ES2294090T3 - Derivados de benzo(b)pirano(3,2-h)acridin-7-ona, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula) donde: ¿ X e Y, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan cada uno un grupo seleccionado entre: - un átomo de hidrógeno, halógeno, - un grupo mercapto, ciano, nitro, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalquilcarbonilamino (C1-C6) lineal o ramificado, - un grupo de fórmulas ORa, NRaRb, -NRa-C(O)-T1, -O-C(O)-T1, -O-T2-NRaRb, -O-T2-ORa, -NRa-T2-NRaRb, -NRa-T2-ORa y -NRa-T2-CO2Ra, en las cuales: * Ra representa un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo, y arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, * Rb representa un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo, y arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, ó Ra+Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 5 a 6 eslabones, monocíclico, conteniendo eventualmente en el seno del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de entre oxígeno y nitrógeno, * T1 representa un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6)lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado y una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada sustituida con un grupo seleccionado entre -ORa y -NRaRb, siendo Ra y Rb tal como se han definido anteriormente, * T2 representa una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada, - ó X e Y, cuando se encuentran en posiciones adyacentes, forman juntos un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi, entendiéndose que los sustituyentes X e Y pueden estar presentes en uno u otro de los dos ciclos bencénicos adyacentes, ¿ R1 representa...
Description
Derivados de
benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona,
su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona,
a su procedimiento de preparación y a las composiciones
farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la invención constituyen
derivados de acronicina, que es un alcaloide que tiene propiedades
antitumorales puestas en evidencia en modelos experimentales (J.
Pharm. Sci., 1966, 55 (8), 758-768). Sin
embargo, a pesar de un espectro de actividad bastante amplio, la
acronicina es poco potente y moderadamente activa. Además, este
producto presenta una baja solubilidad, lo cual limita su
biodisponibilidad así como su utilización en composiciones
farmacéuticas administrables por vía intravenosa.
Sobre esta molécula se han realizado diversas
modificaciones, por ejemplo las descritas en J. Med. Chem.,
1996, 39, 4762-4766 o EP 1 042 326, y que han
permitido mejorar significativamente la potencia, la eficacia
antitumoral y la solubilidad de estos productos. Sin embargo, las
necesidades de la terapéutica anticancerosa exigen el desarrollo
constante de nuevos agentes antitumorales, con el fin de obtener
medicamentos a la vez más activos y mejor tolerados. Más en
particular, los tumores sólidos plantean un gran problema en la
quimioterapia anticancerosa debido a su resistencia intrínseca y/o
adquirida a los productos existentes. Además algunos compuestos que
se muestran muy activos sobre ciertas líneas celulares se vuelven
inactivos, incluso tóxicos, en otras líneas celulares. Por
consiguiente, resulta primordial tener acceso a una gama lo más
amplia posible de productos que expresen una alta actividad
citotóxica con el fin de poder disponer de tratamientos más eficaces
sobre el conjunto de las afecciones tumorales, con efectos
secundarios restringidos y una acción en el tiempo lo más
prolongada
deseable.
deseable.
Los compuestos de la invención, además del hecho
de ser nuevos, presentan una actividad citotóxica in vitro e
in vivo sorprendente y superior a la observada hasta ahora.
Así, los compuestos descubiertos por la Firma solicitante presentan
propiedades antitumorales que los hacen particularmente útiles para
el tratamiento de los cánceres y, en particular de los tumores
sólidos.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
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donde:
- \bullet
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
- un grupo de fórmulas OR_{a}, NR_{a}R_{b}, -NR_{a}-C(O)-T_{1}, -O-C(O)-T_{1}, -O-T_{2}-NR_{a}R_{b}, -O-T_{2}-OR_{a}, -NR_{a}-T_{2}-NR_{a}R_{b}, -NR_{a}-T_{2}-OR_{a} y -NR_{a}-T_{2}-CO_{2}R_{a}, en las cuales:
- *
- R_{a} representa un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- *
- R_{b} representa un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- ó
\newpage
- \quad
- R_{a}+R_{b} forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo de 5 a 6 eslabones, monocíclico, conteniendo eventualmente en el seno del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de entre oxígeno y nitrógeno,
- *
- T_{1} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6})lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada sustituida con un grupo seleccionado entre -OR_{a} y -NR_{a}R_{b}, siendo R_{a} y R_{b} tal como se han definido anteriormente,
- *
- T_{2} representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- entendiéndose que los sustituyentes X e Y pueden estar presentes en uno u otro de los dos ciclos bencénicos adyacentes,
- \bullet
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\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
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-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- *
- W_{1} representa un átomo de oxígeno, de azufre o un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- *
- W_{2} representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
- *
- W_{3} representa un átomo de oxígeno, de azufre o un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, un enlace cuando T_{1} representa un grupo alquenilo C_{4},
- *
- T_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
- *
- n representa un número entero seleccionado entre 1 ó 2,
- \quad
- y en el caso en que uno solo de los dos grupos R_{5} y R_{6} represente un grupo tal como el definido anteriormente, entonces el otro de los citados grupos R_{5} o R_{6} representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, idénticos o diferentes,
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, N-óxidos, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
Por arilo se entiende un grupo fenilo o naftilo
que comprende eventualmente una o varias sustituciones, idénticas o
diferentes, seleccionadas de entre hidroxilo, halógeno, carboxi,
nitro, amino, alquilamino o
dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado y
alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
Por isómeros se entienden los isómeros ópticos o
los enantiómeros y los diastereoisómeros.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
canfórico, la lisina, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
\newpage
Según una variante ventajosa de la invención,
los compuestos preferentes son aquellos compuestos de fórmula
(IA):
en la cual X, Y, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se han definido en la
fórmula
(I).
Los compuestos de fórmula (IA) preferentes son
aquellos en los cuales R_{5} y R_{6}, idénticos, representan un
grupo de fórmula
-W_{1}-C(W_{2})-W_{3}-T_{1}
ó
-W_{1}-S(O)_{n}-T_{1},
siendo W_{1}, W_{2}, W_{3}, T_{1} y n tal como se han
definido en la fórmula (I).
De un modo particularmente interesante, los
compuestos preferentes de fórmula (IA) son aquellos en los cuales
R_{5} y R_{6}, idénticos, representan un grupo de fórmula
-W_{1}-C(W_{2})-W_{3}-T_{1}
donde W_{1} representa un átomo de oxígeno, W_{2} representa un
átomo de oxígeno, W_{3} representa un átomo de nitrógeno
sustituido con un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal
o ramificado y T_{1} es tal como se ha definido en la fórmula
(I).
De otra forma particularmente interesante, los
compuestos preferentes de fórmula (IA) son aquellos en los cuales
R_{5} y R_{6}, idénticos, representan un grupo de fórmula
-W_{1}-S(O)_{n}-T_{1}
en la cual W_{1} representa un átomo de oxígeno, T_{1} es tal
como se ha definido en la fórmula (I) y n es igual a 2.
Los sustituyentes R_{3} y R_{4} preferentes
según la invención son el grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
Los sustituyentes R_{2} preferentes según la
invención son los grupos elegidos entre
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
NR_{a}R_{b},
-O-T_{2}-NR_{a}R_{b},
-O-T_{2}-OR_{a},
-NR_{a}-T_{2}-NR_{a}R_{b} y
-NR_{a}-T_{2}-OR_{a}, siendo
R_{a}, R_{b}, T_{1} y T_{2} tal como se han definido en la
fórmula (I).
De un modo particularmente ventajoso, los
compuestos preferentes de la invención son:
- -
- dimetilcarbamato de (1S,2S)-1-{[(dimetilamino)carbonil]oxi}-6-metoxi-3,3,14-trimetil-7-oxo-2,3,7,14-tetrahidro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-2-ilo
- -
- 4-metilbencenosulfonato de (1S,2S)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-7-oxo-2,3,7, 14-tetrahidro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-1-ilo.
Los enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos,
así como las sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferentes forman
parte integrante de la invención.
La presente invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (VI):
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en la cual X, Y, R, R_{3} y
R_{4} son como se han definido
anteriormente,
compuesto de fórmula (VI) donde el átomo de
nitrógeno está o no sustituido, por la acción de un haluro de
alquilo o de un sulfato de dialquilo en presencia de un agente de
desprotonación, en un disolvente polar aprótico o bajo condiciones
de transferencia de fase, permitiendo obtener los compuestos de
fórmula (IX):
en la cual X, Y, R, R_{3} y
R_{4} son como se han definido anteriormente y R'_{1} representa
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
compuestos de fórmula (IX) que se someten a la
acción de un agente alquilante o de un agente acilante según
condiciones clásicas de la síntesis orgánica, para conducir a los
compuestos de fórmula (X):
en la cual X, Y, R'_{1}, R_{3}
y R_{4} son como se han definido anteriormente y R'_{2}
representa un grupo seleccionado entre OR_{a},
-O-C(O)-T_{1},
-O-T_{2}-NR_{a}R_{b},
-O-T_{2}-OR_{a}, siendo
R_{a}, R_{b}, T_{1} y T_{2} tal como se han definido en la
fórmula
(I),
compuestos de fórmula (X) que se tratan, en el
caso en que R'_{2} represente un grupo alcoxi, con un compuesto
de fórmula (XI):
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donde R_{a} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal
o ramificado, y R_{10} representa un grupo seleccionado entre
R_{b}, -C(O)-T_{1},
-T_{2}-NR_{a}R_{b},
-T_{2}-OR_{a} y
-T_{2}-CO_{2}R_{a}, siendo R_{a}, R_{b},
T_{1} y T_{2} tal como se han definido en la fórmula
(I),
para conducir a los compuestos de fórmula
(XII):
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en la cual X, Y, R'_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{a} y R_{10} son como se han definido
anteriormente,
formando el conjunto de compuestos de fórmulas
(VI), (IX), (X) y (XII) los compuestos de fórmula (XIII):
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en la cual X, Y, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado que en la definición
general de la fórmula
(I),
- a)
\:
\ding{234} - bien sea a la acción de un compuesto de fórmula (XIV):
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno, W_{2} y T_{1} tienen el mismo significado que en la definición general de la fórmula (I),
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, W_{2} y T_{1} tienen el mismo significado que anteriormente,
- b)
\:
\ding{234} - o bien a la acción de un agente oxidante de las funciones alqueno, para conducir a los compuestos de fórmula (XV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (XV) que son tratados con un compuesto de fórmula (XVI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno y G_{1} representa un grupo seleccionado entre -C(W_{2})-W_{3}-T_{1}, -C(W_{2})-T_{1}, -S(O)_{n}-W_{3}-T_{1} y -S(O)_{n}-T_{1}, siendo W_{2}, W_{3}, T_{1} y n tal como se han definido en la fórmula (I),
- para conducir a los compuestos de fórmulas (I/b), (I/c) e (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
- donde X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y G_{1} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmulas (I/c) y/o (I/d) que son sometidos:
- \ding{118}
- o bien a la acción de un alcohol de fórmula R_{20}-OH en la cual R_{20} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (I/c1) y (I/d1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- siendo X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, G_{1} y R_{20} tal como se han definido anteriormente,
- \ding{118}
- bien sea a la acción de un anhídrido de fórmula (R_{30}CO)_{2}O en la cual R_{30} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (I/c2) y (I/d2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- siendo X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, G_{1} y R_{30} tal como se han definido anteriormente,
- \ding{118}
- o bien a condiciones de deshidratación en medio ácido, para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (I/c3) e (I/d3), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
- donde X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y G_{1} son como se han definido anteriormente,
- c)
\:
\ding{234} - bien sea a la acción de un perácido o de dimetildioxirano, para conducir a los compuestos de fórmula (XVII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
\newpage
- compuestos de fórmula (XVII) que son tratados con amoniaco o con una amina primaria para conducir a los compuestos de fórmulas (XVIII/a) y/o (XVIII/b):
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente, R_{c} representa un átomo de hidrógeno y R_{a} representa un átomo de hidrógeno en el caso en que el reactivo utilizado sea amoniaco o un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado en el caso en que el reactivo utilizado sea una amina primaria,
- compuestos de fórmulas (XVIII/a) y (XVIII/b) cuya función alcohol está protegida por un grupo protector de grupos hidroxilo y que luego se someten a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) Hal-G_{1} tal como se ha definido anteriormente, para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (XIX/a) y (XIX/b),
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{a}, G_{1} son como se han definido anteriormente y P_{1} representa un grupo protector de la función hidroxilo,
- compuestos de fórmulas (XIX/a) y (XIX/b) en los cuales se desprotege el grupo hidroxilo para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (I/e1) y (I/f1), casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{a} y G_{1} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmulas (I/e1) e (I/f1) que son sometidos:
- \ding{118}
- bien sea a la acción de un anhídrido de fórmula (R_{30}CO)_{2}O en la cual R_{30} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (I/e2) y (I/f2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Ra, G_{1} y R_{30} son tales como se han definido anteriormente,
- \ding{118}
- o bien a condiciones de deshidratación en medio ácido, para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (I/e3) y (I/f3), casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{a} y G_{1} son como se han definido anteriormente,
- d)
\:
\ding{234} - o bien a la acción de NaN_{3} en presencia de agua oxigenada, seguido de una etapa de reducción con hidruro de tri-n-butilestaño, por ejemplo, para conducir a los compuestos de fórmula (XX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tales como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (XX) que son sometidos a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) Hal-G_{1} tal como se ha definido anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y G_{1} son como se han definido anteriormente,
- e)
\:
\ding{234} - o bien a la acción de permanganato de potasio en un medio polar, para conducir a los compuestos de fórmula (XXI):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (XXI) que se someten bien a la acción de un agente alquilante o bien de un agente acilante, para conducir a los compuestos de fórmula (I/h), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente y R_{40} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- o compuestos de fórmula (XXI) en los cuales se protege la función hidroxilo con un grupo protector clásicamente utilizado en síntesis orgánica, y luego se someten a la acción de P_{2}S_{5}, para conducir a los compuestos de fórmula (XXII):
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente y P_{1} representa un grupo protector de la función hidroxilo,
- compuestos de fórmula (XXII) que se tratan con un agente de reducción, y luego se someten a una reacción de desprotección de la función hidroxilo, para conducir a los compuestos de fórmula (XXIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (XXIII) que se ponen en presencia de un compuesto de fórmula (XVI) tal como se ha definido anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- en la cual X, Y, G_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (I/i) que pueden ser sometidos a la acción de un agente alquilante, de un agente acilante o de un compuesto de fórmula (XVIa):
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno y G'_{1} representa un grupo seleccionado entre -C(W_{2})-W_{3}-T_{1}, -C(W_{2})-T_{1}, -S(O)_{n}-W_{3}-T_{1} y -S(O)_{n}-T_{1}, siendo W_{2}, W_{3}, T_{1} y n como se han definido en la fórmula (I),
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- en la cual X, Y, G_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente y G_{2} representa un grupo seleccionado entre G'_{1} tal como se ha definido anteriormente, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
formando los compuestos (I/a) a
(I/j), (I/c_{1}) a (I/c_{3}), (I/d_{1}) a (I/d_{3}),
(I/e_{1}) a (I/e_{3}), (I/f_{1}) a (I/f_{3}) el conjunto de
los compuestos de la invención, los cuales se purifican, llegado el
caso, según técnicas clásicas de purificación, que pueden, si se
desea, ser separados en sus diferentes isómeros según técnicas
clásicas de separación y que se transforman, si se desea, en sus
N-óxidos y, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o
de una base farmacéuticamente
aceptables.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula (VI)
pueden obtenerse:
- \bullet
- o bien a partir de derivados del ácido 3-amino-2-naftalencarboxílico (II):
- donde X e Y son como se han definido en la fórmula (I),
- los cuales se hacen reaccionar con un derivado de floroglucinol de fórmula (III):
- donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- para conducir a los compuestos de fórmula (IV):
- donde X, Y y R son como se han definido anteriormente,
- que seguidamente son tratados bajo condiciones básicas, en un disolvente aprótico, con un alquino de fórmula (V)
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno y R_{3} y R_{4} son como se han definido en la fórmula (I),
- para conducir a los compuestos de fórmula (VI) tal como se ha definido anteriormente,
- \bullet
- o bien a partir de derivados de un ácido 3-halo-2-naftalencarboxílico de fórmula (VII):
- en la cual X e Y son como se han definido en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
- el cual se hace reaccionar con un derivado amino-cromeno de fórmula (VIII):
- donde R_{3} y R_{4} son como se han definido en la fórmula (I) y R tiene el mismo significado que anteriormente,
- para conducir también a los compuestos de fórmula (VI) tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (XIII) constituyen
intermedios de síntesis útiles para la obtención de los compuestos
de fórmula (I). Entre estos compuestos de fórmula (XIII) se
distinguen:
- \ding{226}
- los compuestos de fórmula (IB_{1}):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido en la fórmula (IB), e Y representa un grupo amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o trihaloalquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \ding{226}
- y los compuestos de fórmula (IB_{2}):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, T_{2}, R_{a} X e Y son como se han definido en la fórmula (I).
Estos compuestos de fórmulas (IB_{1}) y
(IB_{2}) son nuevos y presentan actividad citotóxica. Por
consiguiente, son útiles en el tratamiento de los cánceres.
Los compuestos de fórmula (XXI) también
constituyen intermedios de síntesis útiles para la obtención de los
compuestos de fórmula (I) y más en particular de los compuestos de
fórmula (IC). Estos compuestos de fórmula (XXI) también presentan
actividad citotóxica. Su utilización como principios activos en el
seno de la composición farmacéutica hace esta última útil para el
tratamiento de los cánceres.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (V),
(VII), (VIII), (XI), (XIV) y (XVI) son o bien productos comerciales,
o bien se obtienen según métodos clásicos de la síntesis orgánica,
bien conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) presentan
propiedades antitumorales particularmente interesantes. Muestran una
excelente citotoxicidad in vitro sobre líneas celulares
procedentes de tumores murinos y humanos, debida a un bloqueo
específico del ciclo celular, y son activos in vivo, en el
ratón, en tumores transplantables murinos y humanos. Las
propiedades características de estos compuestos permiten su
utilización en terapéutica como agentes antitumorales.
La presente invención tiene igualmente por
objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio
activo al menos un compuesto de fórmula (I), sus enantiómeros,
diastereoisómeros, N-óxidos o una de sus sales de adición de una
base o un ácido farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación
con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención se citarán, más en particular, aquellas que son adecuadas
para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular
o subcutánea), per o transcutánea, intravaginal, rectal, nasal,
perlingual, bucal, ocular o respiratoria.
En particular, las composiciones farmacéuticas
según la invención para inyecciones parenterales comprenden
soluciones estériles acuosas y no acuosas, dispersiones,
suspensiones o emulsiones, así como polvos estériles para la
reconstitución de las soluciones o de las dispersiones
inyectables.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención para la administración oral sólida comprenden, en
particular, comprimidos simples o en grageas, comprimidos
sublinguales, bolsitas, cápsulas, granulados, y para la
administración oral líquida, nasal, bucal u ocular comprenden, en
particular, emulsiones, soluciones, suspensiones, gotas, jarabes y
aerosoles.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas
para la administración rectal o vaginal son supositorios, y las de
administración per o transcutánea comprenden particularmente polvos,
aerosoles, cremas, pomadas, geles y parches.
Las composiciones farmacéuticas anteriormente
citadas ilustran la invención, pero no la limitan en modo
alguno.
Entre los excipientes o vehículos inertes, no
tóxicos, farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título
indicativo y no limitativo diluyentes, disolventes, conservantes,
agentes humectantes, emulsionantes, agentes dispersantes, ligantes,
agentes de hinchado, agentes desintegrantes, retardantes,
lubricantes, absorbentes, agentes de suspensión, colorantes,
aromatizantes, etc.
La posología útil varía según la edad y el peso
del paciente, la vía de administración, la composición farmacéutica
utilizada, la naturaleza y la gravedad de la afección y la toma de
tratamientos asociados eventuales. La posología oscila entre 0,1 mg
y 1.000 mg, en una o varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son o
productos conocidos o se han preparado según modos operativos
conocidos. Las diferentes preparaciones conducen a compuestos
intermedios de síntesis útiles para la preparación de los
compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos y en las preparaciones se han determinado según las
técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia
magnética nuclear, espectrometría de masas,...).
Los puntos de fusión se determinaron o bien en
platina calentadora de Kofler o bien en platina calentadora bajo
microscopio. Cuando el compuesto existe en forma de sal, el punto de
fusión corresponde al del producto salifi-
cado.
cado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
A una solución de 2 g del producto de la
Preparación 1 y de 0,9 g de monohidrato de
4-metilmorfolina-N-óxido en 40 ml
de una mezcla t-butanol/tetrahidrofurano/agua
(10/3/1) se añadió un 2,5% de tetraóxido de osmio en solución en
3,8 ml de
2-metil-2-propanol.
Después de 2 días a temperatura ambiente, se añadieron 105 ml de
una disolución saturada de NaHSO_{3} y el medio de reacción se
mantuvo 1 hora bajo agitación, luego se extrajo con diclorometano.
Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a vacío. Una cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol: 95/5) permitió asilar 1,3 g del producto
esperado.
Punto de fusión: 194ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
Se procedió como en la Preparación 2 utilizando
como sustrato el compuesto de la Preparación 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
(\pm)-1-amino-2-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-2,3,7,14-tetrahidro-1H-
benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-7-ona
Fase
A
A una solución de 0,15 g del compuesto de la
Preparación 2 y 0,5 g de NaN_{3} en 6 ml de cloroformo se
adicionaron lentamente, a temperatura ambiente, 3 ml de ácido
trifluoroacético. Después de 12 horas de agitación, se añadió 1
equivalente de NaN_{3} y la reacción se mantuvo a temperatura
ambiente durante 12 horas más. Seguidamente, la mezcla de reacción
se lavó con agua y luego con una disolución saturada de NaCl, se
secó sobre sulfato de sodio. Una cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol: 95/5) permitió aislar el producto
esperado.
Fase
B
Una solución que contenía 0,2 g del compuesto
obtenido en la Fase A y 0,09 g de Pd/C en 5 ml de etanol se agitó a
temperatura ambiente bajo atmósfera de H_{2} durante 48 horas.
Seguidamente se filtró el catalizador y el filtrado se concentró a
vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol: 95/5), lo que permitió aislar el producto
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
Una cromatografía sobre gel de sílice permitió
separar este coproducto, que se forma durante la síntesis del
compuesto de la Preparación 6.
\newpage
Ejemplo
7
Una solución de 1,48 mmol del compuesto de la
Preparación 2 en 15 ml de piridina anhidra se adicionaron a 14,8
mmol de cloruro de pentenoílo. El medio de reacción se mantuvo bajo
agitación a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se extrajo
con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y luego se evaporaron a presión
reducida. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo
(diclorometano/ metanol: gradiente de 0,2 a 2%) permitió aislar el
producto esperado.
Punto de fusión: 152ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El coproducto se separó en la cromatografía
sobre gel de sílice del compuesto del Ejemplo 7.
Punto de fusión: 194ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
En un matraz se lavaron tres veces 0,698 mmol de
hidruro de potasio con hexano y luego se refrigeraron a -10ºC, y se
añadió una solución de 0,123 mmol del compuesto de la Preparación 2
en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de la adición gota a
gota, a -10ºC, de 0,327 mmol de cloruro de
N,N-dimetilcarbamoílo, la agitación se mantuvo
durante 3 h 30 min a temperatura ambiente. La reacción se detuvo por
la adición de 50 ml de acetato de etilo y de 10 ml de una
disolución saturada de NaHCO_{3}, con el fin de obtener un pH 8.
La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de
magnesio. Después de la evaporación a presión reducida y
cristalización en acetato de etilo se aisló el producto
esperado.
Punto de fusión: 173ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 11, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato el producto de la
Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 11, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato el producto de la
Preparación 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 11, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato el producto de la
Preparación 8 y como reactivo cloruro de dimetiltiocarbamoílo.
\newpage
Ejemplo
23
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 11 utilizando como reactivo cloruro de
N,N-dietilcarbamoílo.
Punto de fusión: 193ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 11 utilizando como reactivo cloruro de
N,N-diisopropilcarbamoílo.
Punto de fusión: 149,5ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 11 utilizando como reactivo cloruro de
N,N-dibutilcarbamoílo.
Punto de fusión: 138ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Se utilizó leucemia murina L1210 in
vitro. Las células se cultivaron en un medio de cultivo RPMI
1640 completo conteniendo un 10% de suero de ternera fetal, 2 mM de
glutamina, 50 U/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y
10 mM de Hepes, pH: 7,4. Las células se distribuyeron en microplacas
y se expusieron a los compuestos citotóxicos durante 4 tiempos de
duplicación, o sea 48 horas. Seguidamente se cuantificó el número
de células viables mediante un ensayo colorimétrico, Microculture
Tetrazolium Assay (J. Carmichael y col., Cancer Res.,
47, 936-942, (1987)). Los resultados se
expresaron en IC_{50}, concentración de citotóxico que inhibe al
50% la proliferación de las células tratadas.
A título de ejemplo, los compuestos de los
Ejemplos 11 y 7 muestran respectivamente una IC_{50} de 0,78
\muM y 0,52 \muM, demostrando así la mayor actividad que el
compuesto de referencia, la acronicina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
La línea P388 (leucemia murina) fue
proporcionada por el National Cancer Institute (Frederick, USA). Las
células tumorales (10^{6} células) fueron inoculadas el día 0 en
la cavidad peritoneal de ratones B6D2F1 hembra (Iffa Credo,
Francia). Se emplearon seis ratones de 18 a 20 g por grupo
experimental. Los productos se administraron vía intraperitoneal el
día 1.
La actividad antitumoral se expresó en % de
T/C:
T/C%(ratón) =
\frac{\text{tiempo de supervivencia medio de los animales
tratados}}{\text{tiempo de supervivencia medio de los animales
control}} \times
100
\newpage
Los compuestos de la presente invención son muy
activos en este modelo con un T/C > 150%, mientras que la
acronicina solo es marginalmente activa.
Se implantaron bajo la piel de ratones B6D2F1
(Iffa Credo, Francia) fragmentos tumorales de adenocarcinoma de
colon C38 con un peso aproximado de 30 mg en el día 0.
Después del crecimiento del tumor, los ratones
se separaron en los grupos control (18 animales) y tratado (6 a 7
animales), homogéneos en cuanto al tamaño tumoral. Los productos
fueron administrados vía i.v. una vez a la semana durante 3 semanas
(en los días 10, 17 y 24), a su Dosis Máxima Tolerada (MTD), MTD/2 y
MTD/4.
Los tumores se midieron dos veces por semana y
los volúmenes tumorales se calcularon según la fórmula:
Volumen\
(mm^{3}) = longitud\ (mm)\ x\ ancho\ (mm^{2}) /
2.
La actividad antitumoral se expresó en % de
T/C:
T/C%(ratón) =
\frac{Vt/V0\ medio\ de\ los\ animales\ tratados}{Vt/V0\ medio\ de\
los\ animales\ control} \times
100
siendo V0 y Vt, respectivamente, el
volumen inicial del tumor y su volumen en un tiempo de medida
t.
La dosis óptima es la dosis que proporciona el
T/C más bajo sin toxicidad (muerte prematura o pérdida de peso
superior al 20%).
A título de ejemplo, los compuestos de los
Ejemplos 7 y 11 muestran una actividad antitumoral del 30% para una
dosis óptima de 12,5 mg/kg y un 41% para una dosis óptima de 25
mg/kg respectivamente, mientras que la acronicina muestra una
actividad antitumoral del 27% para una dosis óptima de 100 mg/kg, lo
cual permite demostrar su fuerte potencial terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Compuesto del Ejemplo 11 \dotl 10 mg
Agua destilada para preparaciones inyectables
\dotl 25 ml
Claims (13)
1. Compuestos de fórmula (I):
donde:
- \bullet
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- *
- R_{a} representa un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- *
- R_{b} representa un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- ó
- \quad
- R_{a}+R_{b} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 5 a 6 eslabones, monocíclico, conteniendo eventualmente en el seno del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de entre oxígeno y nitrógeno,
- *
- T_{1} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6})lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada sustituida con un grupo seleccionado entre -OR_{a} y -NR_{a}R_{b}, siendo R_{a} y R_{b} tal como se han definido anteriormente,
- *
- T_{2} representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- entendiéndose que los sustituyentes X e Y pueden estar presentes en uno u otro de los dos ciclos bencénicos adyacentes,
- \bullet
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- R_{2} representa un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, OR_{a}, NR_{a}R_{b}, -NR_{a}-C(O)-T_{1}, -O-C(O)-T_{1}, -O-T_{2}-NR_{a}R_{b}, -O-T_{2}-OR_{a}, -NR_{a}-T_{2}-NR_{a}R_{b}, -NR_{a}-T_{2}-OR_{a} y -NR_{a}-T_{2}-CO_{2}R_{a}, siendo R_{a}, R_{b}, T_{1} y T_{2} tal como se han definido anteriormente,
- \bullet
- R_{3}, R_{4}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- W representa un grupo de fórmula -CH(R_{5})-CH(R_{6})-, en la cual:
- -
-
\vtcortauna
- *
- W_{1} representa un átomo de oxígeno, de azufre o un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- *
- W_{2} representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
- *
- W_{3} representa un átomo de oxígeno, de azufre o un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, un enlace cuando T_{1} representa un grupo alquenilo C_{4},
- *
- T_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
- *
- n representa un número entero seleccionado entre 1 ó 2,
- \quad
- y en el caso en que uno solo de los dos grupos R_{5} y R_{6} represente un grupo tal como el definido anteriormente, entonces el otro de los citados grupos R_{5} o R_{6} representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, idénticos o diferentes,
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, N-óxidos, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que por arilo se comprende un
grupo fenilo o naftilo, incluyendo eventualmente una o varias
sustituciones, idénticas o diferentes, seleccionadas de entre
hidroxilo, halógeno, carboxi, nitro, amino, alquilamino o
dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado y
alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
y que por isómero se comprenden los isómeros
ópticos.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R_{5} y R_{6},
idénticos, representan un grupo de fórmula
-W_{1}-C(W_{2})-W_{3}-T_{1}
o
-W_{1}-S(O)_{n}-T_{1},
donde W_{1}, W_{2}, W_{3}, T_{1} y n son como se han
definido en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros,
N-óxidos, así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados
porque R_{5} y R_{6}, idénticos, representan un grupo de
fórmula
-W_{1}-C(W_{2})-W_{3}-T_{1},
donde W_{1} representa un átomo de oxígeno, W_{2} representa un
átomo de oxígeno, W_{3} representa un átomo de nitrógeno
sustituido con un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal
o ramificado y T_{1} es tal como se ha definido en la fórmula (I),
sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados
porque R_{5} y R_{6}, idénticos, representan un grupo de
fórmula
-W_{1}-S(O)_{n}-T_{1},
donde W_{1} representa un átomo de oxígeno, T_{1} es tal como
se ha definido en la fórmula (I) y n es igual a 2, sus enantiómeros,
diastereoisómeros, N-óxidos, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados
porque R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan un
grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados
porque R_{2} representa un grupo seleccionado entre
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
NR_{a}R_{b},
-O-T_{2}-NR_{a}R_{b},
-O-T_{2}OR_{a},
-NR_{a}-T_{2}-NR_{a}R_{b} y
-NR_{a}-T_{2}-OR_{a}, donde
R_{a}, R_{b}, T_{1} y T_{2} son como se han definido en la
fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, así
como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente acepta-
bles.
bles.
7. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
- -
- dimetilcarbamato de (1S,2S)-1-{[(dimetilamino)carbonil]oxi}-6-metoxi-3,3,14-trimetil-7-oxo-2,3,7,14-tetrahidro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-2-ilo
- -
- 4-metilbencenosulfonato de (1S,2S)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-7-oxo-2,3,7, 14-tetrahidro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridin-1-ilo,
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, N-óxidos, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
8. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (VI):
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en la cual X, Y, R, R_{3} y
R_{4} son como se han definido en la fórmula
(I),
compuesto de fórmula (VI), donde el átomo de
nitrógeno está eventualmente, por la acción de un haluro de alquilo
o de un sulfato de dialquilo en presencia de un agente de
desprotonación, en un disolvente polar aprótico o bajo condiciones
de transferencia de fase, permite obtener los compuestos de fórmula
(IX):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, R, R_{3} y
R_{4} son como se han definido anteriormente y R'_{1} representa
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
compuestos de fórmula (IX) que se someten a la
acción de un agente alquilante o de un agente acilante según
condiciones clásicas de la síntesis orgánica, para conducir a los
compuestos de fórmula (X):
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en la cual X, Y, R'_{1}, R_{3}
y R_{4} son como se han definido anteriormente y R'_{2}
representa un grupo seleccionado entre OR_{a},
-O-C(O)-T_{1},
-O-T_{2}-NR_{a}R_{b},
-O-T_{2}-OR_{a}, siendo
R_{a}, R_{b}, T_{1} y T_{2} tal como se han definido en la
fórmula
(I),
compuestos de fórmula (X) que se tratan, en el
caso en que R'_{2} represente un grupo alcoxi, con un compuesto
de fórmula (XI):
donde R_{a} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal
o ramificado, y R_{10} representa un grupo seleccionado entre
R_{b}, -C(O)-T_{1},
-T_{2}-NR_{a}R_{b},
-T_{2}-OR_{a} y
-T_{2}-CO_{2}R_{a}, siendo R_{a}, R_{b},
T_{1} y T_{2} tal como se han definido en la fórmula
(I),
para conducir a los compuestos de fórmula
(XII):
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en la cual X, Y, R'_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{a} y R_{10} son como se han definido
anteriormente,
formando el conjunto de compuestos de fórmulas
(VI), (IX), (X) y (XII) los compuestos de fórmula (XIII):
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en la cual X, Y, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado que en la definición
general de la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (XIII) que se someten:
- a)
\:
\ding{234} - o bien a la acción de un agente oxidante de las funciones alqueno, para conducir a los compuestos de fórmula (XV):
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- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
\newpage
- compuestos de fórmula (XV) que son tratados con un compuesto de fórmula (XVI):
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno y G_{1} representa un grupo seleccionado entre -C(W_{2})-W_{3}-T_{1}, -C(W_{2})-T_{1}, -S(O)_{n}-W_{3}-T_{1} y -S(O)_{n}-T_{1}, siendo W_{2}, W_{3}, T_{1} y n tal como se han definido en la fórmula (I),
- para conducir a los compuestos de fórmulas (I/b), (I/c) e (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
- donde X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y G_{1} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmulas (I/c) y/o (I/d) que son sometidos:
- \ding{118}
- o bien a la acción de un alcohol de fórmula R_{20}-OH en la cual R_{20} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (I/c1) y (I/d1):
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\vskip1.000000\baselineskip
- siendo X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, G_{1} y R_{20} tal como se han definido anteriormente,
- \ding{118}
- bien sea a la acción de un anhídrido de fórmula (R_{30}CO)_{2}O en la cual R_{30} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (I/c2) y (I/d2):
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- siendo X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, G_{1} y R_{30} tal como se han definido anteriormente,
- \ding{118}
- o bien a condiciones de deshidratación en medio ácido, para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (I/c3) y (I/d3), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
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- donde X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y G_{1} son como se han definido anteriormente,
- b)
\:
\ding{234} - bien sea a la acción de un perácido o de dimetildioxirano, para conducir a los compuestos de fórmula (XVII):
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- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (XVII) que son tratados con amoniaco o con una amina primaria para conducir a los compuestos de fórmulas (XVIII/a) y/o (XVIII/b):
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente, R_{c} representa un átomo de hidrógeno y R_{a} representa un átomo de hidrógeno en el caso en que el reactivo utilizado sea amoniaco o un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado en el caso en que el reactivo utilizado sea una amina primaria,
- compuestos de fórmulas (XVIII/a) y (XVIII/b) cuya función alcohol está protegida por un grupo protector de grupos hidroxilo y que luego se someten a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) Hal-G_{1} tal como se ha definido anteriormente, para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (XIX/a) y (XIX/b),
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{a}, G_{1} son como se han definido anteriormente y P_{1} representa un grupo protector de la función hidroxilo,
- compuestos de fórmulas (XIX/a) y (XIX/b) en los cuales se desprotege el grupo hidroxilo para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (I/e1) y (I/f1), casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{a} y G_{1} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmulas (I/e1) y (I/f1) que son sometidos:
- \ding{118}
- bien sea a la acción de un anhídrido de fórmula (R_{30}CO)_{2}O en la cual R_{30} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (I/e2) y (I/f2), casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Ra, G_{1} y R_{30} son tales como se han definido anteriormente,
- \ding{118}
- o bien a condiciones de deshidratación en medio ácido, para conducir respectivamente a los compuestos de fórmulas (I/e3) y (I/f3), casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{a} y G_{1} son como se han definido anteriormente,
- c)
\:
\ding{234} - o bien a la acción de NaN_{3} en presencia de agua oxigenada, seguido de una etapa de reducción, para conducir a los compuestos de fórmula (XX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tales como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (XX) que son sometidos a la acción de un compuesto de fórmula (XVI) Hal-G_{1} tal como se ha definido anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
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- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y G_{1} son como se han definido anteriormente,
- d)
\:
\ding{234} - o bien a la acción de permanganato de potasio en un medio polar, para conducir a los compuestos de fórmula (XXI):
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- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (XXI) en los cuales se protege la función hidroxilo con un grupo protector clásicamente utilizado en síntesis orgánica, y luego se someten a la acción de P_{2}S_{5}, para conducir a los compuestos de fórmula (XXII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente y P_{1} representa un grupo protector de la función hidroxilo,
- compuestos de fórmula (XXII) que se tratan con un agente de reducción, y luego se someten a una reacción de desprotección de la función hidroxilo, para conducir a los compuestos de fórmula (XXIII):
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (XXIII) que se ponen en presencia de un compuesto de fórmula (XVI) tal como se ha definido anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- en la cual X, Y, G_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (I/i) que pueden ser sometidos a la acción de un agente alquilante, de un agente acilante o de un compuesto de fórmula (XVIa):
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno y G'_{1} representa un grupo seleccionado entre -C(W_{2})-W_{3}-T_{1}, -C(W_{2})-T_{1}, -S(O)_{n}-W_{3}-T_{1} y -S(O)_{n}-T_{1}, siendo W_{2}, W_{3}, T_{1} y n como se han definido en la fórmula (I),
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- en la cual X, Y, G_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente y G_{2} representa un grupo seleccionado entre G'_{1} tal como se ha definido anteriormente, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
formando los compuestos (I/a) a
(I/j), (I/c_{1}) a (I/c_{3}), (I/d_{1}) a (I/d_{3}),
(I/e_{1}) a (I/e_{3}), (I/f_{1}) a (I/f_{3}) el conjunto de
los compuestos de la invención, los cuales se purifican, llegado el
caso, según técnicas clásicas de purificación, que pueden, si se
desea, ser separados en sus diferentes isómeros según técnicas
clásicas de separación y que se transforman, si se desea, en sus
N-óxidos y, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o
de una base farmacéuticamente
aceptables.
9. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, solo o en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
10. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 9 que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 útiles como
medicamentos en el tratamiento de los cánceres.
11. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto de fórmula (XXI) tal
como se ha descrito en la reivindicación 8, solo o en combinación
con uno o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, que contiene como principio activo
2-hidroxi-6-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-benzo[b]pirano[3,2-h]acridina-1,7(14H)-diona,
solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos
inertes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
13. Composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12 útil como medicamento en
el tratamiento de los cánceres.
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