid boritýdietyleterát, a získajú sa tak zlúčeniny uvedené v príklade 2.
Zlúčeniny a spôsoby podľa vynálezu budú zrejmejšie z nasledujúcich príkladov, ktoré však sú určené iba na ďalšie objasnenie vynálezu a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je vymedzený pripojenými patentovými nárokmi
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2,5-dihydro-l l-metoxy-5-fény 1-2,2,4-trimety 1-1 H-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin t i
Príklad 1A
Roztok metyl-2-hydroxy-3-metoxybenzoátu (20,0 g, 110 mmol) v kyseline trifluóroctovej (150 ml) sa pri 0 °C spracuje s roztokom dusitanu sodného (10,2 g, 121 mmol) vo vode (70 ml), počas 45 minút, potom sa zmes mieša 30 minút pri 0 °C a potom sa vleje na ľad (450 ml) Zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa chladnou vodou a vysušením vo vákuu sa získa požadovaný produkt.
MS (DCI/NH3) m/z 245 (M+NH4)+;
*H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11,73 (s, 1H), 8,45 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,01 (s, 3H).
Príklad 1B
Zlúčenina podľa príkladu 1A (5,74 g, 25,3 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pri -40 °C spracuje počas 30 minút s diizopropyletylamínom (13,2 ml, 75,9 mmol) a s čerstvo predestilovaným anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej (10,0 g, 35,4 mmol) cez pridávací lievik a zmes sa mieša počas doby 15 minút pri -40 °C, počas ktorej východiskový fenol zreaguje, zmes sa zaleje vodou (30 ml), mieša sa pri 23 °C dokým nevznikne homogénny dvojfázový roztok, a potom sa zmes spracuje s dichlórmetánom (65 ml). Organický extrakt sa potom postupne premyje 5% kyselinou chlorovodíkovou, soľným roztokom a nasýteným NaHCO3, vysuší sa (Na2SO4), prefiltruje sa, a zahustí sa. Rekryštalizáciou z horúcich hexánov sa získa požadovaná zlúčenina. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pomocou zmesi 15 % etylacetát/hexány a získa sa tak požadovaná zlúčenina, ktorú je možné uchovávať bez obmedzenia v atmosfére dusíka pri -10 °C bez detegovateľného rozkladu
T.t. 84-86 °C;
MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+NH4)+;
'H NMR(300 MHz, CDCI3) δ 8,46 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,01 (s, 3H);
,3C NMR (75 MHz, ÓDCh) δ 162,4, 152,6, 146,6, 141,4, 126,4, '120,6,
18,1, 1 1 1,1, 57,1, 53,2;
Analýza: vypočítané pre CioHgFsNOgS: C 33,43; H 2,24; N 3,89. Nájdené: C 33,69; H 2,27; N 3,81.
Príklad 1C
Roztok 2-brómanizolu (31,6 g, 169 mmol) v THF (320 ml) sa pri -78 °C spracuje s butyllítiom (74,3 ml roztoku 2,5 M v hexánoch, 186 mmol) počas 30 minút, mieša sa 30 minút pri -78 °C, spracuje sa s triizopropylborátom (48,7 ml, 211 mmol) v dietyléteri (20 ml) počas 45 minút, mieša sa pri -78 °C 30 minút, potom sa mieša 2 hodiny pri 23 °C, vleje sa na zmes ľadu (150 ml), 3 M HC1 (150 ml), a etylacetátu (600 ml) a potom sa zmes intenzívne mieša, dokým sa nevytvorí homogénny dvojfázový roztok (pH 2). Vrstvy sa oddelia, organická vrstva sa vysuší (Na2SO4), prefiltruje sa, zahustí sa, znovu sa prefiltruje a premytím hexánmi (2 x 30 ml) sa získa požadovaná zlúčenina (Poznámka: pomalý prídavok triizopropylborátu je dôležitý na zabránenie tvorby vedľajších produktov vyplývajúcej z nadbytku organolítia. Kyselina boritá sa vysuší krátko vo vákuu (30 minút) a potom sa uchováva pod dusíkom až do použitia).
MS (DCI/NH3) m/z 170 (M+NH4)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (s, 2H), 7,57 (dd, J=7,3, 1,3 Hz,
1H), 7,87 (ddd, J=7,9, 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 3,81 (s, 3H).
Príklad ID
Mechanicky miešaná zmes zlúčeniny podľa príkladu 1B (7,22 g, 20,1 mmol), zlúčeniny podľa príkladu 1C (1,98 g, 13,1 mmol, 0,65 ekv.) a fosforečnanu draselného (8,53 g, 40,2 mmol) sa postupne spracuje s bezvodým dioxánom (85 ml) a s tetrakis(trifenylfosfín)paládiovým (0) katalyzátorom (1,13 g, 1,00 mmol) a zmes sa zahrieva 18 hodín pri teplote spätného toku, pričom v intervale 6 a 12 hodín sa zmes spracuje s 2 podielmi zlúčeniny podľa príkladu 1C (každý podiel má hmotnosť 1,98 g), potom sa zmes ochladí na 23 °C a rozdelí sa medzi etylacetát (300 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa premyje s 10% NaOH (50 ml) a soľným roztokom (50 ml), vysuší sa (Na2SO4), prefiltruje sa a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou s použitím zmesi 20 % etylacetátu/hexány a získa sa tak požadovaná zlúčenina.
T.t. 137,5-140 °C;
MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+NH4)+a 318 (M+H)+;
’H NMR(300 MHz, CDC13) δ 8,36 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,39 ddd, J=8,4, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,04 (td, J=7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 3H);
Analýza: vypočítané pre CieHisNOe: C 60,56; H 4,76; N 4,41. Nájdené: C 60,64; H 4,51; N 4,39.
Príklad IE
Roztok zlúčeniny podľa príkladu ID (2,08 g, 6,55 mmol) v THF (10 ml) sa spracuje pri 23 °C s metanolom (10 ml) a s 20% KOH, mieša sa pri 23 °C 6 hodín, zriedi sa etylacetátom (30 ml) a vodou (20 ml) a zmes sa rozdelí. Organický extrakt sa extrahuje vodou (10 ml) a spojené vodné podiely sa ochladia v ľadovo chladnej vode, okyslia sa na pH 2 spracovaním po kvapkách so 6 M HCI, a premyjú sa chladnou vodou (10 ml). Zvyšok sa vysuší vo vákuu a získa sa tak požadovaná zlúčenina.
MS (DC1/NH3) m/z 321 (M+NH4) + ;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (br s, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J=8,4, 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,97 (td, J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
Príklad 1F t t
Zlúčenina podľa príkladu IE (2,96 g, 9,75 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (50 ml) sa pri -78 °C spracuje bromidom boritým (5,53 ml, 58,5 mmol, 6 ekv.), zmes sa ohreje na 23 °C pričom všetok bromid boritý prejde do roztoku za tvorby tmavého červeno-oranžového homogénneho roztoku, potom sa roztok znovu ochladí na -78 qC a reakcia sa preruší prídavkom bezvodého metanolu (15 ml). Po dvoch hodinách miešania pri -78 °C sa chladiaci kúpeľ odstráni, reakčná zmes sa zahustí, aby sa odstránil trimetylborát vzniknutý počas prídavku metanolu. Zvyšok sa spracuje s dichlórmetánom (30 ml) a s metanolom (3 ml), ochladí sa na 0 °C, a filtráciou sa získa požadovaná zlúčenina. Zahustením filtrátu sa získa druhý podiel požadovanej zlúčeniny.
T.t.>270 °C
MS (DCI/NH3) m/z 275 (M+NH4)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 9,00 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,62 (t, J=7,6, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H).
Príklad 1G
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1F (279 mg, 1,08 mmol) a bezvodý uhličitan cézny (495 mg, 1,52 mmol) v suchom DMF (5 ml) sa po kvapkách pri 23 °C spracuje s metyljodidom (95 ml, 1,5 mmol), reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny pri 23 °C, zriedi sa vodou (3 ml) a zmesou etylacetát/hexán 1:1 (20 ml) a mieša sa 15 minút Tuhé podiely vzniknuté na rozhraní tejto dvojfázovej zmesi sa odfiltrujú, premyjú sa vodou (3 ml) a vysušením vo vákuu sa získa požadovaná zlúčenina.
T.t 250-253 °C
MS (DCI/NHj) m/z 289 (M+NH4) + , 'H NMR (300 MHz, CDCI3) Ô 9,01 (dd, J=7,9 Hz, 1H), 8,94 (d, J=2,0 Hz,
1H), 8,13 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,59 (ddd, J=7,9, 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J=7,7, 7,4, 1,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H).
Príklad 1H .
f i
Roztok zlúčeniny pripravenej spôsobom podľa príkladu 1G (241 mg, 0,888 mmol) v suchom dioxáne (7 ml) sa pri 23 °C spracuje s 10% paládiom na uhlíku (25 mg). Refluxový chladič je v tomto usporiadaní pripojený k reakčnej nádobe trojcestným adaptérom s pripojeným balónom naplneným vodíkom. Roztok sa zahreje na 60 °C, uskutočnia sa tri cykly prebublania/plnenia vodíkom, uskutoční sa hydrogenácia pri atmosférickom tlaku počas 24 hodín, reakčná zmes sa za horúca prefiltruje cez Celite® a premyje sa ďalším podielom horúceho THF (2 x 20 ml). Zahustením filtrátu sa získa požadovaná zlúčenina.
T.t. 230-235 °C;
MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+NH4)\ 242 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Ô 8,75 (dd, J=7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,38-7,25 (m, 3H), 7,13 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,99 (br s, 2H), 3,98 (s, 3H)
Príklad 1J
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1H (202 mg, 0,837 mmol), acetón (s čistotou pre HPLC, 30 ml), a jód (70 mg, 0,276 mmol) sa tesne uzatvoria v
ACE sklenenej vysokotlakovej nádobe (250 ml), nádoba sa umiestni do vopred vyhriateho olejového kúpeľa (105 °C) a reakčná zmes sa mieša 10 hodín pri
105 °C, potom sa ochladí na 23 °C, a reakčná zmes sa zahustí. Získaný hnedý olej sa prečistí rýchlou chromatografiou zmesou 5 %-10 %-30 % etylacetátu/hexány) a získa sa tak požadovaná zlúčenina
T.t. 229-231 °C;
MS(DCI/NH3) m/z 339 (M+NH4)+, 322 (M+H) + ;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (dd, J=8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (td, J=8,O, 1,5 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,95 (br s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,36 (br s, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,22 (s, 6H);
Analýza: vypočítané pre C2oHi9N03: C 74,75; H 5,96; N 4,36. Nájdené: C 74,71; H 5,92; N 4,ýO.
Príklad 1K
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1J (340 mg, 1,06 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) sa po kvapkách spracuje počas 20 minút pri -78 °C s diizobutylalumíniumhydridom (2,22 ml 1,0 M roztoku v toluéne, 2,22 mmol), a potom sa mieša 1 hodinu pri -78 °C, kedy TLC analýza reakčnej zmesi (po prerušení reakcie nasýteným NH4C1) indikuje takmer kompletnú konverziu na požadovaný laktol a malé množstvo diolu vzniknutého ďalšou redukciou laktónu. Potom sa roztok preleje nasýteným vínanom sodno-draselným (roztok Rochellovej soli, 5 ml), ohreje sa na teplotu miestnosti, zaleje sa etylacetátom (25 ml) a ďalším nasýteným vínanom sodno-draselným (10 ml) a zmes sa intenzívne premiešava, až vznikne homogénny dvojfázový roztok. Potom sa vrstvy oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x10 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa soľným roztokom (10 ml), vysušia sa (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustením sa získa surový laktol.
Surový laktol sa suspenduje pri 20 °C v metanole (20 ml), spracuje sa s monohydrátom kyseliny p-toluénsulfónovej (35 mg, 10 % hmotn./hmotn.), zmes sa mieša 1 hodinu, ohreje sa na 10 °C, vleje sa do nasýteného NaHCO3 (20 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 45 ml). Extrakty sa premyjú soľným roztokom (10 ml), (Na2SO4), prefiltrujú sa a zahustia sa Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou s použitím 30 % hexánov/dichlórmetánu a získa sa tak požadovaná zlúčenina.
MS (DCI/NH3) m/z 306 (M-OCH3)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,18 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,16-6,96 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,38 (br s, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,81 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
Príklad ÍL
2.5- ^dihydro-l l-metoxy-5-fenyl-2,2,4-trimetyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolín
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1K (94 mg, 0,278 mmol) v dichlóretáne (12 ml) sa pri -10 °C spracuje s čerstvo predestilovaným BF3OEt2 (96 ml, 0,780 mmol), reakčná zmes sa mieša 5 minút pri -10 °C, potom sa po kvapkách spracuje s fenylmagnéziumbromidom (279 ml 3,0 M roztoku) v dietyléteri (0,834 mmol), mieša sa 30 minút pri -10 °C, vleje sa do nasýteného NaHCO3 (10 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 25 ml). Extrakt sa premyje soľným roztokom (5 ml), vysuší sa (Na2SO4), prefiltruje sa a zahusti sa. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou s použitím toluénu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H)+;
NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,01 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,23-7,13 (m, 5H), 6,90 (td, J=7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,83-6,72 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,34 (br s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,19 (s, 3H);
HRMS (FAB/NBA), pre C26H25NO2 M+ vypočítané: 383.1885; nájdené: 383.1875;
Príklad 2
2.5- dihydro-l 1 -metoxy-5-(2-propeny 1)-2,2,4-trimetyl- 1H-[1 ]benzopyrano[3,4fjchinolín
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1K (102 mg, 0,302 mmol) a trimetylalylsilánu (288 ml, 1,81 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) sa spracuje pri -78 °C s čerstvo predestilovaným BF3OEt2 (112 ml, 0,907 mmol), ohreje sa na 23 °C, mieša sa 1,5 hodiny, potom sa vleje do nasýteného NaHCO3 (5 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 20 ml). Extrakt sa premyje soľným roztokom (3 ml), vysuší sa (Na2SO4), prefiltruje sa a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou s použitím 100% toluénu a získa sa tak požadovaná zlúčenina.
T.t. 84-86 °C;
MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,08 (td, J=7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,95 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,88-5,73 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,06-4,94 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,47-2,31 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);
Analýza: vypočítané pre C23H25NO: C 79,51; H 7,25; N 4,03. Nájdené: C 74,98; H 7,18; N 3,97.
Príklad 3
2,5-dihydro-l l-metoxy-5-(3,5-dichlórfenyl)-2,2,4-trimetyl-lH-[l]benzopyrano-[3,4-f]chinolín
Zmes horčíkových hobliniek (194 mg, 8,00 mmol) a l-bróm-3,5dichlórbenzénu (1,81 g, 8,00 mmol) a dietyléteru (10 ml) sa spracuje so stopovým množstvom jódu a mieša sa pri teplote mierneho spätného toku 2 hodiny, kedy všetok horčík zreaguje.
Tento roztok Grignardovho činidla sa uchováva pod dusíkom a ihneď sa spracuje so zlúčeninou podľa príkladu 1K spôsobom podľa príkladu ÍL a získa sa tak požadovaná zlúčenina.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (dd, J=7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,52-7,43 (m, 1H), 7,13 (dd, J=7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,00-6,78 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 6,52 (s,
1H), 6,47 (br s, 1H), 5,32 (br, s, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,22 (s, 3H),
US (s, 3H);
HRMS (FAB/NBA), pre C26H23C12NO2 M+ vypočítané: 451.1106; nájdené: 451.1117.
Príklad 4
2,3,5-trihydro-l l-metoxy-5-(3,5-dichlórfenyl)-2,2,4-dimetyl-4-metylén-lH- r t [l]benzopyrano[3,4-f]chinolín
Zlúčenina podľa príkladu 1K a 3,5-dichlórfenylmagnéziumbromid sa spracujú spôsobom podľa príkladov ÍL a 3 za získania titulnej zlúčeniny.
MS(DCI/NH3) m/z 452 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (dd, J=7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,01-6,77 (m, 4H), 6,70 (br s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,79 (br s, 1H), 1,82 (s, 3H), 2,38-2,11 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,18 (s, 3H);
HRMS (FAB/NBA), pre C2eH23Cl2NO2 M+ vypočítané: 451.1106; nájdené: 451.1098.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo jej proliečivá, kde symbol — znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, s výhradou, že žiadne dve dvojité väzby nie sú v susedných polohách,
    A znamená -Lj-Ra, kde L] je zvolené zo skupiny zahrnujúcej
    1) kovalentnú väzbu
  2. 2) -0-,
  3. 3) -S(0)t- kde t znamená O, 1, alebo 2,
  4. 4) -C(X)-,
  5. 5) -NR7-, kde R7 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej
    a) vodík,
    b) aryl,
    c) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
    d) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
    e) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
    f) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná 1 alebo 2 arylovými skupinami,
    g) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    h) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl alebo cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka.
    i) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
    j) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dysíka,
  6. 6) -NRgC(X)NR9- kde X znamená O alebo S a Rg a R9 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej
    a) vodík
    b) aryl
    c) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
    d) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    e) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1 alebo 2 substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl alebo cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
    f) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
    g) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
  7. 7) -X'C(X)-, kde X má význam opísaný vyššie a X' znamená O alebo S,
  8. 8) -C(X)X'-,
  9. 9) -X'C(X)X, kde X a X' majú vyššie uvedený význam a X znamená O alebo S, s výhradou, že ak X znamená O, tak najmenej jeden z X' alebo X znamená O,
  10. 10) -NRgC(X)-,
    H) -C(X)NRg-,
    12) -NRgC(X)X'-,
    13) -X'C(X)NR8-,
    14) -SO2NR8-,
    15) -NR8SO2-, a
    16) -NR8SO2NR9-, kde skupiny (6)-(16) sú znázornené tak, že pravými koncami sa pripojujú k RA a t
    i
    Ra znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
    1)-OH,
    2) -OG, kde G znamená chrániacu skupinu -OH skupiny,
    3)-SH,
    4)-CN,
    5) halogén,
    6) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    7) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    8)-CHO,
    9) -NR7R7· kde R7 má vyššie uvedený význam a R7- je zvolený zo skupiny zahrnujúcej
    a) vodík,
    b) aryl,
    c) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
    d) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
    e) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
    f) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná 1 alebo 2 arylovými skupinami,
    g) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    h) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, ktoré znamenajú arylovú alebo cykloalkylovú skupinu s tromi až dvanástimi atómami uhlíka.
    i) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
    j) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
    10) -C(X)b|R8R9, (
  11. 11) -OSO2R11, kde R11 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej
    a) aryl,
    b) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
    c) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    d) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1, 2, 3, alebo 4 atómami halogénu, a
    e) perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že ak Ra znamená (l)-(l 1), Li znamená kovalentnú väzbu,
  12. 12) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
  13. 13) alkenyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k Li pokiaľ L] má iný význam než kovalentná väzba,
  14. 14) alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k Li pokiaľ L| má iný význam než kovalentná väzba, kde skupiny (12), (13) a (14) môžu byť prípadne substituované 1, 2, alebo 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
    a) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    b) -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
    c) -SH, s výhradou, že dve -SH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
    d) -CN,
    e) halogén,
    f) -CHO,
    g) -no2,
    h) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    i) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    j) -NR7R7-,
    k) =NNR7R7’>
    1 1) -NR7NR7'R7, kde R7 a R7' majú vyššie /uvedený význam a R7 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej
    i) vodík, ii) aryl, iii) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka iv) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
    v) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, vi) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná 1 alebo 2 arylovými skupinami, vii) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, viii) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, substituovaný 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl alebo cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, ix) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že dvojitá väzba uhlík-uhlík nie je priamo pripojená k atómu dusíka, a
    x) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že trojitá väzba uhlík-uhlík nie je priamo pripojená k atómu dusíka,
    m) -C02Rio, kde Rio znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej
    i) aryl, ii) aryl substituovaný 1, 2, alebo 3 alkylovými skupinami ob- sahujúcimi jeden až dvanásť atómov uhlíka, ii) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, iii) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a iv) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný arylovou alebo cykloalkylovou skupinou s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
    n) -C(X)NR8R9,
    o) =N-ORi0, z
    p) =NRio,
    q) -S(0)tRio,
    r) -X'C(X)R10,
    s) (=X), a
    t) -OSO2R11,
  15. 15) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
  16. 16) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k Li, ak Li má iný význam než kovalentná väzba, kde skupiny (15) a (16) môžu byť pripadne substituované 1, 2, 3, alebo 4 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
    a) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    b) aryl,
    c) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    d) halogén, a
    e) -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
  17. 17) perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
  18. 18) aryl, a
  19. 19) heterocyklus, kde skupiny (18) a (19) môžu byť prípadne substituované 1, 2, 3, 4, alebo 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
    a) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    b) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
    c) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
    d) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    e) halogén,
    f) -OH, s výhradoy, že dve skupiny -OH nemôžu byť pripojený k rovnakému atómu uhlíka,
    g) tioalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    h) perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    i) -NR7R7-,
    j) -CO2R10,
    k) -OSO2R11, a
    D (=x);
    Ri, R2, R3 a R4 nezávisle znamenajú vodík alebo A; alebo
    Ri a R2 spoločne znamenajú -X*-Y*-Z*-, kde X* znamená -O- alebo -CH2-, Y* znamená -C(O)- alebo -(C(Ri2)(Ri3))v-, kde R12 a R13 nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a v znamená 1, 2, alebo 3, a Z* znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CH2-, -CH2S(O)t-, -CH2O-, -CH2NR7-, -NR7-, a-O-;
    L2 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej
    1) kovalentnú väzbu,
    2) alkylén s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    3) alkylén s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1 alebo
    2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
    a) spiroalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka,
    b) spiroalkenyl s piatimi alebo ôsmimi atómami uhlíka,
    c) oxo,
    d) halogén, a
    e) -OH, s výhradou, že dve skupiny -OH nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
    4) alkinylén s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka,
    5) -NR7-,
    6) -C(X)-
    7) -0-, a
    8) -S(0)t-, a
    Rs znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
    1) halógén, 1
    2) -C(=NR7)OR10,
    3) -CN, s výhradou, že ak R; znamená (1), (2) alebo (3), L2 znamená kovalentnú väzbu,
    4) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    5) alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L3 pokiaľ L3 má iný význam než kovalentná väzba,
    6) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
    7) heterocyklus,
    8) aryl kde skupiny (4)-(8) môžu byť pripadne substituované 1, 2, 3, 4, alebo 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
    a) -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
    b) -SH, s výhradou, že dve -SH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
    c)-CN,
    d) halogén,
    e)-CHO,
    f)-no
    g) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    h) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    i) -NRg'Rg'. kde Rg· a Rg- znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
    i) vodík, ii) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, iii) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, t iv) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná jednou alebo dvoma fenylovými skupinami,
    v) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, vi) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, vii) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1, 2, alebo 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, a aryl, viii) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka, ix) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
    x) aryl, xi) aryl substituovaný 1, 2, 3, 4, alebo 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, halogén,
    -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka, tioalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, -nr7r7·,
    -CO2R19, t
    -OSO2R11, a (=X), alebo
    R8- a R9· spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria kruh zvolený zo skupiny zahrnujúcej
    i) aziridín, ii) azetidín, iii) pyrolidín, iv) piperidín,
    v) pyrazín, vi) morfolín, vii) tiomorfolin, a viii) tiomorfolínsulfón, kde (i) - (viii) môžu byť prípadne substituované 1, 2, alebo 3 alkylovými skupinami s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    j) =NNR8-R9·,
    k) -NR7NR8 R9-,
    l) -CO2R8,
    m) -C(X)NR8-R9-,
    n) =N-OR8,
    o) =NR8,
    p) -S(O)tR)0,
    q) -X'C(X)R8,
    r) (=X),
    s) -O-(CH2)q-Z-Ri0, kde Rio má význam uvedený vyššie, q znamená
    1, 2, alebo 3, a Z znamená O alebo -S(O)t-,
    t) -OC(X)NR8 R9·,
    11) -OSO2R11,
    v) alkanoyloxy, kde alkylová skupina obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
    w) -LbR3o, kde Lb znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
    i) kovalentnú väzbu, ii) -0-, : iii) -S(O)t, a iv) -C(X)- a
    R30 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
    i) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ii) alkenyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k Lb, pokiaľ Lb má iný význam než kovalentná väzba, iii) alkinyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k Lb, pokiaľ Lb má iný význam než kovalentná väzba, kde (i), (ii), a (iii) môžu byť prípadne substituované skupinou zo skupiny zahrnujúcej cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
    -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka, aryl, a heterocyklus, iv) aryl,
    v) aryl substituovaný 1, 2, 3, 4, alebo 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, halogén,
    -NO2, a
    -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené na rovnaký uhlík, vi) heterocyklus, a vii) heterocyklus substituovaný 1, 2, 3, 4 alebo 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, halogén,
    -NOá', a
    -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené na rovnaký atóm uhlíka,
    x) -X'C(X)XRio,
    y) -C(=NR7)OR10, a
    z) -NR7(X)NR8.R9<, za predpokladu, že keď Rj znamená (9), Lj má iný význam než -NR7-aIebo -0-, kde dvojitá väzba uhlík-uhlík má konfiguráciu Z alebo E a
    R19, R20 a R21 znamená skupinu, pre každý substituent nezávisle zvolený zo skupiny zahrnujúcej
    a) vodík,
    b) halogén,
    c) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a
    d) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej
    i) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ii) -OH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve skupiny -OH, iii) -SH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve -SH skupiny, iv) -CN,
    v) halogén, vi) -CHO, vii) -NO2, viii) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ix) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    x) -NRg-R9', xi) =NNR8-R9·, xii) -NR7NR8'R9', xiii) -CO2R10, xiv) -C(X)NR8R9·, xv) =N-ORio, xvi) =NRio, xvii) -S(0)tRio, xviii) -X'C(X)Rio, xix) (=X), xx) -0-(CH2)q-Z-Rio, xxi) -OC(X)NR8.R9., xxii) -LbR30, xxiii) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, xxiv) -OSO2R11, a xxv) -NR7(X)NR8 R9·, alebo
    R20 a R21 spoločne znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej
    a) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
    b) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, a
    c)
    R-23 znamenajú vodík (alén), kde R22 a R23 nezávisle alebo alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a
    10) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, kde cykloalkenylová skupina alebo kruh vytvorený spoločne s R20 a R21 môžu byť prípadne substituované jednou alebo viac skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
    a) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    b) -OH, s výhracjou, že na rovnaký atóm uhlíka ii nemôžu byť pripojené dve skupiny -OH,
    c) -SH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve -SH skupiny,
    d)-CN,
    e) halogén,
    f)-CHO,
    g)-NO2,
    h) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    i) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    j) -NR8'R9',
    k) =NNR8-R9',
    l) -NR7NR8-R9·,
    m) -CO2R10,
    n) -C(X)NR8'R9',
    o) =N-ORio,
    p) =NRI0,
    q) -S(0)tRio,
    r) -X'C(X)R10,
    s) (=X),
    t) -O-(CH2)q-Z-R10,
    u) -OC(X)NR8-R9',
    v) -LbR3o,
    w) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,
    x) -OSO2R11, a
    y) -NR7(X)NR8R9·,
    Rô znamená vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka; alebo
    -L2-R5 a Rô spoločne znamenajú
    1) , kde d znamená 1, 2, 3, alebo 4, a A je zvolené zo skupiny záhrnujúcej
    a) -CH2-,
    b) -0-,
    c) -S(0)t, a
    d) -NR7-, alebo
    2) H , kde dvojitá väzba uhlík-uhlík môže mať konfiguráciu E alebo Z a R26 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
    a) aryl,
    b) heterocyklus,
    c) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    d) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,
    e) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, a
    f) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, pričom skupiny (a) až (f) môžu byť prípadne substituované 1, 2,
    3, 4, alebo 5 substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej
    i) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ii) -OH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve skupiny -OH, iii) -SH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve -SH skupiny, iv) -CN,
    v) halogén, vi) -CHO, vii) -NO2, viii) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka ix) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka
    x) -NRg R.9', xi) =NNR8'R9·, xii) -NR7NR8'R9·, xiii) -CO2R10, xiv) -C(X)NR8.R9·, xv) =N-ORio, xvi) =NRio, xvii) -S(0)tRio, xviii) -X'C(X)R10, xix) (=X), xx) -O-(CH2)q-Z-R10, xxi) -OC(X)NR8.R9', xxii) -LbR30, xxiii) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, xxiii) -OSO2R11, a xxiv) -NR7(X)NR8'R9'.
    2 Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej
    A znamená -Li-Ra, kde
    Li znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
    1) —O-
    2) -C(X)X'-, kde X a X' znamenajú O,
    3) -X'C(X)-, kde X a X' znamenajú O, a
    4) -X'C(X)X”-, kde X, X', a X znamenajú O a
    Ra znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
    1) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka.
    2) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, a
    3) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, pričom skupiny (1) až (3) môžu byť prípadne substituované;
    Ri znamená vodík alebo -Li-Ra, kde
    Li je zvolené zo skupiny zahrnujúcej
    1) kovalentnú väzbu, i
    2) -O-
    3) -C(X)X'-, kde X a X' znamenajú O,
    4) -X'C(X), kde X a X' znamenajú O, a
    5) -X'C(X)X-, kde X, X', a X znamenajú O, a
    Ra znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
    1) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    2) alkenyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka,
    3) alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, pričom skupiny (1) až (3) môžu byť prípadne substituované,
    4) -OH, a
    5) -NR7R7';
    R2 znamená vodík alebo -Li-Ra, kde Li znamená -O- a RA znamená alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka;
    R3 a R4 znamenajú vodík;
    L2 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej
    1) kovalentnú väzbu,
    2) alkylén s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a
    3) -NR7-;
    R$ znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
    1) halogén,
    2) -C(=NR7)ORio,
    3) -CN,
    4) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
    5) alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka,
    6) heterocyklus,
    7) aryl, a vané; a
    Re znamená vodík; alebo
    H*“
    -L2-Rj a Rô spoločne znamenajú (=X) alebo H , kde substituenty opísané ako R26 môžu byť prípadne substituované.
    3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde
    A znamená -Li-Ra, kde Li znamená O a Ra znamená alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná;
    Ri, R2, R3 a R4 znamenajú vodík;
    L2 znamená kovalentnú väzbu alebo alkylénovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka;
    R5 znamená arylovú skupinu alebo kde aryl a substituenty opísané ako R19, R20, a R21, jednotlivo alebo spoločne môžu byť prí padne substituované;
    Re znamená vodík; alebo
    -L2-R5 a Rô spoločne znamenajú (=X).
    4. Zlúčenina podľa nároku 3, zvolená zo skupiny zahrnujúcej
    2,5-dihydro-l l-metoxy-5-fenyl-2,2,4-trimetyl-lH-[l]benzopyrano[3,4fjchinolín, *
    X ·
    A
    P
    2,5-dihydro-l l-metoxy-5-(2-propeny 1)-2,2,4-trimetyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolín,
    2,5-dihydro-l l-metoxy-5-(3,5-dichlórfenyl)-2,2,4-trimetyl-lH-[l ]benzopyrano[3,4-f]chinolín, a
    2,3,5-trihydro-l l-metoxy-5-(3,5-dichlórfenyl)-2,2,4-dimetyl-4-metylénlH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolín.
    5. Spôsob selektívnej modulácie aktivačného, represívneho, agonistického a antagonistického účinku na glukokortikoidný receptor cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
    6. Spôsob liečby zápalu a imunitných, autoimunitných a zápalových chorôb cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie účinného množstva * zlúčeniny podľa nároku 1.
SK1196-2000A 1998-02-13 1999-02-15 Deriváty benzopyrano[3,4-f]chinolínov, ich použitie a farmaceutické kompozície ich obsahujúce SK284076B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/023,913 US6380207B2 (en) 1998-02-13 1998-02-13 Glucocortiocoid-selective antiinflammatory agents
PCT/US1999/003210 WO1999041257A1 (en) 1998-02-13 1999-02-15 Glucocorticoid-selective antiinflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11962000A3 true SK11962000A3 (sk) 2001-03-12
SK284076B6 SK284076B6 (sk) 2004-09-08

Family

ID=21817891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1196-2000A SK284076B6 (sk) 1998-02-13 1999-02-15 Deriváty benzopyrano[3,4-f]chinolínov, ich použitie a farmaceutické kompozície ich obsahujúce

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6380207B2 (sk)
EP (1) EP1053240B1 (sk)
JP (1) JP2002503666A (sk)
KR (1) KR20010040940A (sk)
CN (1) CN1153771C (sk)
AT (1) ATE237620T1 (sk)
AU (1) AU760511B2 (sk)
BG (1) BG64213B1 (sk)
BR (1) BR9907847A (sk)
CA (1) CA2320911A1 (sk)
DE (1) DE69906938T2 (sk)
DK (1) DK1053240T3 (sk)
ES (1) ES2197618T3 (sk)
HK (1) HK1033309A1 (sk)
HU (1) HUP0100846A3 (sk)
IL (1) IL137509A0 (sk)
NO (1) NO20004052L (sk)
NZ (1) NZ506012A (sk)
PL (1) PL342999A1 (sk)
PT (1) PT1053240E (sk)
SK (1) SK284076B6 (sk)
TR (1) TR200002345T2 (sk)
WO (1) WO1999041257A1 (sk)
ZA (1) ZA99533B (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
ATE303369T1 (de) 2000-10-30 2005-09-15 Pfizer Prod Inc Glucocorticoid rezeptor modulatoren
US7026484B2 (en) * 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
JP4745609B2 (ja) 2002-01-22 2011-08-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア グルココルチコイドレセプターのための非ステロイド性リガンド、その組成物および使用
KR100492913B1 (ko) * 2002-08-23 2005-06-03 주식회사 태평양 피부 감작 및 자극을 완화하는 피부 외용제 조성물
AU2003278744B2 (en) 2002-08-28 2010-07-29 Harbor Biosciences, Inc. Therapeutic treatment methods
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
DE20301728U1 (de) * 2002-10-11 2004-03-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego 5-substituierte 7,9-Difluor-5H-Chromeno(3,4-f) -Chinolin-Verbindungen als selektive Progesteronrezeptormodulator-Verbindungen
JP2006508076A (ja) * 2002-10-11 2006-03-09 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 選択的プロゲステロン受容体モジュレーター化合物としての５−シクロアルケニル５Ｈ−クロメノ［３，４−ｆ］キノリン誘導体
EP1558618A1 (en) * 2002-10-11 2005-08-03 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 5-(1 ,1 -CYCLOALKYL/ALKENYL)METHYLIDENE 1,2-DIHYDRO- 5H /-CHROMENO[3,4-f ] QUINOLINES AS SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS
US7235662B2 (en) * 2003-06-11 2007-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
CA2536349A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
RU2006121978A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы и реагенты для лечения воспалительных нарушений
US8519158B2 (en) 2004-03-12 2013-08-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
EP1891067B1 (en) 2005-06-17 2016-01-13 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
AU2006282767A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 The Regents Of The University Of California Non-steroidal antiandrogens
BRPI0618643A2 (pt) 2005-11-09 2011-09-06 Combinatorx Inc composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso
CN101326169B (zh) * 2005-12-09 2011-11-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为抗炎剂的糖皮质激素受体调节剂
JP4971350B2 (ja) * 2005-12-09 2012-07-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗炎症性剤としてのプロピオンアミド化合物
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US9908182B2 (en) 2012-01-30 2018-03-06 Black & Decker Inc. Remote programming of a power tool
US8919456B2 (en) 2012-06-08 2014-12-30 Black & Decker Inc. Fastener setting algorithm for drill driver
US10011006B2 (en) 2013-08-08 2018-07-03 Black & Decker Inc. Fastener setting algorithm for drill driver

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2208699T3 (es) 1994-12-22 2004-06-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compuestos y metodos moduladores de receptores de esteroides.
US5696133A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US5693133A (en) 1995-05-10 1997-12-02 Akzo Nobel Nv Asbestos free roof coatings

Also Published As

Publication number Publication date
HK1033309A1 (en) 2001-08-24
PT1053240E (pt) 2003-09-30
US6380207B2 (en) 2002-04-30
ATE237620T1 (de) 2003-05-15
CN1153771C (zh) 2004-06-16
ZA99533B (en) 1999-07-26
JP2002503666A (ja) 2002-02-05
BG104698A (en) 2001-05-31
PL342999A1 (en) 2001-07-16
CA2320911A1 (en) 1999-08-19
CN1297451A (zh) 2001-05-30
HUP0100846A3 (en) 2003-03-28
DE69906938D1 (de) 2003-05-22
WO1999041257A1 (en) 1999-08-19
NO20004052D0 (no) 2000-08-11
EP1053240A1 (en) 2000-11-22
KR20010040940A (ko) 2001-05-15
EP1053240B1 (en) 2003-04-16
US20010049377A1 (en) 2001-12-06
TR200002345T2 (tr) 2000-11-21
DK1053240T3 (da) 2003-08-11
BR9907847A (pt) 2001-01-09
DE69906938T2 (de) 2004-02-26
IL137509A0 (en) 2001-07-24
NZ506012A (en) 2003-03-28
AU2600399A (en) 1999-08-30
AU760511B2 (en) 2003-05-15
HUP0100846A2 (hu) 2001-09-28
SK284076B6 (sk) 2004-09-08
NO20004052L (no) 2000-10-12
ES2197618T3 (es) 2004-01-01
BG64213B1 (bg) 2004-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11962000A3 (sk) Protizápalové prostriedky selektívne ku glukokortikoidnému receptoru
EP1208095B1 (en) Dibenzopyrans as glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
KR910000897B1 (ko) 레베카마이신 동족체
US6436986B1 (en) Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
US5162335A (en) Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives
KR100193593B1 (ko) 6,9-비스 (치환된 아미노) 벤조 [g]이소퀴놀린 -5,10- 디논 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA3130253C (en) Cd73 inhibitor, preparation method therefor and application thereof
AU618536B2 (en) Novel 3&#39;,4&#39;-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives
EP0269355B1 (en) Imidazolidinedione derivatives
CZ20002894A3 (cs) Protizánětlivé prostředky selektivní na glukokortikoidy
EP0785191B1 (en) Fused indan derivatives and salts thereof
NZ205669A (en) Anthracycline glycosides,intermediates,and pharmaceutical compositions
KR950005198B1 (ko) 퀴논 유도체
MXPA00007902A (en) Glucocorticoid-selective antiinflammatory agents
EP0760375B1 (en) Antitumor indolopyprolocarbazole derivative
CA1131236A (en) 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 su3,7 xx]decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN113248492B (zh) 杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法与医药上的用途
SAIGA et al. Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives
US4973693A (en) Novel pentacyclic compound and stereoselective synthesis thereof
KR790000947B1 (ko) 헤테로싸이클릭 화합물의 제조방법
EP1200434A1 (en) NEW CYTOTOXIC PYRIDO 2,3,4-kl]ACRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
EP0062068A1 (en) N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives
Liu et al. Synthesis of 3c, 4r, 5t-1, 2-dimethyl-3, 5-diaryl pyrazolidine-4-carboxylic acid via intermolecular [3++ 2] cycloaddition
JPS61106513A (ja) アミノナフタセン誘導体とその製法
MXPA00007944A (en) Glucocorticoid-selective anti-inflammatory agents