MXPA02006914A - Compuestos de benzo[3, 2-h)acridin-7-ona, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Compuestos de benzo[3, 2-h)acridin-7-ona, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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MXPA02006914A
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Abstract

Compuestos de la formula (I): (ver formula) en donde: X e Y, representan un grupo seleccionado de hidrogeno, halogeno, mercapto, ciano, nitro, alquilo, trioalquilo, trihaloalquilcarbonilamino, -ORa, -NRaRb, -NRa- C (O) -T1, -O-C (O) -T1, O-T2-NRaRb, -O-T2-ORa, -NRa-T2-NRaRb, - NRa-T2-ORa y -NRa-T2-CO2Ra en donde Ra, Rb, T1, T2 son como se definen en la descripcion, o X e Y forman conjuntamente un grupo metilendioxi o etilendioxi, R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, R2 representa un grupo seleccionado de hidrogeno, -ORa, -NRaRb, NRa-C (O) -T1, -O-C (O) -T1, -O-T2- NRaRb, -O-T2-ORa, -NRa-T2-NRaRb, -NRa-T2-ORa y -NRa-T2-CO2Ra, en donde Ra, Rb, T1 y T2 son como se definen anteriormente en la presente, R3, R4, representan, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, W representa un grupo de la formula -CH(R5) - CH (R6) -CH=C (R7) -, - C (R7) =CH- o - C (O) -CH (R8) - en donde R5, R6, R7 y RE son como se definen en la descripcion, sus isomeros y N-oxidos, y a sales de adicion de los mismos con un acido o base farmaceuticamente aceptable.

Description

COMPUESTOS DE BENZO [b] PIRANO [3 , 2 -h] ACRIDIN-7-ONA, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de benzo [b] irano [3 , 2 -h] acridin-7 -ona, a un proceso para su preparación y a composiciones f rmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la invención son derivados de acronicina, un alcaloide que tiene propiedades anti-tumor que se han demostrado en modelos experimentales (J. Pharm. , Sci., 1966, 55_ (8), 758-768). Sin embargo, a pesar de tener un amplio espectro de actividad, la acronicina es de baja potencia y actividad moderada. Además, la solubilidad del compuesto es baja, lo que limita su biodisponibilidad, así como su uso en composiciones farmacéuticas para la administración por la ruta intravenosa. Se han hecho varias modificaciones a la molécula, por ejemplo, aquellas descritas en J. Med. Chem. , 1996, 39 , 4762-4766 o EP 1 042 326, que permiten una mejora significativa en la potencia, eficacia anti-tumor y solubilidad de los productos. Sin embargo, los requisitos terapéuticos anti-cáncer exigen el desarrollo constante de nuevos agentes anti-tumor con la finalidad de obtener medicamentos que sean simultáneamente más activos y mejor tolerados. De manera más específica, los tumores sólidos constituyen un problema principal para la quimioterapia anti-cáncer debido a su resistencia intrínseca y/o adquirida a los compuestos existentes. Además, ciertos compuestos que se muestran que son altamente activos con respecto a ciertas líneas celulares, se encuentra que son inactivos con respecto a otras líneas celulares o son en realidad tóxicos. Por lo tanto, es de importancia primordial tener acceso al intervalo más amplio de compuestos que exhiban actividad citotóxica poderosa a fin de tener disponibles los compuestos más efectivos para la totalidad de trastornos de tumor, junto con efectos secundarios limitados y la acción deseable más prolongada durante el tiempo. Además del hecho que los compuestos de la invención son nuevos, tienen sorprendentemente actividad in vitro e in vivo que se mucho mayor que la observada hasta ahora. Los compuestos descritos por el solicitante, por consiguiente, tienen propiedades anti -tumor que los hacen especialmente útiles en el tratamiento de cánceres especialmente de tumores sólidos. De manera más específica, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) : en donde : • X e Y, que pueden ser los mismos o diferentes, representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de: átomos de hidrógeno y halógeno, mercapto, ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y grupos trihalo-(Ci-C6) alquil-carbonilammo, lineales o ramificados, grupos de las fórmulas -ORa, -NRaRb, -NRa-CÍ0)-T1( -0-C(0)-Tlf 0-T2 -NRaRb, -0-T2-0Ra, -NRa-T2-NRaR , NRa-T2-0Ra y -NRa-T2-C02Ra en donde: * Ra representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo y un grupo aril- (Ci-Ce) alquilo en donde la porción alquilo es lineal o ramificad . * Rb representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo y un grupo aril- (Ci-Cs) alquilo en donde la porción alquilo es lineal o ramificad , o Ra+Rb, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, monocíclico, que contiene opcionalmente en el sistema cíclico un segundo heteroatomo seleccionado de hidrógeno y nitrógeno, * Ti representa un grupo seleccionado de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, aril- (Ci-C3) alquilo (en donde la porción alquilo es lineal o ramificada) , y una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, sustituida por un grupo seleccionado de -ORa y -NRaRb, en donde Ra y Rb son como se definen anteriormente en la presente, * T2 representa una cadena lineal o ramificada de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, - ó X e Y, cuando están en posiciones adyacentes, forman conjuntamente un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi , que se entiende que los sustituyentes X e Y pueden estar presentes en cualquiera de los dos anillos de benceno adyacentes . · Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono , • R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono -ORa, -NRaRb, NRa-C (O) -??, -0-C(0)-T1( -0-T2 -NRaRb , -0-T2-ORa, -NRa-T2 -NRaRb, -NRa-T2-ORa y -NRa-T2-C02Ra, en donde Ra, Rb, Tx y T2 son como se definen anteriormente en la presente, • R3 , R4, que pueden ser los mismos o diferentes, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, • W representa un grupo de la fórmula -CH(RS)-CH(RS) , -CH=C(R7)-, -C(R7)=CH- o -C (0) -CH (R8) - en donde: * R5 y/o R6, represent (n) un grupo seleccionado de -WiC (W2) -W3-T1; -W4-C (W2) - ' !-Wi-S (0)n-W3-T! y -WxS (0) ?-? en donde : Wi representa un átomo de oxígeno o azufre o un átomo de nitrógeno sustituido por un átomo de hidrógeno o por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aril - (Ci-C6) alquilo, en donde la porción alquilo es lineal o ramificada, W2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, W3 representa un átomo de oxígeno' o azufre o un átomo de nitrógeno sustituido por un átomo de hidrógeno o por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aril - (Ci-C6) lquilo, en donde la porción alquilo es lineal o ramificada, un enlace cuando Ti representa un grupo alquileno lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, W representa un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno sustituido por un átomo de hidrógeno o por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aril- (Ci-C6) alquilo, en donde la porción alquilo es lineal o ramificada, ?? es como se define anteriormente, T'i representa un grupo seleccionado de alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, aril- (Ci-C3) alquilo (en donde la porción alquilo es lineal o ramificada) , una cadena de alquileno lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, sustituida por un grupo seleccionado de -ORa y -N aRb son como se definen anteriormente en la presente, - n representa un número entero seleccionado de i y 2, y en el caso donde solo uno de los grupos R5 y Rs representa un grupo como se define anteriormente en la presente, entonces el otro de los grupos R5 o Rs representa un grupo seleccionado de un átomos de hidrógeno, hidroxi, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (Ci-C6) alquilo-carboniloxi lineal o ramificado, arilcarboniloxi , aril (Ci-C6 ) alquil -carboniloxi (en donde la porción alquilo es lineal o ramificada) , y amino opcionalmente sustituido por uno o dos, grupos alquilo lineal o ramificado (de 1 a 6 átomos de carbono, idénticos o diferentes, * R7 representa un grupo seleccionado de hidroxi , alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, -C(W2)-T!, -Wi-C (W2) -W3-T1# -Wx-C (W2) -Tx, -Wi-S (0) n- 3- i y i-S(0)n-Ti en donde lf W2/ W3, ?? y n son como se definen anteriormente en la presente, o R7 puede tener el significado adicional de un átomo de hidrógeno cuando R2 representa un grupo 0-T2-0Ra y/o cuando X representa un átomo de hidrógeno e Y, localizada en la posición 13 del sistema de naftilo de la estructura pentacíclica, representa un grupo amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes seleccionados independientemente entre sí de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, acilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo- (Ci-C6) alquil-carbonilo lineal o ramificado, * R8 representa un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o (C^-Cs) alquil -carboniloxi lineal o ramificado, que puede tener el significado adicional de hidroxi cuando R2 representa un grupo 0-T2-ORa como se define anteriormente en la presente, a sus enantiómeros, diastereoísomeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Arílo se entiende que significa un grupo fenilo o naftilo que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de hidroxi, halógeno, carboxi , nitro, amino, alquilamino lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, di (Ci-C6) alquilamino en donde cada porción alquilo puede ser lineal o ramificada, ale:;..-: lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, acilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y (Ci-Cg) alquil -carboniloxi lineal o ramificado. Los isómeros se entiende que comprende isómeros ópticos, es decir enantiómeros y diastereoisómeros . Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido camfórico, lisina, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ^er-but ilamin , etc. De acuerdo a una modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son compuestos de la fórmula ( IA) : en donde X, Y, Ri, R2 , R3, R4, R5 , y Re son como se definen para la fórmula (I) . Los compuestos preferidos de la fórmula (IA) son los compuestos en donde R5 y Rs son idénticos y cada uno representan un grupo de la fórmula - x- (W2) , ó - i-S(0)n-Ti en donde Wi, W2, W3, Tx y n son como se definen para la fórmula (I) . De una manera especialmente interesante, los compuestos preferidos de la fórmula (IA) son compuestos en donde R5 y Rs son idénticos y cada uno representa un grupo de la fórmula -Wx-C (W2) - 3-T1, en donde Wi representa un átomo de oxígeno, W2 representa un átomo de oxígeno, W3 representa un átomo de nitrógeno sustituido por un átomo de hidrógeno, grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo, o un grupo aril- (Ci-C6) alquilo, en donde la porción alquilo es lineal o ramificada y i es como se define para la fórmula (I) . En otra manera especialmente interesante, los compuestos preferidos de la fórmula (IA) son compuestos en donde R5 y Rs son idénticos y cada uno representa un grupo de la fórmula -Vi1-S (0) ?-?? donde Wx representa un átomo de oxígeno, i es como se define para la fórmula (I) y n es igual a 2. De acuerdo a una segunda modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son compuestos de la fórmula (IB) : en donde X, Y, Rx, R2, R3, R4, y R? son como se definen para la fórmul ( I ) . Los compuestos preferidos de la fórmula (IB) son compuestos en donde R7 representa un grupo seleccionado de -C(W2)-Ti, y -Wi-C(W2)-T1 en donde WX/ W2, y T1 son como se definen para la fórmula (I) .
De una manera especialmente interesante, los compuestos preferidos de la fórmula (IB) son compuestos en donde Wx representa un átomo de oxígeno, W2 representa un átomo de oxígeno y Tx representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo, o un grupo aril - (Ci-Cg) alquilo, en donde la porción alquilo es lineal o ramificada. De acuerdo a una tercera modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son compuestos de la fórmula (IC) : en donde X, Y, Rx, R2, R3(. R4, y Re son como se definen para la fórmula (I) . Los sustituyentes R3 y R4 que son preferidos de acuerdo a la invención son grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono. Los sustituyentes R2 que se prefieren de acuerdo a la invención son grupos seleccionados de alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, -NRaRb , -0-T2-NRaRb, -0-T2-ORa, -NRa- T2 - RaRb , y -NRa-T2 -ORa, en donde Ra, Rb, T\ y T2 son como se definen para la fórmula (I) . De acuerdo a una modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son compuestos de la fórmula (IB^ : en donde i, R , R3 y R4 son como se definen para la fórmula (IB) e Y representa un grupo amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos idénticos y diferentes seleccionados independientemente entre sí de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, acilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo- (Ci-C6) alquil -carbonilo lineal o ramificado. De una manera especialmente ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son: dimetilcarbamato de (1S,2S)-1- { [ (dimetilamino) carbonil] oxi} -6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-7-oxo-2 ,3,7, 14-tetrahidro-lH-benzo [b] pirano [3 , 2-h] acridin-2-ilo, 4 -metilbencensulfonato de (1S, 2S) -6-metoxi-3,3, 14 -trimetil -2 - { [ (4 -metilfení1 ) sulfonil] oxi } -7-oxo-2,3,7, 14- tetrahidro- ??-benzo [b] irano [3 , 2-h] acridin- 1-ilo, acetato de 6-metoxi-3 , 3 , 14 - trimetil-7-???-7 , 14-dihidro-3H-benzo [b] pirano [3 , 2-h] acridin- 2 - ilo , - 2-benzoil-6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-3 , 14-dihidro-7H-benzo [b] irano [3 , 2 -h] acridin- 7 -on , 2-butiril-6-metoxi-3 , 3 , 14 -trimetil -3 ,14-dihidro-7H-benzo [b] irano [3 , 2-h] acridin-7-ona, 2-acetil-6-metoxi-3 , 3 , 14 -trimetil -3 , 14-dihid o- 7H-benzo [b] pirano [3 , 2 -h] acridin- 7 -ona , butirato de 6-metoxi-3 , 3 , 1 -trimetil -7-???-7 , 1 -dihidro- 3H-benzo [b] pirano [3 , 2-h] acridin-2 -ilo 6- (2 -hidroxietoxi) -3,3, 14 -trimetil -3 , 14 -dihidro- 7H-benzo [b] pirano [3 , 2 -h] acridin- 7 -ona , - 13 -amino-6 -metoxi -3 , 3 , 14 -trimetil -3 , 14-dihidro- 7H-benzo [b] irano [3 , 2 -h] acridin- 7 -on , N- (6-metoxi-3 , 3 , 14 -trimetil- 7 -oxo- 7 , 14-dihidro-3H-benzo [b] irano [3 , 2-h] acridin- 13 - il ) acetamida, acetato de - 6-metoxi-3 , 3 -dimetil - 1 , 7 -dioxo-2,3,7, 14 -tetrahidro- ??-benzo [b] irano [3 , 2-h] acridin-2 - ilo . Los enantiómeros , diastereoisómeros , N-óxidos y sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos forman una parte integral de la invención. La presente invención se refiere también a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) , proceso que se caracteriza en que se usa como material de inicio al compuesto de la fórmula (VI) : en donde X, Y, R, R3 y R4 son como se definen anteriormente en la presente, el átomo de nitrógeno del compuesto de la fórmula (VI) esta opcionalmente sustituido, por la acción de un haluro de alquilo o de un sulfato de dialquilo en la presencia de un agente de desprotonacion, en un solvente polar aprótico o bajo condiciones de transferencia de fase, produciendo los compuestos de la fórmula (IX) : (IX), en donde X, Y, R, R3 y R4 son como se definen anteriormente en la presente y R'x representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, compuestos de la fórmula (IX) que se someten a la acción de un agente de alquilación o un agente de acilación bajo condiciones habituales de la síntesis orgánica para producir los compuestos de la fórmula (X) : en donde X, Y, R'i, R3 y ¾ son como se definen anteriormente en la presente y R'2 representa un grupo seleccionado de -ORa, -OC^O-T -0-T2-NRaRb y -0-T2-ORa en donde Ra, Rb, Ti y T2 son como se definen para la fórmula (I) , compuestos de la fórmula (X) que, en el caso donde R'2 representa un grupo alcoxi, se tratan con un compuesto de la fórmula (XI) : HNRaRio (XI) / en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo, o un grupo aril- (Ci-C3) alquilo en donde la porción alquilo es lineal o ramificada y Rio representa un grupo seleccionado de Rb, -0-0(0)-??, T2 -NRaRb y -T2-ORa y -T2-C02Ra en donde Ra, Rb, x y T2 son como se definen para la fórmula (I) , para producir el compuesto de la fórmula (XII) :' en donde X, Y, R'i, R3, R4, Ra y R10 son como se definen anteriormente en la presente, la totalidad de los compuestos de las fórmulas (VI), (IX), (X) y (XII) que forman los compuestos de la fórmula (XIII) : en donde X, Y, R'i, R3 y R4, son como se definen en definición general de la fórmula (I), compuestos de la fórmula (XIII) que se someten: a) ya sea a la acción del compuesto de la fórmula (XIV) : donde Hal representa un átomo de halógeno y 2 y Ti son como se definen en la definición general para la fórmula (I), para producir los compuestos de la fórmula (i/a), un caso particular de los compuestos de la formula (I) : en donde X, Y, Ri, R2 , R3 , R4; W2 y i son como se definen anteriormente en la presente, b) o a la acción de un agente oxidante para funciones de alqueno para producir los compuestos de la fórmula (XV) : en donde X, Y, Rx, R2, R3, y R4 son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de la fórmula (XV) que se tratan con un compuesto de la fórmula (XVI) .- en donde Hal representa un átomo de halógeno y GL representa un grupo seleccionado de C(W2)W3-Ti, -C(W2)-Ti, -S(0)n-W3-Ti y -S(0)n-Ti en donde W2, W3; ?? y n son como se definen para la fórmula (I) , para producir los compuestos de las fórmulas (i/b), (I/c) y (1/d), casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, Ri, R2, R3, R4 y d son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de las fórmulas (l/c) y/o (1/d) que se someten: * ya sea la acción de un alcohol de la fórmula R2o_ OH, en donde R2o representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, para producir los compuestos de las fórmulas (I/cl) y (i/dl), respectivamente: anteriormente en la presente, * o la acción de un anhídrido de la fórmula (R30CO)2O, en donde R30 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aril (Ci-Cs) alquilo , en donde la porción alquilo es lineal o ramificada, para producir los compuestos de las fórmulas (I/c2) y /I/d2), respectivamente: en donde X, Y, Rlr R2, R3, R4 , Gi Y R30 son como se definen anteriormente en la presente, * o a las condiciones de deshidratación en un medio ácido para producir los compuestos de las fórmulas (l/c3) y (l/d3) , respectivamente, casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, Ri, R2, R3, R4, y Gi son como se definen anteriormente en la presente, c) o a la acción de un perácido o un dimetil-dioxirano para producir los compuestos de la fórmula (XVII) : en donde X, Y, Rif R2, R3 , y ¾ son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de la fórmula (XVII) que se tratan con amoniaco o con una amina primaria para producir los compuestos de la fórmula (XVIIl/a) y/o (XVIII/b) : en donde X, Y, Rlt R2 , R3 , y R4 son como se definen anteriormente en la presente, Rc representa un átomo de hidrógeno y Ra representa un átomo de hidrógeno en el caso donde el reactivo usado es amoniaco o representa un grupo seleccionado de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o aril - (Ci-Cg) alquilo (en donde la porción alquilo es lineal o ramificado) en el caso donde el reactivo usado sea una amina primaria; la función alcohólica de estos compuestos de la fórmula (XVI II /a) y (XVIII/b) se protege por un grupo de protección para grupos hidroxi, los compuestos que se someten a la acción de un compuesto de la fórmula Hal-Gx (XVI) como se define anteriormente en la presente para producir los compuestos de las fórmulas (???/a) y (???/b) , respectivamente , en donde X, Y, R1( R2, R3, R , Ra y Gi son como se definen anteriormente en la presente y Px representa un grupo protector para las funciones hidroxi, el grupo hidroxi de estos compuestos de las fórmulas (XlX/a) y (???/b) se desprotege para producir los compuestos de las fórmulas (I/el) y (i/fl) , respectivamente, casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, i, R2 , R3( R4 , Ra y Gi son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de las fórmulas (I/el) y (I/fl) que se someten: * ya sea a la acción de un anhídrido de la fórmula (R30CO)2O, en donde R30 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aril- (Ci-Cg) alquilo, en donde la porción alquilo es lineal o ramificada, para producir los compuestos de las fórmulas (l/e2) y (l/f2), respectivamente, casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, Ri, R2, R3, R4; Ra, Gi y R30 son como se definen anteriormente en la presente, * o las condiciones de deshidratación en un medio ácido para producir los compuestos de las fórmulas (I/e3) y (I/f3) , respectivamente, casos particulares de los mpuestos de la fórmula en donde X, Y, ¾, R2, R3, R-i, Ra y Gi son como se definen anteriormente en la presente, d) o la acción de NaN3 en la presencia de un peróxido de hidrógeno, seguido por el paso de reducción usando hidruro de tri -n-butilestaño , por ejemplo, para producir los compuestos de la fórmula (XX) : en donde X, Y, Rx, R2, R3, y R4 son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de la fórmula (XX) que se someten a la acción de un compuesto de la fórmula Hal-Gx (XVI) como se define anteriormente en la presente para producir los compuestos de la fórmula (1/g), un caso particular de los compuestos de la fórmula ( I ) : en donde X, Y, Ri, R2, R3 , R4, y Gi son como se definen anteriormente en la presente, e) o a la acción de permanganato de potasio en un medio polar para producir los compuestos de la fórmula (XXI) : (XXI), en donde X, Y, Rl7 R2, R3 , y R4 , son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de la fórmula (XXI) que se someten a la acción de ya sea un agente de alquilación o un agente de acilación para producir los compuestos de la fórmula (I/h) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, Rlr R2, R3 , y R4, son como se definen anteriormente en la presente y R40 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo acilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o las funciones hidroxi de estos grupos de la fórmula (XXI) se protegen con un grupo protector convencionalmente usado en síntesis orgánica, los compuestos que se someten a la acción de P2SS para producir los compuestos de la fórmula (XXII) : en donde X, Y, Rlf R2, R3 , y R4 , son como se definen anteriormente en la presente y Pi representa un grupo protector para las funciones hidroxi, compuestos de la fórmula (XXII) que se tratan con un agente reductor y entonces se someten a una reacción para la desprotección de la función hidroxi para producir los compuestos de la fórmula (XXIII) : (XXIII), en donde X, Y, Ri, R2, R3, y R4 , son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de la fórmula (XXIII) que se tratan con un compuesto de la fórmula (XVI) ' como se define anteriormente ¦ en la presente para producir los compuestos de la fórmula (i/i) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, Gx, Ri( R2 , R3 , y R4, son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de la fórmula (i/i) que se pueden someter a la acción de un agente de alquilación, un agente de acilación o un compuesto de la fórmula (XVIa) : Hal -G ' i (XVIa) , en donde Hal representa un átomo de halógeno y G'i representa un grupo seleccionado de C(W2)W3-Ti, -C(W2)-Ti, -S(0)n-W3-Ti y -S(0)n-Ti en donde W2 , W3í Ti y n son como se definen para la fórmula (I) , para producir los compuestos de las fórmulas (I/j), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, Gi, Ri, R2, 3 , y R4 son como se definen anteriormente en la presente, y G2 representa un grupo seleccionado de G'i como se define anteriormente en la presente, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (Cx-C6) alquil-carboaniloxi lineal o ramificado, arilcarboniloxi y aril - (Ci-Ce) alquil -carboniloxi (en donde la porción alquilo es lineal o ramificada) , los compuestos de las fórmulas (I/a) a (l/j), (1/ci) a (I/c3), (I/di) a (I/d3), (I/e a (i/e3) y (I/fi) a (If3) que constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, que se purifican, si es necesario, de acuerdo a una técnica convencional de puri icación, que se pueden separar, si se desea, en sus isómeros diferentes de acuerdo a una técnica convencional de separación y que se convierten, si se desea, en sus N-óxidos y donde es apropiado, a sus sales de adición con un ácido base farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden obtener de manera venta osa: • ya sea iniciando de compuestos (II) de ácido 3-amino-2- en donde X e Y son como se definen para la fórmula (I) , que se hace reaccionar con un compuesto de cloroglucinol la fórmula (III) : en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, para producir los compuestos de la fórmula (IV) : en donde X, Y e R son como se definen anteriormente en la presente, que entonces se tratan bajo condiciones básicas solvente aprótico con un alquileno de la fórmula (V) : en donde Hal representa un átomo de halógeno y R3 y R son como se definen para la fórmula (I), para producir los compuestos de la fórmula (VI) como se define anteriormente en la presente, • o iniciando de compuestos de la fórmula (VII) de ácido 3-halo-2 -naftalencarboxilico : en donde X e Y son como se definen para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, que se hace reaccionar con un compuesto de amino-cromeno de la fórmula (VIII) : en donde R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) y R es como se define anteriormente en la presente, para producir, igualmente, los compuestos de la fórmula (VI) como se define anteriormente en la presente. Los compuestos de la fórmula (XII I) son compuestos intermedios de síntesis que son útiles en la obtención de los compuestos de la fórmula (I) . Entre estos compuestos de la fórmula (XIII) se distinguen: - compuestos de la fórmula (IBi) : en donde Rlt R2, 3 y R4 son como se definen para la fórmula (IB) e Y representa un grupo amino opcíonalmente sustituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes seleccionados independientemente entre si de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, acilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo- (Ci-Cg) alquil-carbonilo lineal o ramificado, y compuestos de la fórmula (IB2) : en donde Ri, R3 , R4, T2 , Ra, X e Y son como se definen para la fórmula (I) . Los compuestos de las fórmulas (IBi) y (IB2) son nuevos y tienen actividad citotóxica. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de cánceres. Los compuestos de la fórmula (XXI) igualmente son compuestos intermedios de síntesis que son útiles en la obtención de los compuestos de la fórmula (I) y de manera más especial, los compuestos de la fórmula (IC) . Los compuestos de la fórmula (XXI) igualmente tienen actividad citotóxica. Su uso como un ingrediente activo en una composición farmacéutica los hace útiles en el tratamiento de cánceres.
Los compuestos de las fórmulas (II) , (III) , (V) , (VII), (VIII), (XI), (XIV) y (XVI) son ya sea compuestos comercialmente disponibles o se obtienen de acuerdo a métodos convencionales de síntesis orgánicas bien conocidos por la persona experta en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) tienen propiedades anti-tumor especialmente valiosas. Tienen excelente citotoxicidad in vitro con respecto a líneas celulares que se originan de tumores murinos y humanos, en virtud del bloqueo específico del ciclo celular, y son activas in vivo en el ratón, con respecto a los tumores murinos y humanos transplantables . Las propiedades características de estos compuestos les permiten ser usados terapéuticamente como agentes anti-tumor. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un compuesto de la fórmula (I) , un enantiómero y diastereoi'sómero del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones f rmacéuticas de acuerdo con la invención, se pueden mencionar de manera más especial aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), per- o trans-cutánea, mtravaginal , rectal, nasal, perlingual, bucal, ocular o respiratoria. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para las inyecciones parenterales incluyen de manera especial soluciones acuosas y no acuosas, estériles, dispersiones, suspensiones o emulsiones y también polvos estériles pa reconstituir soluciones o dispersiones inyectables . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para las administraciones orales sólidas incluyen de manera especial tabletas o grageas, tabletas sublinguales, bolsitas, cápsulas de gelatina y granulos, y para las administraciones oral, nasal, bucal u ocular, líquidas, incluyen de manera especial emulsiones, soluciones, suspensiones, gotas, jarabes y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas para la administración rectal o vaginal son de manera preferente supositorios y aquellas para la administración per- o trans-cutánea incluyen de manera especial polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, geles y parches. Las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente ilustran la invención pero no la limitan en ningún modo . Entre los excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables o portadores, se pueden mencionar a manera de ejemplo no limitante, diluyentes, solventes, conservadores, agentes humectantes, emulsionadores , agentes dispersantes, aglutinantes, agentes de hinchamiento, agentes desintegrantes, retardantes, lubricantes, absorbentes, agentes de dispersión, colorantes, agentes aromatizantes, etc. La dosis útil varía de acuerdo a la edad y peso del paciente, la ruta de administración, la composición farmacéutica usada, la naturaleza y severidad del trastorno y la administración de cualquier tratamiento asociado. Los intervalos de dosis de 0.1 mg a 1000 mg por día por una o más administraciones. Los Ejemplos que siguen ilustran la invención pero no la limitan de ningún modo. Los materiales de inicio usados son productos que se conocen o que se preparan de acuerdo a procedimientos de operación conocidos. Las varias preparaciones producen compuestos intermedios de síntesis que son útiles en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos y preparaciones se determinaron de acuerdo a técnicas espectrofotométricas usuales (infrarro os, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas, ...) . Los puntos de fusión se determinaron usando una placa caliente Kofler o una placa caliente bajo microscopio. Cuando el compuesto esta en la forma de una sal, el punto de fusión da referencia a la forma de sal del compuesto.
Preparación 1 : 6-Metoxi-3, 3, 14 - trimetil-7 , 14 -dihidro-3H-benzo [b] pirano [3 , 2 -h] acridin- 7 -ona Paso A: 1, 3-Dihidroxi-5 , 12 -dihidro-benzo [b] acridin- 12 -ona A una solución de 5 g de ácido 3-amino-2-naftalencarboxílico en 50 mi de heptan-l-ol se adicionan 3.5 g de 1 , 3 , 5-trihidroxibenceno y 62.5 mg de ácido para-toluensulfónico . La mezcla se agita durante 48 horas bajo reflujo usando un aparato de Dean-Stark y la mezcla de reacción entonces se concentra in vacuo. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetana : 90/10) . El producto aislado se cristaliza a partir de una mezcla de ciclohexano/acetona , permitiendo que se obtengan 5.2 g del producto esperado.
Paso B: 6 -Hidroxi-3 , 3 -dimetil- 7 , 14 -dihidro-3H-benzo [b] pirano [3 , 2 -h] acridin- 7 -ona A una solución de 2 g del producto del paso A en 50 mi de dimetilformamída anhidra, bajo una atmósfera inerte, se adicionan 2 g de carbonato de potasio anhidro.
Después de la agitación durante 15 minutos a 65°C, se adicionan 2.4 g de yoduro de potasio anhidro y 4.4 g de 3-cloro-3 -metil-l-butino, y la mezcla de reacción se mantiene a 65 °C durante 24 horas y entonces a 130°C durante una hora. Después del enf iamiento, la solución se hidroliza y entonces se extrae con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y entonces con una solución de hidróxido de potasio 1 M, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Después de la cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetona: 90/10) , se aislan en un 1.10 g del producto esperado. Punto de Fusión: 225°C Paso C: 6-Metoxi-3 , 3 , 14-trimetíl-7 , 14 -dihidro- 3H-benzo [b] irano- [3 , 2-h] acridin-7-ona A una solución de 0.5 del producto obtenido en el Paso B en 20 mi de dimetilformamida anhidra se adiciona lentamente a 0°C, bajo una atmósfera inerte, 0.16 g de hidruro de sodio y entonces, después de 15 minutos, 0.65 mi de sulfato de dimetilo (6 equivalentes) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se hidroliza usando hielo y entonces se extrae con acetato de etilo. Después del lavado de la fase orgánica con solución acuosa de hidróxido de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora entonces in vacuo. La cromatogra ía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetona: 98/2) permite que se obtengan 0.42 g del producto esperado. Punto de fusión: 188°C.
Preparación 2 : (+) -cis-1, 2-Dihidroxi-6-metoxi~3 , 3 , 14-trimetil-2 ,3,7, 14 -tetrahidro- IH-benzo [b] irano- [3,2-h] acridin- 7 -ona A una solución de 2 g del producto de la preparación 1 y 0.9 g de 4 -metílmor olina-N-óxido monohidratado en 40 mi de una mezcla de ter-butanol/tetrahidrof rano/agua (10/3/1) se adiciona tetraóxido de osmio en la forma de una solución a 2.5 % en 3.8 mi de 2 -metil -2 -propanol . Después de dos días a temperatura ambiente, se adicionan 105 mi de una solución saturada de NaHS03 y la mezcla se agita durante 1 hora y entonces se extra con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice (dielorómet no/me anol : 95/5) permite que se aisle en 1.3 del producto esperado. Punto de fusión: 194°C.
Preparación 3 : 6 - (Dietilaminopropilamino) - 3 , 3 , 14 -trimetil -7 , 14-dihidro-3H-benzo [b] pirano- [3,2 -h] acridin- 7 -ona A 0.15 g del producto de la preparación 1 se adicionan 4 mi de ?,?-dietil-propilendiamina . Después de la reacción durante 5 días a 70°C bajo una atmósfera inerte, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo : 80/20) , permitiendo que se aisle el producto esperado. Espectro de masa: (DIC/NH3) : m/z :470 (M + H) + Preparación 4: 6- [ (2 -Morfolin-4 - il ) etilamino] -3 , 3 , 14-trimetil-7 , 14 -dihidro- 3H-benzo [b] pirano- [3 , 2-h] cridin-7-ona El procedimiento es como la preparación 3, usando 4 - (2 -aminoetil ) morfolina como reactivo. Espectro de masa: (DIC/NH3) : m/z .-470 (M + H) + Preparación 5 : (±) -cis-l , 2 -Dihidroxi-6- (dietilamínopropilamino) -3,3,14-trimetil-2,3,7,14 -dihidro-3H-benzo [b] pirano- [3 , 2 -h] acridin- 7 -ona El procedimiento es como en la Preparación usando el compuesto de la Preparación 3 como sustrato.
Preparación 6 : (±) -l-Amino-2-hidroxi-6-metoxi-3, 3 , 14- rimet il -2 ,3,7, 14 - te rahidro- ??-benzo [b] irano- [3,2-h] acridin-7-ona Paso A: (+) -l-Azido-2-hidroxi-6-metoxi-3 , 3 , 14- trimetil-2,3,7, 14-tetrahidro-lH-benzo [b] pirano- [3 , 2-h] acridin- 7 -ona A una solución de 0.15 g del compuesto de 1 Preparación 2 y 0.5 g de NaN3 en 6 mi de cloroformo, s adiciona lentamente, a temperatura ambiente, 3 mi de ácido trifluoroacético . Después de la agitación durante 12 horas, se adiciona un equivalente de NaN3 y la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 12 horas adicionales. La mezcla de reacción entonces se lava con agua y entonces con solución saturada de NaCl ? se seca sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol : 95/5) permite que se aisle el producto esperado.
Paso B: ( ± ) - l-Amino-2 -hidroxi - 6-metoxi -3 , 3 , 14 -trimetil - 2,3,7, 14 -tetrahidro-lH-benzo [b] pirano- [3 , 2 -h] acridin- 7 -ona Una solución que contiene 0.2 g del compuesto obtenido del Paso A y 0.09 g de Pd/C en 5 mi de etanol se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 48 horas. El catalizador entonces se filtra completamente y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo se cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol : 95/5), permitiendo que se aisle el producto deseado.
Preparación 7 : 6-Dimetilamínoetiloxi) -3,3, 14 -trimetil -7 , 14- dihidro-3H-benzo [b] irano- [3 , 2 -h] acridin- 7 -ona Paso A: 6-Hidroxi-3 , 3 , 14 -trimetil - 7 , 1 -dihidro- 3H- benzo [b] pirano- [3 , 2 -h] acridin- 7 -ona El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento de la Preparación 1, usando solo 1.5 equivalentes de hidruro de sodio y 2 equivalentes de sulfato de dimetilo. Punto de fusión: 138°C.
Paso B : 6 - (Dimetilaminoetiloxi ) -3,3, 14 -trimetil - 7 , 14 -dihídro-3H-benzo [b] irano- [3 , 2 -h] acridin-7-ona A una solución, bajo nitrógeno, de 0.2 g del compuesto obtenido del Paso A en 20 mi de dimetilformamida, se adiciona un equivalente de hidruro de sodio y un equivalente de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo . Después de 48 horas a 70°C, la mezcla de reacción se enfría; entonces se vierten 80 mi de agua enfriada con hielo y se extrae con diclorometano . Después del lavado y secado sobre MgS04, la solución se evapora bajo presión reducida. La cromatogra ía sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano : 80/20 ) permite que se aisle el producto esperado. Espectro de masas: (DIC/NH3) : m/z : 429 (M + H)+ Preparación 8 : 1 , 2 -Diamino-6-metoxi) -3,3, 14-trimetil- 2,3,7, 14 -tetrahidro-lH-benzo [b] irano- [3 , 2 -h] acridin-7-ona La cromatografía sobre gel de sílice permite el aislamiento de este co-producto, que se forma durante la síntesis del compuesto de la Preparación 6.
Ejemplo 1: 6 - (2 -Hidroxietoxi ) -3 , 3 , 14 - trimetil- 3 , 14 -dihidro-7H-benzo [b]pirano- [3 , 2-h] acridin- 7 -ona Una solución de 500 mg del compuesto de la Preparación 1 en 5 mi de diclorometano en la presencia de 36 mg de AICI3 se calienta a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción entonces se vierte en una solución al 10 % de HCl y se extrae con diclorometano. Después del tratamiento convencional de las fases orgánicas y la evaporación de las mismas bajo presión reducida, la cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol : gradiente 0.2 a 10 %) permite que se aisle el producto esperado. Punto de Fusión: 230°C Ejemplo 2: 2-Butiril-6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-3 , 14-dihidro-7H-benzo [b] pirano- [3 , 2-h] acridin- 7 -ona Una mezcla de 0.81 mmol de cloruro de butirilo y 0.673 mmol de AlCl3 en 2 mi de diclorometano anhidro se adiciona, en pequeñas porciones, a 0.135 mmol del producto de la Preparación 1 en 2 mi de diclorometano a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente entonces se vierte en una solución al 10 % de HCl. Después del tratamiento convencional de las fases orgánicas y la evaporación de las mismas bajo presión reducida, la cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol : gradiente de 0.1 a 6 %) permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión: 302 °C Ejemplo 3: 2 -Benzoil -6 -metoxi - 3 , 3 , 14 - trimetil - , 1 -dihidro-7H-benzo [b] pirano- [3 , 2 -h] acridin- 7 -ona El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 2, usando cloruro de benzoilo como reactivo. Punto de fusión: 319°C Ejemplo 4: 2 -Acetil-6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil -3 , 14-dihidro-7H-benzo [b] -pi ano [3 , 2 -h] acridin- 7 -ona El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 2, usando cloruro de acético como reactivo. Punto de fusión: 277°C Ejemplo - 5: 2 -Butiril - 6 - (dietilaminopropilamino) -3 ; , 14 -trimetil-3 , 14-dihidro- 7H-benzo [b] pirano [3 , 2- ] acridi.n-7-ona El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto de la Preparación 3 como substrato .
Ejemplo 6: 2 -Butiril-6- [ (2 -mor olin-4-il ) etilamino] -3 , 3 , 14 -trimetil-3 , 14 -dihídro- 7H-benzo [jb] pirano [3 , 2 -h] acridin-7 -ona producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 2, usando el compuesto de Preparación 4 como substrato .
Ej emplo 7: (+)-cis-l,2 -Dipentenoiloxi- 6 -metoxi -3 ,3,14-trimetil-2 ,3,7, 14-tetrahidro-lH-benzo [jb] pirano [3,2-h] acridin-7-ona Una solución de 1.48 mmol del compuesto de la Preparación 2 en 15 mi de piridina anhidra se adiciona a 14.8 mmol de cloruro de pentenoilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 horas y entonces se extrae con diclorometano. Las fuerzas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y entonces se evaporan bajo presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel sílice (diclorometano/metanol : gradiente de 0.2 a 2 %) permite que se aislé del producto esperado. Punto de fusión: 152°C Ejemplo 8: ( + ) -cis- 1 -Hidroxi -6-metoxi-2 -pentenoíloxi -3 , 3 , 14 -trimetil-2 ,3,7, 14 -tetrahidro- ??-benzo [b] pirano [3,2-h] acridin-7-ona El co-producto se aisla durante la cromatografía del compuesto del Ejemplo 7 sobre gel de sílice. Punto de fusión: 194 °C Ejemplo 9; Butirato de 6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-7-oxo-7 , 14-dihidro-3H-benzo [b] pirano- [3 , 2 -h] acridin-2 - ilo Paso 1 : Butirato de ( + ) -cis-l-hidroxi-6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil -7 -oxo-2 ,3,7, 14 -tetrahidro-lH-benzo [b] pirano [3,2-h] acridin-2- ilo A una solución de 0.74 mmol del compuesto de la Preparación 2 en 7 mi de piridina anhidra en la presencia de 4 -dimetilaminopiridina se adicionan 2 equivalentes de cloruro de butirilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 72 horas, se adicionan 5 equivalentes de cloruro de butirilo y la mezcla se agita durante 72 horas y entonces se evapora a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice permite que se aislé el producto esperado. Punto de fusión: 197°C Paso 2 : Butirato de 6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-7-oxo-7, 14-dihidro-3H-benzo [b] pirano- [3 , 2 -h] acridin-2 -ilo A una solución de 0.29 mmol del compuesto obtenido en el Paso 1 en 6 mi de diclorometano se adicionan 4 gotas de solución al 10 % HCl . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días y entonces se seca y evapora bajo presión reducida. La cromatografía del residuo sobre el gel de sílice (diclorometano/metanol ; gradiente de 0.2 a 5 %) permite que se aislé el producto esperado.
Punto de fusión: 180°C Ejemplo 10: Acetato de 6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-7-oxo-7, 14-dihidro-3H-benzo [b] irano- [3,2-h] ac idin-2 - ilo Paso 1 : Acetato de ( +) -cis-l-hidroxi-6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-7-oxo-2 ,3,7, 14- tetrahidro-lH-benzo [b] irano [3,2-h] acridin-2 - ilo El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Paso 1 del Ejemplo 9, usando cloruro de acetilo como reactivo.
Paso 2 : Acetato de 6-metoxi-3 , 3 , l4-trimetil-7-oxo-7 , 14-dihidro-3H-benzo [b] pirano- [3,2-h] acridin-2 -ilo El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Paso 2 del Ejemplo 9, usando el compuesto obtenido en el Paso 1 como un substrato. Punto de fusión: 165°C Ej emplo 11 : Dimetilcarbamato de (1S,2S)-1-{ [ (dimetilamino) carbonil] oxi } -6-metoxi-3 , 3 , 14 -trimetil-7-oxo-2 ,3,7, 14-tetrahidro-ltf-benzo [Jb] pirano [3 , 2-h] acridin-2-ilo En un matraz, se lavan tres veces 0.698 mmol de hidruro de potasio con hexano y entonces se enfría a -10 °C y se adiciona una solución de 0.123 mmol del compuesto de la Preparación 2 en 4 mi de tetrahidrofurano anhidro. Después de la adición gota a gota de 0.327 rnmol de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo a -10°C, se lleva a cabo la agitación durante 3 horas 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se reacción se detiene al adicionar 50 mi de acetato de etilo y 10 mi de solución saturada de NaHC03 a fin de obtener un pH de 8. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación bajo presión reducida y cristalización a partir de acetato de etilo, se aisla el producto esperado. Punto de fusión: 173°C Ejemplo 12: 4 -metilbenzensulfonato de (1S , 2S) -6-metoxi-3,3, 14 -trimetil -2 - f [ (4-metil enil) sulfonil] -oxi } -7-oxo-2,3,7, 14-tetrahidro-lif-benzo [jb] pirano [3 ,2-h] acridin-l -ilo El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 11, usando cloruro de tosilo como reactivo.
Ej emplo 13: Dimetilcarbamato de ( 1S, 2S) -6- { [3 -(dietilamino) ropil] amino} -1- { [ (dimetilamino) -carbonil] oxi } - 3,3, 1 -trimetil- 7 -oxo-2 , 3,7, 14 - etrahidro-lH-benzo [b] irano [3 , 2 -h] cridin-2 - ilo El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 11, Pasos 1 a 2, usando el producto de la Preparación S como un sustrato.
Ej emplo 14j Dimetilcarbamato de (1S, 2S) -1- { [ (dimetilamino) carbonil] amino } - 6 -metoxi -3,3,14 -trime il - 7 -oxo-2 ,3,7, 14 -tetrahidro-lff-benzo [b] pirano [3 , 2-h] acridin-2-ilo El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 11, Pasos 1 a 2, el producto de la Preparación 6 como substrato.
Ejemplo 15: N' - ( (1S, 2S) -1- { [ (dimetilamino) carbotioil] amino} -6-metoxi-3 , 3 , 14 -trimetil- 7 -oxo- ,3,7, 14 -tetrahidro- 1H-benzo [jb] pirano [3 , 2 -h] acridin-2 -il) -N, N-dimetiltiourea El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 11, Pasos 1 a 2, usando el producto de la Preparación 8 como substrato y cloruro de dimetiltiocarbamoilo como reactivo.
Ejemplo 16: Butirato de 6 - [2 - (dimetilamino) etoxi] -3 , 3 , 14 -trimetil-7-oxo-7 , 14 -dihidro-3ff-benzo [Jb] pirano [3 , 2-h] acridin-2-ilo El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento de los Pasos 1 a 2 del Ejemplo 9, usando el compuesto de la Preparación 7 como sustrato en el Paso 1.
Ejemplo 17: 13 -amino- 6 -metoxi - 3 , 3 , 14 -trimetil - 3 , 14 -dihidro-7H-benzo [b] -pirano [ , 2-h] acridin-7-??? Paso 1 : Ácido de 3 -Acetamida-4 -nitro-2 -naftalencarboxílico Una solución de 5 g de ácido 3-amino-2-naftalencarboxílico en 40 mi de anhídrido acético se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se adicionan gota a gota 5 mi de ácido nítrico. La mezcla de reacción entonces se agita en un baño de hielo durante 7 días y entonces se vierte en hielo. El precipitado formado se filtra completamente, se lava con agua y entonces se seca y se enjuaga con 40 mi de metanol, permitiendo que se aislé el producto esperado después del secado. Punto de fusión: 235°C Paso 2 : Ácido 3 -amino-4 -nitro-2 -naftalencarboxí1 ico Una solución de 1 g del compuesto obtenido en el Paso 1 en 18 mi de ácido clorhídrico se somete a reflujo durante 4 horas y entonces se vierte en hielo. El precipitado formado se filtra completamente, se lava con agua hasta que el pH sea de 5-6 y entonces se seca, permitiendo que el producto esperado se aislé Punto de fusión: 238°C Paso 3 : Ácido 3-cloro-4-nitro-2-naftalencarboxílico Se adiciona lentamente 1.2 g de nitrito de sodio a 13 mi de ácido sulfúrico concentrado; la temperatura se lleva a 70°C hasta que el nitrito de sodio sea disuelto completamente; la solución se enfría entonces a 20°C. Una solución de 3 g del compuesto obtenido en el Paso 2 anterior en 27 mi de ácido acético se adiciona cuidadosamente a la mezcla de reacción. La solución entonces se calienta a 40°C durante 30 minutos y entonces se enfría en un baño de hielo. Una solución de cloruro cuproso (3.3 g) en 30 mi de ácido clorhídrico concentrado se enfría en un baño de hielo y la solución del compuesto diazoico obtenida previamente se adiciona lentamente. La temperatura de la mezcla de reacción entonces se pone a 80°C y la mezcla de reacción se agita hasta que ha cesado la emisión de gas. Se adiciona agua a la mezcla de reacción, en tanto que se enfría esta última en un baño de hielo. El precipitado formado se filtra completamente, se enjuaga cuidadosamente con agua y se seca. La cristalización de diclorometano permite que se obtenga el producto esperado. Punto de fusión: 246°C Paso 4 : Ácido 3 - [ (2 , 2 -Dimetil - 7 -metoxi -2H-cromen- 5 -íl ) amino] -4 -ni ro-2 -naftaleno-carboxílico A 3.3 g de 5-amino-7-metoxi-2 , 2 -dimetilcromeno se adicionan 3 g del compuesto obtenido en el Paso 3 anterior, 3.4 g de acetato de potasio, 37S mg de Cu(OAc)2- H20 y 120 ral de 2-propanol que contiene 3.8 ral de trietilaraina . La solución se somete a reflujo durante 5 días y entonces se vapora bajo presión reducida. El residuo se toma en una mezcla 1/1 de diclororaetano y solución acuosa 1N de HC1. Después de la extracción de la fase acuosa, las fases orgánicas combinadas se tratan de la manera habitual . La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: gradiente de 0.1 a 1 %) permite que se aislé el producto esperado. Punto de fusión; 165°C Paso 5: 6-Metoxi-3 , 3-dimetil-13 -nitro- 3 , 14 -dihidro- 7H-benzo [b] p:í, . ano [3 , 2-h) -acridin-7-ona Se disuelven 772 mg del compuesto anterior del Paso 4 en 45 mi de diclorometano anhidro, y se adicionan 3 mi de anhídrido trifluoroacético . Después de la agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente, se evapora la mezcla de reacción. El residuo se toma en una mezcla se diclorometano y solución saturada de NaHC03. Después de la extracción de la fase acuosa con diclorometano, las fuerzas orgánicas combinadas se tratan de la manera convencional y entonces se destilan, permitiendo que se aislé el producto esperado . Punto de fusión.- >350°C Paso 6: 6-Metoxi-3 , 3 , 14 -trimetil -13 -nitro-3 , 14 -dihidro-7H-benzo [b] irano- [3 , 2-h] acridin-7-??? A una solución de 300 mg del compuesto obtenido en el Paso 5 en 30 mi de dimetil ormamida se adicionan 1.48 g de hidruro de sodio y entonces 1.8 mi de iodometano. La mezcla de reacción se somete a reflujo, bajo argón durante 3 días, y entonces de hidroliza lentamente por la adición de hielo. El precipitado formado se filtra completamente y entonces se seca y cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol : gradiente de 0.1 a 0.5%), permitiendo que se aisle el producto esperado. Punto de fusión.- 283 °C Paso 7: 13 -Amino-6-metoxi-3 , 3 , 14 -trimetil -3 , 14 -dihidro-7H-benzo [b] pirano- [3 , 2-h] acridin-7-ona A 178 mg del compuesto obtenido en el Paso 6 anterior en 10 mi de acido acético y 1 mi de agua, se adicionan 621 mg de lana de zinc. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas y se filtra. El filtrado se vuelve alcalino, usando una solución de hidróxido de amonio acuosa al 10 %; el precipitado se forma, y entonces se separa completamente por filtración. El residuo crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: gradiente de 0.1 a 0.5%), permitiendo que se aisle el producto esperado.
Punto de fusión: 157°C Ejemplo 18: 2 , 2 , 2 -Trifluoro-M- ( S -metoxi - 3 , 3 , 14 - trimetil - 7 -oxo- 7 , 14 -dihidro-3H-benzo [b] irano- [3,2-h] acridin-13-il) cetamida Una solución de 0.039 mmol del compuesto obtenido en el Ejemplo 17 en 7 mi de piridina anhidra, bajo argón, se agitó a -20°C, y se adicionó 0.15 mi de anhídrido trifluoroacético . La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a -20 °C y entonces se diluyó con 15 mi de metanol y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol : 99.9/0.1), permitió que se aisle el producto esperado.
Ejemplo 19: N- ( 6 -Metoxi -3 , 3 , 14 - trimetil - 7 -oxo-7 , 14-dihidro-3H-benzo [b] pirano- [3,2-h] acridin- 13 - il ) acetamida El producto obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 18, usando anhídrido acético como un reactivo.
Ejemplo 20: 6 -Metoxi -3 , 3 , 14 -trimetil - 1 , 7-dioxo-2 , 3 , 7 , 14-tetrahidro-lH-benzo [b] pirano- [3 , 2-h] acridin-13-il) acetato Paso 1 : 2 -Hidroxí-6-metoxi-3 , 3 , 14 -trime il - 2 , 3 -dihidro- 1H-benzo [b] pirano- [3 , 2-h] acridin-1 , 7 (14H) -diona Una suspensión de 1.28 g de KMn04 en 15 mi de agua se adiciona gota a gota, durante 30 minutos, a una solución de 0.5 g del producto de la Preparación 1 disuelto en 25 mi de acetona. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 8 horas y entonces se extrae con 2-butanona. La fase orgánica se trata de manera convencional y la cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol : 98/2) permite que se aislé el producto esperado. Punto de fusión: 272°C Paso 2: Acetato de 6-metoxi-3 , 3 , 14 - trimetil - 1 , 7 -dioxo-2,3,7, 14-tetrahidro-lH-benzo- [b] irano [3 , 2-h] acridin-2 -ilo El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Paso 1 del Ejemplo 9, usando anhídrido acético como reactivo . Punto de fusión: 206°C Ejemplo 21: Propionato de 6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-l, 7-dioxo-2, 3 , 7, 14- etrahidro-ltf-benzo- [b]pirano [3, 2-h] acridin-2-ilo El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 20, usando anhídrido propiónico como reactivo en el Paso 2. Punto de fusión: 218 °C Ejemplo 22: Acetato de 6-metoxi -3 , 3 , 1 -dimet il -1 , 7-dioxo- 2,2,1, 14 - tetrahidro-lH-benzo- [b] irano [3 , 2 -h] acridin-2 -ilo Paso 1 : Ácido de 3- [ (8-metoxi-2 , 2 -dimetil - 2H-cromen- S -il) amino] -2-naftoico Una solución que contiene que contiene 1.2 mmol de ácido 3 -bromonaftalen-2 -carboxílico, 1.19 mmol de 7-metoxi-2 , 2-dimetil-2H-l-benzopiran-5-ilamina 2.38 mmol de acetato de potasio, 10 mg de Cu(0Ac)2- ¾0 y 1.19 mmol de trietilamina en 17 mi de 2 -propanol se somete a reflujo durante 24 horas y entonces se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se toma en una mezcla 2/1 de diclorometano/HCl 1N. La fase acuosa se extrae con dielorómetaño y las fases orgánicas combinadas se tratan entonces de manera convencional. La cromatografía del residuo sobre el gel de sílice (diclorometano) permite que se aisle el producto esperado.
Paso 2 : 6-Metoxi-3 , 3-dimetil-3 , 14 -dihidro-7H-benzo [b] -pirano [3 , 2-h] acridin-7-ona A una solución que contiene 1.94 mmol del compuesto obtenido en el Paso 1 en 20 mi de diclorometano anhidro, mantenido a 0°C bajo argón se adiciona 9.71 mmol de anhídrido trifluoroacético . Después de reaccionar durante 3 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en una mezcla se diclorometano y solución acuosa de NaHC03. Después de la extracción con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se tratan de manera convencional . La cromatografía de un residuo sobre gel de sílice (diclorometano) permite que se aisle el producto esperado, este último que se recristaliza subsiguientemente a partir de éter etílico. Punto de fusión: 278°C Paso 3 : 2 -Hidroxi-6 -metoxi -3 , 3 -dimetil -2 , 3 , dihidro- lH-benzo- [b] írano [3 , 2 -h] -acridin-1 , 7 (14H) -diona A una solución de 1.33 mmol del compuesto obtenido en el Paso 2 en 30 mi de una mezcla 10/3/1 de ter-butanol/tetrahidrofurano/agua se adicionan tetraóxido de osmio en la forma de una solución al 2.5 % en 0.67 mi de 2-metil-2 -propanol y 1.35 mmol de 4 -metilmorfolina-N-óxido monohidratado . Después de la agitación durante dos días a temperatura ambiente, se adiciona una solución de NaHS03. Después de la agitación durante una hora, la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. La fase orgánica seca, se filtra y entonces se evapora bajo presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de . sílice (díclorometano/metanol : 98/2) permite que se aislé el producto esperado. Punto de fusión: 230°C Paso 4 : Acetato de 6 -metoxi -3 , 3 -dimetil- 1 , 7-dioxo-2 , 3 , 7 , 14 -tetrahidro-lH-benzo- [b] irano [3 , 2-h] acridin-2 -ilo El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Paso 2 del Ejemplo 20, usando un exceso de anhídrido acético. Punto de fusión: 206°C Ej emplo 23 : Dietilcarbamato de ( +) -cis-1- { [ (dietilamino) carbonil] oxi } -6-metoxi -3 , 3 , 14-trimetil-7-oxo-2,3,7, 14-tetrahidro-lff-benzo [b] pirano [3 , 2 -h] acridin-2 - ilo El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 11, usando cloruro de N, N.-dimetilcarbamoilo como reactivo. Punto de fusión: 193°c Ej emplo 24 : Diisopropilcarbamato de ( +)-cis-l- { [ (diisopropilarnino) carbonil] oxi) -6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-7-???-2 , 3,7, 14-tetrahidro-li-'-benzo [Jb] pirano [3,2 -h] acridin-2 -ilo El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 11, usando cloruro de N, N-diisopropilcarbamoilo como reactivo. Punto de fusión: 149.5°C Ej emplo 25 -. Dibutilcarbamato de ( + )-cis-l- { [ (dibutilamino) carbonil] oxi} -6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-7-oxo-2 ,3,7, 14 -tetrahidro-lH-benzo [b] pirano [3 , 2 -h] acridin-2 -ilo El producto se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 11, usando cloruro de N, N-dibutilcarbamoilo como reactivo . Punto de fusión: 138°C Ejemplo 26: Propionato de 6-metoxi-3 , 3-dimetil-l, 7-dioxo-2,3,7, 14 - etrahidro- ??-benzo- [b] irano [3,2-h] cridin-2-ilo A una solución previamente enfriada de piridina anhidra (1.5 mi) y un acceso de anhídrido propiónico se adicionan 0.26 mmol del compuesto obtenido en el Paso 3 del Ejemplo 22. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, se protege de la luz, durante 24 horas entonces se vierte en agua enfriada con hielo (10 mi) . El precipitado obtenido se filtra completamente, se lava con agua y se seca bajo un vació fosfórico. La cromatografía del residuo en gel de sílice (diclorometano) permite que se aislé el producto esperado . Punto de fusión: 231°C Estudio Farmacológico de los Compuestos de la Invención EJEMPLO 27: Actividad in vitro Se uso la leucemia murina L1210 ín vitro. Las células se cultivan en medio de cultivo completo RPMI 1640 que contiene 10 % de suero de becerro fetal, glutamina 2 mM, 50 unidades/ml de penicilina, 50 Mg/ml de estreptomicina y Hepes 10 mM, pH: 7.4. Las células se distribuyen en microplacas y se exponen a los compuestos citotóxicos durante 4 periodos duplicados, 48 horas. El número de células viables entonces se cuantifica por medio de un ensayo colorimétrico, el ensayo de Tetrazolío de Microcultivo (J. Carmichael et al-, Cáncer Res . , 47 , 936-942, (1987)) . Los resultados se expresan como IC50, la concentración del agente citotóxico que inhibe la proliferación de las células tratadas por 50 %. A manera de ilustración, los compuestos de los Ejemplos 11 y 7 exhiben una IC50 de 0.78 µ? y 0.52 µ?, respectivamente, demostrando de esta manera su gran actividad que los compuestos de referencia (acronicina) .
EJEMPLO 28: Actividad in vitro 1.- Actividad anti-tumor con respecto a leucemia P388 Se suministro una línea P388 (leucemia murina) por el Instituto Nacional del Cáncer (Frederick, EUA) . Las células de tumor (10s células) se inocularon en el día 0 en la cavidad peritoneal de ratones B6D2F1 hembras (Iffa Credo, Francia) . Seis ratones que pesan de 18 a 20 g se usaron en cada grupo de prueba. Los productos se administraron por ruta intravenosa en el día 1. La actividad anti-tumor se expresa como % T/C: Tiempo de supervivencia medio de los animales tratados % de T/C (ratón) = X 100 Tiempo de supervivencia medio de los animales de control Los compuestos de la presente invención son muy activos en este modelo, teniendo una T/C de > a 150 %, en tanto que la acronicina sólo es activamente marginal. 2.- Actividad anti-tumor con respecto a adenocarcinoraa C38 del color Los fragmentos de tumor de adenocarcinoma C38 del colon que sepan aproximadamente 30 mg se implantaron bajo la piel de ranotes B6D2F1 (Iffa Credo, Francia) en el día 0. Después del crecimiento del tumor, los ratones se dividieron en grupos de control (18 animales) y grupos tratados (6 o 7 animales), que se homogenizaron con respecto al tamaño del tumor. Los productos se administraron vía ruta í.v. una vez 53 por semana durante 3 semanas (en los días 10, 17 y 24) , a una dosis máxima tolerada (MTD) , MTD/2 y MTD/4. Los tumores se midieron dos veces a la semana y los valores de tumor se calcularon de acuerdo a la siguiente formula: volumen (mm3) = longitud (mm) x anchura (mm2) /2. La actividad anti-tumor se expresa como % de T/C: Vt/VO media de los animales tratados % de T/C= X 100 Vt/VO media de los animales de control V0 y Vt son el volumen inicial del tumor y su volumen en el tiempo de emisión t, respectivamente. La dosis óptima en la dosis que da el valor de T/C mas bajo sin toxicidad (casi muerte o pérdida de peso mayor a 20 %) . A manera de ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 7 y 11 exhiben una actividad anti-tumor de 30 % para una dosis óptima de 12.5 mg/kg y 41 % para una dosis óptima de 25 mg/kg, efectivamente, en tanto que la acronicina exhibe una actividad anti-tumor de 27 % para una dosis óptima de 100 mg/kg, demostrando de este modo su fuerte potencial terapéutico.
EJEPLO 29: Composición farmacéutic : solución inyectable Compuesto del Ejemplo 11 10 mg Agua destilada para preparaciones inyectables 25 mi 80 en donde X, Y, R'i, R3 y R4, son como se definen en la definición general de la fórmula (I), compuestos de la fórmula (XIII) que se someten: a) ya sea a la acción del compuesto de la fórmula (XIV) : Hal-C(W2) -T! (XIV), donde Hal representa un átomo de halógeno y W2 y Tj son como se definen en la definición general para la fórmula (I), para producir los compuestos de la fórmula (1/a) , un caso particular de los compuestos de la formula (I) :

Claims (1)

  1. 65 REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula en donde : • X e Y, que pueden ser los mismos o diferentes, representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de: - átomos de hidrógeno y halógeno, mercapto, ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y grupos trihalo- (Ci~C6) alquil -carbonilamino, lineales o ramificados, - grupos de las fórmulas -ORa, -NRaRb, -NRa-C (0) -Ti, -0-C(0)-Tlf 0-T2 -NRaRb, -0-T2-0Ra, -NRa-T2 -NRaRb , -NRa-T2-0Ra y -NRa-Tj-COsRa en donde: * Ra representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo y un grupo aril- (Ci-C6) alquilo en donde la porción alquilo es lineal o 66 ramificada . * Rb representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo y un grupo aril- (Ci-Cs) alquilo en donde la porción alquilo es lineal o ramificada, o Ra+Rb, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, monociclico, que contiene opcionalmente en el sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de hidrógeno y nitrógeno, * Ti representa un grupo seleccionado de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, aril - (Ci-C3) alquilo (en donde la porción alquilo es lineal o ramificada) , y una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, sustituida por un grupo seleccionado de -ORa y -NRaRb, en donde Ra y Rb son como se definen anteriormente en la presente, * T2 representa una cadena lineal o ramificada de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, - ó X e Y, cuando están en posiciones adyacentes, forman con untamente un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi , que se entiende que los sustituyentes X e Y pueden estar presentes en cualquiera de los dos anillos de benceno 67 adyacentes. • Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono , * R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono -ORa, -NRaRb, NRa-C(0) -Ti, -0-C(0)-T1( -0-T2-NRaRb, -0-T2-ORa, -NRa-T2 -NRaRb , -NRa-T2-ORa y -NRa-T2-C02Ra, en donde Ra, Rb, Ti y T2 son como se definen anteriormente en la presente, • R3 , R4 , que pueden ser los mismos o diferentes, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo' lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, · representa un grupo de la fórmula -CH(R5)- CH(R6) , -CH=C(R7)-, -C(R7)=CH- o -C (O) -CH (R8) - en donde: • Rs y/o Rs, representa (n) un grupo seleccionado de -WiC (W2) -W3-Ti, -W4-C(W2) -T'i-Wi-S(0)n-W3-Ti y -WxS (0) ?-?? en donde : x representa un átomo de oxígeno o azufre o un átomo de nitrógeno sustituido por un átomo de hidrógeno o por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aril- (Ci-C3) alquilo, en donde la porción alquilo es lineal o ramificada, - W2 representa un átomo de oxígeno o un átomo 68 de azufre, W3 representa un átomo de oxígeno o azufre o un átomo de nitrógeno sustituido por un átomo de hidrógeno o por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a S átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aril - (Ci-Ce) alquilo , en donde la porción alquilo es lineal o ramificada, un enlace cuando Ti representa un grupo alquileno lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, W4 representa un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno sustituido por un átomo de hidrógeno o por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aril- (C±-Ce) alquilo, en donde la porción alquilo es lineal o ramificada, i es como se define anteriormente, ?? representa un grupo seleccionado de alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, aril - (Ci-C3) alquilo (en donde la porción alquilo es lineal o ramificada) , una cadena de alquileno lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, sustituida por un grupo seleccionado de -O a y -NRaRb son como se definen anteriormente en la presente, n representa un número entero seleccionado de i y 2, y en el caso donde solo uno de los grupos R5 y R6 representa un grupo como se define anteriormente en la presente, 69 entonces el otro de los grupos R5 o R6 representa un grupo seleccionado de un átomos de hidrógeno, hidroxi, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (Ci-C6) alquilo-carboniloxi lineal o ramificado, arilcarboniloxi , aril (Ci-C3) alquil -carboniloxi (en donde la porción alquilo es lineal o ramificada) , y amino opcionalmente sustituido por uno o dos, grupos alquilo lineal o ramificado (de 1 a 6 átomos de carbono, idénticos o diferentes, * R7 representa un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, -C(W2)-T!, -Wx-C (W2 ) - 3 -Ti , -Wi-C (W2) -Ti, -l^-S (0) n-W3-Ti y Wi-S(0)n-Ti en donde WL/ W2, W3/ Ti y n son como se definen anteriormente en la presente, o R7 puede tener el significado adicional de un átomo de hidrógeno cuando R2 representa un grupo 0-T2-ORa y/o cuando X representa un átomo de hidrógeno e Y, localizada en la posición 13 del sistema de naftilo de la estructura pentacíclic , representa un grupo amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes seleccionados independientemente entre sí de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, acilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo- (Ci-C6) alquil -carbonilo lineal o ramificado , * R$ representa un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o (Ci-C6) alquil- 70 carboniloxi lineal o ramificado, que puede tener el significado adicional de hidroxi cuando 2 representa un grupo O-T2-0Ra como se define anteriormente en la presente, a sus enantiómeros, diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable; arilo se entiende que significa un grupo fenilo o naftilo que contiene opcionalmente uno o más sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de hidroxi, halógeno, carboxi, nitro, amino, alquilamino lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, di (Ci-C6) alquilamino en donde cada porción alquilo puede ser lineal o ramificada, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, acilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y (Ci-C6) alquil -carboniloxi lineal o ramificado. 2. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados en representan compuestos de la fórmula (IA) : 71 en donde X, Y, Rlf R2l R3, R4, R5 , y R6 son como se definen para la fórmula (I) , sus enantiómeros , diastereoísómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 3. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 2, caracterizados en que representan compuestos de la fórmula (IA) , en donde -Wi-C (W2) -W3-Ti, ó Wi-S(0)n-Ti en donde Wi, W2, 3, Ti y n son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base f rmacéuticamente aceptable. 4. Los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados en que representan compuestos de la fórmula (IA) , en donde R5 y R¿ son idénticos y cada uno representa un grupo de la fórmula -Wi-C (W2) -W3-Ti, en donde Wi representa un átomo de oxígeno, W2 representa un átomo de oxígeno, W3 representa un átomo de nitrógeno sustituido por un átomo de hidrógeno, grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo, o un grupo aril- (Ci-C6) alquilo, en donde la porción alquilo es lineal o ramificada y Tx es como se define para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 5. Los compuestos de la fórmula (I) según 72 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados en que representan compuestos de la fórmula (IA) , en donde R5 y Rg son idénticos y cada uno representa un grupo de la fórmula -Wi-C (W2) - 3-T! , en donde Wx representa un átomo de oxígeno, Ti es como se define para la fórmula (I) y n es 2, sus enantiómeros , diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 6. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados en que representan compuestos de la fórmula (IB) : en donde X, Y, Rlt R2l R3, R4, y R7 son como se definen para la fórmula (I) , sus enantiómeros, diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 7. Los compuestos de l fórmula (I) según cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 6, caracterizados en que representan compuestos de la fórmula 73 (IB) en donde R7 representa un grupo seleccionado de -C(W2)-Ti, y -w1-c(w2)-T1 en donde Wi, W2, y Tx son como se definen para la fórmula (I) , sus enantiómeros , diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 8. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 7, caracterizados en que representan compuestos de la fórmula (IB) en donde Wx representa un átomo de oxígeno, 2 representa un átomo de oxígeno y Tx representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo, o un grupo aril- (C±-C6) alquilo, en donde la porción alquilo es lineal o ramificada, sus enantiómeros, diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 9. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados en que representan compuestos de la fórmula (IC) : (IC) 74 en donde X, Y, RL/ R2, R3, R4, y R8 son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros , diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 10. Los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados en que R3 y R4, que pueden ser los mismos o diferentes, representan un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a S átomos de carbono, sus enantiómeros, diastereoisómeros y N-óxidos y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 11. Los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados en que R2 representa un grupo seleccionado de alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, -NRaRb, -0-T2-NRaRb, -0-T2-ORa, -NRa-T2-NRaRb, y -NRa-T2-ORa , en donde Ra, Rb, Tx y T2 son como se definen para la fórmula (I) , sus enantiómeros, diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 12. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados en que representan compuestos de la fórmula (IBi) : en donde Rl7 R2, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (IB) e Y representa un grupo amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos idénticos y diferentes seleccionados independientemente entre sí de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, acilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y trihalo- (Ci-C3) alquil -carbonilo lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 13. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que son: dimetilcarbamato de (1S,2S)-1- { [ (dimetilamino) carbonil] oxi } -6 -metoxi - ,3, 14 - trimetil -7 -oxo-2 ,3,7, 14-tetrahidro-lH-benzo [b] pirano [3 , 2-h] acridin-2-ilo , - y 4-metilbencensulfonato de (1S, 2S) -6-metoxi-3,3, 14 -trimetil-2 - { [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi } -7-oxo-2,3,7, 14-tetrahidro-lH-benzo [b] pirano [3 , 2-h] acridin-l-ilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente 76 aceptable . 14. Los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que son: acetato de 6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-7-oxo-7 , 14 -dihidro-3H-benzo [b] pirano [3 , 2 -h] acridin-2-ilo, 2 -benzoil-6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-3 , 14-dihidro-7H-benzo [b] irano [3 , 2-h] acridin-7-ona, 2 -bu iril-6-metoxi-3 , 3 , 14-triraetil-3 , 14-dihidro-7H-benzo [b] irano [3 , 2-h] acridin-7-ona, - 2-acetil-6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil-3 , 14-dihidro- 7H-benzo [b] pirano [3 , 2 -h] cridin- 7 -on , butirato de 6-metoxi-3 , 3 , 14-trimetil -7-oxo-7 , 14 -dihidro-3H-benzo [b] irano [3 , 2 -h] acridin-2 - ilo 6- (2 -hidroxietoxi) -3,3, 14-trimetil -3 , 14-dihidro- 7H-benzo [b] irano [3 , 2-h] acridin-7-ona, 13 -amino- 6 -metoxi -3 , 3 , 14 -t imetil -3 , 14 -dihidro- 7H-benzo [b] pirano [3,2 -h] acridin- 7 -on , - y N- ( 6 -metoxi -3 , 3 , 14-trime il - 7 -oxo- 7 , 14 -dihidro-3H-benzo [b] pirano [3 , 2-h] acridin-13-il) acetamida, sus enantiómeros , diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable . 15. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, el cual es acetato de 6-metoxi-3 , 3 -dimetil-1, 7-dioxo-2 ,3,7, 14-tetrahidro-lH-benzo [b] pirano [3,2- 77 h] cridin-2-ilo, sus enantiómeros , diastereoisómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base f rmacéuticamente aceptable. 16. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) , caracterizado en que se usa como material de inicio al compuesto de la fórmula (VI) : en donde X, Y, R, R3 y R4 son como se definen anteriormente en la presente, el átomo de nitrógeno del compuesto de la fórmula (VI) esta opcionalmente sustituido, por la acción de un haluro de alquilo o de un sulfato de dialquilo en la presencia de un agente de desprotonación, en un solvente polar aprótico o bajo condiciones de transferencia de fase, produciendo los compuestos de la fórmula (IX) ; en donde X, Y, R, R3 y R4 son como se definen anteriormente en la presente y R'i representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, compuestos de la fórmula (IX) que se someten a la acción de un agente de alquilación o un agente de acilación bajo condiciones habituales de la síntesis orgánica para producir los compuestos de la fórmula (X) : en donde X, Y, R'i, R3 y R4 son como se definen anteriormente en la presente y R'2 representa un grupo seleccionado de -ORa, -0-C(0) -Ti. -O-T2-NRaRb y -0-T2-ORa en donde Ra, Rb, Ti y T2 son como se definen para la fórmula (I) , compuestos de la fórmula (X) que, en el caso donde R'2 79 representa un grupo alcoxi, se tratan con un compuesto de la fórmula (XI) : HNRa io (XI) , en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo, o un grupo aril - ( Ci -C3 ) alquilo en donde la porción alquilo es lineal o ramificada y R10 representa un grupo seleccionado de Rb, -0-C(0)-T1, T2-NRaRb y -T2-ORa y -T2-C02Ra en donde Ra, Rb, Ti y T2 son como se definen para la fórmula ( I ) , para producir el compuesto de la fórmula (XII) : en donde X, Y, R ' i , R3, R4, Ra y Rio son como se definen anteriormente en la presente, la totalidad de los compuestos de las fórmulas (VI) , (IX) , (X) y (XII) que forman los compuestos de la fórmula (XIII) : en donde X, Y, ¾, R2, R3 , R , W2 y T1 son como se definen anteriormente en la presente, b) o a la acción de un agente oxidante para funciones de alqueno para producir los compuestos de la fórmula (XV) : en donde X, Y, Rlf R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de la fórmula (XV) que se tratan con un compuesto de la fórmula (XVI) : en donde Hal representa un átomo de halógeno y Gi representa un grupo seleccionado de C(W2)W3-T1( -C(W2)-Ti, -S (0) n-W3-Ti y -S(0)n-Ti en donde w2, 3, Tx y n son como se definen para la fórmula (I) , para producir los compuestos de las fórmulas (I/b) , (i/c) y (I/d), casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, R± l R2, R3/ R4 y ¾ son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de las fórmulas (1/c) y/o (1/d) que se someten: * ya sea la acción de un alcohol de la fórmula R20-OH, en donde R2Q representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, para producir los compuestos de las fórmulas (I/cl) y (I/dl) , respectivamente: en donde X, Y, Ri, R2, R3, 4/ Gi y R20 son como se definen anteriormente en la presente, * o la acción de un anhídrido de la fórmula (R30CO)2O, en donde R30 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo aril (Ci-C3) alquilo , en donde la porción alquilo es lineal o ramificada, para producir los compuestos de las fórmulas (I/c2) y /l/d2) , respectivamente: en donde X, Y, Ri, R2, R3, R4, Gi y R30 son como se definen anteriormente en la presente, * o a las condiciones de deshidratación en un medio ácido para producir los compuestos de las fórmulas (l/c3) y (l/d3) , respectivamente, casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, ¾, R2, R3 , R , y Gi son como se definen anteriormente en la presente, c) o a la acción de un perácido o un dimetil-dioxirano para producir los compuestos de la fórmula (XVII) : en donde X, Y, Rif R2í R3, y R4 son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de la fórmula (XVII) que se tratan con amoniaco o con una amina primaria para producir los compuestos de la formula (XVIII/a) y/o (XVIIl/b) : en donde X, Y, Rlf R2, R3 , y son como se definen anteriormente en la presente, Rc representa un átomo de hidrógeno y Ra representa un átomo de hidrógeno en el caso donde el reactivo usado es amoniaco o representa un grupo seleccionado de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o aril- { ^- ^) alquilo (en donde la porción alquilo es lineal o ramificado) en el caso donde el reactivo usado sea una amina primaria, la función alcohólica de estos compuestos de la fórmula (XVTII/a) y (XVIII/b) se protege por un grupo de protección para grupos hidroxi, los compuestos que se someten a la acción de un compuesto de la fórmula Hal-Gi (XVI) como se define anteriormente en la presente para producir los compuestos de las formulas (???/a) y (???/b) , respectivamente , en donde x, Y, Ri; R2í R3 , R4, Ra y Gi son como se definen anteriormente en la presente y ? representa un grupo protector para las funciones hidroxi, el grupo hidroxi de estos compuestos de las fórmulas (XlX/a) y (???/b) se desprotege para producir los compuestos de las fórmulas " (I/el) y (I/fl), respectivamente, casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, Rlf R2, R3, R4, a y ¾ son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de las fórmulas (I/el) y (I/fl) que se someten: * ya sea a la acción de un anhídrido de la fórmula (R3oCO)20, en donde R30 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo a ilo o un grupo aril- (Ci-C6) alquilo, en donde la porción alquilo es lineal o ramificada, para producir los compuestos de las fórmulas (I/e2) y (I/f2), respectivamente, casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, Rlt R2, R3, R4, Ra, Gi y R30 son como se definen anteriormente en la presente, * o las condiciones de deshidratación en un medio ácido para producir los compuestos de las fórmulas (l/e3) y (I/f3), respectivamente, casos particulares de los ompuestos de la fórmula en donde X, Y, ¾, R2, R , R4, Ra y Gi son como se definen anteriormente en la presente, d) o la acción de NaN3 en la presencia de un peróxido de hidrógeno, seguido por el paso de reducción usando hidruro de tri-n-butilestaño, por ejemplo, para producir los compuestos de la fórmula (XX) : en donde X, Y, Rlt R2, R3, y 4 son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de la fórmula (XX) que se someten a la acción de un compuesto de la fórmula Hal-Gn. (XVI) como se define anteriormente en la presente para producir los compuestos de la fórmula (1/g), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, lf R2, ¾ , ¾, y Gi son como se definen anteriormente en la presente, e) o a la acción de permanganato de potasio en un medio polar para producir los compuestos de la fórmula (XXI) : (XXI), en donde X, Y, Rlr R2, R3, y R4, son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de la fórmula (XXI) que se someten a la acción de ya sea un agente de alquilación o un agente de acilación para producir los compuestos de la fórmula (I/h) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, Rl7 R2/ R3 , y R4, son como se definen anteriormente en la presente y R40 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo acilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o las funciones hidroxi de estos grupos de la fórmula (XXI) se protegen con un grupo protector convencionalmente usado en síntesis orgánica, los compuestos que se someten a la acción de P2SS para producir los compuestos de la fórmula (XXII) : en donde X, Y, %, R2/ R3 , y R4, son como se definen anteriormente en la presente y Pi representa un grupo protector para las funciones hidroxi, compuestos de la fórmula (XXII) que se tratan con un agente reductor y entonces se someten a una reacción para la desprotección de la función hidroxi para producir los compuestos de la fórmula (XXIII) : (XXIII), en donde X, Y, Ri, R2, R3, y R4, son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de la fórmula (XXIII) que se tratan con un compuesto de la fórmula (XVI) como se define anteriormente en la presente para producir los compuestos de la fórmula (i/i) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, GL, Rlr R2, R3, y R4, son como se definen anteriormente en la presente, compuestos de la fórmula (1/i) que se pueden someter a la acción de un agente de alquilación, un agente de acilación o un compuesto de la fórmula (XVIa) : en donde Hal representa un átomo de halógeno y G'i representa un grupo seleccionado de C(W2)W3-Ti, -C(W2)-Ti, -S(0)n-W3-Ti y -S(0)n-Ti en donde W2 , W3 , Ti y n son como se definen para la fórmula (I) , para producir los compuestos de las fórmulas (I/j) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde X, Y, Gi, Ri, ¾, 3 , y R son como se definen anteriormente en la presente, y G¿ representa un grupo seleccionado de 6? como se define anteriormente en la presente, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (Ci-C3) alquil -carboaniloxi lineal o ramificado, arilcarboniloxi y aril- (Ci-C3) alquil -carboniloxi (en donde la porción alquilo es lineal o ramificada) , los compuestos de las fórmulas (1/a) a (I/j) , (I/cJ a (l/c3), (I/di) a (I/d3) , (I/eJ a (I/e3) y (l/fi) a (If3) que constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, que se purifican, si es necesario, de acuerdo a una técnica convencional de purificación, que se pueden separar, si se desea, en sus isómeros diferentes de acuerdo a una técnica convencional de separación y que se convierten, si se desea, en sus N-óxidos y donde es apropiado, a sus sales de adición con un ácido base farmacéuticamente aceptable. 17. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto según la reivindicación 1 a 15, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. 18. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 17, que comprenden al menos un ingrediente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso como un medicamento en el tratamiento de cánceres. 19. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (XXI) como se describe en la reivindicación 16, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. 20. Composición farmacéutica según la reivindicación 19, que comprende como un ingrediente activo 2 -Hidroxi - 6 -metoxi-3 , 3 -dimetil -2 , 3 , dihidro- 1H-benzo [b] pirano [3 , 2-h] -acridin-1, 7 (14H) -diona, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, f rmacéutic mente aceptables. 21. Composición farmacéutica según la reivindicación 19 o la reivindicación 20, para uso como un medicamento en el tratamiento de cánceres. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuestos de la fórmula (I) : en donde : • X e Y, representan un grupo seleccionado de hidrógeno, halógeno,, mercapto, ciano, nitro, alquilo, trioalquilo, trihaloalquilcarbonilamino , -ORa, -NRaRb, -NRa-C(0)-Ti, -0-C(0)-T!, O-T2 -NRaRb, -0-T2-0Ra, -NRa-T2 -NRaRb , - * NRa-T2-ORa y -NRa-T2-C02Ra en donde Ra, Rb, ??? T2 son como se definen en la descripción, o X e Y forman conj ntamente un grupo metilendioxi o etilendioxi, • Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, • R2 representa un grupo seleccionado de hidrógeno, -ORa, -NRaRb, NRa-C(0)-Ti, -0-C(0)-Tlf -0-T2-NRaRb, -0-T2-ORa, -NRa-T2 -NRaRb, -NRa-T2-ORa y -NRa-T2-C02Ra, en donde Ra, Rb, Tx y T2 son como se definen anteriormente en la presente, • R3, R4, representan, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, • W representa un grupo de la fórmula -CH(R5)-CH(R5), -CH=C(R7)-, -C(R7)=CH- o -C (0) -CH (Rs) - en donde R5 , R6, R? y Ra son como se definen en la descripción, sus isómeros y N-óxidos, y a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
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